JPH04308570A - １−ピペラジニル−２−ブテンおよび２−ブチン、その製法およびその中間体 - Google Patents

１−ピペラジニル−２−ブテンおよび２−ブチン、その製法およびその中間体

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JPH04308570A
JPH04308570A JP4019363A JP1936392A JPH04308570A JP H04308570 A JPH04308570 A JP H04308570A JP 4019363 A JP4019363 A JP 4019363A JP 1936392 A JP1936392 A JP 1936392A JP H04308570 A JPH04308570 A JP H04308570A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、１−ピペラジニル−２−ブテン
および−２−ブチンに関するものである。さらに詳しく
は、本発明は式１
【化４０】 の１−ピペラジニル−２−ブテンおよび−２−ブチン、
該化合物の光学的異性体または該化合物の薬学的に許容
し得るに関するものである。これらの化合物は、単独で
または補助剤と組み合わせて精神病を治療するのに有用
である。
【０００２】上記式において、Ａは、式
【化４１】 （式中、Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシま
たはトリフルオロメチルである）の基、式
【化４２】 （式中、ｍは１または２である）の基、式
【化４３】 （式中、ｎは１または２である）の基、式
【０００３】
【化４４】 （式中、Ｒは、独立して水素またはアルキルである）の
基、式
【化４５】 （式中、Ｘは上述した通りである）の基、式
【化４６】 （式中、Ｘは上述した通りである）の基、式
【化４７】 （式中、Ｘは上述した通りである）の基、式
【０００４
】
【化４８】 （式中、Ｘは上述した通りである）の基または式
【化４
９】 （式中、Ｘは上述した通りである）の基であり、
【００
０５】Ｄは、式
【化５０】 （式中、Ｙは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルである）の基、式
【０００６】
【化５１】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基、式
【化５２】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基、式
【化５３】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基、式
【０００７
】
【化５４】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基、または式
【化
５５】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基であり、
【００
０８】Ｂは、
【化５６】 （実線（−）は、上記式に示された鎖に対する基の結合
点を示す）であり、そして但し、
【０００９】（ａ）　　Ａが式
【化５７】 （式中、ｍは１である）の基でありそしてＢがＣ≡Ｃで
ある場合は、Ｄは式
【化５８】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基または式
【化５
９】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基でなく
【００１
０】（ｂ）　　Ａが式
【化６０】 （式中、Ｘは上述した通りである）の基でありそしてＢ
が
【化６１】 である場合は、Ｄは式
【化６２】 の基でなくそして
【００１１】（ｃ）　　Ａが式
【化６３】 の基でありそしてＢがＣ≡ＣＨである場合は、Ｄは式
【
化６４】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基でない。
【００１２】本発明の化合物の下位一般式の化合物は、
次の通りである。
【００１３】（ａ）　　Ａが式
【化６５】 （式中、Ｘは上述した通りである）の基である化合物。 （ｂ）　　Ａが式
【化６６】 （式中、ｍは上述した通りである）の基である化合物。 （ｃ）　　Ａが式
【化６７】 （式中、Ｒおよびｎは上述した通りである）の基である
化合物。 （ｄ）　　Ａが式
【化６８】 （式中、Ｘは上述した通りである）の基である化合物。 （ｅ）　　Ａが式
【化６９】 （式中、Ｘは上述した通りである）の基である化合物。 （ｆ）　　Ａが式
【化７０】 の基であり、Ｄが式
【化７１】 の基でありそしてＢが
【化７２】 でありそしてＸおよびＹが上述した通りである化合物。
【００１４】本発明はまた、式２
【化７３】 〔式中、Ｂは、式
【化７４】 であり、Ｄは、式
【化７５】 （式中、Ｙは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルである）の基、式
【化７６】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基、式
【化７７】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基、式
【化７８】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基、式
【化７９】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基、または式
【化
８０】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基であり、実線（
−）は上記式に示した鎖に対する結合点を意味する〕の
１−アミノ−４−ピペラジニル−２−ブテンおよび−２
−ブチン、該化合物の光学的異性体および該化合物の薬
学的に許容し得る塩、および式３
【００１５】
【化８１】 〔式中、Ｘは水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキルま
たはトリフルオロメチルである〕の２−（２−プロパル
ギル）−３−ヒドロキシイソインドロンに関するもので
あって、これらの化合物は、本発明の１−ピペラジニル
−２−ブテンおよび−２−ブチンを製造するための中間
体として有用である。
【００１６】式２の好ましい１−アミノ−４−ピペラジ
ニル−２−ブテンおよび−２−ブチンは、Ｄが式
【化８
２】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基である化合物で
ある。
【００１７】本明細書および特許請求の範囲を通じて使
用される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有せずそ
して１〜７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、
２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチ
ル、３−ヘキシル、４−ヘプチルなどを意味し、“アル
コキシ”なる用語は、エーテル酸素を経て結合したアル
キル基からなりそしてエーテル酸素からの遊離の原子価
結合を有する１価の置換分、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、
ペントキシ、３−メチルペントキシ、２−エチルペント
キシなどを意味し、“ハロゲン”なる用語は、塩素、弗
素、臭素または沃素からなる族の１種を意味する。上述
した基の何れかに適用される“低級”なる用語は、６個
までの炭素原子を含有する炭素骨核を有する基を意味す
る。
【００１８】対称の元素のない本発明の化合物は、光学
的対掌体としておよびそのラセミ形態として存在する。 光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在により特
徴づけられる本発明の化合物と光学的に活性な酸とのジ
アステレオマー塩の分離を包含する標準光学分割技術に
よって相当するラセミ形態からまたは光学的に活性なプ
レカーサーからの合成によって製造することができる。
【００１９】本発明は、すべての光学的異性体およびそ
のラセミ形態を包含する。本明細書に示した化合物の式
は、そのように示した化合物のすべての可能な光学的異
性体を包含するように企図するものである。
【００２０】“Ｅ”および“Ｚ”なる略号は、本発明の
１−ピペラジニル−２−ブテンの炭素対炭素結合に結合
した置換分の配置を意味する。“Ｅ”と称するブテンに
おいては、水素原子は二重結合の対立する側にある、す
なわち互いにトランスである。“Ｚ”と称するブテンに
おいては、水素原子は同じ側にある、すなわち互いにシ
スである。
【００２１】本発明の新規な１−ピペラジニル−２−ブ
テンおよび−２−ブチンは、反応スキームに示される方
法により合成される。
【００２２】１−ピペラジニル−２−ブチン系（８）（
ＡおよびＤは上述した通りである）を得るために、商業
的に入手できるかまたはジメチルホルムアミドのような
溶剤中で炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または水
素化ナトリウムのような塩基の存在下でアミドまたはイ
ミド（４）をプロパルギルハライド（５）（Ｈａｌは塩
素または臭素である）と縮合させることを包含する通常
の方法により製造されるＮ−プロパルギルアミドまたは
イミド（６）（Ａは上述した通りである）〔Ｍ．Ｓ．Ｇ
ｉｂｓｏｎおよびＲ．　Ｗ．　Ｂｒａｄｓｈａｗ，　Ａ
ｎｇｅｗ，　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔｅｒｎａｔ，　Ｅｄｉ
ｔ．；　７，　９１９（１９６８）〕を、ホルムアルデ
ヒドまたはその均等物、例えばパラホルムアルデヒドの
存在下においてピペラジン（７）
【化８３】 （式中、Ｄは上述した通りである）でアミノ化する。こ
のアミノ化は、エーテル溶剤中において促進剤および酸
受容体の存在下において行われる。促進剤としては、銅
（Ｉ）および銅（ＩＩ）の塩化物をあげることができる
。酸受容体としては、第３アミン、例えばトリアルキル
アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミンなどおよびヘテロ芳香族アミン、例
えばピリジンおよびそのアルキル誘導体、例えばピコリ
ン、ルチジンおよびコリジンをあげることができる。エ
ーテル溶剤としては、ジエチルエーテル、１，２−ジメ
トキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジオキサ
ンおよびテトラヒドロフランをあげることができる。好
ましい酸受容体は、トリアルキルアミンである。トリエ
チルアミンが、もっとも好ましい。好ましい溶剤は、ジ
オキサンおよびテトラヒドロフランである。アミノ化温
度はせまく限定されないけれども、アミノ化を約室温と
反応媒質の還流温度との間の温度で行うことが好ましい
。反応媒質の還流温度が好ましい。
【００２３】１−ピペラジニル−２−ブテン（９）を製
造するために、１−ピペラジニル−２−ブチン（８）を
、接触的に還元してＺ−異性体（９）を得る。接触還元
は、未支持または炭素、炭酸カルシウム、または硫酸バ
リウム上に支持された白金、パラジウム、ロジウムまた
はルテニウム、例えば白金付炭素、パラジウム付炭素、
またはパラジウム付硫酸バリウムの存在下において、約
大気圧および約室温で水素により遂行される。パラジウ
ム付硫酸バリウムが好ましい。溶剤は、通常使用される
。溶剤は、アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、２−プロパノールなど）、ハロ炭化水素（例えばジ
クロロメタン、トリクロロメタン、１，１−および１，
２−ジクロロエタンなど）、エーテル（例えば、１，２
−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど）およびエステル（
例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル
など）およびこれらの溶剤の組み合わせ（例えば、メタ
ノール／テトラヒドロフラン、酢酸エチル／ジクロロメ
タン、エタノール／テトラヒドロフラン、エタノール／
酢酸エチルなど）を包含する。反応スキームＡを参照さ
れたい。
【００２４】
【化８４】
【００２５】Ｅ−１−ピペラジニル−２−ブテン（１０
）を製造するために、ピペラジニル−２−ブチン（８）
（Ａは、例えば式
【化８５】 の基である）を、第１アミン、例えばメチルアミンのよ
うなアルキルアミンで、水性ハロ炭化水素、例えばジク
ロロメタン中において約周囲温度でアミノ分解して１−
アミノ−２−ブチン（１２）を得、この化合物を、（８
）を（９）に変換する方法により接触的に還元してＺ−
１−アミノ−２−ブテン（１３）にするかまたは化学的
に還元してＥ−１−アミノ−２−ブテン（１４）にする
。
【００２６】化学的還元は、約０℃〜約反応媒質の還流
温度の範囲の温度で、エーテル溶剤中でアルカリ金属ア
ルミノ水素化物により遂行される。アルカリ金属アルミ
ノ水素化物は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ア
ルミニウムナトリウムおよび水素化アルミニウムカリウ
ムを包含する。エーテル溶剤は、ジエチルエーテル、１
，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル
、ジオキサンおよびテトラヒドロフランを包含する。 水素化アルミニウムリチウムおよびテトラヒドロフラン
からなる還元媒質および約５〜２５℃の還元温度が好ま
しい。反応スキームＢを参照されたい。
【００２７】
【化８６】
【００２８】また、１−ピペラジニル−２−ブチン（８
）およびＺ−およびＥ−１−ピペラジニル−２−ブテン
（９）および（１０）は、アルデヒド、例えばフタール
酸無水物（１５）（Ｘは上述した通りである）を、それ
ぞれ１−アミノ−２−ブチン（１２）、Ｚ−１−アミノ
−２−ブテン（１３）またはＥ−１−アミノ−２−ブテ
ン（１４）と縮合させることにより製造される。この縮
合は、芳香族溶剤、例えばベンゼンおよびアルキル化ベ
ンゼン、例えばトルエン、キシレンおよびメシチレン中
で反応媒質の還流温度で、第３アミン、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミンまたはトリプロピルアミン
のようなトリアルキルアミンまたはピリジン、ピコリン
、ルチジンまたはコリジンのようなヘテロ芳香族アミン
の存在下において、水を除去しながら、無水物（１５）
をアミン（１２）、（１３）または（１４）で処理する
ことにより達成される。 アルキル化ベンゼンは、好ましい溶剤である。キシレン
がもっとも好ましい。縮合は、上述した条件下で容易に
進行するけれども、酢酸無水物のような促進剤を使用す
ることができる。反応スキームＢを参照されたい。
【００２９】反応スキームＢに示された反応順序は、ピ
ペラジニル−２−ブチン（８）（Ａは、例えば
【化８７
】 である）を使用して実施することができる。
【００３０】Ｅ−１−ピペラジニル−２−ブテン（１０
）（ＡおよびＤは上述した通りである）は、また、極性
の非プロトン性溶剤（例えばジメチルホルムアミド）中
において、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリ
ウム）の存在下で、アミドまたはイミド（４）（Ａは上
述した通りである）をＥ−１，４−ジハロ−２−ブテン
（２０）
【化８８】 （式中、Ｈａｌは塩素または臭素である）と縮合させて
Ｅ−１−ハロ−２−ブテン（１９）（Ｈａｌは上述した
通りである）を与えることにより合成される〔Ｒ．　Ｂ
．　ＷａｇｎｅｒおよびＨ．Ｄ．　Ｚｏｏｋ，　Ｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎ，　Ｉｎｃ．
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９５３、５７２
頁参照〕。この化合物をピペラジンと結合させて（１０
）を得る。結合は、約４０℃〜カップリング反応媒質の
還流温度の範囲の温度で、塩素（例えば、アルカリ金属
の炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム）お
よび促進剤（例えば、アルカリ金属のハロゲン化物、例
えば沃化ナトリウムまたは沃化カリウム）の存在下でア
ルキルニトリル（例えばアセトニトリル）中で実施され
る。好ましい反応条件は、溶剤としてのアセトニトリル
、塩素としての炭酸カリウム、促進剤としての沃化ナト
リウムおよび反応温度としての約７５℃の使用である。 反応スキームＣを参照されたい。
【００３１】
【化８９】
【００３２】Ｅ−１−ピペラジニル−２−ブテン（１０
）は、また、Ｅ−１−アミノ−２−ブテン（１４）から
のＡ−部分の構成により合成される。すなわち、例えば
、Ａが
【化９０】 （式中、ｎは１である）であるＥ−１−（３−チアゾリ
ジン−２，４−ジオン）−４−ピペラジン−２−ブテン
（１０）を製造するために、反応媒質の還流温度で例え
ばトルエンのような芳香族炭化水素溶剤中でブテン（１
４）をアルキルチオグリコレート（２３） ＲＯＣＯＣＨ２ＳＨ　　　　　　２３ （式中、Ｒはアルキルである）で処理し次いでカルボニ
ルジイミダゾールで処理する。相当するＺ−２−ブテン
（９）および２−ブチン（８）を、それぞれ適当なプレ
カーサー（１３）および（１２）から製造することがで
きる。
【００３３】前述したように、１−アミド−４−ピペラ
ジニル−２−ブチン（８）、Ｚ−およびＥ−２−ブテン
（９）および（１０）（Ａは式
【化９１】 の基である）は、反応スキームＤに示した方法により合
成される。
【００３４】
【化９２】
【００３５】例えば、アルカノール、例えばメタノール
またはエタノールまたは２−プロパノールおよびハロ炭
化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまた
は１，２−ジクロロエタン中において、フタルイミド−
２−ブチン〔（２４）、ＢはＣ≡Ｃである〕または２−
ブテン〔（２４）、Ｂは
【化９３】 である〕をアルカリ金属硼水素化物、例えば硼水素化リ
チウム、硼水素化ナトリウムまたは硼水素化カリウムで
還元して、ヒドロキシイソインドロノブチン〔（２５）
、ＢはＣ≡Ｃである〕またはブテン〔（２５）、Ｂは
【
化９４】 である〕およびヒドロキシメチルベンズアミドブチン〔
（２６）、ＢはＣ≡Ｃである〕およびブテン〔（２６）
、Ｂは
【化９５】 である〕を得る。メタノール／ジクロロメタン中の硼水
素化ナトリウムが、好ましい還元系である。還元温度は
、せまく制限されない。約０〜５０℃の還元温度が好ま
しい。約２５℃の還元温度がもっとも好ましい。
【００３６】イソインドロノブチン〔（２７）、ＢはＣ
≡Ｃである〕またはブテン〔（２７）、Ｂは
【化９６】 である〕を得るヒドロキシイソインドロノブチン〔（２
５）、ＢはＣ≡Ｃである〕またはブテン〔（２５）、Ｂ
は
【化９７】 である〕のヒドロキシル基の除去は、約周囲温度でジク
ロロメタンのようなハロ炭化水素溶液中においてトリフ
ルオロ酢酸のような強有機酸の存在下で、（２５）をト
リアルキルシラン（２８） （Ｒ１）３ＳｉＨ　　　　　　２８ （式中、Ｒ１はアルキルである）、例えばトリエチルシ
ランと接触させることにより有利に達成される。
【００３７】Ｚ−１−アミド−４−ピペラジニル−２−
ブテン（Ｂは
【化９８】 である）は、反応スキームＡに示された（８）から（９
）への変換について上述した方法によって、１−アミド
−４−ピペラジニル−２−ブチン（２７）（ＢはＣ≡Ｃ
である）を接触還元することにより製造することができ
る。
【００３８】本発明の化合物は、次の化合物を包含する
。
【００３９】（ａ）　　１−（Ｎ−４−メチルフタルイ
ミド）−４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル
）−１−ピペラジニル〕−２−ブチン （ｂ）　　Ｚ−１−（Ｎ−５−メトキシフタルイミド）
−４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１
−ピペラジニル〕−２−ブテン （ｃ）　　Ｅ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル
フタルイミド）−４−〔４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン（ｄ）　
　１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（３−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブチン（ｅ）　
　１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（ベンゾ〔ｂ
〕チオフェン−３−イル）−１−ピペラジニル〕−２−
ブチン （ｆ）　　Ｚ−１−アミノ−４−〔４−（ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−イル）−１−ピペラジニル〕−２−ブ
テン（ｇ）　　Ｚ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔
４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−
２−ブテン、 （ｈ）　　Ｅ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−
（５−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブ
テン（ｉ）　　１−〔３−（２−メチル−４−チアゾリ
ジノン）〕−４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン（ｊ
）　　１−〔３−（５−メチル−４−チアゾリジノン）
〕−４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン。
【００４０】本発明の１−ピペラジニル−２−ブテンお
よび−２−ブチンは、哺乳動物のアポモルフィン−誘発
よじのぼりをブロックする能力により、精神病を治療す
るのに有用である。
【００４１】抗精神病活性は、Ｐ．　Ｐｒｏｔａｉｓ等
〔Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．　５０、　１（１
９７６）〕およびＢ．　Ｃｏｓｔａｌｌ〔Ｅｕｒ．　Ｊ
．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　５０、　３９（１９７８）
〕により記載されている方法と同様な方法によるよじの
ぼりマウス試験において測定される。
【００４２】実験動物ＣＫ−１雄マウス（２３〜２７ｇ
）を、標準実験室条件下でグループ収容する。マウスを
、個々に金網支えかご（４″×４″×１０″）に入れそ
して１時間新しい環境に適合させる。次に、アポモルフ
ィンを１．５ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下的に注射する。 この投与量は、すべての実験動物において３０分よじの
ぼりを誘発する量である。抗精神病活性について試験さ
れる化合物は、アポモルフィン挑戦に先立つ３０分前に
、１０ｍｇ／ｋｇのスクリーン投与量で腹腔内的に注射
する。
【００４３】よじのぼりを評価するために、次のスケー
ルにしたがって、アポモルフィン投与後、１０、２０お
よび３０分後に３回の読みを行う。
【００４４】
【表１】 アポモルフィンの注射前にたえずよじのぼるマウスは、
捨てる。
【００４５】十分に現出されたアポモルフィンよじのぼ
り試験においては、動物は、長時間、静止するのではな
くて、かごの壁上にぶら下がる。これに反して、単なる
運動刺激によるよじのぼりは、通常数秒持続されるにす
ぎない。
【００４６】よじのぼりスコアーを、個々に合計し（最
高のスコアー：３回の読みにわたって１匹のマウス当た
り６）そして比較対照グループの全スコアー（腹腔内的
にベヒクル投与、皮下的にアポモルフィン投与）を１０
０％とする。９５％信頼限界を有するＥＤ５０値を線状
回帰分析により計算する。代表的な１−ピペラジニル−
２−ブテンおよび−２−ブチンならびに２種の標準抗精
神病剤のＥＤ５０値として示される抗精神病活性は、表
２に示される通りである。
【００４７】
【表２】
【００４８】抗精神病活性は、本発明の１−ピペラジニ
ル−２−ブテンおよび−２−ブチンを、このような治療
を必要とする患者に、１日につき体重１ｋｇ当り０．０
１〜５０ｍｇの有効な経口的、非経口的または静脈内的
投与量として投与する場合に達成される。特に好ましい
有効量は、１日につき体重１ｋｇ当り約２５ｍｇである
。しかしながら、理解されるように、特定の患者に対し
ては、具体的な投与量範囲は、個々の必要性および上記
化合物の投与を管理監督する人の専門的判断により調節
しなければならない。さらに理解されるように、上述し
た投与量は単なる例示でありそして如何なる程度におい
ても、本発明の範囲および実施を制限するものではない
。
【００４９】本発明の化合物の有効な量は、種々な方法
の何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤と
して経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的
にそしてある場合においては、滅菌溶液の形態で静脈内
的に、患者に投与することができる。遊離塩基である最
終生成物は、それ自体で有効であるけれども、安定性、
結晶化の容易さ、増大された溶解性などのために薬学的
に許容し得る付加塩の形態で処方および投与することが
できる。
【００５０】好ましい薬学的に許容し得る付加塩は、鉱
酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基カルボン
酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カル
ボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、蓚酸などの塩
、および三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハク
酸、クエン酸などの塩を包含する。
【００５１】本発明の活性化合物は、例えば不活性な希
釈剤または可食性担体と一緒に経口的に投与することが
できる。本発明の化合物は、ゼラチンカプセルに封入す
るかまたは錠剤に圧縮することができる。経口的治療投
与に際しては、上述した化合物を賦形剤と混合しそして
錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロ
ップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用す
ることができる。これらの製剤は、活性化合物少なくと
も０．５％を含有しなければならないが、特定の形態に
より変化することができそして有利には、単位の重量の
約４〜７５％の間にすることができる。このような組成
物中に存在する本発明の化合物の量は、適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および処方は、投与単位形態が活性化合物１．０〜３．
００ｍｇを含有するように製造される。
【００５２】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分を含有することができる。結合剤、例え
ば微小結晶性セルローズ、トラガントゴム、ゼラチン、
賦形剤、例えば殿粉またはラクトース、崩壊剤、例えば
アルギン酸、プリモゲル、とうもろこし殿粉など、滑沢
剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステローテ
ス、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、甘味剤、例え
ばシュクロースまたはサッカリン、または風味剤、例え
ば薄荷、サリチル酸メチルまたは風味料。投与単位形態
がカプセルである場合は、それは、上記の型の物質のほ
かに、液状担体、例えば脂肪油を含有することができる
。他の投与単位形態は、コーティングのような投与単位
の物理的形態を変性する他の種々な物質を含有すること
ができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、セラック
または他のエンテリック被覆剤で被覆することができる
。シロップは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのシ
ュクロースを含有しそして防腐剤、染料および着色剤お
よび風味料を含有することができる。これらの種々な組
成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋でありそ
して使用される量において非毒性でなければならない。
【００５３】非経口的治療投与に際しては、本発明の活
性化合物を、溶液または懸濁液に混合することができる
。これらの製剤は、上記化合物少なくとも０．１％を含
有しなければならないが、製剤の重量の約０．５％〜５
０％の間に変化することができる。このような組成物中
の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量
である。本発明による好ましい組成物および製剤は、非
経口的投与単位が活性化合物０．５〜１００ｍｇを含有
するように製造される。
【００５４】この溶液または懸濁液は、また、次の成分
を含有することができる。滅菌希釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールまたは合成溶剤
、抗菌剤、例えばベンジルアルコール、またはメチルパ
ラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜
流酸ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン
テトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または
燐酸塩および緊張調節剤、例えば塩化ナトリウムまたは
デキストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラス
チックから製造したアンプル、使い捨て注射器または多
数回投与バイアル中に封入することができる。
【００５５】以下の実施例は、説明の目的のためにのみ
示すものであって、本発明の限定するものとして解釈さ
れるべきではない。
【００５６】実施例１ １−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブチ
ン 無水のテトラヒドロフラン（１２００ｍｌ）中のＮ−プ
ロパルギルフタルイミド（８５．０ｇ）、ｍ−トリフル
オロメチルフェニル−１−ピペラジン塩酸塩（１２３ｇ
）、パラホルムアルデヒド（１９．３ｇ）、塩化銅（Ｉ
）（９．１８ｇ）およびトリエチルアミン（４６．５ｇ
）の懸濁液を、６時間加熱還流する。反応混合物を、濃
縮しそして残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲ
ル２００ｇ，酢酸エチルで溶離する）する。適当なフラ
クションを集めそして濃縮する。残留物を酢酸エチル：
ヘキサンから再結晶して生成物を得る。融点１１８〜１
２０℃。 分析値（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６４．５３％　　　　Ｈ　　４．７２％
　　　　Ｎ　　９．８３％　　実測値：　　Ｃ　　６４
．４５％　　　　Ｈ　　４．７２％　　　　Ｎ　　９．
９１％
【００５７】実施例２ Ｚ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−
ブテン １−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブチ
ン２．５０ｇ、メタノール（２００ｍｌ）およびテトラ
ヒドロフラン（２０ｍｌ）を含有する溶液を、排気しそ
して次に水素ガスで３回パージする。５％パラジウム付
硫酸バリウム（０．１２ｇ）を加える。水素１５０ｍｌ
が消費された後、反応混合物をセライトの床を通して濾
過する。濾過ケーキを、メタノールで洗浄しそして濾液
を蒸発する。残留物をカラムクロマトグラフィー処理（
シリカゲル，２５％酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離
）により精製する。適当なフラクションを集めそして蒸
発する。残留物をヘキサンから再結晶して生成物２．１
０ｇ（理論値の８４％）を得る。融点７６〜７９℃。 分析値（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６４．３２％　　　　Ｈ　　５．１６％
　　　　Ｎ　　９．７８％　　実測値：　　Ｃ　　６４
．４４％　　　　Ｈ　　４．８９％　　　　Ｎ　　９．
９２％
【００５８】実施例３ Ｅ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−
ブテン Ｅ−１−アミノ−４−〔４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン（３．０
０ｇ）、フタル酸無水物（１．７５ｇ）、キシレン（５
０ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）の溶液を、１９時間
還流する。反応混合物を濃縮しそして残留物をクロマト
グラフィー処理（シリカゲル６０ｇ，３５％酢酸エチル
：ジクロロメタンで溶離）する。適当なフラクションを
集めそして濃縮して生成物３．６７ｇ（８５％）を得る
。ヘキサンから再結晶して分析用の試料を得る。融点８
３〜８５℃。 分析値（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６４．３２％　　　　Ｈ　　５．１６％
　　　　Ｎ　　９．７８％　　実測値：　　Ｃ　　６４
．３０％　　　　Ｈ　　５．２６％　　　　Ｎ　　９．
７６％
【００５９】実施例４ １−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブチンジ塩酸塩
無水のテトラヒドロフラン（１２００ｍｌ）中のＮ−プ
ロパルギルフタルイミド（４８．５ｇ）、１−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（６１．１ｇ）、パ
ラホルムアルデヒド（１１．１ｇ）、トリエチルアミン
（２９．１ｇ）および塩化銅（Ｉ）（１０．４ｇ）の懸
濁液を、２．５時間加熱還流する。反応混合物を、０．
４３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）、水（１
リットル）で２回、食塩水（１リットル）で洗浄し、無
水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮
する。 残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶして、遊離
塩基として生成物８２．５ｇ（８１％）を得る。この遊
離塩基１９ｇをジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し
そして溶液を過剰のエーテル性塩化水素で処理すること
によりジ塩酸塩を製造する。この塩を集め、ジエチルエ
ーテルで洗浄し次に５０℃（１５０ｍｍ）で１６時間乾
燥して生成物２２．５ｇを得る。融点１９１〜１９４℃
。 分析値（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３・２ＨＣｌに対する）　
　計算値：　　Ｃ　　５９．７４％　　　　Ｈ　　５．
４５％　　　　Ｎ　　９．０９％　　実測値：　　Ｃ　
　５９．２３％　　　　Ｈ　　５．５９％　　　　Ｎ　
　９．１２％
【００６０】実施例５ Ｅ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン塩酸
塩 フタル酸無水物（２．８１ｇ）、Ｅ−１−アミノ−４−
〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
−２−ブテン（４．８０ｇ）およびトルエン（１２５ｍ
ｌ）の溶液を、ジェーン−スタークトラップ中に水を集
めながら、加熱還流する。１．５時間後に、酢酸無水物
（１．９４ｇ）およびピリジン（２ｍｌ）を加えそして
反応混合物をさらに２時間還流する。反応混合物を酢酸
エチル（２００ｍｌ）でうすめそして５％水性硫酸銅（
３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、食塩水（３００ｍｌ
）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
次に濾液を濃縮する。残留物を、カラムクロマトグラフ
ィー処理（シリカゲル１００ｇ，３５％酢酸エチル：ジ
クロロメタンで溶離）により精製する。適当なフラクシ
ョンを集めそして濃縮する。残留物をジクロロメタン（
１０ｍｌ）に溶解しそしてこの溶液を過剰のエーテル性
塩化水素で処理する。混合物を蒸発しそして残留物を水
から再結晶して生成物１．８０ｇ（２２％）を得る。融
点１９８〜２０１℃。 分析値（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ
に対する）　　計算値：　　Ｃ　　６３．２２％　　　
　Ｈ　　６．２３％　　　　Ｎ　　９．６２％　　実測
値：　　Ｃ　　６３．４６％　　　　Ｈ　　６．１６％
　　　　Ｎ　　９．６６％
【００６１】実施例６ Ｚ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（２−メト
キシフェニル）−４−ピペラジニル〕−２−ブテンジ塩
酸塩 １−（Ｎ−フタルイミドイル）−４−〔４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブチンジ塩
酸塩（８．００ｇ）およびメタノール（４００ｍｌ）の
溶液を、排気しそして次に大気圧水素添加装置中で水素
ガスで３回パージする。５％パラジウム付硫酸バリウム
（０．４０ｇ）を加える。水素ガス５００ｍｌが消費さ
れた後に、反応混合物をセライトの床を通して濾過し、
濾過ケーキをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し次に濾液
を濃縮する。残留物をジクロロメタン：エーテルから再
結晶して生成物６．８１ｇ（８４％）を得る。融点１９
９〜２０３℃。 分析値（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・２ＨＣｌに対する）　
　計算値：　　Ｃ　　５９．４８％　　　　Ｈ　　５．
８６％　　　　Ｎ　　９．０５％　　実測値：　　Ｃ　
　５８．９８％　　　　Ｈ　　５．９１％　　　　Ｎ　
　８．９２％
【００６２】実施例７ １−Ｎ−（４−クロロフタルイミド）−４−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブチ
ン ４−クロロフタル酸無水物（４．５７ｇ）、Ｅ−１−ア
ミノ−４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−２−ブチン（５．９０ｇ）、トルエン（１
５０ｍｌ）およびピリジン（４ｍｌ）の溶液を、ジェー
ン−スターク装置で水を集めながら、加熱還流する。１
８．５時間後に、酢酸無水物（４ｍｌ）を加えそして反
応混合物をさらに３．５時間還流する。反応混合物を蒸
発しそして残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶
解し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水
（２００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮す
る。残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲ
ル３００ｇ，４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離）によ
り精製する。 適当なフラクションを集めそして濃縮する。残留物を、
酢酸エチル：ペンタンから再結晶して生成物２．６３ｇ
（２７％）を得る。融点９４〜９７℃。 分析値（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６５．１７％　　　　Ｈ　　５．２３％
　　　　Ｎ　　９．９１％　　実測値：　　Ｃ　　６４
．８３％　　　　Ｈ　　５．２６％　　　　Ｎ　　１０
．０６％
【００６３】実施例８ Ｚ−１−Ｎ−（４−クロロフタルイミド）−４−〔４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−
ブテンジ塩酸塩半水和物 １−Ｎ−（４−クロロフタルイミド）−４−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブチ
ンジ塩酸塩（２．５１ｇ）およびメタノール（３００ｍ
ｌ）の溶液を、排気しそして大気圧水素添加装置中で水
素ガスで３回パージする。５％パラジウム付硫酸バリウ
ム（０．１２ｇ）を加える。水素ガス１２５ｍｌが消費
された後、反応混合物をセライトの床を通して濾過し、
濾過ケーキをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し次に濾液
を蒸発する。残留物に１０％水酸化ナトリウム水溶液を
加えそして混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽
出する。この抽出液を、カラムクロマトグラフィー処理
（シリカゲル，３５％酢酸エチル：ジクロロメタンで溶
離）により精製する。適当なフラクションを集めそして
濃縮する。残留物をジクロロメタンに溶解しそして僅か
に過剰のエーテル性塩化水素で処理する。ペンタンを加
える。沈殿を集め、ペンタンで洗浄し次に乾燥して生成
物１．７５ｇ（７０％）を得る。融点２１５〜２１８℃
。 分析値（Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３・２ＨＣｌ・０．５
Ｈ２Ｏに対する）　　計算値：　　Ｃ　　５４．３９％
　　　　Ｈ　　５．３６％　　　　Ｎ　　８．２７％　
　実測値：　　Ｃ　　５４．６３％　　　　Ｈ　　５．
５１％　　　　Ｎ　　８．０８％
【００６４】実施例９ Ｅ−１−Ｎ−（４−クロロフタルイミド）−４−〔４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕−２−ブテンジ塩酸塩 キシレン（５０ｍｌ）中のＥ−１−アミノ−４−〔４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕−２−ブテン（３．５０ｇ）の０℃の溶液に、４−
クロロフタル酸無水物（３．６５ｇ）を加える。この溶
液を室温で１５時間撹拌しそしてピリジン（４ｍｌ）を
加える。反応混合物を７時間加熱還流し次に溶剤を蒸発
する。残留物をカラムクロマトグラフィー処理により精
製する。適当なフラクションを集めそして蒸発する。残
留物を１：１のエーテル：ジクロロメタンに溶解しそし
て溶液をエーテル性塩化水素で処理する。沈殿を集め、
ペンタンで洗浄しそして乾燥して生成物１．７８ｇ（２
８％）を得る。融点１７０〜１７７℃。 分析値（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌに対
する）　　計算値：　　Ｃ　　５１．４６％　　　　Ｈ
　　４．３２％　　　　Ｎ　　７．８３％　　実測値：
　　Ｃ　　５１．３１％　　　　Ｈ　　４．３０％　　
　　Ｎ　　７．８５％
【００６５】実施例１０ １−Ｎ−（フタルイミド）−４−〔４−（２−ピリミジ
ノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブチントリエチルアミ
ン（１２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ
）中のＮ−プロパルギルフタルイミド（１５．３６ｇ）
、１−（２−ピリミジル）ピペラジンジ塩酸塩（１９．
７ｇ）、パラホルムアルデヒド（３．４９ｇ）および塩
化銅（ＩＩ）（３．２９ｇ）の懸濁液を、１９時間加熱
還流しそして室温に冷却する。２５％水酸化ナトリウム
水溶液（１１ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ
）を加える。沈殿を集めそして濾液を水、食塩水で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濾
液を濃縮する。残留物を酢酸エチル：ヘキサンから再結
晶して生成物２４．８ｇ（８３％）を得る。融点１５３
〜１５５℃。 分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６６．４６％　　　　Ｈ　　５．３０％　　
　　Ｎ　　１９．３８％　　実測値：　　Ｃ　　６６．
２１％　　　　Ｈ　　５．４０％　　　　Ｎ　　１９．
１１％
【００６６】実施例１１ Ｚ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（２−ピリ
ミジノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン１−（Ｎ−
フタルイミド）−４−〔４−（２−ピリミジノ）−１−
ピペラジニル〕−２−ブチン（１０．４ｇ）、無水エタ
ノール（２００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）、ジ
クロロメタン（１００ｍｌ）およびキノリン（１ｍｌ）
の溶液を、排気により脱ガスし次いで大気圧水素添加装
置中で水素ガスで３回パージする。５％パラジウム付硫
酸バリウム（０．５１ｇ）を加える。全体で水素ガス７
００ｍｌが吸収される。混合物を濾過しそして濾液を蒸
発する。残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（シ
リカゲル１５０ｇ，酢酸エチルで溶離）により精製する
。適当なフラクションを集めそして濃縮する。残留物を
酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して生成物８．３１ｇ
（８０％）を得る。融点１３８〜１４０℃。 分析値（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６６．１０％　　　　Ｈ　　５．８２％　　
　　Ｎ　　１９．２７％　　実測値：　　Ｃ　　６６．
１０％　　　　Ｈ　　５．８５％　　　　Ｎ　　１９．
３７％
【００６７】実施例１２ １−Ｎ−（フタルイミド）−４−〔４−（３−イソキノ
リノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブチンＮ−プロパル
ギルフタルイミド（２．６１ｇ）、３−（１−ピペラジ
ニル）イソキノリン（３．００ｇ）、パラホルムアルデ
ヒド（０．６０ｇ）、塩化銅（ＩＩ）（０．５５ｇ）お
よびテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の懸濁液を、加熱
還流する。２２時間後に、反応混合物を冷却しそして溶
離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム（５
０ｇ）に通す。溶離液を、クロマトグラフィー処理（シ
リカゲル６０ｇ，３５％酢酸エチル：ジクロロメタンで
溶離）する。適当なフラクションを集めそして蒸発して
生成物２．４３ｇ（４２％）を得る。酢酸エチル：ヘキ
サンから再結晶して分析用試料を得る。融点１６９〜１
７１℃。 分析値（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７３．１５％　　　　Ｈ　　５．４０％　　
　　Ｎ　　１３．６５％　　実測値：　　Ｃ　　７２．
６２％　　　　Ｈ　　５．３６％　　　　Ｎ　　１３．
４８％
【００６８】実施例１３ １−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（２−キノリノ
）−１−ピペラジニル〕−２−ブチンテトラヒドロフラ
ン（７００ｍｌ）中のＮ−プロパルギルフタルイミド（
３７．０ｇ）、２−（１−ピペラジニル）キノリン（４
２．７ｇ）、パラホルムアルデヒド（８．４０ｇ）およ
び塩化銅（Ｉ）（７．９２ｇ）の懸濁液を、加熱還流す
る。４時間後に、反応混合物を室温に冷却しそして２．
５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および水（１
０ｍｌ）を加える。混合物を濾過しそして濾液を２つの
等しい部分に分割する。それぞれを、濃縮する。残留物
を、カラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル４５０
ｇ，１：１のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離）によ
り精製する。適当なフラクションを集めそして蒸発する
。残留物を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して全体で
生成物６０．４ｇ（７４％）を得る。融点１５２〜１５
４℃。 分析値（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７３．１５％　　　　Ｈ　　５．４０％　　
　　Ｎ　　１３．６５％　　実測値：　　Ｃ　　７３．
１０％　　　　Ｈ　　５．４８％　　　　Ｎ　　１３．
５９％
【００６９】実施例１４ Ｚ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（２−キノ
リノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブテンテトラヒドロ
フラン（１５０ｍｌ）および無水エタノール（１５０ｍ
ｌ）中の１−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（２−
キノリノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブチン（３．０
０ｇ）の溶液を、排気しそして大気圧水素添加装置中で
水素ガスで３回パージする。５％パラジウム付硫酸バリ
ウム（０．１５ｇ）を加える。全体で１８０ｍｌの水素
ガスが吸収された後、懸濁液をセライトの床を通して濾
過しそして濾液を濃縮する。残留物を、溶離液として酢
酸エチルを使用して５０ｇのシリカゲルカラムを通して
通過させる。溶離液を蒸発しそして残留物を酢酸エチル
：ヘキサンで結晶化させて生成物２．３５ｇ（７８％）
を得る。融点１３４〜１３６℃。 分析値（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７２．７９％　　　　Ｈ　　５．８６％　　
　　Ｎ　　１３．５８％　　実測値：　　Ｃ　　７２．
７２％　　　　Ｈ　　５．７４％　　　　Ｎ　　１３．
５６％
【００７０】実施例１５ Ｅ−１−〔８−（８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７
，９−ジオン）〕−４−〔４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテンジ塩酸
塩３，３−テトラメチレングルタール酸無水物（１．９
０ｇ）、Ｅ−１−アミノ−４−〔４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン
、キシレン（５０ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）の溶
液を、加熱還流する。１９時間後に、反応混合物を蒸発
しそして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー処理
（シリカゲル５０ｇ，３５％酢酸エチル：ジクロロメタ
ンで溶離）により精製する。適当なフラクションを集め
そして蒸発する。残留物をエーテル性塩化水素で処理し
て生成物３．６６ｇ（７０％）を得る。融点１５８〜１
６４℃。 分析値（Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌに対する
）　　計算値：　　Ｃ　　５５．１７％　　　　Ｈ　　
６．１７％　　　　Ｎ　　８．０４％　　実測値：　　
Ｃ　　５５．２７％　　　　Ｈ　　６．２５％　　　　
Ｎ　　７．９２％
【００７１】実施例１６ Ｅ−１−（３−チアゾリジン−２，４−ジオン）−４−
〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
−２−ブテンジ塩酸塩 チオグリコール酸メチル（１．９５ｇ）、Ｅ−１−アミ
ノ−４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕−２−ブテン（４．００ｇ）およびトルエン（
２５０ｍｌ）の溶液を、ジェーン−スターク装置を使用
して水を分離しながら、２０時間加熱還流する。室温に
冷却した後、カルボニルジイミダゾール（３．２４ｇ）
を加えそして反応混合物を２４時間還流する。反応混合
物を蒸発しそして残留物をカラムクロマトグラフィー処
理（シリカゲル１５０ｇ，３５％酢酸エチル：ジクロロ
メタン（１リットル），５０％酢酸エチル：ジクロロメ
タン（１リットル）および酢酸エチル（１リットル）で
溶離）により精製する。適当なフラクションを集めそし
て蒸発して、遊離塩基として生成物４．００ｇ（７２％
）を得る。この塩基をジクロロメタンに溶解しそして過
剰のエーテル性塩化水素で処理する。沈殿を濾過し、ジ
クロロメタン、エーテルで洗浄し次に乾燥して生成物を
得る。融点２０８〜２１１℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ・２ＨＣｌに対する）
　　計算値：　　Ｃ　　４９．７７％　　　　Ｈ　　５
．８０％　　　　Ｎ　　９．６７％　　実測値：　　Ｃ
　　４９．４３％　　　　Ｈ　　５．７９％　　　　Ｎ
　　９．６３％
【００７２】実施例１７ １−（３−チアゾリジン−２，４−ジオン）−４−〔４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−２
−ブチンジ塩酸塩 Ｎ−プロパルギル−２，４−チアゾリジンジオン（３５
．９ｇ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩
酸塩（５４．１ｇ）、パラホルムアルデヒド（９．７４
ｇ）、トリエチルアミン（２５．５ｇ）、塩化銅（Ｉ）
（７．５０ｇ）およびジオキサン（１０００ｍｌ）の懸
濁液を、８５℃に加熱する。１．２５時間後に、氷を加
えて反応混合物を室温に冷却しそしてｐＨを飽和重炭酸
ナトリウム溶液で８に調節する。反応混合物を水（１．
５リットル）でうすめそして水性相をジクロロメタン１
リットルずつで３回抽出する。合した有機層を濾過しそ
して２つの等しい部分に分割する。それぞれを、水（１
リットル）で２回、食塩水（１リットル）で洗浄し、無
水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮
する。残留物を、高性能液体クロマトグラフィー処理（
２本のシリカゲルカラム，１５％酢酸エチル：ジクロロ
メタンで溶離）により精製する。適当なフラクションを
集めそして濃縮する。残留物の試料１０．４ｇをジクロ
ロメタン（５００ｍｌ）に溶解しそして過剰のエーテル
性塩化水素で処理する。沈殿を集めそして乾燥して生成
物９．９０ｇ（７９％）を得る。融点１９２〜１９８℃
。 分析値（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ・２ＨＣｌに対する）
　　計算値：　　Ｃ　　５０．００％　　　　Ｈ　　５
．３６％　　　　Ｎ　　９．７２％　　実測値：　　Ｃ
　　４９．６５％　　　　Ｈ　　５．６８％　　　　Ｎ
　　９．８８％
【００７３】実施例１８ Ｚ−１−（３−チアゾリジン−２，４−ジオン）−４−
〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
−２−ブテンジ塩酸塩 １−（３−チアゾリジン−２，４−ジオン）−４−〔４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−２
−ブチンジ塩酸塩およびメタノール（４００ｍｌ）の溶
液を、排気しそして大気圧水素添加装置中で水素ガスで
３回パージする。５％パラジウム付硫酸バリウム（０．
５０ｇ）を加える。１．５時間後に、水素３２５ｍｌが
吸収される。反応混合物をセライトの床を通して濾過し
そして濾液を濃縮する。残留物をジクロロメタン：エー
テルから再結晶して生成物４．２０ｇ（８４％）を得る
。融点１９７〜２０２℃（分解）。 分析値（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ・２ＨＣｌに対する）
　　計算値：　　Ｃ　　４９．７７％　　　　Ｈ　　５
．８０％　　　　Ｎ　　９．６７％　　実測値：　　Ｃ
　　４９．５４％　　　　Ｈ　　５．８１％　　　　Ｎ
　　９．６３％
【００７４】実施例１９ Ｅ−１−〔３−（４−チアゾリジノン）〕−４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕−２−ブテン Ｅ−１−〔３−（４−チアゾリジノン）〕−４−ブロモ
−２−ブテン（５．００ｇ）、１−（１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−イル）ピペラジン塩酸塩（５．６９
ｇ）、炭酸カリウム（１１．７ｇ）、沃ナトリウム（２
９０ｍｇ）およびアセトニトリル（２２０ｍｌ）の混合
物を、窒素下で７５℃で２４時間加熱する。反応混合物
を周囲温度に冷却しそして濾過する。濾過ケーキをジク
ロロメタンで洗浄しそして濾液を濃縮する。残留物を、
ジクロロメタン（２２０ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍ
ｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮する。残留
物を、溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノール
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する
。適当なフラクションを集めそして濃縮する。残留物を
エーテル：ヘキサンから再結晶して生成物１．９０ｇ（
２３．９％）を得る。融点６８〜７０℃。 分析値（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４ＯＳ２に対する）　　計算値
：　　Ｃ　　５７．７３％　　　　Ｈ　　５．９２％　
　　　Ｎ　　１４．９６％　　実測値：　　Ｃ　　５７
．７６％　　　　Ｈ　　５．８０％　　　　Ｎ　　１４
．８３％
【００７５】実施例２０ １−（２−イソインドール−１−オノ）−４−〔４−（
２−キノリノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブチントリ
エチルシラン（２．４６ｍｌ，１．７９ｇ）を、室温の
１−（３−ヒドロキシ−２−イソインドール−１−オノ
）−４−〔４−（２−キノリノ）−１−ピペラジニル〕
−２−ブチン（４．６３ｇ）、トリフルオロ酢酸（１７
ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の溶液に加え
る。反応混合物を蒸発しそして溶液を、水性相が塩基性
になるまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理する。 水性層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出しそして
有機相を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮する。残
留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル５０
ｇ，ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）により精製する
。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物４．
１３ｇ（９３％）を得る。酢酸エチルから再結晶して、
分析用の試料を得る。融点１２１〜１２３℃。 分析値（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　７５．７３％　　　　Ｈ　　６．１０％　　　
　Ｎ　　１４．１３％　　実測値：　　Ｃ　　７５．５
３％　　　　Ｈ　　６．１４％　　　　Ｎ　　１４．０
９％
【００７６】実施例２１ Ｚ−１−（２−イソインドール−１−オノ）−４−〔４
−（２−キノリノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン
１−（２−イソインドール−１−オノ）−４−〔４−（
２−キノリノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブチン（２
．６３ｇ）、無水エタノール（１５０ｍｌ）および酢酸
エチル（２５ｍｌ）の溶液を、脱ガスしそして大気圧水
素添加装置中で水素ガスで３回パージする。５％パラジ
ウム付硫酸バリウム（０．１３ｇ）を加える。水素（１
６２ｍｌ）が吸収される。反応混合物をセライトの床を
通して濾過しそして酢酸エチルで洗浄する。濾液を濃縮
する。残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカ
ゲル６０ｇ，酢酸エチルで溶離）により精製する。適当
なフラクションを集めそして濃縮する。残留物を酢酸エ
チル：ヘキサンから再結晶して生成物１．４７ｇ（５６
％）を得る。融点１０８〜１１０℃。 分析値（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　７５．３５％　　　　Ｈ　　６．５８％　　　
　Ｎ　　１４．０６％　　実測値：　　Ｃ　　７５．３
９％　　　　Ｈ　　６．５８％　　　　Ｎ　　１４．１
３％
【００７７】実施例２２ Ｚ−１−（２−イソインドール−１−オノ）−４−〔４
−（２−ピリミジノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブテ
ン水和物 トリエチルシラン（０．８５ｇ）を、Ｚ−１−（３−ヒ
ドロキシ−２−イソインドール−１−オノ）−４−〔４
−（２−ピリミジノ）−１−ピペラジニル〕−２−ブテ
ン（１．７９ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および
トリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）の溶液に加える。１時
間後に、反応混合物を蒸発しそして残留物をジクロロメ
タン（１５０ｍｌ）に溶解する。溶液を２．５％水酸化
ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物を
酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して生成物１．５６ｇ
（８７％）を得る。融点８７〜９０℃。 分析値（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ・Ｈ２Ｏに対する）　　計
算値：　　Ｃ　　６５．３７％　　　　Ｈ　　６．８６
％　　　　Ｎ　　１９．０６％　　実測値：　　Ｃ　　
６５．６８％　　　　Ｈ　　６．９２％　　　　Ｎ　　
１９．１６％
【００７８】実施例２３ １−（３−ヒドロキシ−２−イソインドール−１−オノ
）−４−〔４−（２−キノリノ）−１−ピペラジニル〕
−２−ブチン 硼水素化ナトリウム（１．３５ｇ）を、室温の１−（Ｎ
−フタルイミド）−４−〔４−（２−キノリノ）−１−
ピペラジニル〕−２−ブチン（６．５０ｇ）、メタノー
ル（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の
懸濁液に加える。５分後に、反応混合物を蒸発しそして
残留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル７
５ｇ，酢酸エチルで溶離）により精製する。適当なフラ
クションを集めそして濃縮する。残留物を酢酸エチル：
ヘキサンから再結晶して生成物５．４２ｇ（８３％）を
得る。融点１６３〜１６５℃。 分析値（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　７２．７９％　　　　Ｈ　　５．８６％　　
　　Ｎ　　１３．５８％　　実測値：　　Ｃ　　７２．
８３％　　　　Ｈ　　５．８４％　　　　Ｎ　　１３．
４５％
【００７９】実施例２４ Ｚ−１−（３−ヒドロキシ−２−イソインドール−１−
オノ）−４−〔４−（２−ピリミジノ）−１−ピペラジ
ニル〕−２−ブテン 硼水素化ナトリウム（１．８０ｇ）を、室温で、Ｚ−１
−（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（２−ピリミジノ
）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン（５．８０ｇ）、
メタノール（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）の溶液に３回に分けて加える。反応混合物を２．５
％水酸化ナトリウム水溶液で反応停止しそして水（５０
ｍｌ）およびジクロロメタン５０ｍｌ）でうすめる。水
性相をジクロロメタン７５ｍｌずつで２回洗浄し、次に
合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮する。残留物を、
カラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル２２５ｇ，
３％メタノール：酢酸エチルで溶離）により精製する。 適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物４．０
９ｇ（７０％）を得る。酢酸エチル：ヘキサンから再結
晶して分析用の試料を得る。融点１１９〜１２１℃。 分析値（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６５．７３％　　　　Ｈ　　６．３４％　　
　　Ｎ　　１９．１７％　　実測値：　　Ｃ　　６５．
９８％　　　　Ｈ　　６．３５％　　　　Ｎ　　１９．
４０％
【００８０】実施例２５ Ｅ−１−（２−ピロロ〔３．４−ｃ〕ピリジン−１，３
−ジオン）−４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン３，４−ピリ
ジンジカルボン酸無水物（１．７５ｇ）、Ｅ−１−アミ
ノ−４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−ピペラジニル〕−２−ブテン（３．００ｇ）、キシ
レン（５０ｍｌ）およびピリジン（１２ｍｌ）の溶液を
、加熱還流する。２２．５時間後に、反応混合物を蒸発
しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（
シリカゲル５０ｇ，４０〜７５％酢酸エチル：ジクロロ
メタンで溶離）により精製する。適当なフラクションを
集めそして蒸発して、生成物３．５０ｇ（８１％）を得
る。ヘキサンから再結晶して分析用試料を得る。融点１
０３〜１０５℃。 分析値（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６１．３９％　　　　Ｈ　　４．９２％
　　　　Ｎ　　１３．０２％　　実測値：　　Ｃ　　６
１．４８％　　　　Ｈ　　４．９２％　　　　Ｎ　　１
３．００％
【００８１】実施例２６ Ｅ−１−（６−ピロロ〔３．４−ｂ〕ピリジン−５，７
−ジオン）−４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテンキシレン（５
０ｍｌ）およびピリジン（１２ｍｌ）中の２，３−ピリ
ジンジカルボン酸無水物（１．７５ｇ）、Ｅ−１−アミ
ノ−４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−ピペラジニル〕−２−ブテン（３．００ｇ）の溶液
を、加熱還流する。２３時間後に、反応混合物を蒸発し
そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（シ
リカゲル５０ｇ，４０〜５０％酢酸エチル：ジクロロメ
タンで溶離）により精製する。適当なフラクションを集
めそして濃縮して生成物２．９５ｇ（６９％）を得る。 エーテル：ヘキサンから再結晶して分析用の試料を得る
。融点１２１〜１２４℃。 分析値（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対する）　　計算
値：　　Ｃ　　６１．３９％　　　　Ｈ　　４．９２％
　　　　Ｎ　　１３．０２％　　実測値：　　Ｃ　　６
１．２９％　　　　Ｈ　　４．８５％　　　　Ｎ　　１
２．９６％
【００８２】実施例２７ Ｚ−１−〔Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−１−ベンズア
ミド）〕−４−〔４−（４−（２−ピリミジノ）−１−
ピペラジニル〕−２−ブテン 硼水素化ナトリウム（１．８０ｇ）を、室温のＺ−１−
（Ｎ−フタルイミド）−４−〔４−（２−ピリミジノ）
−１−ピペラジニル〕−２−ブテン（５．８０ｇ）、メ
タノール（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ
）の溶液に、３回に分けて加える。反応混合物を、２．
５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で反応停止し
そして水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ
）でうすめる。水性相をジクロロメタン７５ｍｌずつで
２回洗浄しそして合した有機層を、食塩水で洗浄し、無
水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮
する。残留物を、カラムクロマトグラフィー処理（シリ
カゲル２２５ｇ，３％メタノール：酢酸エチルで溶離）
により精製する。適当なフラクションを集めそして蒸発
する。残留物を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して生
成物０．６８ｇを得る。融点１３６〜１３８℃。 分析値（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６５．３７％　　　　Ｈ　　６．８６％　　
　　Ｎ　　１９．０６％　　実測値：　　Ｃ　　６５．
０９％　　　　Ｈ　　６．９１％　　　　Ｎ　　１８．
９６％
【００８３】実施例２８ １−アミノ−４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブチン１−（Ｎ−フ
タルイミド）−４−〔４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブチン（４６．０
ｇ）、ジクロロメタン（７００ｍｌ）および４０％水性
メチルアミン（１２７ｍｌ）の二相溶液を、室温で４４
時間撹拌する。反応混合物を水（５００ｍｌ）でうすめ
そして有機相を分離し、水（１リットル）、食塩水（８
００ｍｌ）で４回洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過しそして濾液を濃縮する。残留物を蒸留して
生成物２８．３ｇ（８９％）を得る。沸点１５５〜１６
５℃（０．０５ｍｍ）。 分析値（Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６０．５９％　　　　Ｈ　　６．１０％　　
　　Ｎ　　１４．１３％　　実測値：　　Ｃ　　６０．
１８％　　　　Ｈ　　６．１６％　　　　Ｎ　　１４．
０５％
【００８４】実施例２９ １−アミノ−４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル〕−２−ブチン ４０％水性メチルアミン（７５ｍｌ）、１−（Ｎ−フタ
ルイミド）−４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル〕−２−ブチン（２９．３ｇ）およびジ
クロロメタン（３００ｍｌ）の二相溶液を、室温で２２
時間撹拌する。水性相を分離する。有機相を、水で水性
洗液が中性になるまで洗浄し、食塩水（５００ｍｌ）お
よび２．５％塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、１０％水酸
化ナトリウム水溶液で塩基性にしそして混合物を、ジク
ロロメタン（１５０ｍｌ）で２回抽出する。合した有機
相を、水（３００ｍｌ）、食塩水（３００ｍｌ）で洗浄
し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に濾液
を濃縮して、油として生成物１６．８ｇ（８６％）を得
る。 分析値（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　６９．４６％　　　　Ｈ　　８．１６％　　　
　Ｎ　　１６．２０％　　実測値：　　Ｃ　　６８．９
５％　　　　Ｈ　　８．１１％　　　　Ｎ　　１６．０
４％
【００８５】実施例３０ Ｅ−１−アミノ−４−〔４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１−ピペラジニル〕−２−ブテン１−アミ
ノ−４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−ピペラジニル〕−２−ブチン（２５．８ｇ）および
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の溶液を、４５分にわ
たって、反応温度を５℃以下に保持しながら、水素化ア
ルミニウムリチウム（６．０５ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（５００ｍｌ）の懸濁液に滴加する。添加完了後
、反応混合物を、室温で１４．５時間および４５℃で３
．５時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却しそして水
（６ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）
および水（１８ｍｌ）の添加により反応停止する。混合
物をセライトの床を通して濾過し、ジクロロメタン（２
００ｍｌ）で洗浄しそして濾液を濃縮する。残留物を蒸
留により精製して、生成物２５．０ｇ（９６％）を得る
。沸点１３５℃（０．０３ｍｍ）。 分析値（Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３に対する）　　計算値：
　　Ｃ　　６０．１８％　　　　Ｈ　　６．７４％　　
　　Ｎ　　１４．０４％　　実測値：　　Ｃ　　６０．
２７％　　　　Ｈ　　６．７４％　　　　Ｎ　　１４．
０５％
【００８６】実施例３１ Ｅ−１−アミノ−４−〔４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕−２−ブテン テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の１−アミノ−４
−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
〕−２−ブチン（１３．４ｇ）の溶液を、４５分にわた
って、反応温度を５℃以下に保持しながら、テトラヒド
ロフラン（５００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウ
ム（３．９１ｇ）の懸濁液に滴加する。反応混合物を室
温に加温しそして室温で２０時間撹拌する。反応温度を
３０℃以下に保持しながら、水（３．９ｍｌ）、１５％
水性水酸化ナトリウム（３．９ｍｌ）および水（１２ｍ
ｌ）を、順々に加える。沈殿を、セライトの床を通して
濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で３回洗浄し
、濾過し次に濾液を濃縮する。残留物をヘキサンから再
結晶して生成物７．３１ｇ（５４％）を得る。融点６３
〜６７℃。 分析値（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏに対する）　　計算値：　
　Ｃ　　６８．９３％　　　　Ｈ　　８．８７％　　　
　Ｎ　　１６．０８％　　実測値：　　Ｃ　　６８．５
９％　　　　Ｈ　　８．８１％　　　　Ｎ　　１５．８
０％
【００８７】実施例３２ ２−（２−プロパルギル）−３−ヒドロキシフタルイミ
ジン 硼水素化ナトリウム（１．５０ｇ）を、室温のメタノー
ル（１５０ｍｌ）中のＮ−プロパルギルフタルイミド（
１０．０ｇ）の懸濁液に加える。１時間後に、２．５％
水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えそして反応混
合物を蒸発する。残留物を、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１００ｇ，酢酸エチルで溶離）により
精製する。適当なフラクションを集めそして蒸発する。 残留物を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して生成物７
．７４ｇ（７７％）を得る。融点１５０〜１５３℃。 分析値（Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２に対する）

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式１ 【化１】 の化合物、これらの化合物の光学的異性体またはこれら
    の化合物の薬学的に許容し得る塩。上記式においてＡは
    、以下の基： 【化２】 の１種であり、Ｄは、以下の基： 【化３】 （式中、Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲンまたはトリフルオロメチルである）の１種であり
    、Ｂは、 【化４】 （実線（−）は、上記式に示された鎖に対する基の結合
    点を示す）である。但し、（ａ）　　Ａが式【化５】 （式中、ｍは１である）の基でありそしてＢがＣ≡Ｃで
    ある場合は、Ｄは式 【化６】 （ｂ）　　Ａが式 【化７】 の基でありそしてＢが 【化８】 である場合は、Ｄは式 【化９】 の基ではなくそして（ｃ）　　Ａが式 【化１０】 （式中、Ｒは上述した通りである）の基でありそしてＢ
    がＣ≡Ｃである場合は、Ｄは式 【化１１】 （式中、Ｙは上述した通りである）の基ではない。
  2. 【請求項２】　　Ａが以下の基： 【化１２】 の１種である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｄが基 【化１３】 （式中、Ｙは上述した通りである）である請求項２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ａが 【化１４】 （式中、Ｘは水素またはハロゲンでありそしてｎは１で
    ある）でありそしてＢが 【化１５】 である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　Ｚ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−
    〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
    −２−ブテン、その光学的異性体またはその薬学的に許
    容し得る塩である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　Ｅ−１−（Ｎ−フタルイミド）−４−
    〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
    −２−ブテン、その光学的異性体またはその薬学的に許
    容し得る塩である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　活性成分として請求項１記載の化合物
    およびそれに対する適当な担体からなる薬学的組成物。
  8. 【請求項８】　　抗精神病活性を有する医薬の製造に対
    する請求項１記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】　　式 【化１６】 （式中、ＢおよびＤは、請求項１において定義した通り
    である）の化合物。
  10. 【請求項１０】　　式 【化１７】 （式中、Ｘは請求項１において定義した通りである）の
    化合物。
  11. 【請求項１１】　　（ａ）　　式６ Ａ−ＣＨ２−Ｂ　　　　　　６ （式中、Ａは上述した通りでありそしてＢは−Ｃ≡Ｃ−
    である）の化合物を式７ 【化１８】 （式中、Ｄは上述した通りである）の化合物と反応させ
    て、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−である式１の化合物を形成させ、そ
    して（ｂ）　　場合によっては、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−である
    式１の化合物を接触的に水素添加してＢが【化１９】 である式１の化合物を形成させるか、または（ｃ）　　
    式１９ 【化２０】 （式中、Ａは上述した通りでありそしてＨａｌは塩素ま
    たは臭素である）の化合物を式７ 【化２１】 （式中、Ｄは上述した通りである）の化合物と反応させ
    てＡおよびＤが上述した通りでありそしてＢが【化２２
    】 である式１の化合物を形成させるか、または（ｄ）　　
    式１５ 【化２３】 （式中、Ｘは上述した通りである）の化合物を、式１２
    【化２４】 の化合物と反応させてＡが基 【化２５】 であり、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−でありそしてＤおよびＸが上述
    した通りである式１の化合物を形成させるか、または、
    式１３または１４ 【化２６】 の化合物と反応させてＡが基 【化２７】 であり、Ｂが基 【化２８】 でありそしてＤおよびＸが上述した通りである式１の化
    合物を形成させ、（ｅ）式 【化２９】 （式中、Ｄは上述した通りである）の化合物を式２３Ｒ
    ＯＣＯＣＨ２ＳＨ （式中、Ｒは低級アルキルである）の化合物と反応させ
    てＡが基 【化３０】 （式中、ｎは１である）であり、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−、【化
    ３１】 でありそしてＤが上述した通りである式１の化合物を形
    成させ、（ｆ）　　場合によっては、Ａが基【化３２】 （式中、Ｘは上述した通りである）でありそしてＢおよ
    びＤが上述した通りである式１の化合物をアルカリ金属
    硼水素化物で還元してＡが基 【化３３】 （式中、Ｘは上述した通りである）でありそしてＢおよ
    びＤが上述した通りである式１の化合物を形成させ、そ
    して（ｇ）　　場合によっては、Ａが基 【化３４】 （式中、Ｘは上述した通りである）そしてＢおよびＤが
    上述した通りである式１の化合物をトリアルキルシラン
    ２８ （Ｒ１）３ＳｉＨ　　　　　　２８ （式中、Ｒ１は低級アルキルである）と反応させてＡが
    基【化３５】 （式中、Ｘは上述した通りである）でありそしてＢおよ
    びＤが上述した通りである式１の化合物を形成させ、そ
    して（ｈ）　　場合によっては、Ａが基 【化３６】 （式中、Ｘは上述した通りである）でありそしてＢが【
    化３７】 でありそしてＤが上述した通りである式１の化合物を接
    触的に水素添加してＡが基 【化３８】 （式中、Ｘは上述した通りである）であり、Ｂが【化３
    ９】 でありそしてＤが上述した通りである式１の化合物を形
    成させることからなる請求項１記載の化合物の製法。
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