JPH0430923B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は医薬組成物、特に人間または動物の身
体に局所適用するための組成物に関するものであ
る。 従来の技術 従来、高水準の医薬として活性な物質（以下、
「医薬」と称する）は、液体担体の医薬飽和溶液
を形成することにより液体担体中に含有され、か
くして効果的な局所治療用組成物が提供されてき
た。 また揮発性及び非揮発性溶媒の混合物中の医薬
の未飽和溶液から医薬の過飽和溶液を調製するこ
とが提案されている（J.Pharm.Sci.Vol.58，No.９
（1969）pp1098−1102；Coldman etal）。溶液を
局所適用すると、揮発性溶媒は直ちに蒸発し、そ
れ故医薬濃度を過飽和状態まで上昇させる。この
ことは医薬の皮膚中への浸透速度を高めることが
見出された。 本発明が解消しようとする問題点 本発明において揮発性溶媒蒸発の必要をなくし
過飽和医薬溶液をその場で生成することにより改
良された医薬浸透が得られることが見出された。
これにより広範囲の医薬及び担体系が多くの異な
るタイプの局所治療に使用できることを可能にす
る。 〔発明の構成〕 問題を解決するための手段 本発明によれば、組成物中の二つの成分を該組
成物の適用の際もしくは適用直前に互いに混ぜ合
わせる局所適用用二相医薬組成物であり、該組成
物は溶解させた医薬をその中に含有する第一液相
と、該第一液相と物理的及び／又は化学的に異な
るが混合の際にそれと混和しそして溶解させた同
じ医薬をその中に含有してもよい第二液相とから
なり、該第一及び第二液相の組成は各々が異なつ
た親油性（lipophilicity）を持ち且つ異なつた飽
和溶解度を医薬に付与するものであり、医薬が存
在する各液相中の医薬の濃度及び第一及び第二液
相の各々の組成は、それらの相の混合の際に、こ
のように形成された混合物の全医薬濃度が同じ混
合物の飽和医薬濃度よりも大きく、それにより前
記混合物が医薬によつて過飽和されるものである
ことを特徴とする局所適用用二相医薬組成物が提
供される。 作 用 「液体」という用語は本願明細書中ではクリー
ム剤、軟膏剤またはゲル剤のような粘稠物質も包
含する。 第一液体相対第二液体相の相対的容積割合は好
適には１：１から１：９、より好適には１：１か
ら１：３である。 第二相は得られる混合物が医薬に過飽和されて
いることになるならば、医薬を何ら含有する必要
はない。 各相は２種以上の医薬を、得られる混合物が１
種以上の医薬に過飽和されるような量で含有でき
る。 好ましくは、第一相は製薬的に許容し得る担体
と混合されていてもよい好適な可溶化剤を含み、
そして第二相は適当な可溶化剤と混合されていて
もよい製薬的に許容し得る担体を含む。 可溶化剤の例はプロピレングリコール、１，３
−プロピレンジオール、ポリエチレングリコー
ル、エタノール、プリパノール、グリセリン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、高級アルコール、高級カル
ボン酸、脂肪酸エステル、鉱油及び植物性油及び
これらの混合物である。高級アルコールまたはカ
ルボン酸の好適な例にはラウリルまたはステアリ
ル誘導体のような12〜18個の炭素原子を有するも
のが含まれる。脂肪酸エステルの好適な例にはミ
リスチン酸イソプロピル及びグリセリルモノエス
テル類が含まれる。好適な鉱油及び植物性油には
流動パラフイン、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油
等が含まれる。 イオン化性医薬の場合、可溶化剤として酸水溶
液またはアルカリ緩衝液も有用である。好ましく
は、第一相は０〜50％の担体及び50〜100％の可
溶化剤を含み、そして第二相は０〜50％の可溶化
剤及び50〜100％の担体を含む。 担体は好適には可溶化剤と混和するが異なる親
油性を有する液体である。可溶化剤が高級アルコ
ールもしくはカルボン酸、脂肪酸エステルまたは
鉱油もしくは植物性油ではないとき、好ましい担
体は水からなる。可溶化剤が高級アルコール、高
級カルボン酸、脂肪酸エステルまたは鉱油もしく
は植物性油であるとき、担体は好ましくは低級ア
ルコールまたはポリオール、例えばプロピレング
リコール、１，３−プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、エタノールまたはプロパノ
ールである。 好ましくは、第一相は担体及び可溶化剤の混合
物を含み、そして第二相は同一担体を含み、かつ
所望ならば第一相の担体：可溶化剤の重量比とは
異なる重量比で同一の可溶化剤と混合されていて
もよい。 医薬が初めは第一相中で飽和されているが第二
相中には存在しないように第一相及び第二相を形
成するのが有利であることが見出された。次い
で、最終混合物の過飽和度、従つて医薬放出速度
がその特定の可溶化剤／担体系に関する飽和医薬
溶解度曲線から容易に予想できる。 その場での医薬浸透速度の改良程度は過飽和医
薬濃度対飽和医薬濃度の比に大きく依存する。
１：１より大きい比が有用だとみなされ、そして
比較的遅い浸透の場合の２：１から速い浸透の場
合の10：１までの比が好ましい。本発明によれ
ば、著しく高度の過飽和を得ることができ、50：
１以上の比が達成可能である。経皮吸収が不充分
なため、このように高い過飽和系は大きな利点が
あろう。 各相は天然または合成系いずれかの適当な濃稠
化剤またはゲル化剤で濃稠にしてもよい。濃稠化
剤及びゲル化剤の例は天然ガム、トラガカント、
カラゲニン、ペクチン、寒天、アルギン酸、セル
ロースエーテル及びエステル、キサンタンガム、
グアガム及びイナゴ豆ガム、ペントナイト
（Bentonite）（コロイド状ケイ酸アルミニウム水
和物）、ビーガム（Veegum）（コロイド状ケイ酸
アルミニウムマグネシウム）、ラポナイト
（Laponite）（合成ヘクトライト）、ポリビニルア
ルコール、アエロジル（Aerosil）（商標、コロイ
ダルシリカ）及びカルボポール（Carbopol）（商
標）である。 本願発明の組成物は患者による局所適用が直ぐ
できるような二液隔室包装物（ツイン・コンパー
トメント・パツク）中に包装できる。患者は通常
二つの相を同時に患部に適用し、そしてこの二つ
の相をその場で混合することにより過飽和医薬組
成物を形成する。 この二つの相はまたこの二相を隔てている隔膜
を破壊することにより包装物中で混合することも
でき、次いで包装物から過飽和医薬組成物として
小口取出しできる。 これらの目的に適した包装物は市販されてお
り、各例は（）二重管（Tube−in ａ
Tube）」（Metal Box社製）及び（）「パンミ
ツクス（Panmix）」二相隔室包装物（Panpack
Limited社製）である。（なお「Panmix」は商標
である）。 別法として、英国特許第962757号明細書に記載
された方法に従つて、二つの相を単一隔室中に充
填してもよい。この場合、二つの相は単一押出塊
として隔室から出てくるために充分高い粘度を有
していなければならず、相は勿論隔室中で貯蔵さ
れているときそれらの界面で安定でなければなら
ない。 本願発明の医薬組成物は皮膚、頭皮、爪及び口
内粘膜も含めた身体表面のいかなる医薬治療にも
好適である。また、この組成物はいわゆる経皮経
路による全身疾患の治療に価値があろうことも予
想される。現在、経皮系においてはよく吸収され
たまたは非常に低投与量の医薬のみが有用である
ことが分つている。本願発明の組成物は、特に吸
収されにくいまたは高い投与量で与える必要があ
る多数の医薬を経皮系で効果的に投与できる手段
を提供する。二つの相は皮膚に適用する直前にト
ランジダーム・ニトロ（Transiderm−Nitro）
（商標）のような経皮装置内で混合できる。 従つて、別の観点において、本願発明は本願発
明による医薬組成物を含有する経皮装置を提供す
る。 本願発明の組成物で使用に適する医薬は数多く
の様々なものがあり、下記のようなタイプが挙げ
られ、括弧内に各々の特定の例を示した。ステロ
イド（ヒドロコルチゾン）、抗菌剤（テトラサイ
クリン）、殺菌薬（クロルヘキシジン）、抗真菌剤
（エコナゾール）、乾癬治療剤（ジスラノール）、
痙瘡治療剤〔レチン酸〕、頭垢防止剤〔オマジン
亜鉛（zinc omadine）〕、毛ジラミの治療（ダニ
駆除薬）、抗ヒスタミン剤（メピラミン）、局所麻
酔剤（ベンゾカインまたはリグノカイン）鎮痛抗
炎症剤（イブプロフエン）。 以下、本発明を実施例により例示する。 経皮装置中で使用する場合、下記の医薬が好例
であろう。ベータアドレナリン作動性受体遮断体
（プロパノールオール）、気管支痙攣緩和剤（セオ
ビリン）、抗アンギナ剤（グリセリルトリナイト
レート）、乗物酔い防止剤（スコポルアミン）抗
ヒスタミン剤（クロルフエニラミン）、充血除去
剤（フエニルプロパノールアミン）、鎮咳剤（フ
オルコジン）、鎮痛剤（コデイン、フルルビプロ
フエン）及び凝血防止剤（ワアルフアリン）であ
る。 実施例 実施例 １ ａ ヒドロコルチゾンカルボポールゲル系の製造 水／プロピレングリコール共溶媒系中のヒドロ
コルチゾンの飽和溶解度を０〜90％プロピレング
リコールの範囲に亘り測定した。結果をカルボポ
ール（Carbopol）ゲル系を処方するための基準
として用いた。 下記の第一表を参照して、ヒドロコルチゾン飽
和カルボポールゲル系（ゲルＢ）及びヒドロコル
チゾンを含有しないゲル系（ゲルＡ）を34.5％の
ゲルＢ：65.5％のゲルＡの重量割合で混合するこ
とによりゲルＣ、すなわち0.5％濃度のヒドロコ
ルチゾンゲル、ヒドロコルチゾンで約４倍過飽和
されたものを製造した。 第二のヒドロコルチゾン飽和カルボポールゲル
系（ゲルＥ）を製造することにより、上記のよう
にゲルＡ及びＢと混合することにより製造した過
飽和ゲルにおけると同一の濃度0.5％を有するゲ
ルを得た。

【表】 ｂ 製造の詳細 ゲルＢ及びＥ ヒドロコルチゾンをプロピレングリコールに溶
解した。カルボポール940を水に添加混合して団
塊不含有白濁分散液を得、これをヒドロコルチゾ
ンのプロピレングリコール溶液に添加して混合し
た。ジイソプロパノールアミンを（中和のため）
添加することにより透明な粘稠なゲルを得た。 ゲルＡ カルボポールを水に分散させ、ジイソプロパノ
ールアミンで中和した。 ｃ カルボポールゲル系からのヒドロコルチゾン
の試験管内放出結果 カルボポールゲル系からのヒドロコルチゾン放
出を試験するために使用される方法はPoulsen
BJ et al.（J.Pharm.Sci.1968；57(6)928−933）に
より報告された。ミリスチン酸イソプロピル中へ
の放出を皮膚中への放出のモデルとして使用す
る。 ヒドロコルチゾンは通常の相HPLC系を用いて
ミリスチン酸イソピロピルへのその放出によつて
分析された。 下記の２種のゲル系を試験した。 ゲルＣ：29.50プロピレングリコール対67.00水
からなる基剤中に0.5％濃度のヒドロコルチゾン
（約４倍過飽和）。 ゲルＥ：55.00プロピレン対41.50水からなる基
剤中に0.5％濃度のヒドロコルチゾリン（ほぼ飽
和） 結果を第２表に示す。

【表】 結 果 過飽和ゲル（ゲルＣ）からの試験管内放出は飽
和ゲル（ゲルＥ）からの場合よりも３〜４倍良好
である。 実施例 ２ ａ イブプロフエンカルボポールゲル系の製造 下記の第３表を参照して、ほぼ飽和したイブプ
ロフエンゲル系（ゲルＢ）及びイブプロフエンを
含有しないゲル系（ゲルＡ）を等割合で混合する
ことにより、ほぼ12倍の過飽和の１％イブプロフ
エンゲル（ゲルＣ）を製造した。実施例１の方法
と同様な方法で各種のゲルを製造した。

【表】 実施例 ３ ａ トリクロサンカルボポールゲル系の製造 下記の第４表を参照して、未飽和のトリクロサ
ン（ゲルＡ）及びほぼ飽和のゲル（ゲルＢ）を等
割合で混合することにより、約15倍の過飽和の
0.5％トリクロサン（ゲルＣ）が製造できる。

【表】 ｂ 製造の詳細 実施例１に記載したと同様、但し、共溶媒とし
てエタノールを使用した。 上記した実施例において、正のlog分配係数を
有する医薬を共溶媒に富んだ系に溶解し、そして
水系を添加することにより過飽和系の形成を引き
起こす。しかしながら、負の分配係数を有する医
薬を水に溶解し、次いで共溶媒に富んだ系を添加
することにより過飽和系の形成を引き起こすと
「反転（reverse）」効果が得られる。このことを
以下の実施例４に例示した。 実施例 ４ ａ グリシンカルボポールゲル系の製造 下記の第５表を参照して、ほぼ飽和したグリシ
ンゲル系（ゲルＡ）及びグリシン不含有ゲル系を
１：３の比で混合することにより、約４倍の過飽
和を有する４％グリシンゲル（ゲルＣ）が製造で
きる。

【表】

【表】 ｂ 製造の詳細 実施例１に記載したと同様、但し共溶媒として
エタノールを使用した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 組成物中の二つの成分を該組成物の適用の際
   もしくは適用直前に互いに混ぜ合わせる局所適用
   用二相医薬組成物であり、 該組成物は溶解させた医薬をその中に含有する
   第一液相と、該第一液相と物理的及び／又は化学
   的に異なるが混合の際にそれと混和しそして溶解
   させた同じ医薬をその中に含有してもよい第二液
   相とからなり、 該第一及び第二液相の組成は各々が異なつた親
   油性を持ち且つ異なつた飽和溶解度を医薬に付与
   するものであり、 医薬が存在する各液相中の医薬の濃度及び第一
   及び第二液相の各々の組成は、それらの相の混合
   の際に、このように形成された混合物の全医薬濃
   度が同じ混合物の飽和医薬濃度よりも大きく、そ
   れにより前記混合物が医薬によつて過飽和される
   ものであることを特徴とする局所適用用二相医薬
   組成物。 ２ 第一液相は製薬的に許容し得る担体と混合さ
   れていてもよい可溶化剤を含み、そして第二液相
   は可溶化剤と混合されていてもよい製薬的に許容
   し得る担体を含む特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 ３ 第一液相は可溶化剤を含み、そして第二液相
   は製薬的に許容し得る担体を含む特許請求の範囲
   第２項記載の組成物。 ４ 第一液相は製薬的に許容し得る担体と混合さ
   れた可溶化剤を含み、そして第二液相は同じ製薬
   的に許容し得る担体を含む特許請求の範囲第２項
   記載の組成物。 ５ 第一液相は担体及び可溶化剤の混合物を含
   み、そして第二液相は同じ担体を含み、第一液相
   の担体−可溶化剤の重量比と異なる重量比で同じ
   可溶化剤と混合された特許請求の範囲第２項記載
   の組成物。 ６ 第一液相は０〜50％の担体及び50〜100％の
   可溶化剤を含み、そして第二液相は０〜50％の可
   溶化剤及び50〜100％の担体を含む特許請求の範
   囲第２〜５項のいずれか一つの項記載の組成物。 ７ 可溶化剤はプロピレングリコール、１，３−
   プロピレンジオール、ポリエチレングリコール、
   エタノール、プロパノール、グリセリン、ジメチ
   ルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
   ルホルムアミド、高級アルコール、高級カルボン
   酸、脂肪酸エステル、鉱油、植物油、酸水溶液又
   はアルカリ緩衝液から選ばれる特許請求の範囲第
   ２〜６項のいずれか一つの項記載の組成物。 ８ 医薬は第一液相中で初めに飽和されそして第
   二液相には存在しない特許請求の範囲第１〜７項
   のいずれか一つの項記載の組成物。 ９ 過飽和医薬濃度対飽和医薬濃度の比は２：１
   〜50：１である特許請求の範囲第１〜８項のいず
   れか一つの項記載の組成物。 １０ 医薬はヒドロコルチゾン、イブプロフエ
   ン、リグノカイン、トリクロサン及びグリシンか
   ら選ばれる特許請求の範囲第１〜９項のいずれか
   一つの項記載の組成物。