JPH04312593A - 新規な白金錯体および抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性をもつ新規
なＬ−キシロピラノシド白金錯体に関し、また該白金錯
体を活性成分として含有する抗腫瘍剤に関する。

【０００２】

【従来技術】ある種の白金錯体が抗腫瘍作用を有するこ
とはすでに知られている。その抗腫瘍活性をもつ白金錯
体の例は、特開昭６０−８７２９５号、特開昭６１−２
６３９９１号公報、特開昭６２−２４６５８８号公報、
特開昭６２−１９０１９２号公報、特開昭６２−２４６
５４３号公報、特開昭６３−１７８９４号公報、「ジャ
ーナル　オブ　ファーマスチカル　サイエンス（Ｊｏｕ
ｒｎａｌｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）」第６５巻、Ｎｏ．３、　３１５〜３２８
頁（１９７６）、「ジャーナル　オブ　インオーガニッ
ク　バイオケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎ
ｏｒｇａｎｉｃ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第１１
巻、１３９〜１４９頁（１９７９）などに挙げられる。 それらの白金錯体のうち、既にシス−ジクロロジアミン
プラチナム〔一般名：シスプラチン（ＣＤＤＰ）〕は次
式

【化３】 の構造をもち、すぐれた制癌効果を有し、臨床において
現在広く使われている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記ＣＤＤＰは、特に
尿路および生殖器の悪性腫瘍に優れた薬効をしめす。そ
して、そのような悪性腫瘍を発現している患者にＣＤＤ
Ｐを投与すると、患者を寛解にまで回復させ得るので、
有用な抗腫瘍剤である。しかしながら、ＣＤＤＰは毒性
が強いという欠点を有している。

【０００４】また、本発明による新規なＬ−キシロピラ
ノシド白金錯体と同様に、Ｌ−キシロピラノシドの白金
錯体であるとみなされて本発明の新規化合物に近似する
化学構造を有する白金錯体が知られている（特開平２−
２２３５９１号公報及び特開平２−１３４３９５号公報
参照）。しかし、これらの公開公報に記載されるＬ−キ
シロピラノシド白金錯体は、後記の試験例に示すとおり
、シスプラチン耐性マウス白血病細胞Ｌ−１２１０に対
して必ずしも満足できる抗腫瘍効果を発揮できない。

【０００５】このような事情に鑑み、本発明はシスプラ
チン耐性マウス白血病細胞Ｌ−１２１０にも高い抗腫瘍
活性を示すことができ且つ低い毒性を有する新規な白金
錯体を提供することを目的とするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、より優れ
た抗腫瘍活性を有し、しかも毒性の少ない白金錯体を見
い出すべく、鋭意研究を行った。その結果、後記の一般
式（Ｉ）で表わされる、白金原子に結合するアミン成分
としてＬ−キシロピラノシドを有し且つ他の配位子とし
て選択された特定の種類の置換基を有する新規な白金錯
体を合成することに成功した。そして、この一般式（Ｉ
）で表わされる新規な白金錯体は、特にマウス白血病腫
瘍細胞Ｌ−１２１０に対してＣＤＤＰと同等か、もしく
はそれ以上の優れた抗腫瘍効果を有することに加えて、
それの急性毒性が極めて低いことを見い出した。これら
の知見に基づいて、本発明を完成させるに至った。

【０００７】すなわち、第１の本発明によると、次の一
般式

【化４】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
またはアラルキル基を示す）で表わされるＬ−キシロピ
ラノシド白金錯体が提供される。

【０００８】一般式（Ｉ）の白金錯体において、Ｒがア
ルキル基である場合は、その炭素数が１〜１０のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基等で
あることができ、特に炭素数が１〜６の低級アルキル基
であることができ且つ炭素数７〜１０の中級アルキル基
であるのがよい。Ｒがシクロアルキル基である場合は炭
素数が３〜６のもの、例えばシクロペンチル基又はシク
ロヘキシル基であることができる。Ｒがアラルキル基で
ある場合、フェニル−（低級）アルキル基、例えばベン
ジル基又はフェネチル基であることができる。

【０００９】また第２の本発明によると、次の一般式

【
化５】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
またはアラルキル基を示す）を活性成分として含有する
ことを特徴とする抗腫瘍剤が提供される。

【００１０】上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明の白
金錯体化合物のうち、代表的な化合物例を次の表１にあ
げる。しかし、これらの例に本発明は限定されるもので
はない。

【００１１】

【表１】

【００１２】表１に示された化合物のうちの相当数につ
いて、それらの物性は後記の実施例１〜５に示されるが
、実施例に物性を示されてない化合物のほとんど全ては
融点が２５０℃より高いものであった。

【００１３】なお、表１の化合物Ｎｏ．は、以下の実施
例および試験例でも参照される。

【００１４】本発明の白金錯体（Ｉ）のうち、表１の化
合物Ｎｏ．１、３、４及び１０の４個の化合物が特に好
ましいものである。

【００１５】本発明の新規な白金錯体（Ｉ）は、シスプ
ラチンが臨床上で治療に用いられている人または各種動
物の悪性腫瘍、例えば睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂、尿道腫
瘍、前立腺癌、卵巣癌に対して、抗腫瘍剤として作用す
る抗腫瘍活性を有する。また、頭頚部の癌、食道癌、肺
癌、胃癌、子宮癌、腎癌の治療にも有効であると期待さ
れる。

【００１６】更に、本発明の白金錯体（Ｉ）は、シスプ
ラチンと同様に、マウスのエールリッヒ癌、Ｂ１６メラ
ノーマ、Ｐ３８８白血病、ザルコーマ１８０、ＣＤＦ１
乳癌、コロン・チュモア２６の腫瘍細胞に対して抗腫瘍
活性を示す。

【００１７】次に、本発明化合物の製造方法について説
明する。

【００１８】本発明による一般式（Ｉ）の白金錯体は、
例えば、下記反応式に従って製造される。

【００１９】（反応式Ａ）

【化６】 （式中、Ｍは水素原子、あるいは１価のカチオンとなり
うる原子であり、Ｒは前記と同じであり、Ｈａｌはハロ
ゲン原子、すなわち塩素、臭素、沃素及び弗素原子を示
す）。

【００２０】上記の反応式Ａにおいて、式（ＩＩＩ）の
ハロゲン化第一白金酸塩、好ましくはハロゲン化第一白
金酸カリウムの水溶液を式（ＩＩ）のアミノ糖すなわち
３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピ
ラノース又はその誘導体のエタノール溶液に加え、得ら
れた混合物がもし不均一溶液の場合には、均一溶液にす
るために、これにエタノールまたは水を加えて反応させ
ることにより、白金錯体（ＩＶ）が容易に製造できる。

【００２１】ハロゲン化第一白金酸塩の使用量は原料の
アミノ糖（ＩＩ）に対して１〜２倍モル量を用いる。加
える順序は上記と逆であってもよい。この反応は、室温
遮光下で行い、通常１〜７日間で完了するが、４０℃〜
７０℃に加温することにより反応時間を１〜２４時間に
短縮できる。通常は目的生成物は、均一透明な溶液から
徐々に析出してくるが、これを濾取し、水、エタノール
およびエーテルで洗浄後、必要に応じて熱水およびジメ
チルホルムアミドなどで再結晶すると、式（ＩＶ）の白
金錯体化合物が取得できる。

【００２２】（反応式Ｂ）

【化７】

【００２３】反応式Ａで製造したジハロゲノ白金錯体（
ＩＶ）に硝酸銀を反応させると、式（Ｖ）の白金錯体化
合物を製造できる。この反応は、通常、室温下に水溶液
中で１〜３日間行う。硝酸銀の使用量は、化合物（ＩＶ
）に対して１．５〜２．５倍モルが好ましい。余剰の硝
酸銀は、反応終了後、反応液に塩化カリウム水溶液を加
え、塩化銀として沈殿させ、吸引濾過後、濾液を遠心分
離にかけ、上澄を凍結乾燥すると、粉末として式（Ｖ）
のニトラト型の白金錯体化合物が得られる。又、場合に
よっては、化合物（Ｖ）を単離することなく、次の反応
式Ｃに用いることもできる。

【００２４】（反応式Ｃ）

【化８】

【００２５】次に、反応式Ｂで製造したニトラト体（Ｖ
）にグリコール酸を反応させると、本発明に包含される
前記の式（Ｉ）の白金錯体化合物を製造できる。この反
応はニトラト体（Ｖ）の水溶液中にグリコール酸を加え
、適当な塩基、例えば、水酸化アルカリでｐＨを中性に
維持しながら、０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で
１〜３日間行えばよい。そして反応剤として用いるグリ
コール酸の使用量は、式（Ｖ）のニトラト体の化合物に
対して、０．５〜２．０倍モル、好ましくは等モルであ
る。反応終了後、反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取
し、アセトン、エーテルで順次洗浄後、真空下乾燥して
、式（Ｉ）の本発明化合物を得る。

【００２６】本発明による一般式（Ｉ）の白金錯体は、
元素分析、赤外線吸収スペクトル、二次イオン質量分析
法（ＳＩＭＳ）等でその錯体構造を確認した。

【００２７】本発明の白金錯体の製造に用いる出発原料
である式（ＩＩ）のアミノ糖すなわち３，４−ジアミノ
−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノース又はこれ
の誘導体は新規化合物であり、下記の反応式による方法
を経て合成できる。

【００２８】

【化９】 （式中、Ｒは前記と同じものを示す）。

【００２９】すなわち、まず、特開昭６２−１８１２９
０号公報に記載の方法に従い、式（ＶＩ）の糖化合物を
出発物質として、６工程で式（ＶＩＩ）のエポキシド化
合物を得る。 次いで、この化合物をアンモノリシス化して、式（ＶＩ
ＩＩ）の新規なアミノ糖を得、更にこれを水素またはハ
イドロサルファイトナトリウムで還元すると式（ＩＩ）
の新規ジアミノ糖が製造できる。

【００３０】式（ＩＩ）においてＲが水素原子であるジ
アミノ糖化合物（ＩＩ″）は下記の反応式に示すように
、下記の式（ＩＩ′）で示されるＲがベンジル基である
場合の対応の化合物を還元して製造できる。

【００３１】

【化１０】

【００３２】なお、式（ＩＩ）のアミノ糖の製造例は参
考製造例１〜５に示した。

【００３３】次に、本発明による一般式（Ｉ）の白金錯
体を製造する実施例を示すが、本発明は以下に示す実施
例のみに限定されるものではない。

【００３４】実施例１グリコラト　　（３，４−ジアミ
ノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノース）白金
（化合物Ｎｏ．１）の製造 ジクロロ（３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ
−キシロピラノース）白金（特開平２−２２３５９１号
公報に記載の方法に従い後記の参考製造例６で製造）の
３．０ｇ（７．２ミリモル）を水６０ｍｌに溶解し、硝
酸銀２．５ｇ（１４．５ミリモル）を加えて室温遮光下
で３日間撹拌した後、析出した塩化銀を濾過して除去し
、濾液に０．５％塩化カリウム水溶液１ｍｌを加え、余
剰の硝酸銀を塩化銀として沈澱させた。これを遠心分離
（１９０，０００×ｇ、９０分）にかけ、上澄み液を凍
結乾燥すると、淡黄色結晶性粉末として標題化合物の３
．２ｇ（収率９６％）を得た。このものの物性値等は、
次に示すとおりである。

【００３５】ｍ．ｐ．　＞２５０℃ ＩＲ：νＫＢｒｍａｘ　３４００〜３１００、１５９０
、１３６０、１０４０、８２０ｃｍ−１

【００３６】次
のこのニトラト体３．２ｇ（６．９ミリモル）を水６０
ｍｌに溶解し、グリコール酸０．５２ｇ（６．９ミリモ
ル）、１Ｎ−水酸化ナトリウム１０ｍｌを加えて室温で
２日間撹拌した。反応後、反応液を約１０ｍｌになるま
で濃縮後、アセトン５００ｍｌを加え、析出した結晶を
濾取、減圧乾燥して、標題化合物の２．１ｇ（収率７２
％）を得た。このものの物性値等は、次に示すとおりで
ある。

【００３７】ｍ．ｐ．　＞２５０℃ ＩＲ：νＫＢｒｍａｘ　１６３０ｃｍ−１　　　　ＳＩ
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８

【００３８】実施例２グリ
コラト　　（エチル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジ
デオキシ−Ｌ−キシロピラノシド）白金（化合物Ｎｏ．
３）の製造 ジクロロ（エチル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジデ
オキシ−Ｌ−キシロピラノシド）白金（後記の参考製造
例７で製造）の１．３ｇ（２．９ミリモル）、硝酸銀０
．９９ｇ（５．８ミリモル）、水１３０ｍｌの混合物を
暗所において室温で２４時間撹拌した。反応液を濾過し
、フィルター上の沈澱物を水洗いした。濾液、洗液を合
わせてグリコール酸０．２２ｇ（２．９ミリモル）を水
５ｍｌに溶かし、３０％ＮａＯＨでｐＨ７に中和した溶
液を加え、室温、暗所で一夜間撹拌した。反応液を濃縮
後、残渣を水１０ｍｌに溶解し、アセトン１００ｍｌを
加えて３時間氷冷した。析出した淡黄色の結晶を濾取、
アセトン及びエーテル洗浄、乾燥して標題化合物の０．
７ｇ（収率５５％）を得た。

【００３９】ｍ．ｐ．　＞２５０℃ ＩＲ：νＫＢｒｍａｘ　１６２０ｃｍ−１　　　　ＳＩ
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６

【００４０】実施例３ グリコラト　　（ｎ−プロピル　　３，４−ジアミノ−
３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシ ロピラノシド）白金（化合物Ｎｏ．４）の製造ジクロロ
（ｎ−プロピル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジデオ
キシ−Ｌ−キシロピラノシド）白金（後記の参考製造例
８で製造）から実施例１と同様に操作して得られたニト
ラト体〔式（Ｖ）、Ｒ＝−（ＣＨ２）２ＣＨ３〕３．０
ｇを水６０ｍｌに溶解し、グリコール酸０．４７ｇ、１
Ｎ−水酸化ナトリウム１０ｍｌを加えて、浴温６０〜７
０℃で５時間加熱した。空冷後、反応混合液を約１０ｍ
ｌになるまで濃縮し、アセトン５００ｍｌを加え、析出
した結晶を濾取、減圧乾燥して淡黄褐色粉状結晶として
標題化合物の１．８ｇ（収率６３％）を得た。

【００４１】ｍ．ｐ．　　２１０〜２１５℃（分解）Ｉ
Ｒ：νＫＢｒｍａｘ　１６２０ｃｍ−１　　　　ＳＩＭ
Ｓ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０

【００４２】実施例４ グリコラト　　（シクロペンチル　　３，４−ジアミノ
−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キ シロピラノシド）白金（化合物Ｎｏ．８）の製造ジクロ
ロ（シクロペンチル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジ
デオキシ−Ｌ−キシロピラノシド白金（後記の参考製造
例９で製造）の２．０ｇ、硝酸銀１．４ｇ、水２００ｍ
ｌの混合物を暗所において室温で２４時間撹拌した。反
応液を濾過し、フィルター上の沈澱物を水洗いした。濾
液、洗液の混合液にグリコール酸（０．３１ｇ）水溶液
１０ｍｌを加えてこれを１Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ
７に中和した溶液を室温、暗所で一夜間撹拌した。反応
液を濃縮後残渣を水２０ｍｌに溶解し、アセトン２００
ｍｌを加えて３時間氷冷した。析出した淡黄色の結晶を
濾取、アセトン及びエーテルで洗浄、乾燥して標題化合
物の１．２ｇ（収率６１％）を得た。

【００４３】ｍ．ｐ．　＞２５０℃ ＩＲ：νＫＢｒｍａｘ　１６３０ｃｍ−１　　　　ＳＩ
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６

【００４４】実施例５ グリコラト　　（ベンジル　　３，４−ジアミノ−３，
４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピ ラノシド）白金（化合物Ｎｏ．１０）の製造ジニトラー
ト（ベンジル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキ
シ−Ｌ−キシロピラノシド）白金（特開平２−１３４３
９５号公報に記載の方法に従い製造）の１．０ｇから実
施例３と同様に操作して標題化合物の０．６５ｇ（収率
７２％）を得た。ｍ．ｐ．　＞２５０℃ ＩＲ：νＫＢｒｍａｘ　１６２５ｃｍ−１　　　　ＳＩ
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８

【００４５】次に、本発明
化合物の製造に用いる式（ＩＩ）の新規アミノ糖化合物
の調製を例示する。

【００４６】参考製造例１ ベンジル　　３−アミノ−４−アジド−３，４−ジデオ
キシ−Ｌ−キシロピラノシ ド〔式（ＶＩＩＩ）、Ｒ＝ベンジル基〕の製造特開昭６
２−１８１２９０号公報に記載の方法により製造したエ
ポキシド化合物〔式（ＶＩＩ）、Ｒ＝ベンジル基〕の６
．０ｇをアンモニアを飽和させたメタノール３０ｍｌに
溶解し、封管中、１３０〜１４０℃で５時間加熱した。 室温まで冷却後、反応液を減圧留去し、赤褐色のオイル
状残渣５．９ｇを得た。この残渣を展開溶媒としてクロ
ロホルム−メタノール（３０：１）を用い、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物を得、
これをｎ−ヘキサンで結晶化し、無色結晶として標題化
合物であるアミノ糖の２．７ｇ（収率４２％）を得た。 このものの物性値等は、次に示すとおりである。

【００４７】ｍ．ｐ．　　６１〜６４℃〔α〕２５Ｄ　
−１１７．６°（ｃ＝１．０、　ＣＨ３ＯＨ）高圧電気
泳動： 移動度０．９３（ニンヒドリン呈色、アラニン１．０と
して）アピセルＳＦ−１０２０ 装　　置：　Ｓａｖａｎｔ　ＬＴ−４８Ａ電解液：ギ酸
−酢酸−水（２５：７５：９００溶、ｐＨ１．８電　　
圧：３０００Ｖ、時間１５分 ＩＲ：νＫＢｒｍａｘ　３３２５、　３２５０、　３０
５０、　２９００、　２１００、　１５９０、　１４５
０、　１３５０、　１２５０、 １１２５、　１０９５、　１０６０、１０２０、　９６
５、　９３０、　７５０、　７３０、６９０ｃｍ−１ 　　　　ＮＭＲ（１００ＭＨＺ、　ＣＤＣｌ３）：δ　
２．０５、２．７８〜３．７２、　４．４１〜４．９０
、　７．３３

【００４８】参考製造例２ ベンジル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−
Ｌ−キシロピラノシド〔式（ＩＩ）、Ｒ＝ベンジル基〕
の製造参考製造例１で得たアミノ糖〔式（ＶＩＩＩ）、
Ｒ＝ベンジル基〕の４．０ｇをジオキサン４８０ｍｌお
よびトリエチルアミン４８０ｍｌに溶解し、窒素気流中
、１０％パラジウム−炭素４００ｍｇを加える。この溶
液を室温で撹拌しながら水素を３５分間導入し、さらに
３時間撹拌する。 反応終了後、吸引濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下
留去すると、黄色固形物４．１ｇが得られた。この固形
物を蒸留水２００ｍｌに溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ７に
調整後、アンバーライトＣＧ−５０、アンモニア型：Ｈ
型（７：３）３００ｍｌに通し、吸着させる。蒸留水１
ｌで洗浄後、０．１Ｎのアンモニア水２．８ｌで溶出さ
せ、高圧電気泳動および薄層クロマトグラフィー〔展開
溶媒：酢酸メチル／イソプロピルアルコール／アンモニ
ア水（４５／１０５／６０）〕で検出（ニンヒドリンお
よびヨウ素呈色）しながら生成物をあつめ、減圧濃縮後
、凍結乾燥すると、無色粉末３．５ｇが得られた。これ
をメタノール／エーテルで結晶化することにより、無色
結晶として標題化合物であるアミノ糖の３．１ｇ（収率
８７％）を得た。このものの物性値は、次に示すとおり
である。

【００４９】ｍ．ｐ．　　１４２〜１４４℃〔α〕２５
Ｄ　−１５８．６°（ｃ＝１．０、　ＣＨ３ＯＨ）高圧
電気泳動：移動度１．５３（ニンヒドリン呈色、アラニ
ン１．０として）ＩＲ：νＫＢｒｍａｘ　３３７０、　
３３２５、　３２７５、　３０５０、　２９００、　２
７０５、　１５８０、　１３４０、　１１３０、１０８
５、　１０２０、　９３０、　８３０、　７６０、７３
０、　６９０ｃｍ−１　　　　ＮＭＲ（１００ＭＨＺ、
　ＣＤ３ＯＤ）：δ　２．４４〜２．９１、　３．２４
〜３．５６、　４．４４〜４．８３、　７．３６

【００
５０】参考製造例３３，４−ジアミノ−３，４−ジデオ
キシ−Ｌ−キシロピラノース〔化合物（ＩＩ）、Ｒ＝Ｈ
〕の製造　　参考製造例２で得たベンジル　　３，４−
ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド
の１．２ｇを酢酸６ｍｌおよび水３０ｍｌに溶解し、窒
素気流中、１０％パラジウム−炭酸０．６ｇを水３０ｍ
ｌに懸濁させて加える。この溶液を５０〜６０℃に加温
し、撹拌しながら水素を１０５分間導入後、さらに２時
間、５０〜６０℃で撹拌する。反応終了後、吸引濾過し
、水洗しながら触媒を除去し、濾液と洗液あわせて約１
７０ｍｌを１０％水酸化ナトリウムで中和後、アンバー
ライトＣＧ−５０、アンモニア型：Ｈ型（７：３）１０
０ｍｌに通し、吸着させる。蒸留水１ｌで洗浄後、０．
１Ｎのアンモニア水７００ｍｌで溶出させ、高圧電気泳
動および薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸メチ
ル／イソプロピルアルコール／アンモニア水（４５：１
０５：６０）〕で検出（ニンヒドリンおよびヨウ素呈色
）しながら生成物をあつめ、減圧濃縮後、凍結乾燥する
と、淡黄色オイルとして標題化合物の０．７５ｇ（収率
１００％）を得る。このものの物性値は次に示すとおり
である。

【００５１】〔α〕２４Ｄ　−１０．７°（ｃ＝１．０
、　Ｈ２Ｏ）高圧電気泳動（アビセルＳＦ−１０２０）
：移動度（アラニン：１．０）２．３７（ニンヒドリン
呈色）装　　置：Ｓａｖａｎｔ　ＬＴ−４８Ａ電解液：
ギ酸−酢酸−水（２５：７５：９００溶、　ｐＨ１．８
）電　　圧：３０００Ｖ時　　間：１５分ＴＬＣ：Ｒｆ
＝０．２９吸着プレート：シリカゲル６０Ｆ２５４展開
剤：酢酸メチル／イソプロピルアルコール／アンモニア
水（４５：１０５：６０）発色剤：ニンヒドリンおよび
ヨウ素ＩＲ：νＮａＣｌｍａｘ　３２５０〜２８５０、
　１５９５〜１４８０、　１４０５〜１３６０、　１０
４５〜９４０ｃｍ−１　　　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ　２．２６〜２．５４、　２．８４〜３．１６、
　３．３８、　３．５２〜３．７６

【００５２】上記の
参考製造例３で得られた３，４−ジアミノ−３，４−ジ
デオキシ−Ｌ−キシロピラノースは前出した次式

【化１１】 で示される。

【００５３】参考製造例４エチル　　３，４−ジアミノ
−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド〔化合物
（ＩＩ）、Ｒ＝エチル基〕の製造　　特開昭６２−１８
１２９０号公報に記載の方法に従い製造したエチル　　
２，３−アンヒドロ−４−アジド−４−デオキシ−Ｌ−
リボピラノシド〔式（ＶＩＩ）、Ｒ＝エチル基〕の６．
０ｇを、アンモニアを飽和させたメタノール６０ｍｌに
溶解し、封管中、１３０〜１４０℃で５時間加熱した。 室温まで冷却後、反応液を減圧留去し、赤褐色のオイル
状残渣６．４ｇを得た。この残渣を展開溶媒としてクロ
ロホルム−メタノール（３０：１）を用い、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物として
エチル　　３−アミノ−４−アジド−３，４−ジデオキ
シ−Ｌ−キシロピラノシド〔式（ＶＩＩＩ）、Ｒ＝エチ
ル基〕の２．２ｇ（収率３３％）を得た。次にこのもの
をジオキサン２４０ｍｌおよびトリエチルアミン２４０
ｍｌに溶解し、窒素気流中、１０％パラジウム−炭素２
００ｍｇを加える。この溶液を室温で撹拌しながら水素
を３５分間導入し、さらに３時間撹拌する。反応終了後
、吸引濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下留去すると
黄色固形物１．５ｇが得られた。これをメタノール／エ
ーテルで結晶化することにより、黄色結晶として標題化
合物であるエチル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジデ
オキシ−Ｌ−キシロピラノシド〔化合物（ＩＩ）、Ｒ＝
エチル基〕の１．３ｇ（収率７０％）を得た。このもの
の物性値は、次に示すとおりである。

【００５４】ｍ．ｐ．　　１７９〜１８３℃〔α〕２６
Ｄ　−１５８．７°（ｃ＝１．０、　ＣＨ３ＯＨ）

【００５５】参考製造例５シクロペンチル　　３，４−
ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド
〔化合物（ＩＩ）、Ｒ＝シクロペンチル基〕の製造　　
特開昭６２−１８１２９０号公報に記載の方法に従い製
造したシクロペンチル　　２，３−アンヒドロ−４−ア
ジド−４−デオキシ−Ｌ−リボピラノシド〔式（ＶＩＩ
）、Ｒ＝シクロペンチル基〕の７．０ｇを、アンモニア
を飽和させたメタノール１４０ｍｌに溶解し、封管中、
１３０〜１５０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、
反応液を減圧留去し、赤褐色のオイル状残渣７．３ｇを
得た。この残渣を展開溶媒として、クロロホルム−メタ
ノール（２０：１）を用い、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色油状物としてシクロペンチル
　　３−アミノ−４−アジド−３，４−ジデオキシ−Ｌ
−キシロピラノシド〔式（ＶＩＩＩ）、Ｒ＝シクロペン
チル基〕の２．５ｇ（収率３２％）を得た。次にこのも
のをジオキサン２５０ｍｌおよびトリエチルアミン２５
０ｍｌに溶解し、窒素気流中、１０％パラジウム−炭素
２５０ｍｇを加える。この溶液を室温で撹拌しながら水
素を６０分間導入し、さらに３時間撹拌する。反応終了
後、吸引濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下留去する
と黄褐色固形物２．０ｇが得られた。これをメタノール
／エーテルで結晶化することにより、黄褐色結晶として
標題化合物であるシクロペンチル　　３，４−ジアミノ
−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド〔化合物
（ＩＩ）、Ｒ＝シクロペンチル基〕の１．６ｇ（収率７
１％）を得た。このものの物性値は、次に示すとおりで
ある。

【００５６】ｍ．ｐ．　　６８〜７０℃〔α〕２６Ｄ　
−１５２．９°（ｃ＝０．１７、　ＣＨ３ＯＨ）

【００５７】参考製造例６ジクロロ（３，４−ジアミノ
−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノース）白金の
製造　　参考製造例３で得られた３，４−ジアミノ−３
，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノース〔式（ＩＩ）
、Ｒ＝Ｈ〕の０．５９ｇ（３．４ミリモル）を水１５ｍ
ｌに溶解し、これに塩化第一白金カリウム（Ｋ２ＰｔＣ
ｌ４）１．４ｇ（３．４ミリモル）を水１５ｍｌに溶か
した水溶液を加え、室温遮光下で２日間撹拌する。濾過
により微量の析出物を除去し、濾液を凍結乾燥して淡褐
色粉末１．７ｇを得る。この粉末を水１５ｍｌに溶かし
、エタノール１２５ｍｌを加えて氷冷し、褐色の析出物
を濾過により除去する。濾液を濃縮後に凍結乾燥すると
、淡黄色結晶粉末として標題化合物の結晶１．３４ｇ（
収率９０％）を得る。このものの物性値等は、次に示す
とおりである。

【００５８】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７吸着プレート：ア
ビセルＳＦ展開剤：ブタノール／酢酸／水（５：２：３
）発色剤：５％塩化第一スズ／０．１Ｎ塩酸ｍ．ｐ．　
＞２５０℃〔１９８℃より着色を始め約２１０℃で黒変
（吸湿性）〕〔α〕２４Ｄ　−１４．５°（ｃ＝１．０
、　Ｈ２Ｏ）ＩＲ：νＫＢｒｍａｘ　３３６０〜３３０
０、　３１８０〜３１００、　１５９０、１０５０、　
１０３５ｃｍ−１　　　　ＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４
１５

【００５９】参考製造例７ジクロロ（エチル　　３
，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラ
ノシド）白金の製造　　参考製造例４で得たエチル　　
３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピ
ラノシド〔式（ＩＩ）、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５〕２．４ｇをエタ
ノール１２６ｍｌに溶解し、これに塩化第一白金カリウ
ム５．７ｇを水１１８ｍｌに溶かして加え、室温遮光下
で２４時間撹拌した。析出した黄色結晶を濾取し、冷水
、エタノールおよびエーテルで洗浄後、粗結晶６．０ｇ
を得た。これをＤＭＦ２０ｍｌに溶解して濾過後、メタ
ノール６０ｍｌを加えて氷冷し、析出物をメタノールで
洗いながら濾取し、減圧乾燥して黄色結晶性粉末として
標題化合物の５．４ｇ（収率８９％）を得た。このもの
の物性値等は次に示すとおりである。

【００６０】ｍ．ｐ．　＞２５０℃ＩＲ：νＫＢｒｍａ
ｘ　３３５０〜２９００、　１５６０、　１０９５、　
１０２５、　９２０ｃｍ−１　　　　ＳＩＭＳ：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝４４３

【００６１】参考製造例８ジクロロ（ｎ
−プロピル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ
−Ｌ−キシロピラノシド）白金の製造　　ｎ−プロピル
３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピ
ラノシド〔式（ＩＩ）、Ｒ＝（ＣＨ２）２ＣＨ３　　ｍ
．ｐ．　１３７〜１４１℃　　〔α〕２６Ｄ　−１５５
．４°（ｃ＝１．００、ＣＨ３ＯＨ）〕１．８ｇを参考
製造例７と同様に操作して淡黄色結晶性粉末の標題化合
物の３．９ｇ（収率９１％）を得た。このものの物性値
等は次に示すとおりである。　　　　ｍ．ｐ．　＞２５
０℃ＩＲ：νＫＢｒｍａｘ　３３８０、　３２５０〜３
１００、　２９００、　１５６０、　１３４０、　１０
９５、　１０２５、　９３５ｃｍ−１ＳＩＭＳ：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝４５７

【００６２】参考製造例９ジクロロ（シクロペンチル　
　３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロ
ピラノシド）白金の製造　　参考製造例５で得たシクロ
ペンチル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−
Ｌ−キシロピラノシド〔式（ＩＩ）、Ｒ＝シクロペンチ
ル〕１．６ｇを参考製造例７と同様に操作して黄色結晶
性粉末の標題化合物の２．８ｇ（収率９８％）を得た。 このものの物性値等は次に示すとおりである。

【００６３】ｍ．ｐ．　＞２５０℃ＩＲ：νＫＢｒｍａ
ｘ　３３５０、　３１５０、　３１００、　２９００、
　１５６０、　１０９０、　１０３０，、　９２５ｃｍ
−１

【００６４】更に、第２の本発明においては、一般
式（Ｉ）の白金錯体を有効成分として含み且つ製薬学的
に許容できる担体を含む抗腫瘍剤が提供される。

【００６５】本発明の抗腫瘍剤を製造するにあたっては
、常法により、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を有効成
分として用い、製薬学的に許容できる担体と混合して、
また必要ならば補助剤も配合することにより、各種の型
の製剤とすることができる。例えば、一般式（Ｉ）の白
金錯体を経口投与する場合には、錠剤、丸剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤などの固形製剤、または溶液、懸濁液
、乳剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経口
投与する場合には、注射剤または坐剤とすることができ
る。この場合の担体は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤とする場合には、乳糖、でんぷん、デキストリ
ン、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム
、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどが好ましい。 注射剤とする場合には、蒸留水かあるいは塩化ナトリウ
ム、塩化カリウムなどの塩溶液、たとえば生理食塩水に
溶解するのが好ましい。坐剤とする場合には、カカオ脂
、ラウリン脂、グリセロゼラチン、マクロゴールなどが
好ましい。製剤中における式（Ｉ）の白金錯体の含有量
は、患者の年齢、症状などにより使用に便利な単位量が
望まれる。式（Ｉ）の白金錯体の医薬用投与量は、成人
の腫瘍治療に対して経口投与する場合、通常１日当たり
４００〜８００ｍｇ／ｋｇ、また非経口投与する場合、
１日当たり１００〜４００ｍｇ／ｋｇが好ましい。

【００６６】次に本発明に係る式（Ｉ）の白金錯体を抗
腫瘍剤として使用する場合の実施例を示すが、本発明は
以下の実施例に限定されるものではない。

【００６７】実施例６　　注射剤　　化合物Ｎｏ．１の
白金錯体を３００ｍｇ含有するようにバイアルに無菌的
に該白金錯体の生理食塩水溶液を分配し、凍結乾燥して
水分を除いて、バイアル中に乾燥粉末を調整した。使用
時には、生理食塩水の１００ｍｌをバイアル中に添加し
て注射液とする。

【００６８】実施例７　　錠剤　　化合物Ｎｏ．４の白
金錯体５０ｇ、乳糖９６ｇ、結晶セルロース２７ｇ、ト
ウモロコシデンプン５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２
ｇの混合物（合計１８０ｇ）を直接打錠して、各々が直
径８ｍｍ、重量１８０ｍｇの錠剤とする。

【００６９】本発明の一般式（Ｉ）の白金錯体は、これ
を抗腫瘍剤として用いると、次のような効果がもたらさ
れる。まず第１に、一般式（Ｉ）の白金錯体はマウス白
血病腫瘍細胞Ｌ−１２１０に対して高い抗腫瘍活性を示
す。したがって、式（Ｉ）の白金錯体は抗腫瘍剤、例え
ば、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂、尿道腫瘍、前立腺癌、卵
巣癌等に対する抗腫瘍剤として有用である。また、頭頚
部癌、食道癌、肺癌、胃癌、子宮癌、腎癌の治療に有効
である抗腫瘍性化合物としても有用であると期待される
。第２に、本発明の白金錯体を投与すると、化学療法係
数が大きいので、抗腫瘍効果を発揮する投与薬量幅が広
く、安全に使用することができる。第３に、本発明の白
金錯体は人畜に対する急性毒性が低く、安全である。 そして、それの抗腫瘍効果は、市販のＣＤＤＰと同等か
それ以上であり、また類似の白金錯体の効果をしのぐも
のである。また本発明の白金錯体の安全性等は市販のＣ
ＤＤＰ等よりも優れている。

【００７０】第３の本発明においては、哺乳動物（人間
を含む）中に生育している癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）又
は腫瘍（ｔｕｍｏｒ）であって、その癌又は腫瘍の細胞
が先に定義した一般式（Ｉ）の本発明の白金錯体につい
て感受性をもつような癌又は腫瘍を有する哺乳動物に、
一般式（Ｉ）の白金錯体を前記の癌又は腫瘍の阻止に有
効な量で投与することから成る、哺乳動物中に生育して
いる前記の癌又は腫瘍を阻止（ｉｎｈｉｂｉｔ）する方
法が提供される。

【００７１】次に、本発明の一般式（Ｉ）の白金錯体の
抗腫瘍活性及び急性毒性を試験例により説明する。

【００７２】試験例１マウス白血病細胞Ｌ−１２１０に
対する抗腫瘍活性の試験　　１）　　マウスの平均生存
日数、生存率の測定ＣＤＦ１マウス（雄、５〜６週令）
の腹腔内にマウス白血病癌細胞Ｌ−１２１０を１０５個
／マウスの量で移植し、移植１日後から各々の供試化合
物の生理食塩水溶液を１日１回の割合で５日間連続して
腹腔内に投与して処理した。また薬剤無投与群（対照群
）は生理食塩水のみを薬剤投与群と同様に投与した。そ
して、癌細胞の移植後６０日間、薬剤処理群のマウスを
自由に飲食水させて観察した。癌細胞移植後のマウスの
平均生存日数を求めた。この薬剤処理群の平均生存日数
（Ｔ）を、対照群の平均生存日数（Ｃ）（大略１２〜１
５日間で前例が死亡するのが通例である）と比較してマ
ウスの生存率（Ｔ／Ｃ×１００）を算出し、抗腫瘍効果
を判定した。

【００７３】

【数１】 Ｔ：薬剤投与群の死亡に至るまでの日数Ｃ：無投与対照
群の死亡に至るまでの日数

【００７４】結果は表２〜４に示すとおりであり、化合
物Ｎｏ．３及びＮｏ．４は対照薬剤のＣＤＤＰ（市販品
）と同等か、より優れた抗腫瘍効果を示した。

【００７５】なお、表２〜４及び以下の表において、生
存日数及び生存率に付した不等号（＞）は６０日間観察
中に死亡しなかったマウスがいたことを表わす。

【００７６】

【表２】

【００７７】

【表３】

【００７８】

【表４】

【００７９】２）　　化学療法係数の測定さらに、マウ
スの薬剤無投与群（対照群）に関して、１３０％生存率
を示したときの供試化合物の投与量（Ｔ／Ｃ×１００３
０：表２〜４から算出）と、最大生存率を示した時の供
試化合物の最大投与量（Ｔ／Ｃ×１００ｍａｘ：表２〜
４から算出）を求めた。これらの値から、次式により供
試化合物の化学療法係数（ＣＩ）を算出し、抗腫瘍効果
の判定を行った。ＣＩ値が大きい程有効である。

【００８０】

【数２】

【００８１】結果は、次の表５に示すとおりであり、式
（Ｉ）の本発明化合物は、対照薬剤のＣＤＤＰ（市販品
）より大きいＣＩ値を示したので、有効投与量の幅が広
いことが判明した。

【００８２】

【表５】

【００８３】試験例２　　毒性試験　　供与動物として
ＣＤＦ１系マウス（雄）を用い、一群５匹（４週令）を
使用した。

【００８４】試験方法としては、上記マウスの腹腔内注
射により、本発明の白金錯体およびＣＤＤＰを投与した
。使用した注射液の溶剤には生理食塩水を用いた。投与
後１４日目まで観察し、急性毒性値ＬＤ５０を求めた。

【００８５】その結果は表６に示すように、本発明化合
物は、対照薬剤のＣＤＤＰ（市販剤）より毒性が弱いこ
とが判明した。

【００８６】

【表６】

【００８７】試験例３シスプラチン耐性マウス白血病細
胞Ｌ−１２１０（Ｌ−１２１０／ＣＤＤＰ）に対する白
金錯体の抗腫瘍性の試験ＣＤＦ１マウス（雄、５〜６週
令）の腹腔内にマウス白血病癌細胞Ｌ−１２１０／ＣＤ
ＤＰを１０５個／マウスの量で移植し、移植後１日後か
ら各々の供試化合物を１日１回の割合で５日間連続して
腹腔内に投与した。また薬剤無投与群（対照群）は、０
．９％生理食塩水のみを薬剤投与処理群と同様に投与し
た。供試化合物の投与により処理されたマウスの薬剤投
与処理群を自由飲水食の状態で６０日間観察した。そし
て、マウスの薬剤投与処理群の癌細胞移植後の平均生存
日数（Ｔ）及び対照群の平均生存日数（Ｃ）を求めた。 下記の式により、生存率を算出し、抗腫瘍効果を判定し
た。

【００８８】

【数３】 Ｔ：薬剤投与処理群の死亡に至るまでの平均生存日数Ｃ
：無投与の対照群の死亡に至るまでの平均生存日数

【０
０８９】結果は表７〜８に示す。本発明化合物（Ｎｏ．
１、Ｎｏ．３、Ｎｏ．４及びＮｏ．１０）は、他の比較
化合物としての白金錯体〔比較化合物Ａ、Ｃ（特開平２
−１３４３９５号公報）および比較化合物Ｂ（特開平２
−２２３５９１号公報）〕と比較して、薬剤無投与の対
照群の１２５％以上の生存率を示し、ＣＤＤＰ耐性Ｌ−
１２１０に対して顕著な抗腫瘍効果を有することが認め
られる。

【００９０】なお、用いた比較化合物Ａは特開平２−１
３４３９５号公報に化合物Ｎｏ．１として挙げられるジ
クロロ（ベンジル　　３，４−ジアミノ−３，４−ジデ
オキシ−α−Ｌ−キシロピラノシド）白金であり、比較
化合物Ｂは特開平２−２２３５９１号公報に化合物（Ｉ
）として挙げられるジクロロ（３，４−ジアミノ−３，
４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノース）白金であり、
また比較化合物Ｃは特開平２−１３４３９５号公報に化
合物Ｎｏ．５として挙げられるスルフェイト（ベンジル
　　３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−α−Ｌ−
キシロピラノシド）白金である。

【００９１】

【表７】

【００９２】

【表８】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
   またはアラルキル基を示す）で表わされるＬ−キシロピ
   ラノシド白金錯体。
2. 【請求項２】　　一般式 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
   またはアラルキル基を示す）で表わされるＬ−キシロピ
   ラノシド白金錯体を活性成分として含有することを特徴
   とする抗腫瘍剤。