DK170773B1

DK170773B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af d-alfa-tocopherol

Info

Publication number: DK170773B1
Application number: DK248584A
Authority: DK
Inventors: Richard Barner; Josef Huebscher
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-06-21
Filing date: 1984-05-17
Publication date: 1996-01-15
Also published as: JPH0572387B2; DK248584D0; EP0129252A3; ATE55382T1; US4582919A; EP0129252A2; JPS6013781A; EP0129252B1; US4709055A; DK248584A; DE3482917D1

Description

DK 170773 B1

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af d-Q-tocopherol (naturligt vitamin E). Opfindelsen angår endvidere de hidtil ukendte forbindelser med de i krav 5 og 6 anførte, almene formler I og IX.

5 Der kendes allerede visse fremgangsmåder til fremstilling af naturligt vitamin E, men som dog teknisk set kun er af begrænset interesse, hvorfor naturligt vitamin E hidtil næsten udelukkende ekstra-heres fra naturlige kilder.

Der består således et behov for en teknisk realiserbar fremgangsmåde, 10 ifølge hvilken naturligt vitamin E kan fremstilles i godt udbytte og med høj optisk renhed. Dette er nu muligt ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel I

15 I ^OR1 1 hvor R er en etherbeskyttelsesgruppe, og Ri er hydrogen eller en etherbeskyttelsesgruppe,

reduceres med hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel eller, såfremt rI er en etherbeskyttelsesgruppe, med lithiumaluminiumhydrid, hvorefter 20 en således vunden forbindelse med den almene formel II

il I

As A II

OR

hvor R har den ovenfor anførte betydning, omdannes til et epoxid, hvorefter et således vundet epoxid med den almene formel III

DK 170773 B1 2

hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel IV

XMg 5 hvor X er brom eller chlor,

hvorefter en således vunden forbindelse med den almene formel V

hvor R har den ovenfor anførte betydning, omdannes til d-ct-tocopherol med formlen VI

DK 170773 B1 3

Udtrykket "etherbeskyttelsesgruppe" betegner inden for den foreliggende opfindelses rammer såvel grupper, der kan spaltes ved hydrolyse, såsom silylgruppen eller alkoxymethylgrupper, fx methoxymethyl, eller også tetrahydropyranyl samt oxidativt spaltelige grupper såsom 5 g-alkylethergrupper. Endvidere betyder tegnet " ", at den tilsvarende gruppe befinder sig over molekylplanet, medens tegnet " ‘^ll|||||f" betegner, at den tilsvarende gruppe befinder sig under molekylplanet.

Forbindelserne med de almene formler I, II og III er hidtil ukendte, 10 og forbindelsen med den almene formel I udgør også en del af den foreliggende opfindelse.

EP offentliggørelsesskrift nr. 58945 beskriver syntesen af optisk aktivt d-α-tocopherol i en flertrinsproces, der starter med naturligt phytol, ved hvilken fremgangsmåde et optisk opspaltningstrin undgås.

15 Et af procestrinnene, nemlig den stedsselektive reduktive spaltning af enantiomert 2,3-epoxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecan-l-ol (II eller II') med lithiumaluminiumhydrid til dannelse af det tilsvarende 3,7,11,15-tetramethylhexadecan-1,3-diol (III eller III') kan ikke efterfølges af en epoxiddannelse, da precursoren ikke er en 1,2-diol, 20 men en 1,3-diol, og der er da heller ikke noget efterfølgende procestrin, der omfatter en epoxiddannelse. I stærk modsætning hertil omfatter fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse en steds-selektiv reduktiv spaltning af en enantiomer, eventuelt hydroxybe-skyttet 4-aryl-2,3-epoxy-2-methylbutanol (I) til den tilsvarende 25 1,2-butandiol (II) og den påfølgende dannelse af det tilsvarende 1,2-epoxybutan (III): en epoxygruppe spaltes og gendannes i nabostillingen i molekylet. Denne serie procestrin er ikke foreslået af læren i EP offentliggørelsesskrift nr. 58945, og den bidrager desuden signifikant til en teknisk realiserbar fremgangsmåde til fremstilling 30 af naturligt vitamin E i godt udbytte og med høj optisk renhed. Den sidstnævnte fordel skyldes bibeholdelsen af konfigurationen ved nøglecarbonatomet (der til slut bliver 2-carbonatomet i chromanker-nen) fra trinnet II-*III.

Ved flertrinsfremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse star-35 tende ud fra de kendte eller analoge forbindelser med formlerne VII

DK 170773 B1 4 og VIII fremstilles d-α-tocopherol i i alt seks eller syv fremgangsmådetrin, alt afhængig af, om forbindelsen med formlen V hydrolyseres eller oxideres og derefter reduktivt cycliseres til d-α-tocopherol. I modsætning hertil er det ved flertrinsfremgangsmaden til fremstilling 5 af d-α-tocopherol ifølge EP offentliggørelsesskrift nr. 58945 nødvendigt med så mange som ni trin startende ud fra det kendte naturlige phytol. Den afkortning af antallet af fremgangsmådetrin, der opnås ifølge den foreliggende opfindelse, repræsenterer et teknisk fremskridt .

10 Reduktionen af en forbindelse med den almene formel I med hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel kan ske uafhængigt af, om R^- er hydrogen eller en etherbeskyttelsesgruppe. Reduktionen foretages hensigtsmæssigt i et vandigt system. Som yderligere opløsningsmidler kan der være tale om med vand blandbare organiske opløsningsmidler, især 15 lavere alkoholer såsom methanol, ethanol eller propanol, etc. eller ethere såsom tetrahydrofuran eller dioxan eller også ketoner såsom acetone og lignende. Reduktionen foretages endvidere hensigtsmæssigt ved neutrale eller svagt basiske betingelser, især i pH-området fra ca. 7 til 10 og ved en temperatur på fra ca. 70eC til ca. 100eC, 20 fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Der foretrækkes især en opløsningsmiddelblanding, hvis kogepunkt ligger så tæt som muligt ved 100°C. Hvis R^· i en forbindelse med den almene formel I er en etherbeskyttelsesgruppe, kan reduktionen også udføres ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid (LiAlH^). Dette foretages hen-25 sigtsmæssigt under de for reduktion ved hjælp af LiAlH4 sædvanlige betingelser, fx i en ether ved stuetemperatur.

Omdannelsen af en forbindelse med den almene formel II til et epoxid med den almene formel III kan udføres på i og for sig kendt måde. Til dette formål omdannes i en forbindelse med den almene formel II den 30 primære hydroxygruppe først til en fraspaltelig enhed, fx et halogenid (som halogen kommer her chlor, brom og iod på tale) eller en sulfonsyreester (fx tosylat eller mesylat) og lignende. Dette kan foretages på i og for sig kendt måde. Derefter behandles den således fremkomne forbindelse med en base. Som baser egner sig såvel uorga-35 niske som organiske baser, fortrinsvis dog uorganiske baser, især natriumhydroxid eller kaliumhydroxid og lignende.

DK 170773 B1 5

Omsætningen af et epoxid med den almene formel III med en Grignard-forbindelse med den almene formel IV kan udføres på i og for sig kendt måde. Der foretrækkes dog omsætning i nærværelse af kobber(I eller II)-katalysatorer, især kobber(I)-n-propylacetylid eller et 5 kobber(I)-halogenid-dimethylsulfidcomplex. Som opløsningsmiddel egner sig til denne omsætning alle de ved Grignard-reaktioner sædvanligt anvendte opløsningsmidler.

Forbindelserne med den almene formel V er kendte og kan på kendt måde omdannes til d-α-tocopherol. Dette kan fx, hvis gruppen R kan fra-10 spaltes ved hydrolyse, på enkel måde foretages ved behandling med en syre. Hvis gruppen R er oxidativt fraspaltelig, foretages omdannelsen enkelt ved behandling med fx ceriumammoniumnitrat [ (ΟβίΝΗ^^ίΝΟ^)^] og efterfølgende reduktiv cyclisering af den fremkomne quinon.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som udgangsmaterialer an-15 vendte forbindelser med den almene formel I er hidtil ukendte. De kan dog fremstilles på i og for sig kendt måde efter følgende skema.

I de almene formler VII og IX har R den ovenstående betydning, og X betegner chlor eller brom.

DK 170773 B1 6

Yr + >r ^or

VII VIII

Cu(I eller II)-katalysator i J, Sharpless-epoxiderlng -> i

5 IX

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel VII med isopre-noxidet med formlen VIII kan ske under de for en Grignard-reaktion sædvanlige betingelser, dog under yderligere anvendelse af en kobberil eller II)-katalysator. I dette tilfælde er lithiumtetrachlor-10 cuprat særlig egnet. Den efterfølgende Sharpless-epoxidering er en i og for sig kendt reaktion og kan udføres under de sædvanlige betingelser.

Forbindelserne med formlerne VII og VIII er kendte eller er analoge med kendte forbindelser, og kan let fremstilles analogt med de kendte 15 forbindelser. Forbindelserne med den almene formel IX er dog hidtil ukendte og udgør også en del af den foreliggende opfindelse.

EKSEMPEL 1 185 mg (2R,3R)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2,3-ep-oxy-2-methylbutanol blev opløst i 5 ml methanol og blev derefter DK 170773 B1 7 fortyndet med 5 ml vand. Hertil blev sat Raney-nikkel, og blandingen blev opvarmet i 2 timer ved tilbagesvaling under hydrogen. Efter endt hydrogenoptagelse blev der filtreret, vasket med methanol og methy-lenchlorid og inddampet på rotationsfordamper. Tilbageblevet vand 5 blev afdestilleret azeotropt ved tilsætning af methylenchlorid. Den fremkomne olie blev omkrystalliseret af hexan/ether, hvilket gav 161 mg 55%’s (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2- methyl-1,2-butandiol (48%'s udbytte; GC-analyse af acetonidet). Data for det rene stof: Smeltepunkt 86-87“C.

10 [q]2j) - +2,55° (c - 5,3 i CHC13).

Det som udgangsforbindelse anvendte (2R,3R)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methylbutanol kan fremstilles på følgende måde: a) Til 26,7 millimol 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzylmagnesiumbro-15 mid blev ved -78°C sat 3,6 g lithiumtetrachlorcuprat (Ld^CuCl^ som en 0,1 molær opløsning i tetrahydrofuran. Derefter blev der tilsat 2,2 g (26 millimol) isoprenoxid. Derefter blev blandingen omrørt i 1 time ved -78eC og 3-4 timer ved stuetemperatur. Ved 0eC blev der derefter tilsat 10 ml mættet ammoniumchlorid, og blandingen blev 20 ekstraheret med ether. Efter tørring af etherekstrakterne over natriumsulfat, inddampning og krystallisation af ethylether ved -20eC fremkom 4,7 g (75%) 4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-methyl-2-butenol med et smeltepunkt på 85-86°C.

b) 0,594 ml titantetraisopropoxid blev opløst i 10 ml tørt methylen-25 chlorid. Herefter blev der ved -20eC tildryppet 524 mg dibutyl-D-tar- trat, og blandingen henstod i 10 minutter ved -20eC. Derefter blev der tilsat 197 mg 4-(2*,5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-methyl-2-butenol, og derefter blev der tildryppet 180 mg tert.butyl-hydroperoxid (80%) (som en opløsning i 0,5 ml methylenchlorid). Den 30 således fremkomne gule opløsning henstod 4-5 dage ved -20°C, og der blev derefter tilsat 5 ml IN natriumhydroxidopløsning, og blandingen fik lov at varme op til stuetemperatur og blev omrørt i 1 time.

Faserne blev derefter adskilt, vandfasen blev ekstraheret to gange med methylenchlorid, og de organiske faser blev tørret over natrium- DK 170773 B1 8 sulfat og inddampet. Den fremkomne farveløse olie blev opløst i 20 ml ethylether og blev omrørt med 5 ml IN natriumhydroxidopløsning i 1 time. Faserne blev igen adskilt, vandfasen blev ekstraheret to gange med ethylether, og de organiske faser blev tørret over natriumsulfat 5 og inddampet. Dette gav 188 mg (98%) (2R,3R)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methylbutanol.

20 [a] d - +18,2° (c - 2 i chloroform).

EKSEMPEL 2 1,10 g (2R,3R)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2,3-ep-10 oxy-2-methylbutanol blev opløst i 2 ml pyridin. Der blev derefter tilsat 0,5 ml trimethylchlorsilan, og blandingen henstod i 1 time ved stuetemperatur. Der blev herefter tilsat natriumhydrogencarbonatop-løsning, og blandingen blev ekstraheret med toluen. De organiske faser blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Den således frem-15 komne (2R,3R)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan blev opløst i 10 ml ether, der blev tilsat 40 mg lithiumaluminiumhydrid, og der blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur. Derefter blev der tilsat ammoniumhydrogen-difluoridopløsning og derefter ekstraheret med ethylacetat. De orga-20 niske faser blev tørret over natriumsulfat, inddampet og yderligere tørret i højvakuum. Dette gav 804 mg (73%) (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-methyl-l,2-butandiol. Smeltepunkt 86-87eC.

[a]2jj _ +2,53° (c - 5,3 i CHCI3) .

25 Det som udgangsmateriale anvendte (2R,3R)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',-6'-trimethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methylbutanol kan fremstilles på en måde analogt med eksempel 1.

EKSEMPEL 3 DK 170773 B1 9 237 mg tosylchlorid og 350 mg (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3’,4',6'-trimet-hylphenyl)-2-methyl-l,2-butandiol blev opløst i 1 ml methylenchlorid. Derefter blev der ved 0°C tildryppet 0,180 ml pyridin, og blandingen 5 henstod i 1 time ved 0°C og derefter i 16 timer ved stuetemperatur. Derefter blev der tilsat 1 g is og 0,3 ml koncentreret saltsyre. Der blev ekstraheret med methylenchlorid, og ekstrakten blev tørret og inddampet. Dette gav 511 mg (95%) (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-methyl-l-toluylsulfonyloxy-2-butanol.

20 10 [er] jj - +1,2° (c - 2,6 i chloroform).

177 mg (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-methyl-l-toluylsulfonyloxy-2-butanol blev opløst i 1 ml ethanol, og der blev tilsat 0,3 ml alkoholisk kaliumhydroxidopløsning (1,5N). Blandingen henstod i 10 minutter ved stuetemperatur og fik derefter tilsat 30 ml 15 methylenchlorid, og blandingen blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Dette gav 105 mg (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl) -2-methyl-l,2-epoxybutan. Smeltepunkt 47-48eC.

[cr]^p -+4,91° (c - 2,2 i chloroform).

EKSEMPEL 4 20 5,8 millimol (3R, 7R)-3,7,li-trimethyl-dodecylbromid blev opvarmet i 1/4 time ved tilbage svaling i 20 ml ethylether med ætset magnesium. Derefter blev der ved 0°C tilsat 1 g (S)-4-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-2-methyl-l,2-epoxybutan, 0,9 g kobber(I)-2-propyl-acetylid (eller 1,2 g kobber(I)-bromid-dimethylsulfideomplex). Reak-25 tionsblandingens temperatur fik derefter lov at stige til stuetemperatur, og blandingen blev omrørt natten over. Derefter blev der tilsat 10 ml ammoniumchlorid, og blandingen blev ekstraheret med ethylether. Ekstrakten blev tørret, inddampet og destilleret i kuglerør (kogepunkt 140°C/0,01 mm Hg). Dette gav 1,28 g (72%) (eller 30 1,41 g (79%)) (3R,7R,11R)-1-(2',5'-dimethoxy-3',4',6'-trimethylphe nyl )-3,7,11,15-tetrame thyl-hexadecan-3-ol som en farveløs olie.

20 10 DK 170773 B1 [a] j) - -0,67° (c - 0,9 i chloroform).

Analyse:

Beregnet for C3]H5603 (476,79): C 78,09 H 11,84.

Fundet: C 77,92 H 11,88.

5 EKSEMPEL 5

Til en opløsning af 530 mg (1,12 millimol) (3R,7R,11R)-1-(2',5'-di-methoxy-3',4',6'-trimethylphenyl)-3,7,11,15-tetramethylhexadecan-3-ol i 50 ml acetonitril blev under omrøring sat 1,38 g cerium(IV)ammoniumnitrat i 5 ml vand, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 1 time. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med 3 x 20 ml methylen- chlorid, og de forenede organiske faser blev tørret over natriumsulfat og inddampet på rotationsfordamper. Dette gav 480 mg (3'R,7'R,11-'R)-2-(3'-hydroxy-3',7',11',15'-tetramethylhexadecan-1'-yl)-3,5,6-trimethyl-1,4-benzoquinon.

15 Produktet blev opløst i 100 ml methanol og hydrogeneret over 10%'s

Pd/C. Der blev derefter tilsat 0,5 ml koncentreret saltsyre, og blandingen blev opvarmet ved 50eC i 2 timer. Der blev derefter neutraliseret ved tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat og derefter filtreret; filtratet blev inddampet, og remanensen blev chromatogra-20 feret på silicagel med toluen/ethylacetat (2:1). På denne måde fremkom 375 mg (90%) 2R,4'R,8'R-α-tocopherol (d-a-tocopherol) som en svagt gullig olie. Enantiomerrenheden af den på ovenstående måde vundne d-α-tocopherol viste en værdi på 95%.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af d-a-tocopherol, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel I I ^OR1 j 5 hvor R er en etherbeskyttelsesgruppe, og R^ er hydrogen eller en etherbeskyttelsesgruppe, reduceres med hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel eller, såfremt R* er en etherbeskyttelsesgruppe, med lithiumaluminiumhydrid, hvorefter en således vunden forbindelse med den almene formel II Ίτ il i aoh jj ^OR hvor R har den ovenfor anførte betydning, omdannes til et epoxid, hvorefter et således vundent epoxid med den almene formel III OR 15 hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel IV DK 170773 B1 12 hvor X er brom eller chlor, hvorefter en således vunden forbindelse med den almene formel V 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, omdannes til d-α-tocopherol med formlen VI

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen af en forbindelse med den 10 almene formel I i nærværelse af Raney-nikkel udføres i et vandigt medium.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at reduktionen af en forbindelse med den almene formel I udføres i nærværelse af Raney-nikkel i pH-området fra 15 ca. 7 til ca. 10. DK 170773 B1 13

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at reduktionen af en forbindelse med den almene formel I i nærværelse af Raney-nikkel udføres ved en temperatur på fra ca. 70eC til ca. 100eC.

5 5. Forbindelser med den almene formel I I .^OR1 1 hvor R er en silyl-, alkoxymethyl-, tetrahydropyranyl- eller C^.g-alkylethergruppe, og R^ er hydrogen eller en silyl-, alkoxymethyl-, tetrahydropyranyl- eller C^.g-alkylethergruppe. 10

6. Forbindelser med den almene formel IX RCL Y Y η ί IX hvor R er en silyl-, alkoxymethyl-, tetrahydropyranyl- eller C^.g-alkylethergruppe.