JPH04300874A

JPH04300874A - 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体

Info

Publication number: JPH04300874A
Application number: JP6682391A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Hasegawa; 賀洋長谷川; Yuka Okui; 奥井　由佳; Toshihiko Yanagisawa; 柳澤　利彦; Kunio Hosaka; 穂坂　邦男
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1991-03-29
Filing date: 1991-03-29
Publication date: 1992-10-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規２，４−ジアミノ
−１，　３，５−トリアジン誘導体に関するものである
。

【０００２】

【従来の技術】ロイコトリエンに関しては、その生物学
的意義が広く研究され、特に新生児酸素欠乏症、肺循環
昇圧、成人性呼吸困難症候群、乾癬、脊椎関節炎、リウ
マチ性関節炎、痛風、炎症性腸炎等、種々の疾患におけ
る意義が報告されており、ロイコトリエンに対して拮抗
作用を示すロイコトリエン拮抗剤は、アレルギー性疾患
、炎症性疾患、循環器障害等の治療・予防薬として有用
である。

【０００３】一方、２，４−ジアミノ−１，　３，　５
−トリアジン誘導体については、抗潰瘍剤としての用途
が報告されているが　（特開平２−２２３５６６号、特
公昭５５−４７５１号）　、ロイコトリエンに対する作
用については、何ら報告されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ロイコトリ
エンに対して拮抗作用を示す新規２，４−ジアミノ−１
，　３，　５−トリアジン誘導体を提供することを目的
とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式　（１）
　：

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なってい
てもよく、それぞれ水素原子又はアシル基を表し；Ｒは
、フェニル基、フタリジルメチル基、次式　（２）　：

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、　Ｒ２　及び　Ｒ３　は、低級ア
ルキル基を表し、Ｚは、水素原子又は低級アルコキシ−
低級アルキル基を表す。）で示される基又は次式　（３）　： −Ａ−Ｒ１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（３）（式中、Ａは、　−ＣＨ２ＣＨ２−　又は　−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−を表し；　Ｒ１　は；水酸基、シアノ基、低
級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、フェニ
ル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びトリフル
オロメチル基又は低級アルキル基で置換されたフェノキ
シ基からなる群から選ばれる少なくとも１個の置換基で
置換されたフェニル基；ナフチル基、３−ブロモフェニ
ル基、３−フルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフ
ェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ト
リフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチル
フェニル基、３，５−ビス　（トリフルオロメチル）　
フェニル基、４−低級アルキルフェニル基、３，５−ジ
−　（低級アルキル）　−４−ヒドロキシフェニル基、
３−ピリジル基又は６−メチル−３−ピリジル基を表す
。）で示される基を表すが；Ｒがフェニル基である場合及び
　Ｒ１　が３−トリフルオロメチルフェニル基である場
合、Ｘ及び／又はＹは、アシル基を表し、　Ｒ１　が３
−ピリジル基である場合、Ｘ及びＹは、ニコチノイル基
又は２−トリフルオロメチルベンゾイル基を表す。〕で
示される２，４−ジアミノ−１，　３，　５−トリアジ
ン誘導体又はその塩に関するものである。

【００１０】前記式　（１）　において、Ｘ又はＹで表
されるアシル基としては、例えば、アセチル基、置換又
は非置換の、ニコチノイル基又はベンゾイル基等が挙げ
られる。本明細書において、低級アルキル基とは、炭素
数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、　ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等
を；低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６のアルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等を
；低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜６のア
ルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基等を；低級アルコキシ−低級アル
キル基とは、炭素数１〜６のアルコキシ−アルキル基、
例えばメトキシメチル基等をいう。

【００１１】前記式　（１）　で示される本発明の化合
物のうち、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１　である化合物、即
ち、次式　（４）　：

【００１２】

【化５】

【００１３】で示される化合物は、次式　（５）　：

【
００１４】

【化６】

【００１５】で示される化合物と式　Ｒ１−ＣＨＯで示
されるアルデヒド化合物を酸又は塩基の存在下で縮合さ
せることにより製造することができる。酸としては、例
えばメタンスルホン酸、ギ酸、硫酸が挙げられ、塩基と
しては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、Ｔ
ｒｉｔｏｎ　Ｂ、ナトリウムメトキシドが挙げられる。酸を用いる場合は、通常、無溶媒で反応を行うが、塩基
を用いる場合は、例えばメタノール、エタノール、２−
メトキシエタノールのような溶媒を用いる。反応温度は
、好ましくは６０〜１２０℃、反応時間は通常１時間〜
７日間である。

【００１６】前記式　（１）　で示される本発明の化合
物のうち、Ｒが　−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ１　である化合物
は、前記化合物　（４）　を常法に従って還元すること
により製造することができる。前記式　（１）　で示さ
れる本発明の化合物のうち、Ｘ及び／又はＹがアシル基
である化合物は、次式　（６）　：

【００１７】

【化７】

【００１８】で示される化合物を、対応する酸塩化物又
は酸無水物とピリジン中で反応させることにより製造す
ることができる。反応温度は、通常８０〜１４０℃、好
ましくは　　１１０〜１２０℃、反応時間は、通常３〜
８時間である。前記式　（１）　で示される本発明の化
合物のうち、Ｒが置換又は非置換のフェニル基である化
合物は、特公昭５５−４７５１号公報記載の方法に従っ
て、対応するベンゾニトリル誘導体とジシアンジアミド
を塩基の存在下に反応させることにより製造することが
できる。この際、前記式　（２）　においてＺが水素原
子である場合は、以下に例示するように、水酸基をメト
キシメトキシ基として保護した形で環化させた後、酸で
処理して水酸基に変換する方法を用いることが好ましい
。

【００１９】

【化８】

【００２０】（式中、　Ｒ２　及び　Ｒ３　は、例えば
低級アルキルを表す。）前記式　（１）　で示される本発明の化合物のうち、Ｒ
がフタリジルメチル基である化合物、即ち、次式　（７
）　：

【００２１】

【化９】

【００２２】で示される化合物は、前記化合物　（５）
　と次式　（８）　：

【００２３】

【化１０】

【００２４】（式中、　Ｒ４　は、水素原子又は低級ア
ルキル基を表す。）で示される化合物を酸の存在下に反応させることにより
製造することができる。また、次式　（９）　：

【００
２５】

【化１１】

【００２６】で示される化合物と次式　（１０）　：

【
００２７】

【化１２】

【００２８】（式中、　Ｒ２　及び　Ｒ３　は、前記と
同義である。）で示される酸塩化物を反応させることにより、前記式　
（１）　で示される本発明の化合物に含まれる次式　（
１１）　：

【００２９】

【化１３】

【００３０】で示される化合物を製造することができる
。本発明の化合物である前記式　（１）　で示される化
合物及びその塩、例えば塩酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩は、ロイコトリエンに対して拮抗作用を示すもので
あり、アレルギー性疾患、炎症性疾患、循環器障害等の
治療・予防薬として有用である。

【００３１】次に、本発明の化合物の投与及び製剤化に
ついて説明する。一般式　（１）　の化合物はそのまま
、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与する
ことができる。投与形態としては、特に限定がなく、必
要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経
口剤が挙げられる。

【００３２】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、疾患の程度により異なるが、通常成人
で一般式　（１）　の化合物として１日当り０．２〜２
５ｍｇ／ｋｇ体重を数回に分けて投与するのが好ましい
。本発明の化合物は、製剤に用いられる適当な溶剤、賦
形剤、補助剤などを使用して、製剤製造の常法に従って
液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤及びカプセル剤など
の製剤となし、経口又は非経口投与することができる。

【００３３】処方にあたっては、他の医療活性成分との
配合剤とすることもできる。経口投与のためには、少な
くとも一種の賦形剤、例えばデンプン、乳糖、白糖、マ
ンニット、カルボキシメチルセルロース等を用いて錠剤
、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等に処方することが
できる。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース
、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシ
デンプン、ゼラチン等の結合剤、繊維素グリコール酸ナ
トリウム、繊維素グリコールカルシウム、バレイショデ
ンプン、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、軽質
無水ケイ酸等の流動性促進剤を使用することができる。また、本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、懸濁液
、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても
投与することができ、これらの各種剤形には、矯味充填
剤、着色剤を含有せしめてもよい。

【００３４】

【実施例】以下、実施例、試験例及び調剤例により、本
発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに
限定されるものではない。実施例１２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（４−メトキ
シカルボニルフェニル）　エテニル〕−１，　３，　５
−トリアジン　（化合物１８）

【００３５】

【化１４】

【００３６】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン５ｇ　（４０ｍＭ）　をギ酸５０ｍ
ｌに溶かし、４−ホルミル安息香酸メチル６．５６ｇ　
（４０ｍＭ）　を加え、９１時間加熱還流した。反応液
を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えアル
カリ性とし、析出結晶をろ取水洗後、２−メトキシエタ
ノールとエタノールの混合溶媒から再結晶し標記化合物
　（４．５８ｇ，　４２．３％）　を得た。融点：２５８℃　（分解）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：３．８７（３Ｈ，　ｓ），　６．６７（４Ｈ，　ｂｒ
　ｓ），６．８６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
，　７．７６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７
．８２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．９７
（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％
）［ＥＩ］：　２７１（Ｍ＋，　６５），　２７０（１
００），　２２８（３７），　１２８（２１）．実施例２及び３実施例１と同様の方法により以下の化合物を合成した。実施例２２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（４−シアノ
フェニル）　エテニル〕−１，３，５−トリアジン　（
化合物１９）

【００３７】

【化１５】

【００３８】収率：１７．９％融点：＞３００℃　（２−メトキシエタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　６．７０（４Ｈ，　ｂｒ　　ｓ），　６．９０（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　７．８３（４Ｈ，　ｓ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２３８（Ｍ＋，　７５
），　２３７（１００），　１９５（４１），　１６９
（２５）．実施例３２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−エトキシ
カルボニルフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−ト
リアジン（化合物２２）

【００３９】

【化１６】

【００４０】収率：１５．０％融点：２２９．６〜２３０．８℃（エタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　１．３４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．
３３（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６８（４
Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１
６．１Ｈｚ），　７．７６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３
Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
，　７．９７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ）．ＭＳ
　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２８５（Ｍ＋，　７４），
　２８４（１００），　２５６（２５），　２４２（２
２）．実施例４２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−ト
リアジン（化合物２０）

【００４１】

【化１７】

【００４２】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン５ｇ　（４０ｍＭ）　をメタンスル
ホン酸２８ｍｌに溶かし、４−トリフルオロメチルベン
ズアルデヒド５．５ｍｌ　（４０ｍＭ）を加え　１１０
℃で２時間攪拌した。冷後、反応液に希水酸化ナトリウ
ムを加えアルカリ性とし、析出結晶をろ取水洗後、エタ
ノールから再結晶し標記化合物　（６．０９ｇ，　５４
．２％）を得た。融点：２７４．９〜２７５．７℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．７０（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８８（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．８３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝１５．９Ｈｚ），　７．８５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８
．３Ｈｚ）．　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２８１
（Ｍ＋，　９３），　２８０（１００），　２３８（５
４），　２１２（２８），　１９６（２２），１１１（
２６）．実施例５〜１３実施例４と同様の方法により以下の化合物を合成した。実施例５２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（２−トリフル
オロメチルフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−ト
リアジン（化合物２１）

【００４３】

【化１８】

【００４４】収率：５４．０％融点：２５０．０〜２５０．９℃（エタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　６．７２（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７８（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５０−８．１０（４
Ｈ，　ｍ），　８．１１（１Ｈ，　ｂｒｄ，Ｊ＝１５．
９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２８１（Ｍ＋，　１０
０），　２１２（７６），　１７０（５３），　１１１
（３２）．実施例６２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−［２−〔３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル〕エテニル］−１，　
３，　５−トリアジン（化合物２４）

【００４５】

【化１９】

【００４６】収率：５０．６％融点：２０８．２〜２０９．０℃（エタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　６．６８（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．０８（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　８．００（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
，　８．３３（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％
）［ＥＩ］：　３４９（Ｍ＋，　１００），　３４８（
５６），　３３０（２２），　２８０（２７），　１１
１（６０）．実施例７２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（２，５−ジフ
ルオロフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリア
ジン（化合物２５）

【００４７】

【化２０】

【００４８】融点：＞３００℃（２−メトキシエタノー
ルから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．７１（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８９（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２０−７．４０（
２Ｈ，　ｍ），　７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），　
７．９０（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２４９（Ｍ＋，　５７
），　２２８（１００），　１８８（２９），　１４６
（２０）．実施例８２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（６−メチルピ
リジン−３−イル）エテニル〕−１，　３，　５−トリ
アジン（化合物２６）

【００４９】

【化２１】

【００５０】収率：３６．６％融点：２５３．７〜２５４．３℃（エタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
２．４９（３Ｈ，　ｓ），　６．６６（４Ｈ，　ｂｒ　
ｓ），６．８０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），
　７．２８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．
７７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．９９（
１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　２．２Ｈｚ），　８．
６３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ
（％）［ＥＩ］：　２２８（Ｍ＋，　４５），　２２７
（１００），　１８５（３７），　１４４（２３）．実施例９２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−メトキシ
フェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン（
化合物３２）

【００５１】

【化２２】

【００５２】収率：２７．４％融点：２４４℃（分解）（メタノールから）　１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：３．７９
（３Ｈ，　ｓ），　６．５９（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），６
．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　６．９
６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５６（２
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，　ｄ
，　　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ
］：　２４３（Ｍ＋，　８８），　２４２（１００），
　２００（３２），　１５８（１９）．実施例１０２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（２−ナフチル
）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン（化合物３
３）

【００５３】

【化２３】

【００５４】融点：２３７．８〜２３８．４℃（メタノ
ールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　６．８２（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．
９３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５０−
７．７０（２Ｈ，　ｍ），　７．８０−８．２０（５Ｈ
，ｍ），　８．０２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ
）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２６３（Ｍ＋，　
１００），　２６２（９６），　２２０（４４），　１
７９（２１），　１７８（３６）．実施例１１２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（３−フェノキ
シフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン
（化合物３４）

【００５５】

【化２４】

【００５６】融点：１６７．６〜１６９．４℃（メタノ
ールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　６．６４（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．
６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９０−
７．５０（９Ｈ，　ｍ），　７．７３（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３０５（Ｍ＋，　８７
），　３０４（１００），　２６２（２９），　２２０
（２３）．実施例１２２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（３−ブロモフ
ェニル）エテニル〕−１，３，５−トリアジン（化合物
３５）

【００５７】

【化２５】

【００５８】収率：５９．９％融点：１８８．９〜１８９．７℃（メタノール−２−メ
トキシエタノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．６６（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７９（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，　ｄ
ｄ，　Ｊ＝７．８，　７．８Ｈｚ），　７．５４（１Ｈ
，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．６３（１Ｈ
，　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．７２（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　７．８２（１Ｈ，　ｂ
ｒ　ｓ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２９３（Ｍ
＋，　７７），　２９２（１００），　２９１（Ｍ＋，
　７６），　２９０（９３），２５０（２９），　２４
８（２８），　１２８（４０）．実施例１３２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（３−フルオロ
フェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン（
化合物３６）

【００５９】

【化２６】

【００６０】融点：２７５．９〜２７６．８℃（メタノ
ール−２−メトキシエタノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：６．６９（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８０（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．１０−７．２５（１
Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．５５（３Ｈ，ｍ），　７
．７６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ
／ｚ（％）［ＥＩ］：２３１（Ｍ＋，　７６），　２３
０（１００），　１８８（４５），　１６２（２８），
　１４６（２２）．実施例１４２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エテニル〕−１
，　３，　５−トリアジン（化合物３７）

【００６１】

【化２７】

【００６２】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン２．５ｇ　（２０ｍＭ）　をギ酸７
５ｍｌに溶かし、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド５．１５ｇ　（２２ｍＭ）　を加
え　１６８時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し
、得られた残渣をシルカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＣＨＣｌ３　：　ＭｅＯＨ＝９：１）　で
精製後、２−プロパノールより再結晶し、標記化合物（
０．８５ｇ，　１２．５％）を得た。融点：２５３．３〜２５５．７℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＣＤ３ＯＤ）　：　
１．４５（１８Ｈ，　ｓ），　６．５９（１Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，　ｓ），　７
．８５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ
／ｚ（％）［ＥＩ］：　３４２（Ｍ＋＋１，　２４），
　３４１（Ｍ＋，　９９），　３２７（２３），　３２
６（１００），２７０（１８）．実施例１５２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメチルフェニル）エテニル〕−１，　３
，　５−トリアジン（化合物４９）

【００６３】

【化２８】

【００６４】実施例１４と同様の方法により標記化合物
を合成した。収率：１８．７％融点：２８５．９〜２８８．１℃（分解）（２−プロパ
ノール−メタノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　２．１９（６Ｈ，　ｓ），　６．５０（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５５（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ
），　７．１７（２Ｈ，　ｓ），　７．６６（１Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　８．１２（１Ｈ，　ｓ）
．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［Ｅ１］：　２５７（Ｍ＋，　１
００），　２５６（７０），　２１４（２５）．実施例
１６２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−イソプロ
ピルフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジ
ン（化合物４１）

【００６５】

【化２９】

【００６６】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン１．２５ｇ　（１０ｍＭ）　を２−
メトキシエタノール２０ｍｌに溶かし、Ｔｒｉｔｏｎ　
Ｂ　（４０％メタノール溶液）　９．１ｍｌ（２０ｍＭ
）及び４−イソプロピルベンズアルデヒド３ｍｌ（１９
．８ｍＭ）を加え８０℃で６．５時間攪拌した。冷後水
を加え、析出結晶をろ取水洗後、２−メトキシエタノー
ルとメタノールの混合溶媒から再結晶し、標記化合物　
（０．９１ｇ，　３５．７％）を得た。融点：２４７．８〜２４８．８℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　１．２１（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２
．９１（１Ｈ，　ｍ），６．６２（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ）
，　６．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　
７．２７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３
（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．７７（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２５５（Ｍ＋，　５３
），　２５４（１００），　２４０（１８），　２１２
（１９），　１５６（１６）．実施例１７２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−ビフェニ
ル）エテニル〕−１，　３，５−トリアジン（化合物４
２）

【００６７】

【化３０】

【００６８】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン１．２５ｇ（１０ｍＭ）を２−メト
キシエタノール３０ｍｌに溶かし、ＫＯＨ　（８５％）
０．６６ｇ（１０ｍＭ）及び４−ビフェニルカルボキシ
アルデヒド２．９１ｇ（１６ｍＭ）を加え９０℃で１６
時間攪拌した。冷後水を加え、析出結晶をろ取水洗後、
２−メトキシエタノールから再結晶し、標記化合物（０
．６０ｇ、２０．７％）を得た。融点：２７６℃（分解）（メタノール−２−メトキシエ
タノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．６６（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７９（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３５−７．７５（
５Ｈ，　ｍ），　７．７２（４Ｈ，　ｓ），　７．８４
（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％
）［ＥＩ］：　２８９（Ｍ＋，　８２），　２８８（１
００），　２４６（３４），　２２０（１３），　２０
５（１６），２０４（３１）．実施例１８〜２２実施例１７と同様の方法により以下の化合物を合成した
。実施例１８２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−ベンジル
オキシフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリア
ジン（化合物４４）

【００６９】

【化３１】

【００７０】収率：１６．６％融点：２２７．２〜２２７．９℃（メタノール−２−メ
トキシエタノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：５．１５（２Ｈ，　ｓ），　６．５８（４Ｈ，　ｂｒ
　ｓ），６．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
，　７．０３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７
．３０−７．５０（５Ｈ，　ｍ），７．５６（２Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．７４（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３１９（Ｍ＋，　１１
），　２２８（３９），　９１（１００），　７８（２
２）．実施例１９２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−［２−〔３，４−ビス
（ベンジルオキシ）フェニル〕エテニル］−１，　３，
　５−トリアジン（化合物４５）

【００７１】

【化３２】

【００７２】収率：５４．６％融点：２０３．２　〜２０３．７　℃（メタノール−２
−メトキシエタノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　５．１８（２Ｈ，　ｓ），　５．２２（２Ｈ，　ｓ
），　６．５６（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），６．６１（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　７．００−７．１５
（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．５５（１１Ｈ，　ｍ
），７．６９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．Ｍ
Ｓ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　４２５（Ｍ＋，　５），
３３４（１７），　９１（１００）．実施例２０２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（１−ナフチル
）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン（化合物４
６）

【００７３】

【化３３】

【００７４】収率：２７．８％融点：２２０．１〜２２１．２℃（２−メトキシエタノ
ール−メタノール−酢酸エチルから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．７２（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８１（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５０−７．７０（
３Ｈ，　ｍ），　７．９０−８．０５（３Ｈ，ｍ），　
８．１８（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），８
．６４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ
／ｚ（％）［ＥＩ］：　２６３（Ｍ＋，　１００），　
２６２（６８），　２２０（２２），　１７８（２８）
．実施例２１２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−〔３−（３−ト
リフルオロメチルフェノキシ）フェニル〕エテニル〕−
１，　３，　５−トリアジン（化合物４７）

【００７５
】

【化３４】

【００７６】収率：４２．６％融点：２０４．７〜２０５．８℃（エタノール−２−メ
トキシエタノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．６３（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７２（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．００−７．７０（
８Ｈ，　ｍ），　７．７６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．
９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３７４（Ｍ＋＋１，　
９２），　３７３（Ｍ＋，　１００），　３３０（３４
），　２８９（１５），１１２（１２）．実施例２２２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−［２−〔３−　（４−
ｔ−ブチルフェノキシ）　フェニル〕エテニル］−１，
　３，　５−トリアジン　（化合物４８）

【００７７】

【化３５】

【００７８】収率：３４．９％融点：２１１．６〜２１２．２℃　（エタノールから）
　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：１．３０（９Ｈ，　ｓ），　６．６４（４Ｈ，　ｂｒ
　ｓ），６．６９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
，　６．９０−７．００（３Ｈ，　ｍ），　７．２０（
１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），７．３０−７．５０（４Ｈ，　ｍ
），　７．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３６１（Ｍ＋，　６４
），　３６０（３８），　３４７（２５），　３４６（
１００）．実施例２３２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）　エテニル］−１，　３，　５
−トリアジン・マレイン酸塩（化合物２１　（実施例５
の化合物）　のマレイン酸塩）

【００７９】

【化３６】

【００８０】化合物２１　０．５ｇ　（１．７７ｍＭ）
をエタノール５０ｍｌに溶かし、マレイン酸０．２５ｇ
（２．１５ｍＭ）　を加え室温で０．５時間静置した。析出した結晶を濾取後、エタノールで洗い、標記化合物
　（０．６０ｇ，　８５．７％）　を得た。融点：１９５．６〜１９６．２℃　（分解）（エタノー
ルから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　：　６．２１（２Ｈ，　ｓ），　６．８３（１
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．０９（４Ｈ，　
ｂｒ　ｓ），　７．５５−７．８５（３Ｈ，　ｍ），　
７．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１５
（１Ｈ，　ｂｒｄ，　Ｊ＝１５．６Ｈｚ）．実施例２４２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）　エテニル］−１，　３，　５
−トリアジン・塩酸塩　（化合物２１　（実施例５の化
合物）　の塩酸塩）

【００８１】

【化３７】

【００８２】化合物２１　０．５ｇ　（１．７７ｍＭ）
　をエタノール５０ｍｌに溶かし、濃塩酸０．３ｇを加
え室温で０．５時間静置した。析出した結晶を濾取後、
エタノールで洗い、標記化合物　（０．３８ｇ，　６７
．９％）　を得た。融点：＞３００℃　（エタノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　７．０１（
１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．６Ｈｚ），　７．６０−７．
９０（３Ｈ，　ｍ），７．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７
．６Ｈｚ），　８．００−８．６０（４Ｈ，　ｂｒ），
　８．２９（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１５．６Ｈｚ）
．実施例２５２，４−ビス　（ニコチノイルアミノ）　−［Ｅ］−６
−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）　エテニ
ル〕−１，　３，　５−トリアジン　（化合物２３）

【
００８３】

【化３８】

【００８４】２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　
（３−トリフルオロメチルフェニル）　エテニル〕−１
，　３，　５−トリアジン１ｇ　（３．５５ｍＭ）　を
ピリジン３５ｍｌに溶かし、ニコチノイルクロリド・塩
酸塩２．０１ｇ（１１．２８ｍＭ）　を加え４時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナト
リウムを加えアルカリ性とし、析出結晶を濾取水洗後、
エタノールから再結晶し、標記化合物　（０．７５ｇ，
　４３．１％）　を得た。融点：１２７〜１３１℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　７．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　
７．５６（２Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），
　７．６０−７．８０（２Ｈ，　ｍ），　７．９０−８
．１０（２Ｈ，　ｍ），　７．９４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝１５．９Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ
＝８．１Ｈｚ），　８．７８（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４
．９，　１．７Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
１．７Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　４９１（Ｍ＋，　１１
），　３８６（９３），　３８５（６５），　３５７（
６７），　１０６（６６），７８（１００）．実施例２
６〜２９実施例２５と同様の方法により以下の化合物を合成した
。実施例２６２−アセチルアミノ−４−アミノ−［Ｅ］−６−〔２−
　（２−トリフルオロメチルフェニル）　エテニル〕−
１，　３，　５−トリアジン（化合物２７）

【００８５】

【化３９】

【００８６】収率：５４．７％融点：＞３００℃　（２−メトキシエタノールから）Ｍ
Ｓ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３２３（Ｍ＋，　１００
），　２８１（３２），　２１２（３０），　１７０（
２２）．実施例２７２，４−ビス　（ニコチノイルアミノ）　−［Ｅ］−６
−〔２−（３−ピリジル）　エテニル〕−１，　３，　
５−トリアジン　（化合物２８）

【００８７】

【化４０】

【００８８】融点：２４２〜２４７℃　（２−メトキシ
エタノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　７．１８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　
７．４８（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），
　７．５６（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　４．９Ｈ
ｚ），　７．９１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
，８．２０（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），
　８．２９（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），
　８．６０（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），　
８．７８（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ），　
８．８５（１Ｈ，　ｂｒｓ），　９．０８（２Ｈ，　ｂ
ｒ　ｓ）．　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　４２４（
Ｍ＋，　４９），　３１９（３７），　３１８（１００
），　１０６（９５），　７８（６８）．実施例２８２，４−ビス　（２−トリフルオロメチルベンゾイルア
ミノ）　−［Ｅ］−６−〔２−　（３−ピリジル）　エ
テニル〕−１，　３，　５−トリアジン　（化合物２９
）

【００８９】

【化４１】

【００９０】収率：２８．０％融点：２６１．７〜２６２．３℃　（酢酸エチルから）
　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．８３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　
７．０３（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　７．４
５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　４．４Ｈｚ），　
７．６０−７．９０（８Ｈ，　ｍ），８．０１（１Ｈ，
　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　８．５８（１Ｈ，
　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，　
ｂｒ　ｓ）．　ＭＳｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　５５８（
Ｍ＋，　１１），　４８９（３５），　４６１（４３）
，　４３３（２１），　１７３（１００），１４５（６
９）．実施例２９２−アミノ−４−〔３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−　（
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルオ
キシ）　ベンゾイルアミノ〕−６−フェニル−１，　３
，　５−トリアジン　（化合物４３）

【００９１】

【化４２】

【００９２】融点：１６７〜１７０℃　（酢酸エチルか
ら）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）　：１．３２（１８Ｈ，　ｓ），　１．４４（１８Ｈ
，　ｓ），７．３０−７．６０（６Ｈ，　ｍ），　７．
８９（２Ｈ，　ｓ），　７．９９（２Ｈ，　ｓ），８．
２４−８．３２（２Ｈ，　ｍ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［＋ＦＡＢ］：　６５２．４（Ｍ＋
＋１），　２３３．２［−ＦＡＢ］：　６５０．３（Ｍ
＋−１），　４１８．２実施例３０２，４−ジアミノ−６−〔２−　（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）　エチル〕−１，　３
，　５−トリアジン　（化合物５０）

【００９３】

【化４３】

【００９４】２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
　エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン　（化合物
３７）　０．３０ｇ　（０．８９ｍＭ）　をエタノール
１０ｍｌと酢酸エチル５ｍｌの混液に溶かし、５％Ｐｄ
／Ｃ　４０ｍｇを加え室温で　１６８時間常圧下に水添
した。触媒を濾去し減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢
酸エチルから再結晶し、標記化合物（０．２０ｇ，　６
６．６％）　を得た。融点：２０５．１〜２０６．４℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：１．３５（１８Ｈ，　ｓ），　２．４５−２．６０（
２Ｈ，　ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，　ｍ），　
６．５５（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．６４（１Ｈ，　
ｓ），　６．８８（２Ｈ，　ｓ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３４３（Ｍ＋，　９２
），　３２８（６４），　２７２（６５），　２１９（
５４），　１２６（４４），１２５（１００）．実施例
３１（１）　３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシメトキ
シベンゾニトリル

【００９５】

【化４４】

【００９６】３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾニトリル　１．９ｇ　（８．２ｍＭ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶かしＮ−エチルジイソ
プロピルアミン４．７ｍｌ（２９ｍＭ）　を加え冷却し
た。氷冷攪拌下にメトキシメチルクロリド　（８０％）
２．３ｍｌ（２１．４ｍＭ）　を滴下した後、室温で２
１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をシルカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー　（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精製し
、黄色固体の標記化合物　（１．４３ｇ，　６３．６％
）　を得た。

【００９７】ＭＳ　ｍ／ｚ　：　２７６，　２７５（Ｍ
−），　２３０，　２２８，　１８８，　１７２，　４
５（２）　２，４−ジアミノ−６−　（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−メトキシメトキシフェニル）　−１，　３
，　５−トリアジン　（化合物５）

【００９８】

【化４５】

【００９９】３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシメ
トキシベンゾニトリル　１．４１ｇ　（５．１ｍＭ）を
２−メトキシエタノール８ｍｌに溶かし、ジシアンジア
ミド　（９０％）　及び水酸化カリウム　（８５％）　
０．４０ｇ　（６．１ｍＭ）　を加え２０時間加熱還流
した。冷後、水を加え、析出結晶をろ取した後、水洗し
、標記化合物　（１．５ｇ，　８２．０％）　を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　：　１．４４（
１８Ｈ，　ｓ），　３．５７（３Ｈ，　ｓ），　４．８
９（２Ｈ，　ｓ），６．６５（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　
８．２３（２Ｈ，　ｓ）．実施例３２２，４−ジアミノ−６−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシ）フェニル）−１，　３，　５−トリア
ジン　（化合物３８）

【０１００】

【化４６】

【０１０１】実施例３１　（２）　で得た化合物　（５
）　１．４５ｇ　（４ｍＭ）　をエタノール５０ｍｌと
メタノール１０ｍｌの混液に溶かし、ｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物１．５２ｇ（８ｍＭ）　を加え１．５時
間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水
素ナトリウムを加えアルカリ性とし、析出結晶を濾取後
、水及びヘキサンで洗い、標記化合物（１．１２ｇ，　
８９．０％）　を得た。融点：＞３００℃　１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４３
（１８Ｈ，　ｓ），　６．５４（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），
　７．２７（１Ｈ，　ｓ），８．１２（２Ｈ，　ｓ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３１５（Ｍ＋，　４８
），　３０１（２１），　３００（１００），　２４４
（１１）．実施例３３２，４−ジアミノ−６−フタリジルメチル−１，　３，
　５−トリアジン　（化合物１７）

【０１０２】

【化４７】

【０１０３】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン　０．５ｇ　（４ｍＭ）　をメタン
スルホン酸　２．５ｍｌに溶かし、２−ホルミル安息香
酸　０．６ｇ　（４ｍＭ）　を加え　１１０℃で３時間
攪拌した。冷後、反応液に希水酸化ナトリウムを加えア
ルカリ性とし、析出結晶をろ取水洗後、エタノールから
再結晶し、標記化合物　（０．１０ｇ，　９．８％）を
得た。融点：２５７．０〜２５８．０℃　（分解）（エ
タノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　：　２．７１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８
．８Ｈｚ），　３．１２（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１５．１
，　４．９Ｈｚ），　６．１０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝
８．８，　４．９Ｈｚ），　６．７２（４Ｈ，　ｂｒ　
ｓ），７．６０−７．９０（４Ｈ，　ｍ）．ＭＳ　ｍ／
ｚ（％）［ＥＩ］：　２５８（１７），　２５７（Ｍ＋
，　１００），　２２９（５９），　２１２（５８），
　１５２（５９），１３３（９２），　１０５（５５）
，　７７（６２）．試験例１前述の実施例で得られた化合物について、以下の試験を
行い、結果を表１に示した。

【０１０４】ロイコトリエンＣ４　拮抗試験試薬：ロイ
コトリエンＣ４　（和光純薬工業）二塩酸ヒスタミン　
（和光純薬工業）実験動物：体重　２５０ｇ前後のＳＤ系雄性ラット　（
日本チャールスリバー）　の胃底条件を用いた。栄養液：タイロード液ＮａＣｌ　１３７．９ｍＭ，　ＫＣｌ　２．７ｍＭ，　
ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　０．５ｍＭ，　ＮａＨ２ＰＯ４
・２Ｈ２Ｏ　１．１ｍＭ，　ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ　１
．８ｍＭ，　ＮａＨＣＯ３　１１．９ｍＭ，　グルコー
ス　５．６ｍＭラット胃底条片標本の作成：ＳＤラットの後頭部を殴打し、放血致死後直ちに開腹し
食道下部及び十二指腸上部をそれぞれハサミで切断し摘
出し、予め用意してある栄養液に浸した。前胃部を切り
離し小彎に沿って縦方向に切り開き、胃底部筋片に幅３
ｍｍに交互にハサミ目を入れ、更にそれを筋長３ｍｍに
切った。マグヌス装置及び測定：タイロード液の入った２０ｍｌのマグヌス管に標本を懸
垂し１ｇの負荷をかけアセチルコリン１０−５Ｍで一定
の等張性収縮を確認、洗浄し約２０分後、コントロール
（１００％）　収縮としてロイコトリエンＣ４　１０−
８Ｍの等張性収縮　（Ａ）　を記録した。更に洗浄後約
３０分して被験薬を加え、１０分後にロイコトリエンＣ
４　１０−８Ｍを加えてその等張性収縮　（Ｂ）　を記
録した。活性の判定：　　ロイコトリエンＤ４　拮抗試験試薬：ロイコトリエンＤ４　（和光純薬工業）二塩酸ヒ
スタミン　（和光純薬工業）実験動物：体重　３００ｇ前後の　Ｈａｒｔｌｅｙ系雄
性モルモット（紀和動物）　の回腸を用いた。栄養液：タイロード液ＮａＣｌ　１３７．９ｍＭ，　ＫＣｌ　２．７ｍＭ，　
ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　０．５ｍＭ，　ＮａＨ２ＰＯ４
・２Ｈ２Ｏ　１．１ｍＭ，　ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ　１
．８ｍＭ，　ＮａＨＣＯ３　１１．９ｍＭ，　グルコー
ス５．６ｍＭモルモットからの回腸筋摘出：モルモットを脱血致死させ、開腹し回腸を摘出し内容物
を洗浄、盲腸近くより１０ｃｍ近くは除き、約２ｃｍの
筒状標本として３２℃９５％　Ｏ２−５％　ＣＯ２　ガ
ス通気のタイロード栄養液の入ったマグヌス管に懸垂し
１ｇの負荷をかけた。マグヌス装置及び測定：摘出標本を懸垂後、約２０分おき３２℃９５％　Ｏ２−
５％　ＣＯ２　を通気した栄養液を２０ｍｌマグヌス管
に満たした。ヒスタミン溶液　（１０−５Ｍ）　で２度
一定の等張性収縮を測定記録確認し、洗浄して更に約２
０分後、コントロール収縮としてロイコトリエンＤ４　
１０−８Ｍの等張性収縮　（Ａ）　を記録した。更に洗
浄後約３０分して被験薬を加え、１０分後にロイコトリ
エンＤ４　１０−８Ｍを加えてその等張性収縮　（Ｂ）
　を記録した。活性の判定：　　５−リポキシゲナーゼ阻害試験ＲＢＬ１培養細胞を５×１０６　細胞／ｍｌとなるよう
に１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および１
０％エチレングリコールを含む５０ｍＭリン酸緩衝液（
ｐＨ７．４）に浮遊し、超音波処理後、１０，０００×
Ｇで１０分間、さらに１０５，０００　×Ｇで６０分間
遠心分離した上清を５−リポキシゲナーゼ酵素標品とし
た。

【０１０５】基質として、１０μＭ　アラキドン酸、上
記のように調製して得た酵素標品および具体例で得た化
合物のＤＭＳＯを終濃度１０μＭ　となるように試験管
にとり、３７℃で１０分間反応させた。内部標準として
０．２５Ｍ　のブチル３，５　ジニトロベンゾエート　
１０μｌ　を添加し、ヘキサン１．８ｍｌ　で抽出した
。この中の５−ＨＥＴＥの量を高速液体クロマトグラフ
ィー〔カラム、ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ（ＴＯ
ＹＯ　ＳＯＤＡ）移動相、アセトニトリル：水：酢酸＝
６０：４０：０．０２　　流速、１ｍｌ／分；検出、紫
外線（２３５ｎｍ）　〕により測定した。

【０１０６】この結果から、５−リポキシゲナーゼ阻害
率を次式により算出した。Ｃ：具体例で得た化合物を含まない場合の５−ＨＥＴＥ
のピーク面積（内部標準により補正）Ｓ：具体例で得た化合物を添加した場合の５−ＨＥＴＥ
のピーク面積（内部標準により補正）

【０１０７】

【表１】

【０１０８】調剤例１錠剤の調製　　（１）　２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　
（３，５−ジ−　　　　　　ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）　エテニル〕　　　　　　−１，　３，　
５−トリアジン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１０ｇ　　（２）　乳　　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｇ　　（３）
　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９ｇ　　（
４）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ　　────
─────────────────────────
─　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０００　錠　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１３０ｇ（１），　（２）及び１７ｇのコー
ンスターチを混和し、７ｇのコーンスターチから作った
ペーストとともに顆粒化、この顆粒に５ｇのコーンスタ
ーチと（４）　を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して
錠剤１錠当り（１）　１０ｍｇを含有する錠剤１０００
個を製造した。調剤例２カプセルの調製　　（１）　２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　
（４−ヒドロ　　　　　　キシ−３，５−ジメチルフェ
ニル）　エテニル〕−１，　３，　　　　　　　５−ト
リアジン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２００ｇ　　（２）　乳
　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｇ
　　（３）　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０ｇ　　（４）　結晶セルロース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４０ｇ　　（５）　軽質無水ケイ酸　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５ｇ　　（６）　ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５ｇ　　────────────────────
──────────　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０００　個　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５００ｇ常法に従って、
上記各成分を混和し、顆粒状としたものをカプセル１０
００個に充填し、１個５００ｍｇのカプセル剤を製造し
た。試験例２急性毒性試験実施例１〜３３で得た化合物を　ｄｄＹ系マウスに経口
投与したところ　（各用量１群１０匹）　、１０００ｍ
ｇ／ｋｇまで投与しても死亡例は認められず、本発明の
化合物は、急性毒性が低く、安全性が高いことが確認さ
れた。

【０１０９】

【発明の効果】本発明によれば、ロイコトリエン拮抗剤
として有用な新規２，４−ジアミノ−１，３，　５−ト
リアジン誘導体を提供することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　次式　（１）　：【化１】〔式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子又はアシル基を表し；Ｒは、フェニル基
、フタリジルメチル基、次式　（２）　：【化２】（式中、　Ｒ２　及び　Ｒ３　は、低級アルキル基を表
し、Ｚは、水素原子又は低級アルコキシ−低級アルキル
基を表す。）で示される基又は次式　（３）　： −Ａ−Ｒ１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（３）（式中、Ａは、　−ＣＨ２ＣＨ２−　又は　−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−を表し；　Ｒ１　は；水酸基、シアノ基、低
級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、フェニ
ル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びトリフル
オロメチル基又は低級アルキル基で置換されたフェノキ
シ基からなる群から選ばれる少なくとも１個の置換基で
置換されたフェニル基；ナフチル基、３−ブロモフェニ
ル基、３−フルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフ
ェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ト
リフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチル
フェニル基、３，５−ビス　（トリフルオロメチル）　
フェニル基、４−低級アルキルフェニル基、３，５−ジ
−　（低級アルキル）　−４−ヒドロキシフェニル基、
３−ピリジル基又は６−メチル−３−ピリジル基を表す
。）で示される基を表すが；Ｒがフェニル基である場合及び
　Ｒ１　が３−トリフルオロメチルフェニル基である場
合、Ｘ及び／又はＹは、アシル基を表し、　Ｒ１　が３
−ピリジル基である場合、Ｘ及びＹは、ニコチノイル基
又は２−トリフルオロメチルベンゾイル基を表す。〕で
示される２，４−ジアミノ−１，　３，　５−トリアジ
ン誘導体又はその塩。