JPH04300834A - Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤の相乗作用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
によりコードされる逆転写酵素を阻害する化合物の相乗
作用性組合せに関する。この相乗作用性組合せはＨＩＶ
感染の予防、ＨＩＶ感染の治療及び生じる後天性免疫不
全症候群（エイズ）の治療に有益である。本発明は相乗
作用性組合せを含有した医薬組成物並びにＨＩＶによる
エイズ及びウイルス感染の治療に対する他の薬物と一緒
の又は一緒でない本組合せの用法にも関する。

【０００２】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と命名さ
れたレトロウイルスは免疫系の進行的破壊（後天性免疫
不全症候群；エイズ）と中枢及び末梢神経系の変性を含
めた複合疾患の病原体である。このウイルスは以前ＬＡ
Ｖ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ　又はＡＲＶとして知られていた
。レトロウイルス複製の共通的特徴は、ウイルス複製に
必要な工程であるＨＩＶ配列のＤＮＡコピーを行うため
のウイルスコード逆転写酵素によるＲＮＡゲノムの逆転
写である。一部の化合物、例えばアジドチミジン又はＡ
ＺＴは逆転写酵素阻害剤であって、エイズ及び類似疾患
の治療に有効な薬剤であることが知られている。

【０００３】ＨＩＶのヌクレオチド配列決定では１つの
オープン読取り枠中でポル（ｐｏｌ）遺伝子の存在を示
す〔ラトナー、Ｌ．ら、ネーチャー、第３１３巻、第２
７７頁、１９８５年（Ｒａｔｎｅｒ，　Ｌ．　ｅｔ　ａ
ｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３１３、２７７（１９８５）
）〕。アミノ酸配列相同性ではポル（ｐｏｌ）配列が逆
転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼ
についてコードする証拠を示している〔トー、Ｈ．ら、
ＥＭＢＯジャーナル、第４巻、第１２６７頁、１９８５
年（Ｔｏｈ，　Ｈ．　ｅｔ　ａｌ．，　ＥＭＢＯ　Ｊ．
，　４、１２６７（１９８５））　；パワー、Ｍ．　Ｄ
．　ら、サイエンス、第２３１巻、第１５６７頁、１９
８６年（Ｐｏｗｅｒ，　Ｍ．　Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．，　
Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２３１　、１５６７（１９８６））
　；パール、Ｌ．　Ｈ．　（Ｐｅａｒｌ，　Ｌ．　Ｈ．
）ら、ネーチャー、第３２９巻、第３５１頁、１９８７
年〕。

【０００４】予想外にも、本出願人らはＨＩＶ逆転写酵
素を阻害する２クラスの構造的に異なる化合物間の相乗
作用性阻害について発見した。第一クラスの化合物は〔
〔（ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕
−５−アルキル−６−アルキル−２−（１Ｈ）−ピリド
ン類及びピリジル又はフェニル誘導体で置換された関連
アミノピリドン類である。第二クラスはＡＺＴ又はｄｄ
Ｉのような活性ヌクレオシド類縁体である。これらの２
クラスは一緒になってエイズ又はＨＩＶ感染の治療に関
して優れた療法を提供する。

【０００５】更に、第一クラスの化合物はＨＩＶ逆転写
酵素の高度に特異的な阻害剤であり、例えばＡＭＶ、Ｍ
ＭＬＶ又はＳＩＶの逆転写酵素の阻害はほとんど又は全
くない。しかも第一クラスの化合物は有効であるために
生体内活性化を要しない。

【０００６】ここで規定されるような２クラスの化合物
の相乗作用性組合せが開示されている。その組合せはそ
の化合物自体、製薬上許容される塩（適切な場合）、医
薬組成物成分として又は他の抗ウイルス剤、抗感染剤、
免疫調節剤、抗生物質もくしはワクチンと組合せてＨＩ
Ｖ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の
治療、エイズ及び／又はＡＲＣの治療に有用である。エ
イズの治療方法、ＨＩＶ感染の予防方法及びＨＩＶ感染
の治療方法も開示されている。

【０００７】本発明はＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ
感染の予防又は治療及び生じる後天性免疫不全症候群（
エイズ）の治療における２クラスの化合物の組合せに関
する。その組合せはクラスＡの化合物とクラスＢの化合
物との使用として定義されるが、その場合にクラスＡは
： ３−〔〔（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２−
イル）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
−（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−
イル）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
−（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（７−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）
メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１
Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（７−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）
メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１
Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（４−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル
）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（７−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル
）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕ア
ミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジノン ３−〔〔（４−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）
メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１
Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（４−フルオロ−７−クロロベンゾオキサゾー
ル−２−イル）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メ
チル−２−（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル〕
−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン
３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−
３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エチル−６−メチ
ル−２−（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔Ｎ−（５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ピ
リジルメチル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
−（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミ
ノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジ
ノン ３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチルベンジル
）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン ３−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ〕−
５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン又
はそれらの製薬上許容される塩、水和物もしくはエステ
ルから本質的になる； クラスＢは： ３′−アジド−２，３′−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ
としても知られる） ２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）２′，３′
−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）２′，３′−ジデヒド
ロ−２′，３′−ジデオキシチミジン（Ｄ４Ｔ） １−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６−フェ
ニルチオチミン（ＨＥＰＴ） ３′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシチミジン又は
それらの製薬上許容される塩、水和物もしくはエステル
から本質的になる。

【０００８】本発明の一態様は３−〔〔（４，７−ジク
ロロベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕
−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン
又は３−〔〔（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−
２−イル）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル
−２−（１Ｈ）−ピリジノンとＡＺＴ又はｄｄＩとの組
合せである。 １つの好ましい態様は３−〔〔（４，７−ジクロロベン
ゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕−５−エ
チル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン及びＡＺ
Ｔの組合せである。 もう１つの好ましい態様は３−〔〔（４，７−ジメチル
ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕−５
−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン及び
ＡＺＴの組合せである。 第三の好ましい態様は３−〔〔（４，７−ジメチルベン
ゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕−５−エ
チル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン及びｄｄ
Ｉの組合せである。

【０００９】本発明の化合物は不斉中心を有してもよく
、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別的ジアステレオマー
として存在し、すべての異性体が本発明に含まれる。

【００１０】ここで用いられる“アルキル”とは、但し
書きのないかぎり、特定数の炭素原子を有する分岐鎖及
び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。

【００１１】クラスＡの化合物はベンゾオキサゾールの
ようなヘテロ環又はアリール部分に結合されたアミノア
ルキレン架橋で３位置換されたアミノピリドン類である
。クラスＡの化合物はＨＩＶ逆転写酵素の高度に強力な
阻害剤である。一部のケースにおいて、架橋はアルキレ
ンである。

【００１２】本発明のクラスＡ化合物の合成において、
米国特許第３，７２１，６７６　号の操作及びプロトコ
ールが多数の中間体の製造に利用できるが、その特許は
これらの目的のため参考に組込まれる。本出願人らは下
記の好ましい合成方法について提供する。

【００１３】３の合成における第一工程の３−ニトロピ
リドンは酢酸ピペリジニウムのような塩基の存在下にお
いて

【化１】 の同時縮合及び環化により形成される。ニトロアセトア
ミドはブラウンシュタイン、Ｓ．　Ｋ．，ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー、第２３巻、第１１
３頁（１９５８年）（Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ，　Ｓ．　
Ｋ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　２３　、１１３
（１９５８））　に従って製造する。第一工程の３−ニ
トロピリドン生成物は３−非置換ピリドン類の直接的ニ
トロ化によっても製造できる。第一工程の３−ニトロピ
リドン生成物：

【化２】 は第二工程において好ましくはエタノールのような溶媒
中例えばＨ２　ガス及びＰｄ炭素触媒の存在下で接触還
元により（イオウ原子が存在しない場合）

【化３】 に還元される。例えばオカフォー、Ｃ．　Ｏ．　ら、ジ
ャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、
第２０巻、第１９９頁、１９８３年〔Ｏｋａｆｏｒ，　
Ｃ．　Ｏ．　ｅｔａｌ．，　Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，　２０　、１９９（１９８３）　
〕参照。一方、第二工程の還元（イオウ原子が存在する
場合を含む）は化学的手段により、例えば　ＮａＳＨ　
、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４　、Ｆｅ＋ＣａＣｌ２　、Ｈ２Ｓ　又
はＳｎ＋ＨＣｌ　で行うことができる。塩化カルシウム
存在下における鉄を使用する還元は、オカフォー・Ｃ．
　Ｏ．，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、第４７巻、第５９２頁、１９８２年〔Ｏｋａｆｏｒ
，　Ｃ．　Ｏ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　４
７、５９２（１９８２）　〕に記載されている。第三工
程、即ち本発明の化合物：

【化４】 を得る最終工程はアルキルハライドでのアルキル化又は
アルデヒドでの還元的アルキル化によるカップリング反
応である。

【００１４】ピリドン環と３位で結合されたヘテロ環又
は芳香環部分との間にアルキレン架橋を有するカルバ誘
導体（９）は下記方法で製造されるが、第一が好ましい
方法である。第一工程において、３−シアノ−２−（１
Ｈ）−ピリジノンは酢酸ピペリジニウム又は酢酸ピロリ
ジンのような塩基の存在下で

【化５】 の同時縮合及び環化により製造される。得られた３−シ
アノ−２−（１Ｈ）−ピリドン：

【化６】 はピリドン類をクロロピリジン類に変換する常法に従い
五塩化リンの存在下で（時々　ＰＯＣｌ３と組合せて）
加熱され、対応するクロロピリジン：

【化７】 を形成する。ＰＢｒ３は生成物５の対応する臭素誘導体
の製造上有用である。次いで生成物５はアルコキシ保護
基をつけるため求核置換に付される：

【化８】 例えば水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下におけ
る６の還元で

【化９】 を得るが、これはニトリルからアルデヒドに還元する常
法である。７の合成に関する代わりの還元剤は水素化リ
チウムトリアルコキシアルミニウムである。

【００１５】非常に低い温度（好ましくは少なくとも−
１００℃）で塩基の存在下アルキル置換アリール又はア
ルキル置換ヘテロ環との縮合では

【化１０】 を得る（下記ウィティッヒアプローチはｎが２以上であ
る場合に好ましい）。アルコールの脱水、脱アルキル化
しかる後水素添加でＸ＝ＣＨ２　である本発明の化合物
：

【化１１】 を得る。脱アルキル化は典型的には加熱下において塩酸
ピリジンで行われる。脱水は同反応で生じる必要がなく
、慣用的手段で別々に行ってもよい。生成物９を製造す
る水素添加用の標準触媒はパラジウムであるが、他の貴
金属に代えてもよい。一方、水素添加はジイミド又はラ
ネーニッケルでも行える。ＢＣｌ３又はＢＢｒ３は低温
において脱水せずに脱アルキル化を行う上で有用である
。

【００１６】最終３工程における第二の代わりとなる変
法はウィティッヒアプローチであり、その場合にアルデ
ヒド誘導体（前記生成物７）は各々アルキレントリフェ
ニルホスホランで置換されたアリール又はヘテロ環と反
応せしめられる。生じる縮合で不飽和アルキレン架橋を
得て、しかる後水素添加し、前記生成物９の化合物を得
る。ウィティッヒアプローチの利点は、ｎが２以上、即
ち更に長いアルキレン架橋である式９の化合物の合成上
好ましいことである。更に、ウィティッヒアプローチは
ヘテロ環上に不安定な置換基、特にハロゲンを有するク
ラスＡの化合物の場合に好ましい。

【００１７】クラスＢの化合物はＨＩＶ逆転写酵素に対
して既知の生物活性を有するヌクレオシド類縁体である
。それらは一般に鎖ターミネーターである。別々の合成
法が各化合物に関して示される。

【００１８】ＡＺＴはＪ．　Ｐ．　ホーウィッツ（Ｊ．
　Ｐ．　Ｈｏｒｗｉｔｚ）ら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー、第２９巻、第２０７６頁、１
９６４年；Ｒ．　Ｐ．　グリンスキー（Ｒ．　Ｐ．　Ｇ
ｌｉｎｓｋｉ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー、第３８巻、第４２９９頁、１９７３年、
Ｃ．　Ｋ．　チューら、テトラヘドロン・レターズ、第
２９巻、第５３４９頁、１９８８年〔Ｃ．　Ｋ．　Ｃｈ
ｕ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ，　２９　、５３４９（１９８８）〕の方法で
合成されるが、これらは各々この目的のため参考に組込
まれる。エイズの治療における治療薬としてのＡＺＴの
適用は米国特許第４，７２４，２３２　号明細書で開示
されている。

【００１９】化合物ｄｄＣは　Ｊ．　Ｐ．ホーウィッツ
ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
第３２巻、第８１７頁、１９６７年；Ｒ．マルモト、ケ
ミカル・アンド・ファーマキューティカル・ブレチン、
第２２巻、第１２８頁、１９７４年〔Ｒ．Ｍａｒｕｍｏ
ｔｏ，　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．，　２
２　、１２８（１９７４）　〕；Ｔ．　Ｓ．　リンら、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第３
０巻、第４４０頁、１９８７年〔Ｔ．　Ｓ．　Ｌｉｎ　
ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３０
　、４４０（１９８７）　〕の方法で合成されるが、そ
れらは各々この目的のため参考に組込まれる。

【００２０】Ｄ４Ｔはハードウィン、Ｐ（Ｈｅｒｄｅｗ
ｉｊｎ，　Ｐ．）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー、第３０巻、第１２７０頁、１９８７年
の方法で合成されるが、これはここでこの目的のため参
考に組込まれる。

【００２１】ＨＥＰＴはミヤサカ、Ｔら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー、第３２巻、第２５
０７頁、１９８９年；Ａ．ロソースキー（Ａ．　Ｒｏｓ
ｏｗｓｋｙ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー、第２４巻、第１１７７頁、１９８１年の方法
で合成されるが、これらは各々この目的のため参考に組
込まれる。

【００２２】化合物３′−フルオロ−２′，３′−ジデ
オキシチミジンはハードウィン、Ｐ．ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー、第３０巻、第１２
７０頁、１９８７年の操作で合成されるが、これはここ
でこの目的のため参考に組込まれる。

【００２３】本発明の相乗作用性組合せはＨＩＶ逆転写
酵素の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予
防又は治療及びエイズのような派生的病状の治療に有用
である。エイズの治療又はＨＩＶ感染の予防もしくは治
療とは、格別限定されないがエイズ、ＡＲＣ（エイズ関
連合併症）、徴候的及び非徴候的双方のＨＩＶとの現実
的又は潜在的接触のような広範囲のＨＩＶ感染状態の治
療を含めて定義される。例えば、本発明の組合せは例え
ば輸血、偶発的針刺又は手術中患者血液との接触による
ＨＩＶとの疑義的な過去の接触後にＨＩＶ感染を治療す
る上で有用である。

【００２４】これらの目的のため、本発明の化合物は慣
用的な無毒性の製薬上許容される担体、アジュバント及
びビヒクルを含有した投薬単位処方剤として経口、非経
口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を
含む）、吸入スプレー又は経直腸で組合せて投与される
。

【００２５】このため本発明によれば、ＨＩＶ感染及び
エイズの治療に関する治療方法及び医薬組成物が更に提
供される。その治療ではかかる治療の必要な患者に製剤
用担体及び治療上有効量の本発明の化合物の組合せから
なる医薬組成物を投与する。

【００２６】これらの医薬組成物は経口投与用懸濁液又
は錠剤；経鼻スプレー；例えば無菌注射用水性又は油性
懸濁液のような無菌注射製剤；坐剤の形でよい。懸濁液
として経口投与される場合、これらの組成物は医薬処方
業界で周知の技術に従い製造されるが、増量剤として微
結晶セルロース、懸濁剤としてアルギン酸又はアルギン
酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース及び当業
界で公知の甘味剤／香味剤も含有していてよい。即放出
錠剤として、これらの組成物は微結晶セルロース、リン
酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム
、ラクトース及び／又は当業界で公知の他の賦形剤、結
合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤を含有していて
もよい。

【００２７】経鼻エアゾール又は吸入で投与される場合
、これらの組成物は医薬処方業界で周知の技術に従い製
造されるが、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤
、バイオアベイラビリティーを高める吸収促進剤、炭化
フッ素類及び／又は当業界で公知の他の溶解又は分散剤
を用いて塩水中の溶液として製造してもよい。注射溶液
又は懸濁液はマンニトール、１，３−ブタンジオール、
水、リンゲル液もしくは等張塩化ナトリウム溶液のよう
な適切な無毒性の非経口上許容される希釈剤もしくは溶
媒又は合成モノもしくはジグリセリドを含む無菌低刺激
固定油及びオレイン酸を含む脂肪酸のような適切な分散
もしくは湿潤及び懸濁剤を用いて公知技術に従い処方さ
れる。坐剤の形で経直腸投与される場合、これらの組成
物は常温で固体だが但し直腸腔内で液化及び／又は溶解
して薬剤を放出するカカオ脂、合成グリセリドエステル
又はポリエチレングリコールのような適切な無刺激性賦
形剤と薬剤を混ぜることで製造される。

【００２８】本発明の化合物は分割用量として１ｍｇ〜
５ｇ／ｋｇ体重の投与量範囲でヒトに経口投与できる。 好ましい投与量範囲は分割用量で経口投与されるクラス
Ａ化合物の場合１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、分割用量で
経口投与されるクラスＢ化合物の場合５０ｍｇ〜５ｇ／
ｋｇ体重である。しかしながら、いずれか特定の患者に
関する具体的用量レベル、投与量比及び投与頻度は一定
でなく、用いられる具体的化合物の活性又は効力、その
化合物の代謝安定性及び作用時間、患者の年令、体重、
一般的健康度、性別、食事、投与方式及び時間、排出速
度、薬剤併用、具体的症状の重篤度並びに治療をうける
宿主を含めた様々なファクターに依存していると理解さ
れる。

【００２９】本発明はＨＩＶ逆転写酵素阻害化合物とエ
イズ治療に有用な１種以上の薬剤との組合せにも関する
。例えば、本発明の化合物は有効量の他のエイズ抗ウイ
ルス剤、免疫調節剤、抗感染剤又はワクチンと組合せて
接触前及び／又は接触後の時期に有効に投与される。

【００３０】〔実施例１〕５−エチル−６−メチル−３
−（２−ナフチルメチルアミノ）−２−（１Ｈ）−ピリ
ジノンの製造 工程Ａ：５−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２−（
１Ｈ）−ピリジノンの製造 水（４５ｍｌ）中２−エチル−３−オキソブタナールナ
トリウム塩（７．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）　、ニトロアセ
トアミド（６．６ｇ、６３ｍｍｏｌ）、水性酢酸ピペリ
ジニウム（４．４ｍｌ）〔氷酢酸（４２ｍｌ）、水（１
００ｍｌ）及びピペリジン（７２ｍｌ）から製造〕の混
合物を室温で２２時間攪拌した。黄色沈殿物を濾取し、
風乾して、５−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２−
（１Ｈ）−ピリジノン８．０ｇ（８０％）を得た。

【００３１】工程Ｂ：３−アミノ−５−エチル−６−メ
チル−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造メタノール及び
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ、１：１ｖ／ｖ）の混
合液中５−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２−（１
Ｈ）−ピリジノン（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）　の黄色溶
液を水素雰囲気下〔５０ｐｓｉ（約３．５ｋｇ／ｃｍ２
　）〕室温で３．５時間にわたり７％パラジウム炭（０
．７ｇ）存在下で接触還元した。得られた混合液を小さ
なセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下（１５ｔｏ
ｒｒ）　で濃縮し、対応するアミノピリドン５．７ｇ（
６８％）を得た。

【００３２】工程Ｃ：５−エチル−６−メチル−３−（
２−ナフチルメチルアミノ）−２−（１Ｈ）−ピリジノ
ンの製造 アセトニトリル（２００ｍｌ）中３−アミノ−５−エチ
ル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン（３．０ｇ
、２０ｍｍｏｌ）　、２−ブロモメチルナフタレン（４
．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）　、トリエチルアミン（２．０
ｇ、２０ｍｍｏｌ）　の混合物を４時間加熱還流した。 得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下（１５ｔｏｒ
ｒ）　で濃縮した。次いで残渣をシリカゲル（３００ｇ
、メタノール−クロロホルム５：９５ｖ／ｖで溶出）カ
ラムクロマトグラフィーに付した。適切な分画の回収及
び濃縮でナフチルメチルアミノピリドン２．４ｇ（４２
％）を得た。 元素分析計算値：　　Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ　：Ｃ，７５
．７１；　　Ｈ，７．０２；　　Ｎ，９．３０。 実測値：Ｃ，７５．７３；　　Ｈ，６．７１；　　Ｎ，
９．１３。

【００３３】〔実施例２〕３−〔（２−ベンゾオキサゾ
リルメチル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−
（１Ｈ）−ピリジノン アセトニトリル（１０ｍｌ）中３−アミノ−５−エチル
−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１５２ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）　、２−クロロメチル−１，３−ベ
ンゾオキサゾール（１．０７ｍｍｏｌ）　及びドリエチ
ルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）　の溶液を
還流下で２４時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーに付した。５％　Ｍ
ｅＯＨ−９５％　ＣＨＣｌ３による溶出で生成物１３２
ｍｇを得て、これを　ＥｔＯＨ−水から再結晶化し、最
初１７９℃で溶融ししかる後再固化でｍｐ２０２−２０
３℃の分析上純粋な生成物９５ｍｇを得た。 元素分析計算値：　　Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２：Ｃ，６７
．８３；　　Ｈ，６．０５；　　Ｎ，１４．８３。 実測値：Ｃ，６７．７１；　　Ｈ，６．０３；　　Ｎ，
１４．７６。

【００３４】〔実施例３〕３−〔〔（４，７−ジメチル
ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕−５
−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製
造 工程Ａ：２−クロロメチル−４，７−ジメチルベンゾオ
キサゾールの製造 塩化メチレン中２，５−ジメチル−６−アミノフェノー
ル（０．６７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）　の溶液に固体の２
−クロロイミノ酢酸エチル塩酸塩（０．８５ｇ、４．９
ｍｍｏｌ）　を加えた。得られたスラリーを室温で１８
時間攪拌し、しかる後ケイソウ土プラグで濾過し、減圧
下（１５ｔｏｒｒ）　で濃縮した。固体残渣をシリカゲ
ル（５０ｇ、クロロホルム中１％メタノールで溶出）カ
ラムクロマトグラフィーに付した。適切な分画の回収及
び濃縮でベンゾオキサゾール０．８５ｇ（８９％）を得
た。

【００３５】工程Ｂ：３−〔〔（４，７−ジメチルベン
ゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕−５−エ
チル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造ア
セトニトリル（５０ｍｌ）中３−アミノ−５−エチル−
６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン（０．２３ｍｇ
、１．５ｍｍｏｌ）　、２−クロロメチル−４，７−ジ
メチルベンゾオキサゾール（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏ
ｌ）　、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３
ｍｍｏｌ）　の混合物を窒素雰囲気下で１２時間還流し
た。得られた混合物を減圧下（１５ｔｏｒｒ）　で濃縮
した。次いで残渣をシリカゲル（１００ｇ、クロロホル
ム中４％メタノールで溶出）カラムクロマトグラフィー
に付した。適切な分画の回収及び濃縮でベンゾオキサゾ
リルメチルアミノピリドン０．２ｇ（４４％）を得た。 元素分析計算値：　　Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２：Ｃ，６９
．４３；　　Ｈ，６．８０；　　Ｎ，１３．４９。 実測値：Ｃ，６９．３２；　　Ｈ，６．６６；　　Ｎ，
１３．４７。

【００３６】〔実施例４〕３−〔２−（ベンゾオキサゾ
ール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−
２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−シアノ−５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジノンの製造 ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
、第２４巻、第３５１頁、１９８７年で記載された方法
に従い、水（７７５ｍｌ）中２−エチル−３−オキソブ
タノールナトリウム塩（３７．５ｇ、０．２７５ｍｏｌ
）、シアノアセトアミド（２５．２ｇ、０．３０ｍｏｌ
）、水性酢酸ピペリジニウム（２２ｍｌ）〔氷酢酸（４
．２ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びピペリジン（７．２ｍ
ｌ）から製造〕の混合物を４時間還流した。氷酢酸（３
０ｍｌ）を慎重に加えたところ（かなり発砲する）、生
成物が沈殿した。室温まで冷却後、生成物を濾取し、冷
水で洗浄し、風乾して、２２．３ｇ（５０％）を得た；
ｍｐ２３７−２４０℃

【００３７】工程Ｂ：２−クロロ
−３−シアノ−５−エチル−６−メチルピリジンの製造 ３−シアノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（２２．９ｇ、０．１４１ｍｏｌ）及び五塩
化リン（３３．１ｇ、０．１５９ｍｏｌ）を充分に混ぜ
、１１０〜１２０℃で１時間加熱した。液化した固体物
を砕氷及び水に注ぎ、半固体物をクロロホルムで抽出し
た。この抽出液を水、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、（
Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。このコハ
ク色油状物をヘキサンに溶解し、しかる後不溶性物質を
活性炭パッドで濾過して除去した。溶媒の除去で淡黄色
油状物を得たが、これは固化した（１７．７ｇ）。この
固体物の冷ヘキサンによる摩砕で純粋な生成物１５．６
ｇ（６１％）を得た；ｍｐ６３−６４℃

【００３８】工程Ｃ：２−メトキシ−３−シアノ−５−
エチル−６−メチルピリジンの製造 ナトリウム金属（３．２５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を窒
素雰囲気下で乾燥メタノール（１００ｍｌ）に溶解した
。溶解終了後、乾燥メタノール（７０ｍｌ）中２−クロ
ロ−５−エチル−６−メチルピリジン（１７．９５ｇ、
９９．４ｍｍｏｌ）　のスラリーを加え、反応物を６０
℃で１５〜２０時間加温した。反応混合物を冷却した後
、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ
）を加えた。エーテル層を分離し、水洗し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）　し、濾過し、蒸発させて、淡黄色固体物（
１７．５ｇ）を得た。この固体物を冷ヘキサンで摩砕し
、純粋な生成物１４．４ｇ（８２％）を得た；ｍｐ５９
−６１℃

【００３９】工程Ｄ：２−メトキシ−５−エチル−６−
メチルニコチンアルデヒドの製造 窒素雰囲気下で−７０℃に冷却された乾燥テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）中２−メトキシ−３−シアノ−５−
エチル−６−メチルピリジン（１．０ｇ、５．６８ｍｍ
ｏｌ）　の溶液に１．３Ｍ水素化ジイソブチルアルミニ
ウム／ＴＨＦ（１７．４ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ）　を
加えた。得られた混合物を室温まで加温し、１５〜２０
時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、しか
る後炭酸水素ナトリウム水で中和した。次いで水を加え
、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せた。この残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにより１０％ジエチルエーテル／ペンタンで溶出さ
せ、生成物６１０ｍｇ（６１％）を得た。

【００４０】工程Ｅ：２−〔２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ
−２−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジ
ン−３−イル）エチル〕ベンゾオキサゾールの製造アル
ゴン雰囲気下で−１００℃に冷却された無水ＴＨＦ（４
ｍｌ）中２−メチルベンゾオキサゾール（２２６ｍｇ、
１．７ｍｍｏｌ）　の溶液に１．６Ｍｎ−ブチルリチウ
ム／ヘキサン（１．０５ｍｌ）を３５分間かけて徐々に
加えた。 ０．５時間後乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中２−メトキシ−５
−エチル−６−メチルニコチンアルデヒド（３００ｍｇ
、１．７ｍｍｏｌ）　の溶液を滴下した。反応物を室温
まで加温し、破氷に注いだ。この混合液をジエチルエー
テルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、溶媒を除去して油状物を得、これをシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１９）溶出で分析上純粋なラセミ生成物３４
０ｍｇ（６５％）を得た；ｍｐ１０２−１０３℃ 元素分析計算値：　　Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・０．１Ｈ
２Ｏ　：Ｃ，６８．８１；　　Ｈ，６．４８；　　Ｎ，
８．９２。 実測値：Ｃ，６８．８０；　　Ｈ，６．７６；　　Ｎ，
８．９５。

【００４１】工程Ｆ：３−〔２−（ベンゾオキサゾール
−２−イル）エテニル〕−５−エチル−６−メチル−２
−（１Ｈ）−ピリジノンの製造 ２−〔２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ
−５−エチル−６−メチルピリジン−３−イル）エチル
〕ベンゾオキサゾール（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
　及び塩酸ピリジン（１３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）　
の混合物を窒素雰囲気下で予熱油浴（１６５℃）に５分
間いれた。反応フラスコを取出し、冷却し、水を加えて
、固体物を得た。この粗生成物をクロロホルムで抽出し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて、純粋な生
成物４９ｍｇ（７５％）を得た。メタノールからの再結
晶化で分析上純粋な生成物１５ｍｇを得た。ｍｐ２６２
−２６４℃元素分析計算値：　　Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２
　：Ｃ，７２．８３；　　Ｈ，５．７５；　　Ｎ，１０
．００。 実測値：Ｃ，７２．９３；　　Ｈ，５．９５；　　Ｎ，
９．９９。

【００４２】工程Ｇ：３−〔２−（ベンゾオキサゾール
−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−
（１Ｈ）−ピリジノンの製造 メタノール／エタノール／ＴＨＦ（２５ｍｌ、１：１：
１）中純度８０％３−〔２−（ベンゾオキサゾール−２
−イル）エテニル〕−５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジノン（２００ｍｇ）の溶液に大気圧下５
％パラジウム／炭で４時間水素添加した。触媒濾去後、
溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーに付した。２％メタノール−９８％クロロホ
ルム溶出で分析上純粋な生成物７５ｍｇを得た；ｍｐ１
５５−１５６．５℃ 元素分析計算値：　　Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２　：Ｃ，７
２．３１；　　Ｈ，６．４３；　　Ｎ，９．９２。 実測値：Ｃ，７２．４５；　　Ｈ，６．５２；　　Ｎ，
９．９９。

【００４３】〔実施例５〕３−〔２−（４，７−ジクロ
ロベンゾオキサゾリル）メチル〕アミノ−５−エチル−
６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの製造工程Ａ：
２−アミノ−３，６−ジクロロフェノールの製造 ０℃のエタノール（２００ｍｌ）及び酢酸（１３．８ｍ
ｌ）中２，５−ジクロロ−６−ニトロフェノール（１０
．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）　の黄色溶液をパール（Ｐ
ａｒｒ）　水素添加装置内で水素雰囲気下〔２５ｐｓｉ
　（約１．８ｋｇ／ｃｍ２　）〕５％白金炭（０．１５
ｇ）存在中にて１時間接触還元した。得られた無色溶液
を濾過し、減圧下（１５ｔｏｒｒ）で濃縮した。次いで
残渣を高真空下（０．０２ｔｏｒｒ）で一夜乾燥し、２
−アミノ−３，６−ジクロロフェノール８．５２ｇ（１
００％）を得た。

【００４４】工程Ｂ：２−クロロメチル−４，７−ジク
ロロベンゾオキサゾールの製造 塩化メチレン（２７０ｍｌ）中２−アミノ−３，６−ジ
クロロフェノール（２３．９１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）　
の溶液に固体のクロロイミノ酢酸エチル塩酸塩（３１．
９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）　を加えた。得られたスラリー
を室温で一夜攪拌し、しかる後セライトプラグで濾過し
、減圧下（１５ｔｏｒｒ）で濃縮した。固体残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した（クロロホル
ムで溶出）。適切な分画の回収及び濃縮で２−クロロメ
チル−４，７−ジクロロベンゾオキサゾール２６．６ｇ
（８６％）を得た。

【００４５】工程Ｃ：３−〔２−（４，７−ジクロロベ
ンゾオキサゾリル）メチル〕アミノ−５−エチル−６−
メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの製造アセトニトリ
ル（３０ｍｌ）中３−アミノ−５−エチル−６−メチル
ピリジン−２−オン（０．９３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）　
、２−クロロメチル−４，７−ジクロロベンゾオキサゾ
ール（１．４５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）　、ジイソプロピ
ルエチルアミン（１．０６ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）　の
混合物を窒素雰囲気下で２０時間還流した。得られた混
合物を０℃に冷却した。沈殿した固体物を濾過し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した（クロロホル
ム中４％メタノールで溶出）。適切な分画の回収及び濃
縮で白色固体物０．７６ｇを得、しかる後エタノールか
ら再結晶化させて、３−〔２−（４，７−ジクロロベン
ゾオキサゾリル）メチル〕アミノ−５−エチル−６−メ
チル−１Ｈ−ピリジン−２−オン０．６６ｇ（３１％）
を得た。 元素分析計算値：　　Ｃ１６Ｈ１５Ｃ１２Ｎ３ＯＳ　：
Ｃ，５４．５６；　　Ｈ，４．２９；　　Ｎ，１１．９
３。 実測値：Ｃ，５４．４３；　　Ｈ，４．１２；　　Ｎ，
１．８９％

【００４６】〔実施例６〕ウイルス拡散の阻害Ａ．ＨＩ
Ｖ感染ＭＴ−４細胞懸濁物の調製ＭＴ細胞を１：２００
０希釈のＨＩＶ−１株ＩＩＩｂストック（最終１２５ｐ
ｇｐ２４／ｍｌ；感染細胞を１日目に１％以下、４日目
に２５〜１００％生じさせるために充分な量）により２
５０，０００　／ｍｌの濃度で０日目に感染させた。 細胞を感染させ、下記培地で増殖させた：ＲＰＭＩ１６
４０〔ホイッタカー・バイオプロダクツ（Ｗｈｉｔｔａ
ｋｅｒ　ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）〕、１０％不活性化
牛胎児血清、４ｍＭグルタミン〔ギブコ・ラブス（Ｇｉ
ｂｃｏ　Ｌａｂｓ）〕及び１：１００ペニシリン−スト
レプトマイシン（ギブコ・ラブス）。 混合物を５％　ＣＯ２雰囲気下３７℃で一夜インキュベ
ートした。

【００４７】Ｂ．阻害剤処理 ナノモル範囲濃度の６６１〔３−〔〔（４，７−ジクロ
ロベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕−
５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン〕
及びＡＺＴのマトリックスを調製した。１日目に、１２
５μｌずつの阻害剤を９６穴微量滴定細胞培養プレート
中で等容量のＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞（５０，０００／
ウェル）に加えた。インキュベートを５％　ＣＯ２雰囲
気下３７℃で３日間続けた。

【００４８】Ｃ．ウイルス拡散の測定 マルチチャンネルピペッターを用いて静置細胞を再懸濁
し、１２５μｌを別の微量滴定プレートに採取した。細
胞静置後、そのプレートをＨＩＶｐ２４抗原に関する上
澄の次のアッセイのために凍結させた。ＨＩＶｐ２４抗
原の濃度を下記のように酵素免疫アッセイで測定した。 測定すべきｐ２４抗原の一部をＨＩＶコア抗原に特異的
なモノクローナル抗体でコートされたマイクロウェルに
加えた。マイクロウェルをこの時点で及び下記他の適切
な工程で洗浄した。次いでビオチニル化ＨＩＶ特異抗体
しかる後ストレプトアビジンと西洋ワサビペルオキシダ
ーゼの複合体を加えた。発色反応は添加された過酸化水
素及びテトラメチルベンジジン基質から生じる。発色強
度はＨＩＶｐ２４抗原の濃度に比例する。

【００４９】〔実施例７〕相乗度の計算６６１（実施例
６Ｂで定義）及びＡＺＴ（実施例６参照）の組合せは６
６１又はＡＺＴ単独と比較してあるいは６６１及びＡＺ
Ｔの単純添加阻害と比較してウイルス拡散の著しく高い
阻害を示すことがわかった。このデータは２つの異なる
方法で処理した： （１）　分率阻害濃度比（ＦＩＣ）をエリオンら、ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、第２０
８巻、第４７７頁、１９５４年〔Ｅｌｉｏｎ　ｅｔ　ａ
ｌ．，　Ｊ．Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２０８　、４
７７（１９５４）　〕に従い計算した。最大相乗作用で
あるＦＩＣの最少合計は６６１及びＡＺＴに関して約０
．４であるとわかった。 （２）　相乗作用はチョー、Ｔ．　Ｓ．　ら、“発癌性
物質の低用量リスクの評価と化学療法剤の相乗作用及び
拮抗作用の定量に関する半数有効原理の適用”ハラップ
、Ｋ．　Ｒ．　ら（編集）、ニュー・アベニューズ・イ
ン・デベロップメンタル・キャンサー・ケモセラピー、
１９８７年、第３７頁以下〔Ｃｈｏｕ，　Ｔ．−Ｓ．　
ｅｔ　ａｌ．，　”Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　
ｔｈｅ　Ｍｅｄｉａｎ−Ｅｆｆｅｃｔ　Ｐｒｉｎｃｉｐ
ｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　
Ｌｏｗ−Ｄｏｓｅ　Ｒｉｓｋ　ｏｆ　Ｃａｒｃｉｎｏｇ
ｅｎｓ　ａｎｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔ
ｉｏｎ　ｏｆＳｙｎｅｒｇｉｓｍ　ａｎｄ　Ａｎｔａｇ
ｏｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
　Ａｇｅｎｔｓ，”　ｉｎ　Ｈａｒｒａｐ，　Ｋ．　Ｒ
．　ｅｔ．　ａｌ．　（ｅｄｓ．），　Ｎｅｗ　Ａｖｅ
ｎｕｅｓｉｎ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　Ｃａｎｃ
ｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　（１９８７），　ｐ
ａｇｅ　３７　ｅｔ　ｓｅｑ〕の方法に従っても評価し
た。同等の結果が得られた。

【００５０】〔実施例８〕３−〔Ｎ−（５−エチル−２
−メトキシ−６−メチル−３−ピリジルメチル）アミノ
〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノ
ンの製造 ３−アミノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（１２．６６ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）　、５
−エチル−２−メトキシ−６−メチルニコチンアルデヒ
ド（１５．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）　及び酢酸（メタ
ノール８３ｍｌ中５滴）の溶液を窒素雰囲気下室温で１
８時間攪拌した。黄橙色沈殿物を濾過し、少量のメタノ
ールで洗浄し、しかる後メタノール及びクロロホルム（
３：１ｖ／ｖ）の混合液に加温しながら溶解させた。得
られた溶液を室温まで逆に冷却し、水素化シアノホウ素
ナトリウムをすべてのシッフ塩素が還元されるまで加え
た。次いで生成物溶液を真空下で濃縮した。水及びクロ
ロホルムを残渣に加えた。水層を分離し、クロロホルム
で更に３回抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム中５％メタノールで溶出させた。適切な分画
の回収及び濃縮しかる後再結晶化（エタノール）で標題
化合物１０．５ｇ（４０％）を得た。 元素分析計算値：　　Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２　：Ｃ，６
８．５４；　　Ｈ，７．９９；　　Ｎ，１３．３２。 実測値：Ｃ，６９．１７；　　Ｈ，７．９９；　　Ｎ，
１３．３６％。

【００５１】〔実施例９〕３−〔Ｎ−（２，６−ジメト
キシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
−（１Ｈ）−ピリジノン ３−アミノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（１５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）　及び２
，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１６８ｍｇ、１．
００ｍｍｏｌ）　をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。 氷酢酸２滴を加え、溶液を２時間攪拌した。水素化ホウ
素ナトリウム（３７８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）　を懸濁液
に少しずつ加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮して、白色固体物
（２９０ｍｇ、収率９６％）を得た。この固体物をエタ
ノールから再結晶化し、白色綿毛状針状物として標題化
合物（１４０ｍｇ）を得た；ｍｐ２２０−２２２℃ 元素分析計算値：　　Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３　：Ｃ，６
７．５２；　　Ｈ，７．３４；　　Ｎ，９．２６。 実測値：Ｃ，６７．６９；　　Ｈ，７．５０；　　Ｎ，
９．１８。 　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）　
：　δ１１．１（１Ｈ，　ｓ）　、７．２０（１Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　６．３０（１Ｈ，　ｓ）、４．８０（１Ｈ，　
ｓ）　、４．１６（２Ｈ，　ｓ）　、３．８０（６Ｈ，
　ｓ）　、２．２６（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、２
．００（３Ｈ，　ｓ）　、１．００（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ
＝７Ｈｚ）。

【００５２】〔実施例１０〕３−〔Ｎ−（５−エチル−
２−メトキシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メ
チル−２−（１Ｈ）−ピリジノン 工程Ａ：４−エチルアニソール ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中ＫＯＨ粉末（９．１８ｇ、０．
１６ｍｌ）の懸濁液に４−エチルフェノール（５００ｇ
、０．０４１ｍｍｏｌ）　しかる後ヨードメタン（５．
０ｍｌ、０．０８１ｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分
間攪拌し、水（８００ｍｌ）に注ぎ、ベンゼン（３×２
００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を水、飽和塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濾液の減圧
濃縮で粗生成物（６．２１ｇ）を得、ヘキサン中５％酢
酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーに付した。標
題化合物を澄明油状物（４．６７ｇ、収率８４％）とし
て得た。 　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　３００ＭＨｚ）　：
　δ　７．３８（１Ｈ，　ｓ）、７．１１（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　３．７９（３Ｈ，　ｓ）、３．５８（２Ｈ，　
ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７
Ｈｚ）。

【００５３】工程Ｂ：４−エチル−２−メトキシベンズ
アルデヒド 乾燥エーテル（４５ｍｌ）中４−エチルアニソール（４
．５４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）　の溶液を窒素雰囲気下
で０℃に冷却した。この溶液にシリンジでｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１３．３ｍｌ）を加え
、反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を−７８℃に冷
却し、ＤＭＦ（５．１７ｍｌ、０．０６６ｍｏｌ）（乾
燥、蒸留した）を加えた。反応物を−７８℃で５分間、
０℃で２５分間攪拌し、しかる後１０％　ＨＣｌを加え
た。各層を分離し、有機相を水、飽和塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を油状物（５．５６
ｇ）として得た。この物質４．３５ｇをヘキサン中５％
酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーに付した。 標題化合物を澄明油状物（２．１８ｇ、収率５１％）と
して得た。 　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　３００ＭＨｚ）　：
　δ　１０．４５（１Ｈ，　ｓ）　、７．６６（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝
２，　８Ｈｚ）、　６．９２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）　、３．９１（３Ｈ，　ｓ）　、２．６２（２Ｈ，
　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝
７Ｈｚ）。

【００５４】工程Ｃ：３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メ
トキシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−
２−（１Ｈ）−ピリジノン ４−エチル−２−メトキシベンズアルデヒド（０．５６
１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−エチル
−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン（０．５２０
ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）　を３−〔Ｎ−（２，６−ジメ
トキシベンジル）〕アミノ−５−エチル−６−メチル−
２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造に関して記載された操
作に従い反応させた。粗生成物をエタノールから再結晶
化させ、淡黄色プリズムとして標題化合物を得た；ｍｐ
１４９−１５２℃（０．３７０ｇ） 元素分析計算値：　　Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２　：Ｃ，７
１．７１；　　Ｈ，８．０５；　　Ｎ，９．３２。 実測値：Ｃ，７１．９３；　　Ｈ，８．０５；　　Ｎ，
９．１８。 　１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　３００ＭＨｚ）　：
　δ　１１．３３（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）、７．１３（１
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，　ｄｄ，
　Ｊ＝２，　８Ｈｚ）、　６．８０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝８Ｈｚ）　、６．２１（１Ｈ，　ｓ）　、５．０８（
１Ｈ，　ｂｒ　ｍ）、４．２８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６
Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，　ｓ）　、２．５５（２Ｈ，
　ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝
７Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ，　ｓ）　、１．１６（３Ｈ
，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ
＝７Ｈｚ）。

【００５５】〔実施例１１〕３−〔Ｎ−（２−メトキシ
−４，５−ジメチルベンジル）アミノ〕−５−エチル−
６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン工程Ａ：４，５
−ジメチル−２−メトキシベンズアルデヒド 乾燥エーテル（１５０ｍｌ）中３，４−ジメチルアニソ
ール（９．７４ｇ、０．０７１ｍｏｌ）　の溶液を窒素
下で０℃に冷却した。この攪拌溶液にシリンジでｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの２８．６ｍｌ）を
加えた。 反応物を０℃で１．５時間しかる後室温で１６時間攪拌
した。反応物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１１．０ｍｌ、
２当量）を加えた。反応物を０℃で１．５時間攪拌し、
１０％　ＨＣｌ水で希釈し、各層を分離した。エーテル
溶液を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧除去し、シリカゲ
ルＴＬＣプレート上ヘキサン中５％酢酸エチルでＲｆ　
＝０．３７及びＲｆ　＝０．２５の２種の生成物を得た
。粗生成物をシリカゲル上ヘキサン中５％酢酸エチルで
分離させた。Ｒｆ　＝０．３７の物質は澄明油状物とし
て単離したが、これは放置時に固化し、５，６−ジメチ
ル−２−メトキシベンズアルデヒド（１．４ｇ、収率１
１％）として同定された。Ｒｆ　＝０．２５の物質は標
題化合物であり、白色固体物として得られた；ｍｐ６３
−６６℃（３．６ｇ、収率３０％）　１Ｈ　ＮＭＲ　（
３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：　δ　１０．３８（
１Ｈ，　ｓ）、７．５７（１Ｈ，　ｓ）　、６．７６（
１Ｈ，　ｓ）　、３．８９（３Ｈ，　ｓ）　、２．３２
（３Ｈ，　ｓ）　、２．２２（３Ｈ，　ｓ）　。

【００５６】工程Ｂ：３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４，
５−ジメチルベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メ
チル−２−（１Ｈ）−ピリジノン ４，５−ジメチル−２−メトキシベンズアルデヒド（２
４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）　及び３−アミノ−５−
エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン（２２
０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）　を３−〔Ｎ−（２，６−
ジメトキシベンジル）〕アミノ−５−エチル−６−メチ
ル−２−（１Ｈ）−ピリジノンに関して記載された操作
に従い反応させた。粗生成物（４２６ｍｇ、収率９７％
）をメタノール（２５ｍｌ）から再結晶化し、淡黄色固
体物として標題化合物（２７３ｍｇ）を得た；ｍｐ１７
５．５−１７７℃　１Ｈ　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　
ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　δ　１１．１（１Ｈ，　ｂｒ　
ｓ）　、６．９７（１Ｈ，　ｓ）　、６．７８（１Ｈ，
　ｓ）　、６．０８（１Ｈ，　ｓ）　、５．３（ｂｒ，
　ｓ，　１Ｈ）、４．１０（２Ｈ，　ｓ）　、３．７７
（３Ｈ，　ｓ）、２．２２（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、２．１８（３Ｈ，　ｓ）　、２．０９（３Ｈ，
　ｓ）　、２．０１（３Ｈ，　ｓ）　、０．９７（３Ｈ
，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

【００５７】前記明細書は本発明の原理について示し、
実施例は説明目的で示されているが、本発明の実施には
特許請求の範囲及びその相当範囲内に属するものとして
すべての通常の変更、応用及び修正を包含すると理解さ
れる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　クラスＡが： ３−〔〔（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２−
   イル）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
   −（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−
   イル）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
   −（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（７−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）
   メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１
   Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（７−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）
   メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１
   Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（４−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル
   ）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（
   １Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（７−フルオロベンゾオキサゾール−２−イル
   ）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（
   １Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕ア
   ミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
   ジノン ３−〔〔（４−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）
   メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１
   Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（４−フルオロ−７−クロロベンゾオキサゾー
   ル−２−イル）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メ
   チル−２−（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル〕
   −５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン
   ３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−
   ３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エチル−６−メチ
   ル−２−（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔Ｎ−（５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ピ
   リジルメチル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
   −（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミ
   ノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジ
   ノン ３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチルベンジル
   ）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
   ピリジノン ３−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ〕−
   ５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン又
   はそれらの製薬上許容される塩、水和物もしくはエステ
   ルから本質的になる； クラスＢが： ３′−アジド−２，３′−ジデオキシチミジン、２′，
   ３′−ジデオキシシチジン、２′，３′−ジデオキシイ
   ノシン、２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオ
   キシチミジン、１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
   ル〕−６−フェニルチオチミン、３′−フルオロ−２′
   ，３′−ジデオキシチミジン又はそれらの製薬上許容さ
   れる塩、水和物もしくはエステルから本質的になる；ク
   ラスＡの化合物及びクラスＢの化合物の相乗作用性組合
   せ。
2. 【請求項２】　　クラスＡが： ３−〔〔（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２−
   イル）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
   −（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔〔（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−
   イル）メチル〕アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
   −（１Ｈ）−ピリジノン又はそれらの製薬上許容される
   塩から本質的になる； クラスＢが： ３′−アジド−２′，３′−ジデオキシチミジン、２′
   ，３′−ジデオキシイノシン又はそれらの製薬上許容さ
   れる塩から本質的になる、請求項１記載の組合せ。
3. 【請求項３】　　クラスＡが３−〔〔（４，７−ジクロ
   ロベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕−
   ５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン又
   はその製薬上許容される塩、水和物もしくはエステルか
   ら本質的になる； クラスＢが３′−アジド−２，３′−ジデオキシチミジ
   ン又はその製薬上許容される塩、水和物もしくはエステ
   ルから本質的になる；請求項１記載の組合せ。
4. 【請求項４】　　クラスＡが３−〔〔（４，７−ジメチ
   ルベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕−
   ５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン又
   はその製薬上許容される塩、水和物もしくはエステルか
   ら本質的になる； クラスＢが３′−アジド−２，３′−ジデオキシチミジ
   ン又はその製薬上許容される塩、水和物もしくはエステ
   ルから本質的になる、請求項１記載の組合せ。
5. 【請求項５】　　クラスＡが３−〔〔（４，７−ジメチ
   ルベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ〕−
   ５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン又
   はその製薬上許容される塩、水和物もしくはエステルか
   ら本質的になる； クラスＢが２′，３′−ジデオキシイノシン又はその製
   薬上許容される塩、水和物もしくはエステルから本質的
   になる、請求項１記載の組合せ。
6. 【請求項６】　　哺乳動物に請求項１〜５のいずれかに
   記載された有効量の組合せを投与することからなるＨＩ
   Ｖ逆転写酵素の相乗作用性阻害方法。
7. 【請求項７】　　哺乳動物に請求項１〜５のいずれかに
   記載された有効量の組合せを投与することからなるＨＩ
   Ｖ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療又はエイズもしくはＡ
   ＲＣの治療方法。
8. 【請求項８】　　請求項１〜５のいずれかに記載された
   有効量の組合せ及び製薬上許容される担体からなるＨＩ
   Ｖ逆転写酵素の相乗作用性阻害に有用な医薬組成物。
9. 【請求項９】　　請求項１〜５のいずれかに記載された
   有効量の組合せ及び製薬上許容される担体からなるＨＩ
   Ｖ感染の予防もしくは治療又はエイズもしくはＡＲＣの
   治療に有用な医薬組成物。