JPH0430956B2 - - Google Patents
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- JPH0430956B2 JPH0430956B2 JP59232498A JP23249884A JPH0430956B2 JP H0430956 B2 JPH0430956 B2 JP H0430956B2 JP 59232498 A JP59232498 A JP 59232498A JP 23249884 A JP23249884 A JP 23249884A JP H0430956 B2 JPH0430956 B2 JP H0430956B2
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- fluorouracil
- carboxylic acid
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- tetrahydrofuryl
- dihydrofuran
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔発明の目的〕
本発明は高純度の１−（２−テトラヒドロフリ
ル）−５−フルオロウラシルを工業的に安価にし
かも簡便に製造するための方法に関するものであ
る。 〔産業上の利用分野〕 １−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシルは抗腫瘍剤、抗ビールス剤などとして、
公知の化合物である。 〔従来の技術〕 従来、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシルの製造方法としては種々の方法が
知られているが、工業的に安価で簡便に製造する
にはいくつかの問題点がある。１−（２−テトラ
ヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの化学構
造は、基本的に５−フルオロウラシルの部分と、
テトラヒドロフリルの部分とから成つており、工
業的にこれらの二つの部分をいかに結合させるか
多くの研究がなされている。 従来法では、５−フルオロウラシル部分の反応
基質として５−フルオロウラシル水銀塩（英国特
許第1168391号参照）、２，４−ビス（トリアルキ
ルシリル）−５−フルオロウラシル（たとえば特
開昭53−135989参照）、又は、２，４−ビス（ト
リアルキルスタニル）−５−フルオロウラシル
（たとえば特開昭53−137973参照）を用いる方法
が知られているが、これらはいずれも５−フルオ
ロウラシルから比較的高価な試剤を使つて製造し
なければならないため経済性及び工程数の増加か
ら工業的には好ましくない。また特に５−フルオ
ロウラシル水銀塩を用いる方法は水銀の人体に対
する毒性、環境汚染の問題がある。従つて工業的
に有利と考えられる製造方法としては入手容易な
５−フルオロウラシルそのものを使用して、テト
ラヒドロフリル部分の反応基質と反応させる方法
である。 テトラヒドロフリル部分の反応基質としては、
たとえば、２−クロロテトラヒドロフラン（たと
えば英国特許第1168391号、特公昭49−10510、特
開昭51−8282、特公昭53−12518参照）２−アル
コキシテトラヒドロフラン（たとえば特開昭49−
127981、特開昭52−118479参照）、２−アシロキ
シテトラヒドロフラン（たとえば特開昭50−
50383、特開昭53−7688参照）を用いる方法が知
られているが、これらの化合物の化学的安定性は
低く、特に２−クロロテトラヒドロフランはきわ
めて不安定な化合物であるため、−60℃〜−10℃
位の低温で反応を行わなければならないためその
取り扱い等を含め工業的に不利である。また２−
アルコキシテトラヒドロフランおよび２−アシロ
キシテトラヒドロフランは、通常２−クロロテト
ラヒドロフラン又は２，３−ジヒドロフランから
製造され、又、２−クロロテトラヒドロフランは
２，３−ジヒドロフランから製造される化合物で
あるので前記の方法は反応工程数が多く工業的に
有利な方法とは言えない。 また５−フルオロウラシル部分と反応させるテ
トラヒドロフリル部分の反応基質として、塩化ス
ルフリル存在下、テトラヒドロフリルを用いる方
法が知られているが（特開昭53−119881参照）、
この方法は１−（２−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシルの収率が低い上、毒性の強い塩
化スルフリルを使用すること、又、反応中腐食性
の強い塩化水素が発生するため工業的には採用し
がたい。 従つて以上の数々の問題点から見て、工業的に
有利と考えられる原料は、５−フルオロウラシル
部分とテトラヒドロフリル部分は、それぞれ入手
容易でしかも化学的安定な５−フルオロウラシル
と２，３−ジヒドロフランであると言える。更に
５−フルオロウラシルと２，３−ジヒドロフラン
との反応は完全な２分子結合反応（下記反応式参
照）と予想されるため、反応後の精製工程で分離 操作が簡便になるという有利点がある。これらの
理由から両者を原料として採用したいくつかの方
法が報告されている。たとえば極性溶媒中加熱す
る方法（特開昭53−119880及び特公昭53−28435
参照）、加圧条件下加熱する方法（特公昭54−
12472参照）が知られているが、いずれも反応に
高温及び長時間を要すること、また反応の効率が
低く、副生成物の１，３−ビス（２−テトラヒド
ロフリル）−５−フルオロウラシルが生成し、後
処理での精製工程が複雑になるという欠点があつ
た。それらの欠点を補なう目的で反応促進剤とし
て、たとえば(1)無水塩化アルミニウム等のルイス
酸（特開昭53−2484、52−89678参照）、(2)五塩化
燐（特開昭54−27583参照）、(3)クロロホスフアイ
ト（特開昭54−30187参照）、(4)第３級アミン塩酸
塩（特開昭54−27584参照）、(5)アミノ酸等の両性
化合物（特公昭54−9179参照）、又は(6)強酸性カ
チオン交換樹脂、強塩基性アニオン交換樹脂等
（特公昭53−35954参照）の共存下反応させる方法
が報告されているが、これらの方法は、通常の条
件下では留去することのできない固形の化合物を
添加するため後処理の精製工程における複雑さは
まぬがれない。また特に前記(1)〜(3)の反応条件下
では反応中又は後処理工程では多量の塩化水素が
発生するため腐食の問題が生じる。また(4)の場合
も塩酸塩を用いているため腐食の問題はまぬがれ
ない。さらにこれらの方法においても副生成物で
ある１，３−ビス（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシルの生成は避け得られないた
め、精製工程及び収率の点で問題を残している。
当該欠点を解決するものとして副生した１，３−
ビス（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシルを酸性又はアルカリ性加水分解して目的
物である１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシルに変換する方法（特開昭53−
119880、特公昭56−10911参照）が提案されてい
るが、目的物の１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシルも同様に酸又はアルカリ加
水分解されて原料の５−フルオロウラシルに変換
されるため、その副反応を生起させずに、１，３
−ビス（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルのみを選択的に加水分解するための反
応条件の範囲は非常に狭い。このため工業的に実
施しようとする場合問題点が多い。また従来加水
分解を行なうには、前段階での反応後、溶媒留去
等の操作が必要なため、工業的に簡便な製造方法
とは言いがたい。 〔発明が解決した問題点〕 本発明者らは以上の数々の問題点を勘案し、工
業的に簡便にしてかつ安価な製造方法を見い出す
べく、鋭意研究を重ねた結果、５−フルオロウラ
シルと２，３−ジヒドロフランとの反応は、ピリ
ジン溶媒中、カルボン酸を共存させることによ
り、それを存在させない場合に比べ反応効率が増
大すること（比較例参照）、さらには得られた反
応溶媒を溶媒留去することなしにそのままカルボ
ン酸塩の水溶液を加えて処理することにより生成
した１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルの分解を何ら引き起こすことなく、副
生する１，３−ビス（２−テトラヒドロフリル）
−５−フルオロウラシルのみを選択的に分解し１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シルへ導くことを見い出し、本発明を完成した。 〔発明の概要〕 本発明は、ピリジン中カルボン酸の存在下、５
−フルオロウラシルと２，３−ジヒドロフランを
反応させた後、得られた反応溶液へカルボン酸塩
の水溶液を加えて処理することを特徴とするもの
であり、本発明により、高純度の１−（２−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルを簡便
で安価に、しかも高収率及び高純度で製造するこ
とができる。 ２，３−ジヒドロフランは使用量は５−フルオ
ロウラシルに対して、１〜10倍モルであるが、反
応の効率及び経済性の観点から１〜４倍モルが好
ましい。 前記反応はピリジン中、カルボン酸の存在下に
行うことが必要である。カルボン酸としては、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロ
ン酸、カプリル酸、シユウ酸、コハク酸、安息香
酸等を例示することができるが、経済性及び反応
後の分離の観点から炭素数４個以下の低級脂肪族
カルボン酸が好ましい。カルボン酸の使用量は５
−フルオロウラシルに対して0.1倍モルから2.5倍
モルを選ぶことができる。0.1倍モルより少ない
場合及び2.5倍モルより多い場合は添加した効果
は小さい。５−フルオロウラシルと２，３−ジヒ
ドロフランとの反応温度は80℃〜180℃で進行す
るが反応効率及び生成物の純度を上げるためには
100℃〜160℃が好ましい。 本発明は前記反応により得られた反応溶液をカ
ルボン酸塩の水溶液で処理することを必須の要件
とする。カルボン酸塩としては、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸マグネシ
ウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸ナトリウ
ム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、シュウ酸ナ
トリウム、コハク酸ナトリウム、酢酸銅、酢酸亜
鉛、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム、カプリ
ル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ステア
リン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム等を例示
することができるが経済性の点から炭素数８個以
下から成るカルボン酸アルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩が好ましい。カルボン酸塩の水溶液
の濃度は0.01モル濃度〜10モル濃度の範囲で選ぶ
ことができるが、反応の選択性、効率性、及び経
済性から0.05〜５モル濃度が好ましい。カルボン
酸塩の水溶液による処理温度は室温から100℃の
範囲であるが反応の効率の点から40℃〜90℃が好
ましい。なおカルボン酸塩の水溶液による処理に
おいて本反応の利点をそこなわない範囲で他の溶
媒、たとえばメタノール、エタノール等を用いて
も何ら支障はない。なお、カルボン酸とカルボン
酸塩の酸根は同一であつても異なつてもよい。ま
たカルボン酸塩の効果は、１，３−ビス（２−テ
トラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シルへの選択的を変換ばかりでなく、反応後生成
物は水層より有機溶媒（たとえばクロロホルム）
により抽出されるのであるが、カルボン酸塩はそ
の際の塩析効果もかねることができるので抽出操
作の効率を高めるという、さらなる利点がある。 本発明を実施例及び比較例によりさらに詳細に
説明する。 実施例 １ 10mlの反応管 に５−フルオロウラシル0.25ｇ（1.92mmol）、ピ
リジン2.5ml、酢酸58mg（0.97mmol）及び２，３
−ジヒドロフラン0.27ｇ（3.8mmol）を脱気条件
下封管し、120℃で24時間加熱した。放冷後、反
応液に1.0mol／酢酸ナトリウム水溶液2.5mlを
加え、70℃で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下
に留去した後水とクロロホルムを加えて振とうし
分液した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾燥させた後クロロホルムを留去することによつ
て0.347ｇの１−（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシルを結晶として得た。収率は90
％であつた。薄層クロマトグラフイーによつて分
析したところ単一スポツトであつた。 尚、得られた結晶を一部エタノールより再結晶
したものの融点及び元素分析値を次に示した。 融点 164−168℃（文献値165−169℃日本薬局
方医薬品成分規格、1983、薬業時報社） 元素分析 計算値 Ｃ：48.00，Ｈ：4.53，Ｎ：14.00％． 実測値 Ｃ：47.72，Ｈ：4.56，Ｎ：13.84％． 実施例 ２〜８ 表１には種々の条件下で行なつた結果を示す。
記載されていない条件は実施例１と同様に行ない
後処理をした。なお表１には実施例１も含わせて
示した。
ル）−５−フルオロウラシルを工業的に安価にし
かも簡便に製造するための方法に関するものであ
る。 〔産業上の利用分野〕 １−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシルは抗腫瘍剤、抗ビールス剤などとして、
公知の化合物である。 〔従来の技術〕 従来、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシルの製造方法としては種々の方法が
知られているが、工業的に安価で簡便に製造する
にはいくつかの問題点がある。１−（２−テトラ
ヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの化学構
造は、基本的に５−フルオロウラシルの部分と、
テトラヒドロフリルの部分とから成つており、工
業的にこれらの二つの部分をいかに結合させるか
多くの研究がなされている。 従来法では、５−フルオロウラシル部分の反応
基質として５−フルオロウラシル水銀塩（英国特
許第1168391号参照）、２，４−ビス（トリアルキ
ルシリル）−５−フルオロウラシル（たとえば特
開昭53−135989参照）、又は、２，４−ビス（ト
リアルキルスタニル）−５−フルオロウラシル
（たとえば特開昭53−137973参照）を用いる方法
が知られているが、これらはいずれも５−フルオ
ロウラシルから比較的高価な試剤を使つて製造し
なければならないため経済性及び工程数の増加か
ら工業的には好ましくない。また特に５−フルオ
ロウラシル水銀塩を用いる方法は水銀の人体に対
する毒性、環境汚染の問題がある。従つて工業的
に有利と考えられる製造方法としては入手容易な
５−フルオロウラシルそのものを使用して、テト
ラヒドロフリル部分の反応基質と反応させる方法
である。 テトラヒドロフリル部分の反応基質としては、
たとえば、２−クロロテトラヒドロフラン（たと
えば英国特許第1168391号、特公昭49−10510、特
開昭51−8282、特公昭53−12518参照）２−アル
コキシテトラヒドロフラン（たとえば特開昭49−
127981、特開昭52−118479参照）、２−アシロキ
シテトラヒドロフラン（たとえば特開昭50−
50383、特開昭53−7688参照）を用いる方法が知
られているが、これらの化合物の化学的安定性は
低く、特に２−クロロテトラヒドロフランはきわ
めて不安定な化合物であるため、−60℃〜−10℃
位の低温で反応を行わなければならないためその
取り扱い等を含め工業的に不利である。また２−
アルコキシテトラヒドロフランおよび２−アシロ
キシテトラヒドロフランは、通常２−クロロテト
ラヒドロフラン又は２，３−ジヒドロフランから
製造され、又、２−クロロテトラヒドロフランは
２，３−ジヒドロフランから製造される化合物で
あるので前記の方法は反応工程数が多く工業的に
有利な方法とは言えない。 また５−フルオロウラシル部分と反応させるテ
トラヒドロフリル部分の反応基質として、塩化ス
ルフリル存在下、テトラヒドロフリルを用いる方
法が知られているが（特開昭53−119881参照）、
この方法は１−（２−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシルの収率が低い上、毒性の強い塩
化スルフリルを使用すること、又、反応中腐食性
の強い塩化水素が発生するため工業的には採用し
がたい。 従つて以上の数々の問題点から見て、工業的に
有利と考えられる原料は、５−フルオロウラシル
部分とテトラヒドロフリル部分は、それぞれ入手
容易でしかも化学的安定な５−フルオロウラシル
と２，３−ジヒドロフランであると言える。更に
５−フルオロウラシルと２，３−ジヒドロフラン
との反応は完全な２分子結合反応（下記反応式参
照）と予想されるため、反応後の精製工程で分離 操作が簡便になるという有利点がある。これらの
理由から両者を原料として採用したいくつかの方
法が報告されている。たとえば極性溶媒中加熱す
る方法（特開昭53−119880及び特公昭53−28435
参照）、加圧条件下加熱する方法（特公昭54−
12472参照）が知られているが、いずれも反応に
高温及び長時間を要すること、また反応の効率が
低く、副生成物の１，３−ビス（２−テトラヒド
ロフリル）−５−フルオロウラシルが生成し、後
処理での精製工程が複雑になるという欠点があつ
た。それらの欠点を補なう目的で反応促進剤とし
て、たとえば(1)無水塩化アルミニウム等のルイス
酸（特開昭53−2484、52−89678参照）、(2)五塩化
燐（特開昭54−27583参照）、(3)クロロホスフアイ
ト（特開昭54−30187参照）、(4)第３級アミン塩酸
塩（特開昭54−27584参照）、(5)アミノ酸等の両性
化合物（特公昭54−9179参照）、又は(6)強酸性カ
チオン交換樹脂、強塩基性アニオン交換樹脂等
（特公昭53−35954参照）の共存下反応させる方法
が報告されているが、これらの方法は、通常の条
件下では留去することのできない固形の化合物を
添加するため後処理の精製工程における複雑さは
まぬがれない。また特に前記(1)〜(3)の反応条件下
では反応中又は後処理工程では多量の塩化水素が
発生するため腐食の問題が生じる。また(4)の場合
も塩酸塩を用いているため腐食の問題はまぬがれ
ない。さらにこれらの方法においても副生成物で
ある１，３−ビス（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシルの生成は避け得られないた
め、精製工程及び収率の点で問題を残している。
当該欠点を解決するものとして副生した１，３−
ビス（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシルを酸性又はアルカリ性加水分解して目的
物である１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシルに変換する方法（特開昭53−
119880、特公昭56−10911参照）が提案されてい
るが、目的物の１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシルも同様に酸又はアルカリ加
水分解されて原料の５−フルオロウラシルに変換
されるため、その副反応を生起させずに、１，３
−ビス（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルのみを選択的に加水分解するための反
応条件の範囲は非常に狭い。このため工業的に実
施しようとする場合問題点が多い。また従来加水
分解を行なうには、前段階での反応後、溶媒留去
等の操作が必要なため、工業的に簡便な製造方法
とは言いがたい。 〔発明が解決した問題点〕 本発明者らは以上の数々の問題点を勘案し、工
業的に簡便にしてかつ安価な製造方法を見い出す
べく、鋭意研究を重ねた結果、５−フルオロウラ
シルと２，３−ジヒドロフランとの反応は、ピリ
ジン溶媒中、カルボン酸を共存させることによ
り、それを存在させない場合に比べ反応効率が増
大すること（比較例参照）、さらには得られた反
応溶媒を溶媒留去することなしにそのままカルボ
ン酸塩の水溶液を加えて処理することにより生成
した１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシルの分解を何ら引き起こすことなく、副
生する１，３−ビス（２−テトラヒドロフリル）
−５−フルオロウラシルのみを選択的に分解し１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シルへ導くことを見い出し、本発明を完成した。 〔発明の概要〕 本発明は、ピリジン中カルボン酸の存在下、５
−フルオロウラシルと２，３−ジヒドロフランを
反応させた後、得られた反応溶液へカルボン酸塩
の水溶液を加えて処理することを特徴とするもの
であり、本発明により、高純度の１−（２−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルを簡便
で安価に、しかも高収率及び高純度で製造するこ
とができる。 ２，３−ジヒドロフランは使用量は５−フルオ
ロウラシルに対して、１〜10倍モルであるが、反
応の効率及び経済性の観点から１〜４倍モルが好
ましい。 前記反応はピリジン中、カルボン酸の存在下に
行うことが必要である。カルボン酸としては、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロ
ン酸、カプリル酸、シユウ酸、コハク酸、安息香
酸等を例示することができるが、経済性及び反応
後の分離の観点から炭素数４個以下の低級脂肪族
カルボン酸が好ましい。カルボン酸の使用量は５
−フルオロウラシルに対して0.1倍モルから2.5倍
モルを選ぶことができる。0.1倍モルより少ない
場合及び2.5倍モルより多い場合は添加した効果
は小さい。５−フルオロウラシルと２，３−ジヒ
ドロフランとの反応温度は80℃〜180℃で進行す
るが反応効率及び生成物の純度を上げるためには
100℃〜160℃が好ましい。 本発明は前記反応により得られた反応溶液をカ
ルボン酸塩の水溶液で処理することを必須の要件
とする。カルボン酸塩としては、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸マグネシ
ウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸ナトリウ
ム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、シュウ酸ナ
トリウム、コハク酸ナトリウム、酢酸銅、酢酸亜
鉛、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム、カプリ
ル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ステア
リン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム等を例示
することができるが経済性の点から炭素数８個以
下から成るカルボン酸アルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩が好ましい。カルボン酸塩の水溶液
の濃度は0.01モル濃度〜10モル濃度の範囲で選ぶ
ことができるが、反応の選択性、効率性、及び経
済性から0.05〜５モル濃度が好ましい。カルボン
酸塩の水溶液による処理温度は室温から100℃の
範囲であるが反応の効率の点から40℃〜90℃が好
ましい。なおカルボン酸塩の水溶液による処理に
おいて本反応の利点をそこなわない範囲で他の溶
媒、たとえばメタノール、エタノール等を用いて
も何ら支障はない。なお、カルボン酸とカルボン
酸塩の酸根は同一であつても異なつてもよい。ま
たカルボン酸塩の効果は、１，３−ビス（２−テ
トラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シルへの選択的を変換ばかりでなく、反応後生成
物は水層より有機溶媒（たとえばクロロホルム）
により抽出されるのであるが、カルボン酸塩はそ
の際の塩析効果もかねることができるので抽出操
作の効率を高めるという、さらなる利点がある。 本発明を実施例及び比較例によりさらに詳細に
説明する。 実施例 １ 10mlの反応管 に５−フルオロウラシル0.25ｇ（1.92mmol）、ピ
リジン2.5ml、酢酸58mg（0.97mmol）及び２，３
−ジヒドロフラン0.27ｇ（3.8mmol）を脱気条件
下封管し、120℃で24時間加熱した。放冷後、反
応液に1.0mol／酢酸ナトリウム水溶液2.5mlを
加え、70℃で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下
に留去した後水とクロロホルムを加えて振とうし
分液した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾燥させた後クロロホルムを留去することによつ
て0.347ｇの１−（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシルを結晶として得た。収率は90
％であつた。薄層クロマトグラフイーによつて分
析したところ単一スポツトであつた。 尚、得られた結晶を一部エタノールより再結晶
したものの融点及び元素分析値を次に示した。 融点 164−168℃（文献値165−169℃日本薬局
方医薬品成分規格、1983、薬業時報社） 元素分析 計算値 Ｃ：48.00，Ｈ：4.53，Ｎ：14.00％． 実測値 Ｃ：47.72，Ｈ：4.56，Ｎ：13.84％． 実施例 ２〜８ 表１には種々の条件下で行なつた結果を示す。
記載されていない条件は実施例１と同様に行ない
後処理をした。なお表１には実施例１も含わせて
示した。
【表】
比較例
５−フルオロウラシル0.25ｇ（1.92mmol）、ピ
リジン2.5ml、及び２，３−ジヒドロフラン0.27
ｇ（3.8mmol）の混合液に酢酸115mg
（1.92mmol）を加えたものと酢酸を加えないもの
の反応液を10mlの反応管に脱気条件下封管し、
110℃で24時間加熱した。その反応液を分析した
ところ５−フルオロウラシルの反応率は酢酸を加
えたものは82％であるのに比べ、酢酸を加えなか
つたものは50％であつた。
リジン2.5ml、及び２，３−ジヒドロフラン0.27
ｇ（3.8mmol）の混合液に酢酸115mg
（1.92mmol）を加えたものと酢酸を加えないもの
の反応液を10mlの反応管に脱気条件下封管し、
110℃で24時間加熱した。その反応液を分析した
ところ５−フルオロウラシルの反応率は酢酸を加
えたものは82％であるのに比べ、酢酸を加えなか
つたものは50％であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ カルボン酸の存在下、ピリジン中、５−フル
オロウラシルと２，３−ジヒドロフランとを反応
させた後、得られる反応溶液にカルボン酸塩の水
溶液を加えて処理することを特徴とする、１−
（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシ
ルの製造方法。 ２ カルボン酸の存在下、ピリジン中、80℃〜
180℃で５−フルオロウラシルと２，３−ジヒド
ロフランとを反応させた後、得られる反応溶液に
カルボン酸塩の水溶液を加えて室温〜100℃で処
理することを特徴とする、特許請求の範囲第１項
に記載の方法。 ３ カルボン酸が低級脂肪族カルボン酸である、
特許請求の範囲第１又は２項に記載の方法。 ４ カルボン酸の使用量が５−フルオロウラシル
に対し、0.1倍モルから2.5倍モルである、特許請
求の範囲第１、２又は３項に記載の方法。 ５ カルボン酸塩が炭素数８個以下からなるカル
ボン酸アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩で
ある、特許請求の範囲第１、２、３又は４項に記
載の方法。 ６ カルボン酸塩の水溶液の濃度が0.01〜10モル
濃度である、特許請求の範囲第１、２、３、４又
は５項に記載の方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59232498A JPS61112073A (ja) | 1984-11-06 | 1984-11-06 | １−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの製造方法 |
| KR1019850008257A KR920006418B1 (ko) | 1984-11-06 | 1985-11-05 | 1-(2-테트라히드로푸릴)-5-플루오로우라실의 제조방법 |
| CN85108855A CN1014893B (zh) | 1984-11-06 | 1985-11-06 | 1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59232498A JPS61112073A (ja) | 1984-11-06 | 1984-11-06 | １−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61112073A JPS61112073A (ja) | 1986-05-30 |
| JPH0430956B2 true JPH0430956B2 (ja) | 1992-05-25 |
Family
ID=16940264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59232498A Granted JPS61112073A (ja) | 1984-11-06 | 1984-11-06 | １−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61112073A (ja) |
| KR (1) | KR920006418B1 (ja) |
| CN (1) | CN1014893B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004102508A (ja) * | 2002-09-06 | 2004-04-02 | Renesas Technology Corp | 半導体記憶装置 |
| CN102285972A (zh) * | 2011-08-08 | 2011-12-21 | 江苏大学 | 一种制备替加氟的方法 |
| CN107235967B (zh) * | 2017-07-27 | 2019-10-15 | 福州大学 | 抗肿瘤药物替加氟的合成工艺 |
-
1984
- 1984-11-06 JP JP59232498A patent/JPS61112073A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-05 KR KR1019850008257A patent/KR920006418B1/ko not_active Expired
- 1985-11-06 CN CN85108855A patent/CN1014893B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61112073A (ja) | 1986-05-30 |
| CN1014893B (zh) | 1991-11-27 |
| KR860004054A (ko) | 1986-06-16 |
| CN85108855A (zh) | 1986-09-24 |
| KR920006418B1 (ko) | 1992-08-06 |
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