JPH0429931A - シャント狭窄予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプロスタグランジンＥ１（以下、ＰＧＥ。

という）活性を有する化合物を有効成分とするシャント
狭窄予防・治療剤に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕シャントと
は２以上の血管（好適には２の血管、特に動脈と静脈）
を人工的に短絡させた状態をいう。シャントには内シャ
ントと外シャントとがある。

シャントは、例えば、血液透析等の体外循環を必要とす
る操作を行う上で必須のものであり、特に長期透析患者
にとっては命の綱ともいうべきものである。近年の透析
治療の進歩は目覚ましいものがあるが、慢性腎炎、糖尿
病、膠原病（特に、全身性エリテマトーデス）、腎硬化
症、肝不全等の原因で腎不全による透析患者が増加して
いる現在、透析期間の長期化に伴いシャントトラブルの
件数も年々増加している。シャンｌ−トラブルの有無は
、長期透析を維持するうえで重要な問題であり、透析治
療を遂行する際に、シャント管理が重要であることは周
知の事実である。そのため機能のよいシャントを作り、
これを長期間維持していくことは長期透析を行ううえで
最も大切な条件となってくる。

最近のシャントトラブルの原因としては、内シャント、
外シャントともにシャント狭窄が最も多くなっている。

シャント狭窄は、透析毎の血管の穿刺、圧迫の反復が、
血管壁を損傷し、血管壁の炎症を生し、故に血栓を形成
し易い状態等を招来することによるものと思われる。

今日、シャント狭窄の予防は、ヘパリン等の抗凝固剤の
投与によって行うのが一般的である。しかし、通常量の
ヘパリンでは血小板機能を抑制することはできず、従っ
て充分Ｑこ凝固時間が延長しているにもかかわらず血小
板の活性化が強くおこってダイアライザー（透析器）向
凝固の生じる場合もある。ダイアライザー内凝固は動脈
血栓と同様、血小板の粘着からはしまると考えられ、つ
いで、血小板のａ集がおこり、その表面を反応の場とし
て接触活性化された凝固因子が次々に別の凝固因子を活
性化し、最終的にはフィブリンの形成に至る。一般に、
ヘパリンは血小板粘着凝集後におこる凝固反応を阻止す
るものであり、強力な抗凝固作用を有し、安全に使用し
うる抗凝固剤ではあるが、ダイアライザー内凝固の根本
的な原因である血小板の活性化を阻止するものではない
。従って、ヘパリンを大量投与し、凝固時間が充分延長
しているにもかかわらず、ダイアライザー内凝固を起こ
すという欠点がある。このような例にはアスピリン、チ
クロピジン等の抗血小板剤が有効なことはよく知られて
いる。しかしこれらの経口抗血小板剤には非透析時にも
血小板が抑制されるという欠点がある。また、連日投与
するとかなりの効果が得られるが出血傾向等の副作用が
あられれることがあるので、トロンボテスト等の結果か
ら１日の投与量を細かくコントロールする必要がある。

出血傾向の強い患者に対して現在行われているのは微量
ヘパリン法、プロタミン併用による局所ヘパリン法であ
る。前者は透析中、トロンボテスト等で凝固時間を頻回
にチエツクし、投与量を常にコントロールすることが必
要であるうえ、全身血凝固時間を完全に透析直前値に保
つことは困難である。後者は透析後、高頻度に反跳現象
があるといわれている。

従って、副作用（出血等）が少なく、作用時間が短く、
投与中のみ有効な予防・治療剤が理想的である。特に、
透析シャントにおいてはダイアライザー内での血液凝固
という特有の問題点がある。

本発明の目的は、副作用が少なく、シャンＩ・を長期間
維持し、再手術を防止することができるシャント狭窄予
防・治療剤を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は、上記目的を達成すべく種々研究を重ねてき
たところ、ＰＧＥ、活性を有する化合物が、シャント狭
窄の予防・治療効果を有することを見出して本発明を完
成した。

即ち、本発明はプロスタグランジンＥ１活性を有する化
合物を有効成分とするシャント狭窄予防・治療剤、特に
透析シャント狭窄予防・治療剤である。

本発明で使用されるＰＧＥ、活性を有する化合物として
は、薬理学的に許容されかつＰＧＥ、活性を有する化合
物であれば特に制限はな（、ＰＧＥ。

およびその誘導体が挙げられる。

ＰＣ，Ｅ、誘導体としてはＰＧＥ、ｉ性を有し、医薬品
として適合するものである限り、いかなるＰＧＥ、誘導
体であってもよい。例えば、特開昭５９−２０６３４９
号、特開昭５９−２１６８２０号の各公報に開示のＰＧ
Ｅ、誘導体等が好適に用いられる。

ＰＧＥ、活性を有する化合物は、例えばシクロデキスト
リン包接体製剤の態様、当該化合物を脂肪乳剤化した製
剤の態様等で投与される。

シクロデキストリン包接体としてのＰＣＰ、、製剤とし
ては、例えば１アンプル中０．０２　ｍｇ相当のアルプ
ロスタジルα−シフロブキスＩ・リン包接化合物を、０
．０２ｍｇ／生理食塩液５　ｍｌ溶解後Ｐ　Ｈ：４．０
〜６．５、浸透圧比；約１とした注射剤（小野薬品社製
）等が例示される。

脂肪乳剤製剤（リボ製剤）としては、例えば大豆油５〜
５０％（ｗ／ｖ）、大豆油１００部に対してリン脂質１
〜５０部、好ましくは５〜３０部、および適量の水、お
よびＰＣ，Ｅ、活性を有する化合物から主としてなるも
のが例示される。当該脂肪乳剤製剤には必要に応して、
更に乳化補助剤〔例えば、０３％（ｗ／ｖ）までの量の
炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸または
その生理的に受は入れられる塩等〕、安定化剤〔例えば
、０．５％（Ｗ／Ｖ）　、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ
）以下の量のコレステロール類または５％（Ｗ　／　Ｖ
　）好ましくは１％（Ｗ／Ｖ）以下の量のホスファチジ
ン酸等〕、高分子物質〔例えば、ＰＧＥ、活性を有する
化合物１重量部に対して０．１〜５重量部、好ましくは
０．５〜１重量部のアルブミン、デキストラン、ビニル
重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシ
エチル澱粉等〕、等張化剤（例えばグリセリン、ブドウ
糖等）等を添加することもできる。ＰＧＥ、活性を有す
る化合物の脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態および投
与形態等によって適宜増減することができるが、一般に
は当該乳剤中に極微量、例えば０．２〜１００μｇ／　
ｍａｌ含有させることで十分である。

本発明の脂肪乳剤は、例えば次の方法によって調製され
る。

即ち、所定量の大豆油、リン脂質、ＰＧＥ、活性を有す
る化合物およびその他前記添加剤等を混合、加熱して溶
液となし、常用のホモジナイザー（例えば、加圧噴射型
ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等）を用いて均
質処理することにより油中水型（讐１０型）分散液を作
り、次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモジナ
イザーで均質化を行って水中油型（０／Ｗ型）乳剤に変
換することによって製造することができる。なお、製造
上の都合によって、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張
化剤等の添加剤を加えてもよい。

本発明の予防・治療剤は通常、静脈内注射、動脈内注射
等によって投与され、好適には頚静脈的投与される。

本発明の予防　治療剤の投与対象は、好適には腎不全、
即ち、腎孟腎炎、糖尿病、膠原病（特に、全身性エリテ
ラ１−−デス）、腎硬化症、肝不全等による血液透析中
の症例で内シャント狭窄患者である。

投与に際しては、ＰＧＥ、として、１回につき約０．１
〜１０μｇ／ｋｇ体重、１日１〜２回投与することが一
般的であるが、症状、年令等によっては適宜増減するこ
とができる。投与は１〜１０日間、連続または断続的に
行うことが好ましい。

投与時期は、シャント造設術施行後、開存不良状態とな
った時または頻回の内シャント造設症例での予防的処置
のための投与である。

〔実施例〕

以下に本発明からなる治療剤の実施例および実験例を示
すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例］ 精製大豆油３０ｇに卵黄レシチン３．６ｇ、ＰＧＥ９０
０μｇ、パルミチン酸ナトリウム０．１５　ｇ及びホス
ファチジン酸０．１５　ｇを加え、４０〜７５°Ｃで加
熱溶解させた。これに蒸留水２００　ｍｉを加え、次い
で、日本薬局方グリセリン７．５ｇを加え、２０〜４０
°Ｃの注射用蕉留水で全景を３００ｍβとし、ホモミキ
ザーで粗乳化した。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、−
段目１２０　ｋｇ／ｃ／、合計圧５００ｋｇ／ｃＭの加
圧下で１０回通過さセ乳化した。これにより均質化され
た極めて微細なＰＧＥ、を含有する脂肪乳剤（リポＰＧ
Ｅ、）を得た。この乳剤の平均粒子径は、０．２〜０．
４μｍであり、粒径が１μｍ以上の粒子を含有しなかっ
た。

実験例１ 実施例１に準して製造した脂肪乳剤態様の本発明製剤（
リポＰＧＥ、）をラットの静脈内に投与してＬＤ５ｏ値
を測定したところ、１０％脂肪乳剤として２００ｍ１／
ｋｇ体重以上、２０％脂肪乳剤として１５０　ｍｌ／ｋ
ｇ体重以上であり、通常の速度で点滴注入ずれば溶血現
象は全く認められなかった。

実験例２ 臨床例１ 全身性エリテマト−デスによるループス腎炎による腎不
全 ６４歳　女性　平成１年３月透析導入 臨床例２ 糖尿病性腎不全 ７６歳　女性　平成１年７月透析導入 臨床例３ 糖尿病性腎炎 ５８歳　女性　昭和６３年６月透析導入臨床例４ 多発性脳胞腎による腎不全 ６６歳　男性　平成２年２月透析導入 上記合併症を有する透析患者に内シャント造設術施行後
、開存不良時よりリボＰＧＥ、（２０μｇ）を１週間投
与し、血流ドツプラーあるいは他覚的所見により投与前
後での開存状態の比較検討をおこなった。

臨床例１ 投与前５０　ｍＮ／ｍｉｎ　、投与７日後２５０ｍ１！
　／　ｍｉｎ臨床例２ 投与前１０　ｍｆｆ／ｍｉｎ　、投与７目移７０ｍｆｉ
／ｍｉｎ臨床例３ 投与前触知せず、投与４目移触知良好 臨床例４ 投与前触知不良、投与３目移触知良好 以上４例につき投与前後の血流は投与３日目より血流が
良くなり、開存状態にも良好な結果が得られた。

〔結論〕

内シャント造設術施行後に開存不良状態となっ１ま た痙例に対してリボＰＧＥ、（２０μｇ）を１週間投与
した結果、血流が良好となり開存不良状態も改善された
。従って、上記のような合併症を有している透析シャン
ト狭窄患者に対してリボＰＧＥを投与することは極めて
有用と思われる。

〔作用・効果〕

ＰＧＥ、活性を有する化合物は抗血小板作用と同時に血
管拡張作用も強い。一般にＰＧＥ、が抗血小板作用を発
揮する濃度は血管拡張をおこす濃度より低く、この濃度
の開きが大きいものほど、透析中の抗血小板剤として有
用である。抗血小板作用を有する濃度がいくら低くても
、それ以上に血管拡張をおこす濃度が低ければ臨床的抗
血小板剤としては失格である。このような観点からＰＧ
Ｅ活性を有する化合物は優れた透析シャント狭窄予防・
治療剤といえる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロスタグランジンＥ＿１活性を有する化合物を
   有効成分とするシャント狭窄予防・治療剤。
2. （２）プロスタグランジンＥ＿１活性を有する化合物が
   脂肪乳剤の形態である請求項（１）記載のシャント狭窄
   予防・治療剤。