JPH04305548A - ハロゲノアリルアルコール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はハロゲノアリルアルコー
ル誘導体に関する。本発明のハロゲノアリルアルコール
誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化症
、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に有効
とされている１α−ヒドロキシビタミンＤ３　、１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ２　、２４−エピ−１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ２　、２β−ヒドロキシプロポキシ−１α
，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　などの１α−ヒド
ロキシビタミンＤ誘導体、および乾癬等の皮膚疾患や骨
髄性白血病などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の
治療に効果が期待されている１α，２４−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３　、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ３　、２２−デヒドロ−２６，２７−シ
クロ−１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３　などの
１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成中間体として
有用である。

【０００２】

【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、上
記の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を始め、数多く
の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として開
発されてきているが、これらの製造だけでなく医薬品と
して開発する上で必須となる代謝物や分解物あるいは標
識化合物を合成するためにはコンバージェントな合成法
が有用である。

【０００３】１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体のＡ環
部分を合成し、ＣＤ環と結合させるコンバージェントな
１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成法としては、
例えば、（Ｓ）−（＋）−カルボンを原料とする方法（
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）　第５１巻３０９８頁（１９８６年）参照）、（Ｒ
）−（−）−カルボンを原料とする方法（ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　第５４
巻３５１５頁（１９８９年）参照）、シクロヘキセンジ
カルボン酸エステルを用いる方法（テトラヘドロン　　
レターズ（　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
）　第３１巻１５７７頁（１９９０年）参照）などが知
られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
のＡ環部シントンの合成方法は出発原料が高価であった
り、鍵中間体までの反応工程が長いなどの欠点を有して
おり、工業的に実施する上で必ずしも満足できるもので
はない。

【０００５】しかして、本発明の目的は、入手容易で安
価な原料を出発原料として用い、比較的短工程で１α−
ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成に有用なＡ環部シン
トンに誘導できる新規な合成中間体を提供するにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、式（１）

【化２】 （式中、Ｒ１　は−ＣＯ２　Ｒ３　基、−ＣＨＯ基また
は−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２　Ｒ４　基を表し、Ｒ２は水素原
子または水酸基の保護基を表し、ＹおよびＺは一方が水
素原子を表し、他方が水酸基または保護された水酸基を
表すか、またはＹとＺが一緒になって酸素原子を表し、
Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ３　およびＲ４　はそれぞ
れ低級アルキル基を表す。）で示されるハロゲノアリル
アルコール誘導体（Ｉ）を提供することにより達成され
る。

【０００７】Ｒ２　、ＹおよびＺがそれぞれ表す水酸基
の保護基としては、水酸基の保護を果たす置換基であれ
ばどのようなものであってもよいが、例えば、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エ
トキシ）エチル基、メトキシイソプロピル基などの１−
（アルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキ
ル基などを挙げることができる。

【０００８】Ｒ３　およびＲ４　がそれぞれ表す低級ア
ルキル基としては、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。

【０００９】Ｘが表すハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を挙げることが
でき、なかでも臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。

【００１０】本発明のハロゲノアリルアリコール誘導体
（Ｉ）は、例えば以下の方法により製造することができ
る。すなわち、常法に従い、アセト酢酸エステルのジア
ニオンを調製したのち、２−ハロゲノアクロレインをジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどの不活性溶媒中で−１００〜０℃の範囲の温度で
反応させ、必要に応じ水酸基を保護することにより、式
（Ｉ−１）

【化３】 （式中、Ｒ２　、ＸおよびＲ３　は前記定義の通りであ
る。）で示されるハロゲノアリルアリコール誘導体（以
下、ハロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−１）という
。）を得ることができる。

【００１１】ハロゲノアリルアリコール誘導体（Ｉ−１
）を還元剤で処理し、必要に応じ水酸基を保護すること
により、式（Ｉ−２）

【化４】 （式中、Ｒ２　、ＸおよびＲ３　は前記定義の通りであ
り、ＹおよびＺは水酸基または保護された水酸基を表す
。）で示されるハロゲノアリルアルコール誘導体（以下
、ハロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−２）という。 ）を得ることができる。還元剤としては、エステル部分
を還元せずケトン部分を立体選択的に還元できるもので
あれば何でもよいが、１，３−アンチ−ジオールを得る
ためには、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルア
ンモニウムが特に好ましく、また１，３−シン−ジオー
ルを得るためには、トリエチルボラン−水素化ホウ素ナ
トリウムの組合わせが好ましい。これらの還元剤の使用
量は、ハロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−１）に対
して約１．０〜２．０当量であり、反応温度は−８０〜
２０℃の範囲の温度で行う。

【００１２】次いで、ハロゲノアリルアルコール誘導体
（Ｉ−２）のエステル部分を還元して直接アルデヒドに
するか、アルコールに還元したのち、アルデヒドに酸化
することにより、（式Ｉ−３）

【化５】 （式中、Ｒ２　、Ｙ、ＺおよびＸは前記定義の通りであ
る。）で示されるハロゲノアリルアルコール誘導体（以
下、ハロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−３）という
。）を得ることができる。還元剤としては、直接アルデ
ヒドに還元する場合は、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムが特に好ましく、ハロゲノアリルアルコール誘導体（
Ｉ−２）に対し約１．０〜１．５モル当量の水素化ジイ
ソブチルアルミニウムを使用し、−１００〜０℃の範囲
の温度で反応させることにより製造することができる。

【００１３】またアルコールに還元する場合は、還元剤
としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムなどが好ましく用いられる。これらの
還元剤の使用量としては、ハロゲノアリルアルコール誘
導体（Ｉ−２）に対し約２．０〜１０当量であり、−８
０〜３０℃の範囲の温度で反応させることにより製造す
ることができる。

【００１４】得られるアルコールのアルデヒドへの酸化
方法としては、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル
−トリエチルアミン、ピリジニウムクロロクロメート、
塩化ルテニウム−Ｎ−メチルモルホリンオキシドなど通
常アルデヒドへの酸化方法として知られている各種の公
知の方法を適用することができる。

【００１５】さらに、ハロゲノアリルアルコール誘導体
（Ｉ−３）をウイッティッヒ−ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ
−Ｈｏｒｎｅｒ）　反応により、オレフィンを形成させ
ることにより、式（Ｉ−４）

【化６】 （式中、Ｒ２　、Ｙ、Ｚ、ＸおよびＲ４　は前記定義の
通りである。）で示されるハロゲノアリルアルコール誘
導体（以下、ハロゲノアリルアリコール誘導体（Ｉ−４
）という。）を得ることができる。

【００１６】ウイッティッヒ−ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ
−Ｈｏｒｎｅｒ）反応において、アルコキシカルボニル
メチルホスホン酸ジアルキルと水素化ナトリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの塩基より調製した試薬
を用いた場合には、生成する二重結合はトランス配位と
なり、また１８−クラウン−６などのクラウンエーテル
の存在下、アルコキシカルボニルメチルホスホン酸ジト
リフルオロエチルとカリウムヘキサメチルジシラジトな
どの塩基より調製した試薬を用いれば、シス配位の二重
結合を生成させることができる。

【００１７】このようにして得られたハロゲノアリルア
ルコール誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は
、通常の有機化合物の単離・精製において用いられてい
る方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を氷
水にあけ、ジエチルエーテルなどの有機溶媒で抽出し、
冷希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮
して粗生成物を得、必要に応じて再結晶、クロマトグラ
フィーなどにより精製することにより、ハロゲノアリル
アルコール誘導体（Ｉ）を得ることができる。

【００１８】本発明のハロゲノアリルアルコール誘導体
（Ｉ−１）、（Ｉ−２）及び（Ｉ−３）は、ハロゲノア
リルアルコール誘導体（Ｉ−４）の合成中間体であり、
ハロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−４）はパラジウ
ム触媒を用いて環化することにより、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ誘導体の合成に有用なシクロヘキシリデン酢
酸誘導体へ変換することができる。

【００１９】ここでパラジウム触媒としては、例えば、
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　第４２
巻、１６号、４３６１−４４０１頁（１９８６年）、ア
カウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａｃｃｏｕｎｔ
ｓ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　）　
第１３巻、１１号、３８５〜３９３頁、辻二郎著「オー
ガニック・シンセシス・ウィズ・パラジウム・コンパウ
ンズ」（１９８０年、スプリンガー−フェルラーク発行
）（“　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｗｉｔｈ
　Ｐａｌｌａｄｉｕｍ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　”　Ｊ．
Ｔｕｊｉ，　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９８
０））およびリチャード・エフ・ヘック著「パラジウム
・リエイジェンツ・イン・オーガニック・シンセシス」
（１９８５年、アカデミック・プレス発行）（“　Ｐａ
ｌｌａｄｉｕｍ　　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　”　Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｆ
．　Ｈｅｃｋ，　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９
８５））に記載の種々のパラジウム錯体を用いることが
できる。好ましくは、酢酸パラジウム、塩化パラジウム
、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
　アセテート、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）　クロライド、ビス（アセ
トニトリル）パラジウム（ＩＩ）　クロライド、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（
ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム・クロロホルム
など、およびこれらのパラジウム化合物とパラジウムに
対し１〜４モル当量のトリフェニルホスフィン、トリト
リルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ
）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロ
パン、２，２’　−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１
，１’　−ビナフチルなどの一座配位または二座配位の
ホスフィン、またはトリメチルホスファイト、トリエチ
ルホスファイトなどのホスファイトとの組合せを用いる
ことができ、これらのパラジウム触媒の使用量はハロゲ
ノアリルアルコール誘導体（Ｉ−４）に対し０．００１
〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．２当量である。

【００２０】環化の際の反応温度は使用する溶媒にもよ
るが、通常０〜１２０℃であり、好ましくは２０〜８０
℃である。また、反応時間は反応温度にもよるが通常５
分〜１００時間であり、好ましくは１〜３０時間である
。反応は有機溶媒中で行われ、溶媒としては、ヘキサン
、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、
メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ｔ−ブ
チルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ク
ロロホルムなどが用いられ、好ましくはアセトニトリル
である。

【００２１】

【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等により何
ら限定されるものではない。

【００２２】実施例１

【化７】 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２．９ｍｌ
，２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８
０ｍｌ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．
５８Ｍ　　ヘキサン溶液　　１３ｍｌ　　２１ｍｍｏｌ
）を滴下したのち、０℃に昇温して１０分間撹拌した。 得られた溶液にアセト酢酸メチル（１．１３ｍｌ，１０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を０℃で滴下し、
さらに３０分間撹拌した。この溶液を−７８℃に冷却し
たのち、α−ブロモアクロレイン（１．３５ｇ，１０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）をゆっくり滴下し、
２０分間撹拌した。得られた反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、これより溶媒を留去した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−３００、ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、下記の物性を有
する６−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘ
プテン酸メチル（１．８８ｇ、収率７５％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ： ５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），　　３．４５（ｄ，２Ｈ）
，５．５８（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），４．
６２（ｍ，１Ｈ），　　　　　　２．２５（ｓ，１Ｈ）
，３．７１（ｓ，３Ｈ）

【００２３】実施例２

【化８】 アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素テトラメチルアンモニ
ウム（２１２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）に酢酸（２ｍｌ）
を０℃で滴下したのち、室温で１５分間撹拌した。再び
０℃に冷却してアセトニトリル（２ｍｌ）を加えて希釈
した溶液に、実施例１で得られた６−ブロモ−５−ヒド
ロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチル（３００ｍ
ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液
を滴下した。得られた反応液を０℃で２時間撹拌したの
ち、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、これより溶媒を留去した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲルＣ−３００、ヘキサン
：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性を有する
ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸メチル（２２５ｍｇ，収率７５
％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ： ６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），　　３．７２（ｓ，３Ｈ）
，５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），　　２．５５（ｄ　ｌｉ
ｋｅ　，２Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），　　　　　　
１．８８（ｔ　ｌｉｋｅ　，２Ｈ）

【００２４】実施例３

【化９】 実施例２で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（３
４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１００ｍ
ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（０．３ｍｌ）中に溶解し、塩化ｔ−ブチル
ジメチルシリル（４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１時間撹拌した。得られた反応液に水を加えエー
テルで抽出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を
留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲルＣ−３００、ヘキサン：酢酸エチル＝８：１
）で精製し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ
）−６−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−６−ヘプテン酸メチル（６５ｍｇ，収率
９５％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ： ５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），　　２．４８（ｍ，１Ｈ）
，５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），　　１．１２〜２．８５
（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），　　　　　　０
．８５（ｓ×２，１８Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），　
　　　　　０．０５（ｓ×２，１２Ｈ）

【００２５】実施例４

【化１０】 アルゴン雰囲気下、実施例３で得られたｒｅｌ−（３Ｓ
，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−６−ヘプテン酸メチル（１２０ｍ
ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に水
素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ　　トルエン溶液
，０．３ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下し
、３０分間撹拌した。得られた反応液にイソプロパノー
ル（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え室温ま
で昇温し、２０分間撹拌した。得られた反応液にシリカ
ゲル（２００ｍｇ）、無水硫酸マグネシウムを加えさら
に１時間撹拌し、濾過したのち、これより溶媒を留去し
、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブ
ロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−６−ヘプテナール（１０１ｍｇ，収率９５％）を得
た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ： ９．７４（ｓ，１Ｈ），　　　　　　　　　　２．５５
（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），　　　　　
　１．１０〜２．００（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｂｒｓ
，１Ｈ），０．８８（ｓ×２，１８Ｈ），３．６０〜４
．３０（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｓ×２，１２Ｈ）

【０
０２６】実施例５

【化１１】 アルゴン雰囲気下、１８−クラウン−６（３０４ｍｇ，
１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にメトキシ
カルボニルメチルホスホン酸ジ（２，２，２−トリフル
オロエチル）（６３μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃
で加え１０分間撹拌したのち、カリウムヘキサメチルジ
シラジド（０．５Ｍ　　トルエン溶液０．６ｍｌ，０．
３ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１０分間撹拌した。この
溶液に実施例４で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６
−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−６−ヘプテナール（１０１ｍｇ，０．２２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を同温にて滴下し、３０
分間撹拌した。得られた反応液に水を加えエーテルで抽
出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を留去した
。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
Ｃ−３００、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、下記の物性を有するｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２
Ｚ）−８−ブロモ−５，７−ジ−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル（８９ｍ
ｇ，収率８０％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
　）δ： ６．３４（ｄｔ，１Ｈ），　　　　３．０５（ｍ，１Ｈ
），５．８５（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），５
．８１（ｓ，１Ｈ），　　　　　　１．７５（ｍ，１Ｈ
），５．４５（ｓ，１Ｈ），　　　　　　１．６０（ｍ
，１Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），０．８３（ｓ×２，
１８Ｈ），３．８０（ｔ　ｌｉｋｅ　，１Ｈ），０．０
４（ｓ×２，１２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）

【００２７】実施例６ 実施例２で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（０
．２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍ
ｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量加え、
次いで氷冷下にジヒドロピラン（０．５ｍｌ）を加えて
室温で２時間撹拌した。得られた反応液に重曹水を加え
、エチルエーテルで抽出した。得られた抽出液を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これよ
り溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、ｒｅ
ｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−ヘプテン酸メチ
ル（４００ｍｇ，収率９５％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　４２０，４２２

【００２８】実施例７ 実施例２で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（０
．２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をエチルビニルエーテ
ル（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下にピリジニウム　　ｐ−
トルエンスルホナートを触媒量加えて室温で２時間撹拌
した。得られた反応液に重曹水を加え、エチルエーテル
で抽出した。得られた抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、これより溶媒を減圧下に
留去することにより、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブ
ロモ−３，５−ジ（１−エトキシエトキシ）−６−ヘプ
テン酸メチル（４０５ｍｇ，収率１００％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　３９６，３９８

【００２９】実施例８ 実施例４において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテン酸メチル（０．２３ｍｍｏｌ）の代わり
に実施例６により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６
−ブロモ−３，５−ジ（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−ヘプテン酸メチルを０．２３ｍｍｏｌ用
いた以外は実施例４と同様に反応および分離精製するこ
とにより、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，
５−ジ（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
ヘプテナール（７１ｍｇ，収率７９％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　３９０，３９２

【００３０】実施例９ 実施例４において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテン酸メチル（０．２３ｍｍｏｌ）の代わり
に実施例７により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６
−ブロモ−３，５−ジ（１−エトキシエトキシ）−６−
ヘプテン酸メチルを０．２３ｍｍｏｌ用いた以外は実施
例４と同様に反応および分離精製することにより、ｒｅ
ｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ（１−エ
トキシエトキシ）−６−ヘプテナール（６８ｍｇ，収率
８１％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　３６６，３６８

【００３１】実施例１０ 実施例５において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテナール（０．２２ｍｍｏｌ）の代わりに実
施例８により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブ
ロモ−３，５−ジ（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−ヘプテナールを０．２２ｍｍｏｌ用いた以外
は実施例５と同様に反応および分離精製することにより
、ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−５
，７−ジ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
２，８−ノナジエン酸メチル（７８ｍｇ，収率７９％）
を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　４４６，４４８

【００３２】実施例１１ 実施例５において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテナール（０．２２ｍｍｏｌ）の代わりに実
施例９により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブ
ロモ−３，５−ジ（１−エトキシエトキシ）−６−ヘプ
テナールを０．２２ｍｍｏｌ用いた以外は実施例５と同
様に反応および分離精製することにより、ｒｅｌ−（５
Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−５，７−ジ−（１
−エトキシエトキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル（
６６ｍｇ，収率７１％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　４２２，４２４

【００３３】実施例１２ アルゴン雰囲気下、５５％水素化ナトリウム（６．５ｍ
ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液にジ
エチルホスホノ酢酸エチル（３３μｌ，０．１５ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えて５分間攪拌したのち、ｒｅｌ−（３
Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−ヘプテナール（５８ｍｇ，
０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を同温にて
滴下し、３０分間攪拌した。反応後、水を加えてエーテ
ル抽出し、得られた抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、これより溶媒を留去した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−３００，
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、ｒｅｌ
−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｅ）−８−ブロモ−５，７−ジ
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，８−ノナ
ジエン酸エチル（４８ｍｇ，収率７２％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：６．９５
（ｍ，１Ｈ），　　　　２．３５（ｍ，２Ｈ），５．７
５（ｄ，１Ｈ），　　１．７９（ｍ，２Ｈ），５．７４
（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），５．４５（
ｂｒｓ，１Ｈ），０．８２（ｓ，１８Ｈ），４．１２（
ｑ，２Ｈ），　　０．０１（ｓ，１２Ｈ）３．８２（ｍ
，２Ｈ），

【００３４】参考例１

【化１２】 ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−５，
７−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，８
−ノナジエン酸メチル（３８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ
），酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ），
トリフェニルホスフィン（９．７ｍｇ，０．０３７ｍｍ
ｏｌ），炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）
の混合物のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液を還流下２４
時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、セラ
イト濾過したのち、これより溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
Ｃ−３００，ヘキサン：エチルエーテル＝２０：１）で
精製し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−
（２−メチレン−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）シクロヘキシリデン）酢酸メチル（２９ｍ
ｇ，収率９０％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
　）δ： ５．６０（ｓ，１Ｈ），　　　　２．３７（ｄｄ，１Ｈ
），５．１５（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ），
４．９６（ｓ，１Ｈ），　　　　１．９２（ｍ，１Ｈ）
，４．５２（ｍ，１Ｈ），　　　　１．７５（ｍ，１Ｈ
），４．２２（ｍ，１Ｈ），　　０．８７（ｓ×２，１
８Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），　　　　０．０５（ｓ
×２，１２Ｈ）

【００３５】参考例２および３ 参考例１において、ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）
−８−ブロモ−５，７−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル（０．０７５
ｍｍｏｌ）の代わりにｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ
）−８−ブロモ−５，７−ジ−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチルまたは
ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−５，
７−ジ−（１−エトキシエトキシ）−２，８−ノナジエ
ン酸メチルをそれぞれ０．０７５ｍｍｏｌ用いた以外は
実施例１と同様に反応および分離精製することにより、
ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−（２−メチレン−３，５−ジ
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシ
リデン）酢酸メチル（２４ｍｇ，収率８７％）またはｒ
ｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−（２−メチレン−３，５−ジ（
１−エトキシエトキシ）シクロヘキシリデン）酢酸メチ
ル（２０ｍｇ，収率７８％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕＋　３６６または〔Ｍ〕＋　３４２

【００３６】
参考例４ ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｅ）−８−ブロモ−５，
７−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，８
−ノナジエン酸エチル（２４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ
），酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ），
トリフェニルホスフィン（４．８ｍｇ，０．０１８ｍｍ
ｏｌ），炭酸カリウム（１３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）
の混合物のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を還流下２４
時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、セラ
イト濾過したのち、これより溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
Ｃ−３００，ヘキサン：エチルエーテル＝１０：１）で
精製し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−
（２−メチレン−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）シクロヘキシリデン）酢酸エチル（１７ｍ
ｇ，収率８６％）を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
　）δ： ５．９１（ｓ，１Ｈ），　　　　２．００（ｍ，１Ｈ）
，５．１８（ｓ，１Ｈ），　　１．６２（ｍ，１Ｈ），
５．１３（ｓ，１Ｈ），　　　　１．２８（ｔ，３Ｈ）
，４．１７（ｑ，２Ｈ），　　　　０．９２（ｓ，９Ｈ
），４．０７（ｍ，２Ｈ），　　　　０．９０（ｓ，９
Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），　　　　０．１０（ｓ，
６Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），　　　　０．０７（ｓ
，６Ｈ）

【００３７】

【発明の効果】本発明の化合物は、入手容易で安価な原
料を出発原料として用いて、比較的短工程で得られる１
α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成中間体であり、
本発明の化合物を環化することによりＡ環部シントンを
容易に製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１　は−ＣＯ２　Ｒ３　基、−ＣＨＯ基また
   は−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２　Ｒ４　基を表し、Ｒ２は水素原
   子または水酸基の保護基を表し、ＹおよびＺは一方が水
   素原子を表し、他方が水酸基または保護された水酸基を
   表すか、またはＹとＺが一緒になって酸素原子を表し、
   Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ３　およびＲ４　はそれぞ
   れ低級アルキル基を表す。）で示されるハロゲノアリル
   アルコール誘導体。