JPH0430395B2

JPH0430395B2 -

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Publication number: JPH0430395B2
Application number: JP59047301A
Authority: JP
Priority date: 1983-03-15
Filing date: 1984-03-14
Publication date: 1992-05-21
Also published as: DE3465992D1; EP0121773B1; EP0121773A2; EP0121773A3; US4550182A; DE3309158A1; JPS59176274A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、シユロツサー・フーケ法
（Schosser−Fouquet）によりジアルカリ金属ハ
ロゲン銅酸塩による接触作用下に、クロマン誘導
体をC₁₄−グリニヤール試薬と反応させることに
よるα−トコフエロールの改良製造法に関する。
この方法はラセミ体のα−トコフエロールの製造
のほか、天然配置の（2R，4′R，8′R）−α−トコ
フエロール、ならびに（2R，4′RS，8′RS）−α
−トコフエロール又は任意の他のα−トコフエロ
ール立体異性体の製造を可能にする。

近年ビタミンＥ（α−トコフエロール）は、人
及び動物の食品の分野で抗酸化剤ととして重要度
を増している。all−rac−α−トコフエロールの
合成のためには種々の方法が知られている。「ビ
タミン」Ｖ巻165頁以下（1972年）には、シーブ
ル及びハリスによる綜設が載つている。その後の
文献には天然の光学活性ビタミンＥ（2R，4′R，
8′R−α−トコフエロール）の製法も記載されて
いる（J.Am.Chem.Soc.101巻1979年6710〜16頁
参照）。α−トコフエロールの立体異性体の製造
は興味がある。なぜならば種々の立体異性体に
種々の強い生理活性があるからである。次式の天然ビタミンＥの３個の不斉中心のうち、２位
の炭素原子における中心は、生理活性のため特に
重要である（エス・アメス著「リピド」No.６、
1971年281〜290頁特に285頁参照）。例えば（2R，
4′RS，8′RS）−エピマーと比較して５倍高い活性
を示す。Ｃ−4′及びＣ−8′の中心が分子の活性に
著しい影響を与えるので、（2R，4′RS，8′RS）−
α−トコフエロールの合成は、最高の生理的効果
を得るためにも適している。

コーヘンらはヘルベチカ・シミカ・アクタ64巻
Fasc.4（1981）1158−73頁に、α−トコフエロー
ルーアセテートの８個の可能なすべての立体異性
体を高い化学的及び立体異性的純度で製造する方
法を報告している。（2R，4′RS，8′RS）−異性体
は、例えばラセミ体のテトラヒドロネロリドール
をトリフエニルホスホニウムブロミドと塩化メチ
レン中で反応させ、得られたトリフエニルホスホ
ニウム塩をナトリウムメチラートの存在下に
（＋）−（Ｓ）−６−ベンジオキシ−２，５，７−テ
トラメチルクロマン−２−カルボアルデヒドとウ
イツテイヒ反応させ、続いて得られたα−トコジ
エンをPd／Ｃ上で水素化することにより得られ
る。

ラセミ体の光学活性α−トコフエロールを、す
でに２位にC₂−側鎖を有する対応するクロマン
誘導体を、適当なC₁₄−化合物とカツプリングさ
せることにより製造することは、西ドイツ特許出
願公開2602509号明細書に記載されている。この
明細書によれば、次式（式中Ｒはエーテル基、Ｙは脱離性基を意味す
る）のクロマン誘導体を、有機溶剤中で次式のグリニヤール化合物と、シユロツサー・フーケ
によるジー（アルカリ金属）−テトラハロゲン銅
酸塩の触媒作用下に結合させる（Angew.Chem.
Int.Ed.13巻1974年82頁以下及び同書701頁以下参
照）。

この方法の欠点は、α−トコフエロールを製造
するためのカツプリングの後に、クロマン系の６
位にカツプリング前に導入してあるエーテル保護
基を、脱離除去せねばならないことである。この
２つの付加工程は、当然収率の低下と追加物質に
よる費用増加を招く。

したがつて本発明の課題は、２位にC₂−側鎖
を有するクロマン誘導体と対応するC₁₄−化合物
との結合によるα−トコフエロールの製造を有利
に変形することであつた。

（式中Ｙは離脱する基−Br、−Ｉ、ｐ−トシル基
又はベンゾールスルホニル基特に−Brを意味す
る）で表わされるクロマン誘導体を出発物質と
し、これを−70〜０℃好ましくは−25〜−15℃の
温度で、まず(b)次式Ｘ−Mg−Ｒ（）（式中ＸはCl、Br又はＩ、Ｒは直鎖状又は分岐
状の１〜14個の炭素原子を有するアルキル基、好
ましくはメチル基、エチル基又は次式の基を意味する）のグリニヤール試薬の0.8〜1.1
好ましくは0.85〜1.0当量の溶液と、次いで(c)次
式のグリニヤール試薬の1.05〜2.0好ましくは1.2〜
1.7当量の溶液と、エーテル性溶剤中でエーテル
性溶剤中のジリチウムテトラクロロ銅酸塩
（Li₂CuCl₄）の溶液の存在下に反応させることに
よる、で表わされるα−トコフエロールの製法である。

本発明の方法は、（2R，4′RS，8′RS）−α−ト
コフエロール及び天然の（2R，4′R，8′R）−α−
トコフエロールの製造のため特に重要である。

この化合物を製造するためには、特に好ましく
は（2S）−２，５，７，８−テトラメチル−６−
ヒドロキシ−２−（2′−ブロムエチル）−クロマン
を、段階(c)で（2RS，6RS）−２，６，10−トリ
メチル−１−ウンデシル−マグネシウムハロゲニ
ド又は（2R，6R）−２，６，10−トリメチル−
１−ウンデシル−マグネシウムハロゲニドと反応
させる。新規方法はクロマン誘導体をC₁₄−グリ
ニヤール試薬と反応させる方法において、保護基
をあらかじめ導入しそして後で脱離することをし
ないで、反応を行いうる点で、式のα−トコフ
エロールの合成法を著しく簡略化するものであ
る。

式のクロマン誘導体としては、Ｙがグリニヤ
ール反応中に脱離する基であるものが用いられ
る。脱離基としては、好ましくはBr、Ｉ、Ｐ−
トシル基及びベンゾールスルホニル基特にBrが
あげられる。これはラセミ体の形で又は光学活性
形で用いられる。

結合反応は、不活性のエーテル性溶剤例えばテ
トラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン又はジエチレング
リコールージメチルエーテルの中で行われ、
THFが特に好ましい。

式又はａのグリニヤール化合物は、自体既
知の方法で、例えば対応するアルコールをハロゲ
ン化物となし、これをエーテル性溶剤好ましくは
THFの中で、高められた温度例えば40〜80℃で、
金属マグネシウムを用いて処理することにより製
造される。（2R，6R）−１−クロル−２，６，10
−トリメチル−ウンデカンの有利な製造法は、西
ドイツ特許出願公開3139238号明細書に記載され
ている。

カツプリング反応を行うためには、クロマン誘
導体をエーテル性溶剤に溶解し、この溶液に−
70〜０℃好ましくは−25〜−15℃の温度で、まず
0.8〜1.1当量好ましくは0.85〜1.0当量の式のグ
リニヤール試薬の約１〜２モル溶液を添加する。
その際カツプリングのために後に用いられるべき
グリニヤール化合物ａを用いてもよいが、他の
任意のアルキルグリニヤール化合物も用いられ
る。当然不飽和化合物例えばビニルマグネシウム
ハロゲニドも使用できるが特に有利ではない。な
ぜならばそれが製造困難であるばかりで、それを
使用しても収率が低いからである。メチルマグネ
シウムブロミド又はエチルマグネシウムブロミド
が特に有利に用いられる。

この反応工程に用いられるグリニヤール化合物
は、クロマン化合物のフエノール性OH基を、ツ
エレヴイツチノフ反応（オルガニクムVEDドイ
ツチエル・フエルラーク・デル・ヴイツセンシヤ
フトリツヘル、ベルリン1972年11版551頁参照）
により脱プロトン化してマグネシウムフエノラー
ト基に導く働きをする。このためには両成分を前
期温度範囲で、15分ないし４時間好ましくは0.5
〜２時間反応させる。

次いで同温度で反応混合物に、グリニヤール化
合物ａをエーテル性溶剤中の約１〜２モル溶液
の形で添加する。この場合ａは少しモル過剰
（に対し1.05〜２当量好ましくは1.2〜1.7当量）
で用いられる。

ジリチウムテトラクロロ銅酸塩（これは好まし
くはエーテル性溶剤中の約0.5モル溶液の形で用
いられる。）を添加し、反応混合物を約２〜３時
間−70〜０℃好ましくは−25〜−15℃で撹拌した
のち、反応混合物を室温となし、そして室温で４
〜20時間撹拌する。ジリチウムテトラクロロ銅酸
塩は一般に、用いられるグリニヤール化合物ａ
に対し約0.5〜４モル％好ましくは１〜３モル％
の量で用いられる。この銅酸塩は無水CuCl₂1モ
ルと無水LiCl2モルとをTHFのようなエーテル性
溶剤中で反応させることにより形成する。

反応混合物の仕上げ処理は常法により、例えば
飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてジエ
チルエーテルで抽出することにより行われる。

本発明の方法によれば、2RS，4′RS，8′RS−、
2R，4′RS，8′RS−又は2R，4′R，8′R−α−トコ
フエロールの製造が、２位にC₂−側鎖を有する
クロマン化合物を対応するC₁₄−グリニヤール化
合物と反応させることにより本質的に簡略化され
る。

実施例１ (a) （2RS，6RS）−２，６，10−トリメチル−
１−ウンデシル−マグネシウムクロリド溶液の
製造ヨード結晶を用いて腐食することにより活性
化されたマグネシウム片1.48ｇ（61.8ｍモル）
に、まずテトラヒドロフラン（THF）10mlを、
続いてTHF20ml中の（2RS，6RS）−１−クロ
ル−２，６，10−トリメチルウンデカン13.95
ｇ（60ｍモル）の溶液を滴加する。混合物を＋
70℃で２時間撹拌する。

(b) グリニヤール試薬による反応（2RS）−２，５，７，８−テトラメチル−
６−ヒドロキシ−２−（２−ブロムエチル）−ク
ロマン15.65ｇ（50ｍモル）を無水THF30mlに
溶解し、この溶液に−20℃でTHF中のメチル
マグネシウムブロミドの1.5モル溶液33.5mlを
滴加し、得られた反応混合物を−20℃で30分間
撹拌する。次いでまず(a)で製造された（2RS，
6RS）−２，６，10−トリメチル−１−ウンデ
シルマグネシウムクロリドの溶液を、続いてジ
リチウムテトラクロロ銅酸塩の0.5モル溶液3.3
mlを添加し、得られた反応混合物を−20℃で３
時間、次いで室温で15時間撹拌する。

(c) 反応混合物の仕上げ処理 (b)により得られた反応混合物に、飽和塩化ア
ンモニウム溶液100mlを添加し、ジエチルエー
テルで抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化
アンモニウム溶液及び５％重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、減圧で溶剤
を蒸発すると、油状物が得られる。240℃／0.3
ｍバールで球管蒸留を行うと、α−トコフエロ
ール14.8ｇが得られる。これは理論値の69％の
収率に相当する。

実施例２ (a) （2RS，6RS）−２，６，10−トリメチル−
１−ウンデシルマグネシウムクロリド溶液の製
造ヨード結晶を用いて腐食することにより活性
化されたマグネシウム片0.43ｇ（17.8ｍモル）
に、無水THF5ml中の（2RS，6RS）−１−ク
ロル−２，６，10−トルメチル−ウンデカン
4.08ｇ（17ｍモル）を滴加し、混合物を＋70℃
で２時間撹拌する。

(b) グリニヤール試薬による反応（2RS）−２，５，７，８−テトラメチル−
６−ヒドロキシ−２−（２−ブロムエチル）−ク
ロマン3.13ｇ（10ｍモル）を無水THF10mlに
溶解し、この溶液に−20℃で、THF3ml中のマ
グネシウム0.25ｇ（10.3ｍモル）をTHF5ml中
のブロムエタン1.1ｇ（10.0ｍモル）の溶液と
反応させ、そして＋40℃で１時間撹拌すること
により製造されたエチルマグネシウムブロミド
の溶液を滴加する。得られた反応混合物を−20
℃で１時間撹拌し、次いで実施例2aで製造さ
れた（2RS，6RS）−２，６，10−トリメチル
−１−ウンデシルマグネシウムクロリド溶液
を、続いて無水THF中のジリチウムテトラク
ロロ銅酸塩の0.5モル溶液0.7mlを添加する。次
いで−20℃で３時間、室温で16時間撹拌する。
反応混合物を実施例１と同様に220℃／0.2ｍバ
ールで球管蒸留すると、α−トコフエロール
3.7ｇが得られる。これは理論値の86％の収率
に相当する。

実施例３（2RS）−２，５，７，８−テトラメチル−６
−ヒドロキシ−２−（２−ブロムエチル）−クロマ
ン7.38ｇ（25ｍモル）を無水THFに溶解し、こ
の溶液に−20℃でTHF中のメチルマグネシウム
ブロミドの1.5溶液15.8ml（23.75ｍモル）を滴加
し、−20℃で１時間撹拌する。

得られた反応混合物に−20℃で、実施例1aと
同様にマグネシウム片0.67ｇ（28ｍモル）及び
THF16ml中の（2RS，6RS）−１−クロル−２，
６，10−トリメチル−ウンデカン6.40ｇ（27.5ｍ
モル）から製造された（2RS，6RS）−２，６，
10−トリメチル−１−ウンデシルマグネシウムク
ロリドの溶液を添加する。続いて反応混合物に−
20℃でTHF中のジリチウムテトクロロ銅酸塩の
0.5モル溶液1.7mlを添加し、−20℃で３時間、室
温で16時間撹拌する。

実施例1cと同様に、球管中で230℃／0.2ｍバー
ルで蒸留精製して仕上げ処理すると、α−トコフ
エロール6.9ｇが得られる。これは理論値の64％
の収率に相当する。

実施例４（2RK）−２，５，７，８−テトラメチル−６
−ヒドロキシ−２−（２−ブロムエチル）−クロマ
ン7.38ml（25ｍモル）をTHF20mlに溶解し、こ
の溶液に、実施例1aと同様にしてマグネシウム
1.82ｇ（76ｍモル）及びTHF36ml中の（2RS，
6RS）−１−クロル−２，６，10−トリメチル−
ウンデカン17.44ｇ（75ｍモル）から製造された
（2RS，6RS）−２，６，10−トリメチル−１−ウ
ンデシルマグネシウムクロリドの溶液を添加す
る。次いで−20℃でTHF中のジリチウムテトラ
クロロ銅酸塩の0.5モル溶液1.8mlを添加し、反応
混合物を−20℃で３時間、室温で15時間撹拌す
る。

実施例1cと同様に仕上げ処理したのち、球管状
により240℃／0.3ｍバールで蒸留するとα−トコ
フエロール8.7ｇが得られる。これは理論値の81
％の収率に相当する。

実施例５（2RS）−２，５，７，８−テトラメチル−６
−ヒドロキシ−２−（２−ブロムエチル）−クロマ
ン7.38ｇ（25ｍモル）を無水THF15mlに溶解し、
この溶液に−70℃で、THF中のメチルマグネシ
ウムブロミドの1.5モル溶液15.8ml（23.75ｍモル）
を滴加する。−70℃で1.5時間撹拌したのち、実施
例1aと同様にしてマグネシウム0.92ｇ（38.5ｍモ
ル）及び（2RS，6RS）−１−クロル−２，６，
10−トリメチル−ウンデカンからTHF20ml中で
製造された（2RS，6RS）−２，６，10−トリメ
チル−１−ウンデジルマグネシウムクロリドの溶
液、ならびにTHF中のジリチウムテトラクロロ
銅酸塩の0.5モル溶液1.7mlを、−70℃で添加し、
反応混合物を−70℃で1.5時間、−30℃で２時間そ
して室温で15時間撹拌する。

実施例1cと同様にして仕上げ処理したのち、
220℃／0.2ｍバールで球管蒸留することにより、
（2R，4′RS，8′RS）−α−トコフエロール7.53ｇ
が得られる。これは理論値の70％の収率に相当す
る。

この（2R，4′RS，8′RS）−α−トコフエロー
ルは常法によりアセテートに変えられる。〔α〕²⁵ _D
＝＋2.54゜（Ｃ＝5.2／エタノール）。

実施例６（2S）−２，５，７，８−テトラメチル−６−
ヒドロキシ−２−（２−ブロムエチル）−クロマン
7.38ｇ（25ｍモル）を無水THF15mlに溶解し、
この溶液に−20℃で、THF中の1.5モルメチルマ
グネシウムブロミド溶液15.8ml（23.75ｍモル）
を滴加する。−20℃で１時間撹拌したのち、実施
例1aと同様にしてマグネシウム0.92ｇ（38.5ｍモ
ル）及び（2R，6R）−１−クロル−２，６，10
−トリメチル−ウンデカン8.72ｇからTHF20ml
中で製造された（2R，6R）−２，６，10−トリ
メチル−１−ウンデシル−マグネシウムクロリド
の溶液、ならびにTHF中のジリチウムテトラク
ロロ銅酸塩の0.5モル溶液1.9mlを、−20℃で添加
し、−20℃で３時間、室温で15時間撹拌する。

実施例1cと同様にして230℃／0.2ｍバールで球
管蒸留により仕上げ処理すると、（2R，4′R，
8′R）−α−トコフエロール8.1ｇが得られる。こ
れは理論値の75％の収率に相当する。この生成物
は常法によりアセテートに変えたのち〔α〕²⁵ _D＋
3.0゜（Ｃ＝5.0、エタノール）の旋光度を示す。

実施例７（2RS）−２，５，７，８−テトラメチル−６
−ヒドロキシ−２−（２−ブロムエチル）−クロマ
ン6.26ｇ（20ｍモル）を無水THF20mlに溶解し、
この溶液に−20℃でTHF中の1.5モルビニルマグ
ネシウムクロリド溶液16.2mlを添加し、−20℃で
１時間撹拌する。次いで無水THF10ml中のマグ
ネシウム0.86ｇ（35.8ｍモル）の溶液及びTHF10
ml中の（2RS，6RS）−１−クロル−２，６，10
−トリメチル−ウンデカン8.16ｇ（34ｍモル）の
溶液を反応させ、＋70℃で２時間撹拌して製造さ
れた（2RS，6RS）−１−クロル−２，６，10−
トリメチル−ウンデシル−マグネシウムクロリド
の溶液を続いて無水THF中のジリチウムテトラ
クロロ銅酸塩の0.5モル溶液1.4mlを、−20℃で滴
加する。反応混合物を−20℃で３時間、室温で15
時間撹拌する。実施例1cと同様に仕上げ処理した
のち、210℃／0.2ｍバールーで蒸留すると、α−
トコフエロール3.3ｇが得られる。これは理論値
の38％の収率に相当する。

Claims

【特許請求の範囲】１シユロツサー・フーケ法によりジアルカリ金
属ハロゲン銅酸塩による接触作用下に、クロマン
誘導体をC₁₄−グリニヤール試薬と反応させるこ
とにより式：で表わされるα−トコフエロールを製造する方法
において、式：（式中Ｙは臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トシル基
又はベンゾールスルホニル基を意味する）で表わ
されるクロマン誘導体を、−70〜０℃の温度でま
ず式：Ｘ−Mg−Ｒ（）（式中Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
Ｒは直鎖状又は分岐状の１〜14個の炭素原子を有
するアルキル基を意味する）のグリニヤール試薬
の0.8〜1.1当量の溶液と、次いで式：のグリニヤール試薬の1.05〜２当量の溶液と、エ
ーテル性溶剤中でエーテル性溶剤中のジリチウム
テトラクロロ銅酸塩の溶液の存在下に反応させる
ことを特徴とするα−トコフエロールの製法。