JPS6365680B2 - - Google Patents
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- JPS6365680B2 JPS6365680B2 JP54024013A JP2401379A JPS6365680B2 JP S6365680 B2 JPS6365680 B2 JP S6365680B2 JP 54024013 A JP54024013 A JP 54024013A JP 2401379 A JP2401379 A JP 2401379A JP S6365680 B2 JPS6365680 B2 JP S6365680B2
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Description
本発明は精神薬理学的に活性のペプチド、前記
の如き化合物の製法及びこれらのペプチドを含有
しており治療用投与に適する形状の製剤組成物に
係る。より詳細には本発明は、ホルモンβ−リポ
トロピン（β−LPH）のあるフラグメントから
誘導された新規な精神薬理学的に活性のペプチド
及びペプチド誘導体に係る。β−リポトロピンは
91アミノ酸から成るポリペプチドであり、下垂体
後葉で形成され、脂肪移動活性を有する。 ある種のβ−LPHフラグメントはすでに公知
であり文献に記載されている。例えば、Chem.＆
Eng.Newsの８月16日、1976，18ページ及び11月
15日、1976，26ページの記事を参照されたい。 従つて、フラグメントγ−リポトロピン、β−
LPH−（１−58）がβ−LPHと全く同様の脂肪移
動特性を有することは公知である。β−メラノト
ロピンと指称されるフラグメントβ−LPH−（41
−58）は、黒血球を刺激して皮膚の色素沈着に影
響を与え得る。β−エンドルフインと指称される
シーケンスβ−LPH−（61−91）は、モルヒネと
全く同様の鎮痛作用を有することが公知であり、
ナロキソン（naloxone）により拮抗され得る。
従つてモルヒネ及びβ−エンドルフインの双方が
同じ受容体で作用するという推定は道理であり且
つ明白である。 しかし乍ら、阿片剤受容体に対するある程度の
親和力は、β−エンドルフインのより小さいペプ
チドフラグメント例えばβ−LPH−（61−76）
（α−エンドルフイン）、フラグメントβ−LPH
−（61−69）及びフラグメントβ−LPH−（61−
65）（Met−エンケフアリン）によつても示され
ることが知見された。Nature258，577（1975）を
参照されたい。 更に、内因性ペプチドLeu−エンケフアリン、
〔Leu65〕−β−LPH−（61−65）の場合も、合成
のＤ−Ala−Met−エンケフアリン、〔Ｄ−
Ala62〕−β−LPH−（61−65）の場合も阿片剤受
容体に対する親和力が記載されている。例えば
Science194，330（1976）参照。 更に、β−エンドルフイン、β−LPH−（61−
91）がある種の精神薬理性を有することがすでに
確認されている。例えばこのペプチドは、公知の
棒登りテスト（棒跳び回避行動）に於ける（積極
的）な飛行反応の消衰を阻害する。β−エンドル
フインのこの特性を、ナロキソン又はナルトレキ
ソンの如き公知のモルヒネ拮抗質により減少させ
ることはできない。従つて、β−エンドルフイン
の精神薬理作用が脳内の阿片剤受容部位から完全
に独立しているという当業者の結論は確かに正し
い。 β−エンドルフイン以外にも、このポリペプチ
ドから誘導されたより小さいペプチドフラグメン
ト、即ち、α−エンドルフイン、フラグメントβ
−LPH−（61−69）及びMet−エンケフアリンが
同様の方法で飛行反応の消衰を阻害することが判
明した。 Ｃ−末端に１個の付加アミノ酸が存在すること
だけがα−エンドルフインとの違いであるペプチ
ドγ−エンドルフイン、β−LPH−（61−77）も
また、α−及びβ−エンドルフインとは完全に異
なる性質の精神薬理作用を有することが証明され
た。α−エンドルフインが前記の如き飛行反応の
消衰を遅延するのと対称的に、γ−エンドルフイ
ンは飛行反応の消衰を促進する。α−エンドルフ
インのＣ末端部に１個のアミノ酸残基を付加する
のみで行動活性の前記の如き劇的な逆転が生起さ
れることに注目されたい。 アミノ酸シーケンスβ−LPH−（62−77）を有
するペプチド又は前記の如きペプチドから誘導さ
れた近縁類似体がγ−エンドルフインの場合より
高度に飛行反応の消衰を促進するという驚異的事
実が知見された。更に本発明によるこれらのペプ
チドは、γ−エンドルフインと対照的に、阿片剤
受容体に対する親和力を有していない。 米国特許第4097471号（Sarantakis）は式Ｈ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Thr−Ser−Glu−
Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr−
OHで示されるペプチド又はその塩を開示してい
る。米国特許第4127517号（Coy）は式Ｈ−Tyr
−Ｘ−〔Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu−Lys
−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr〕−
Leu−Phe−Lys−Asn−Ala−Ileで示されるペプ
チドを開示している。米国特許第4127518号
（Coy）はペプチドＨ−Tyr−Ｘ−〔Gly−Phe−
Met−Thr−Ser−Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−
Pro−Leu−Val−Thr〕−Leu−Ｙ〔式中ＹはOH、
アルコキシ、アミン及びその塩〕を開示してい
る。米国特許第4127519号は、かつこ外のLeu部
分がLeu−Phe部分で置換された ’518号と類似
の式のペプチドを開示している。米国特許第
4127520号もまた、 ’518号のLeu−ＹがLeu−
Phe−Lys−Ｙで置換された ’518号に類似のペ
プチドを開示している。 驚異的な知見によれば、新規なペプチドは式 A1−Gly−Ｌ−Phe−Ｘ−Ｌ−Thr−Ｌ−Ser−
R1−Ｙ−Ｌ−Ser−R2−Ｌ−Thr−Ｌ−Pro−Ｌ
−Leu−Ｌ−Val−Ｌ−Lhr−Ｂ （） 〔式中、A1は式H2N−CHR−CO−｛式中、Ｒ
は水素原子又は炭素原子１〜５含有のアルキル
基｝で示されるＬ−アミノ酸残基、 Ｘはアミノ酸残基Ｌ−Met，Ｌ−Met（Ｏ）又
はＬ−Met（O2）のいずれかを示しており、 R1及びR2はアミノ酸残基Ｌ−Glu又はＬ−Gln
を示しており、 Ｙはアミノ酸残基Ｌ−Lys又はＤ−Lysを示し
ており、 Ｂはアミノ酸残基又はペプチド部分Ｌ−Leu−
OH，Ｄ−Leu−OH，Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−OH，
Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−Ｌ−Lys−OH及びＬ−Leu
−Ｌ−Phe−Ｄ−Lys−OHから成るグループか
ら選択された１個のアミノ酸又はペプチド部分を
示す〕で示されるか、又はその適当な誘導体であ
る。 特に好ましいペプチド（及び有効量のペプチド
を含有する組成物）は、式中R1及びR2の一方が
Ｌ−Gluで他方がＬ−Glnを示すペプチドであり、
特にR1がGluでR2がGlnを示すのが好ましい。 A1に含まれるアミノ酸残基は、例えば、グリ
シル、アラニル、バリル、ロイシル又はイソロイ
シルであり、好ましくはGly及びＬ−Alaである。 一般式で示されるペプチド及びペプチド誘導
体は複数の段階で製造され、各段階は当業者に公
知である。本明細書に記載の化合物の製造に最も
頻繁に使用される方法は、下記に要約した３つの
方法のいずれかである。 (a) 縮合剤の存在中での(1)遊離カルボキシル基を
含有しており（他の反応基が保護されている）
アミノ酸又はペプチドと、(2)遊離アミノ基を含
有しており（やはり他の反応基が保護されてい
る）化合物（アミノ酸、ペプチド又はアミン）
との縮合、又は (b) (1)活性化カルボキシル基を含有しており他の
反応基が必要に応じて保護されているアミノ酸
又はペプチドと、(2)遊離NH2基を含有してお
り他の反応基が保護されている化合物（アミノ
酸、ペプチド又はアミン）との縮合、又は (c) (1)遊離カルボキシル基を含有しており（他の
反応基が保護されている）アミノ酸又はペプチ
ドと、(2)活性化アミノ基を含有しており（別の
反応基が必要に応じて保護されている）化合物
（アミノ酸、ペプチド又はアミン）との縮合。 前記の縮合段階後、所望の場合保護基を除去す
る。 カルボキシル基の賦活方法は当業者に公知であ
り、カルボキシル基の、酸ハロゲン化物、アジ
ド、無水物、イミダゾリド、又は活性化エステル
例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルも
しくはｐ−ニトロフエニルエステルへの転換を含
む。 アミノ基は、アミノ基のホスフアイトアミドへ
の転換を含む当業者に公知の方法又は“燐光体−
アゾ”法を使用して賦活され得る。両方の賦活方
法に関しては、ハウベン・ヴエイル、Methoden
der Organichen Chemie、第４版、／２巻
（Georg Thieme Verlag）を参照されたい。こ
の文献は参照によりここに含まれる。 前記縮合反応のための最も常用の方法は、カル
ボジ−イミド法、アジド法、混合無水物法及び活
性化エステル法である。前記方法はＥ・シユレー
ダ及びK.リユブケ、“ザ・ペプチド”、巻、
1965（アカデミツクプレス）に記載されており、
この文献は参照によりここに含まれる。やはり参
照によりここに含まれるJ.Amer.Chem.Soc.2149
85（1963）に記載のメリフイールドの所謂“固
相”法もまた、本明細書に記載のペプチド及びペ
プチド誘導体の製造用に使用され得る。 縮合反応に参加してはならない反応基は適当な
所謂“保護”基により有効に保護され、保護基は
後に、加水分解又は還元により容易に除去され
る。従つてカルボキシル基の保護は公知方法、例
えば、少くとも化学量論的に有効量のメタノー
ル、エタノール、第三ブタノール、ベルジルアル
コール又はｐ−ニトロベンジルアルコールとのエ
ステル化、又は、ハウベン・ヴエイル、
Methoden der Organischen Chemie、第４版、
／１巻、315ページ以降に記載の如き公知媒
体によるアミドへの転換により有効に達成され得
る。しかし乍ら、この後者の保護基の除去は極め
て困難であり、従つて、最終ペプチド中のＣ−末
端アミノ酸のカルボキシル基又はグルタミン酸の
γ−カルボキシル基を保護するためにのみ使用さ
れるのが好ましい。この場合、ペプチド合成によ
つて、一般式（）で示されるペプチドのアミド
が直接生成する。 アミノ基を有効に保護し得る基は、通常は、適
当な酸基例えば、適当な脂肪族、芳香族、アリル
脂肪族（araliphatic）又は複素環カルボン酸
（例えば酢酸、安息香酸、ピリジン−カルボン酸）
から誘導された酸基、又は炭酸（例えば、エトキ
シ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル又はｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−カルボニル）から誘導された酸
基、又はスルホン酸（例えばベンゼン−スルホニ
ル又はｐ−トルエン−スルホニル）から誘導され
た酸基である。別の基、例えば置換又は未置換の
アリール又はアラルキル基例えばベンジル及びト
リフエニル−メチル、又はｏ−ニトロフエニルス
ルフエニル又は２−ベンゾイル−１−メチルビニ
ルの如き基の使用も可能である（ハウベン−ヴエ
イル、／１巻、46ページ以降参照）。 好ましくは、リジンのε−アミノ基をも保護
し、必要に応じてセリンとスレオニンとのヒドロ
キシル基を保護する。しかし乍ら、後者の保護は
不可欠ではない。この場合の常用の保護基は、リ
ジンのε−アミノ基に対して第三ブチルオキシ−
カルボニル又はトシル部分、セリンとスレオニン
とのヒドロキシル基に対してｔ−ブチル又はベン
ジル部分である。該当する基の性質に基き、例え
ばトルフルオロ酢酸の使用又は穏やかな、例えば
水素とパラジウムの如き触媒を使用した還元、又
は氷酢酸中のHBrの如き従来の種々の方法で保
護基を開裂してもよい。 アミノ酸残基Ｌ−Met（Ｏ）を含む本発明のペ
プチドは、当業界で公知の方法を使用した穏やか
な酸化、例えば希釈過酸化水素又は過酸による酸
化によつて対応するMet含有ペプチドから製造さ
れ得る。前記の如き酸化の結果、Ｓ−及びＲ−ス
ルホキシドの混合物が生成し、この混合物は、公
知方法例えば選択的結晶化によつて別個のジアス
テレオ異性体に分割され得る。ペプチド合成にＬ
−メチオニン−Ｓ（又はＲ）−スルホキシドを使用
し、別個のジアステレオ異性体を直接生成するこ
とも可能である。 アミノ酸残基Met（O2）を有する本発明のスル
ホン−ペプチドは、対応するMet−ペプチドの
酸化又はペプチド合成中のメチオニン−スルホン
の使用により製造され得る。 一般式（）のペプチドの適当な誘導体なる用
語は、下記の物質を包含する。 (a) 本発明ペプチドの塩、特に酸添加塩及び金属
塩、 (b) 好ましくは炭素原子１〜約18の脂肪族アルコ
ール、特に、炭素原子１〜約６のアルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、sec.ブ
チルアルコール、アミルアルコール、イソ−ア
ミルアルコール及びヘキシルアルコールから誘
導されたエステル、 (c) アミド、又は、式中、１個（又は複数個の）
アルキル基が炭素原子１〜約６を有し、好まし
くはメチル又はエチルであるモノもしくはジ−
アルキル−置換アミド、 (d) 炭素１〜約６の脂肪族カルボン酸から誘導さ
れたＮ−アシル誘導体、及び、 (e) 本発明のペプチドを金属好ましくは亜鉛の難
溶性塩、水酸化物又は酸化物と接触させて形成
される金属錯体。 塩は、ペプチド製造用の反応媒体から直接製造
されてもよく、又はペプチドと塩基との反応によ
り後で製造されてもよい。 前記(a)に記載の酸添加塩は、所望の酸媒体から
ペプチドを単離して直接製造してもよく、又は、
得られたペプチドを後でHCl，HBr、燐酸、硫
酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ポリ
グルタミン酸、又はカルボキシメチルセルロース
等の如き酸と反応させて酸添加塩に転換してもよ
い。 前記(a)に記載の金属塩、特にアルカリ金属塩
は、NaOH，Na2CO3，NaHCO3等の所望金属塩
基とペプチドとの反応により得られる。 前記(d)に記載のＮ−アシル誘導体、より詳細に
はＮ−末端アシル誘導体は、好ましくは、ペプチ
ド合成で、該当するアシル基をすでに含有してい
るアミノ酸を使用して製造される。この場合、こ
のアシル基は、ペプチド合成中に保護基の機能を
も果す。この方法で、所望のアシル誘導体が直接
に製造される。しかし乍ら、当業者に公知の常法
でペプチドをアシル化し、所望のアシル基を後で
導入することも可能である。 最も好ましいＮ−アシル基はアセチル基であ
る。 (b)及び(c)のエステル及びアミドもまた好ましく
は、ペプチド合成で所望のエステル基又はアミド
基をすでに含有しているアミノ酸を使用して製造
される。しかし乍ら、得られたペプチドを当業者
に公知の常法でエステル化するか、又は該ペプチ
ドをアミドに転換してエステル又はアミドを後で
製造してもよい。 最も好ましい(c)のアミドは、未置換アミド、例
えばモノ−メチル−もしくはジメチル−アミド又
はモノ−エチル−もしくはジエチル−アミドであ
る。 前記(e)の金属媒体は、ペプチドを難溶性金属
塩、金属水酸化物又は酸化物と接触させて製造さ
れ得る。金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及び金属ポ
リ燐酸塩が通常、難溶性金属塩として使用され
る。この方法で使用され得る金属は、周期律表の
“ｂ”亜族に属する金属、例えば、コバルト、ニ
ツケル、銅、鉄及び好ましくは亜鉛、並びに周期
律表の主族の金属のうちで錯体を形成し得る金
属、例えばマグネシウム及びアルミニウムであ
る。これらの金属錯体は常法で製造される。金属
錯体は例えば、ペプチドと難溶性金属塩、金属水
酸化物又は金属酸化物とを水性媒体に添加して製
造され得る。又は、ペプチドと可溶金属塩との水
溶液にアルカリ性媒体を添加し、不溶性のペプチ
ド−金属水酸化物錯体を形成させる方法で金属錯
体を製造してもよい。更に、ペプチドと可溶金属
塩と別の可溶金属塩とを水性好ましくはアルカリ
性媒体に添加し、不溶性のペプチド−金属塩錯体
を“その場で”形成させる方法で金属錯体を製造
してもよい。 金属錯体に別の処理を加えずに懸濁液として直
接に使用してもよく、又は例えば凍結乾燥してお
き、後日、再び懸濁させてもよい。 一般式のペプチド及び前記の如き誘導体は
（前述の如く）、所謂“棒登り”テストに於けるラ
ツトの（積極的な）飛行反応の消衰をかなりの程
度まで促進する。 本発明のペプチドの使用によつて、ラツトの変
動的な飛行反応もかなり減退する。 行動に対する前記効果に加えて、本明細書中の
ペプチドを更に高用量で使用すると、ラツトの移
動は顕著に減少する。これは、α−エンドルフイ
ンはもとよりγ−エンドルフインの場合にも観察
され得なかつた驚異的な効果である。 本発明ペプチドは更に、所謂“グリツプテス
ト”でも驚異的に有効である。本発明ペプチドで
治療したラツトは、食塩水（偽薬）又はα−エン
ドルフインで治療したラツトよりかなり長い時
間、前肢で鉛筆を握つてケージの床上で懸垂状態
を維持する。 このような薬理学性によつて本発明のペプチド
及びペプチド誘導体は、脳機能の減退が望まれる
ある種の精神障害の治療用に特に適当である。特
に本発明のペプチドは神経弛緩作用を有してお
り、従つて例えば、精神分裂症候群の治療に適当
である。 ペプチドは公知の担体と共に有効量で使用さ
れ、好ましくは、それらの投与形状に基いて、１
日に体重１Kg当り1μｇ〜１mgの用量で使用され
る。ヒトの治療には、日用量0.1mg〜約10mgが好
ましく、特に0.5〜２mgの間が好ましい。また、
本発明ペプチド及びその誘導体の急性毒性は、ラ
ツト静注により得られた値としてED50＞500mg／
Kgである。 本発明のペプチドは、製剤として有効な当業者
に公知の担体を介して、経口的、直腸内的又は非
経口的に投与され得る。ペプチドは好ましくは、
注射し得る製剤として使用される。注射液剤を調
製するために本発明ペプチドを適当な流体中に溶
解、懸濁又は乳濁させる。更に本発明のペプチド
を適当な賦形剤及び充填剤と混合して、丸剤、錠
剤、糖衣錠剤又はカプセル剤の如き経口投与に適
する形状に形成し得る。更に本発明のペプチドを
坐薬又は噴霧剤の形状で投与し得る。 本発明のペプチドを活性を持続する形状に形成
したときに特に有効な製剤が得られる。金属錯体
の使用が好ましい。これらの金属錯体は、ペプチ
ドを当業者に公知の難溶性金属塩、金属水酸化物
又は酸化物と接触させて製造される。通常は難溶
性金属塩として、金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及
び金属ポリ燐酸塩が使用される。 特に好ましい一般式のペプチドは、式中、 A1がGly又はＬ−Ala、 ＸがＬ−Met，Ｌ−Met（Ｏ）又はＬ−Met
（O2）、 R1がＬ−Glu、 ＹがＬ−Lys，R2がＬ−Gln及び ＢがＬ−Leu−OH，Ｄ−Ｌ−Leu−OH、又は Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−Ｄ−Lys−OH を示しているペプチド、並びにその酸添加塩、低
級脂肪族エステル及びアミドである。 下記の実施例では、下記の規則及び規定が弁ぜ
られている。 光学的立体配置が示されていないときはＬ−
形を意味する。 使用保護基又は活性基に対しては下記の略号
を使用した。 Boc＝第三ブチルオキシカルボニル tBu＝第三ブチル Me＝メチル ONp＝ｐ−ニトロフエニルオキシ Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 使用した溶媒又は試薬に対しては下記の略号
を使用した。 To＝トルエン FtOH＝エタノール Bu＝ブタノール Py＝ピリジン Ac＝酢酸 EtOAc＝酢酸エチル Am＝アミルアルコール I.A.N.又はIAN＝亜硝酸イソ−アミル DMF＝ジメチルホルムアミド THF＝テトラヒドロフラン DCCI＝ジシクロヘキシルカル
ボジ−イミド DCHU＝ジシクロヘキシルウレ
ア TEA＝トリエチルアミン TFA＝トリフルオロ酢酸 Wa＝水 N.E.M.＝Ｎ−エチルモルフオリ
ン HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンズ
トリアゾール アミノ酸基に対しては下記の略号を使用し
た。 Met＝メチオニル Met（Ｏ）＝メチオニルのスルホキシド Met（O2）＝メチオニルのスルホン Phe＝フエニルアラニル Pro＝プロリル Ser＝セリル Lys＝リシル Thr＝スレオニル GIu＝グルタミル GIn＝グルタミニル Gly＝グリシル Val＝バリル Leu＝ロイシル Ala＝アラニル MeLeu＝N〓−メチルロイシル。 前記の特定具体例に関して本発明を記載した
が、前記の記載及び特許請求の範囲の定義及び下
記の実施例の説明に於いて示された本発明の範囲
及び要旨を逸脱することなく多数の変形及び変更
が可能であることは、当業者に明らかであろう。 実施例−出発物質 Ａ Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OH及び類似
体の合成 (1) Ｈ−Phe−Met−OMe.HCl Boc−Phe−Met−OMe（ここに編入されるバ
イオケミストリイ、８，4183（1969）参照）11.83
ｇをメチレンクロライド100mlに溶解し、次に溶
液にHClを約40分間通す。溶液の蒸発乾固後、酢
酸エチル75mlを添加して沈澱物を得る。固体物質
を過により分離し、石油エーテルで洗浄して乾
燥する。 融点123〜124℃。 To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2上で0.43。 (2) Boc−Gly−Gly−OH ここに編入されるテトラヘドロン25，2119
（1976）に記載の方法を使用した。 Bu：Py：Ac：Wa（４：0.75：0.25：１）中のRf
＝SiO2上で0.42。125℃〜127℃で分解。 (3) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OMe Ａ(2)のBoc−Gly−Gly−OH4.43ｇをDMF30ml
に溶解し０℃まで冷却し、次にTEA（トリエチル
アミン）１当量を添加する。混合物を更に約−10
℃まで冷却し、次にエチルクロロホルメート１当
量（eq）を添加し、全体を約10分間撹拌する。
次に混合物に、DMF30ml中のＨ−Phe−Met−
OMe.HCl（A.1）6.6ｇとTEA1eqとを添加し、約
−10℃で約30分間撹拌し、室温で更に20時間撹拌
する。約−10℃に冷却後、TEA.HClを過によ
り分離し、液を蒸発乾固する。残渣を
EtOAc235mlと水55mlとに溶解し、引続いて、30
％NaCl溶液、0.1NHCl、30％NaCl溶液、５％
NaHCO3溶液及び30％NaCl溶液で洗浄する。次
に溶液をNa2SO4で乾燥し、過して、蒸発乾固
する。 融点100〜101℃ CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.94。 (4) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OH Ａ(3)で得られたペプチド2.62ｇをジオキサン／
H2O−（９：１）30mlに溶解する。
2.17NNaOH1.2eqの添加後、全体を室温で約１
時間撹拌し、次に、混合物のPHを約６に調整し、
蒸発乾固する。引続いて残渣をEtOAc50mlに溶
解し、次に、1NHClでPHを２に調整する。30％
NaCl（３×）で洗浄、Na2SO4で乾燥及び過
後、溶液を蒸発乾固する。Rf＝0.65。 融点97〜98℃。 (5) 同様の方法で下記のペプチドを製造する。 Boc−Gly−Ala−Phe−Met−OH，Rf＝0.72。 Boc−Ala−Gly−Phe−Met−OH，Rf＝0.73。 Boc−Leu−Gly−Phe−Met−OH，Rf＝0.77。 Ａ(4)及びＡ(5)に使用の系は Bu：Py：Ac：Wa（４：0.75：0.25：１）である。 Ｂ Ｈ−Thr−Ser−Glu−（OtBu）−Lys（Boc）−
OMe及び類似体の合成 (1) Ｈ−Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OMe (a) Ｚ−Glu（OtBu）−OH35.3ｇとHOBt27.0ｇ
とをDMF150mlに溶解し、次に、混合物を約−
22℃に冷却する。DMF100ml中のＨ−Lys
（Boc）−OMe.HCl29.7ｇとNEM1eqとを冷却
混合物に添加する。混合物のPHをNEMで6.4に
調整し、次にDCCI23ｇを添加する。約−22℃
で約15分間撹拌し、室温で約12時間撹拌後、
過してDCHUを分離し、液を蒸発乾固する。 残渣をEtOAc400mlに溶解し、15％NaCl溶
液、５％KHSO4溶液、５％NaHCO3溶液及び
15％NaCl溶液の順序で洗浄した。乾燥及び
過後、液を蒸発乾固する。エタノール／石油
エーテル（１：２）から残渣を晶出する。収率
86.6％。 融点54〜56℃。 (b) Ｂ(1)で得られたペプチドをDMFに溶解し、
Pd／Ｃ（10％）を添加し、CO2の発生が停止す
るまでH2を通す。液後、液を蒸発乾固す
る。 To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2上で0.24。 (2) Ｚ−Thr−Ser−N2H3 Ｚ−Thr−Ser−OMe（ここに編入される
Recueil83，255，（1964）、参照）38.05ｇをエタ
ノール12mlに溶解し、ヒドラジン水和物43mlを添
加する。約２時間撹拌後、固体物質を過により
分離し、エタノール／エーテル（１：１）で洗浄
して乾燥する。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.58。 分解215〜216℃。 (3) Ｈ−Thr−Ser−Glu（OtBu）−Lys（Boc）−
OMe (a) Ｂ(2)で得られたヒドラジド1.22ｇをDMF15
mlに懸濁させ、2.42NHCl／DMF4.28mlを添加
する。透明溶液を約−20℃に冷却し、IAN0.7
mlを添加し、混合物を約−20℃で約30分間撹拌
する。次に、DMF10ml中Ｂ(1)で得られたペプ
チド1.5ｇを添加する。反応混合物をPH7.2に調
整し、全体を約６日間冷蔵庫に維持する。 次に蒸発によつて溶媒を除去し、残渣を
EtOAcに溶解し、得られた溶液を洗浄する。
蒸発乾固により固体物質を得る。 収率61.9％。融点130〜132℃。 (b) Ｂ(1)(b)に記載の方法と同様の方法でＺ−保護
ペプチドを、触媒としてパラジウムチヤーコー
ルを使用し、メタノール中で水素添加する。 収率99％。Bu：Py：Ac：Wa（38：24：８：
30）中のRf＝SiO2上で0.73。 (4) 同様の方法で下記の保護ペプチドを製造す
る。 Ｈ−Thr−Ser−Glu（OtBu）−Ｄ−Lys（Boc）−
OMe Bu：Py：AC：Wa（38：24：８：30）中のRf＝
SiO2上で0.77。 Ｈ−Thr−Ser−Gln−Lys（Boc）−OMe Bu：Py：Ac：Wa（38：24：８：30）中のRf＝
SiO2上で0.65。 Ｃ Ｚ−Ser−R2−Thr−Pro−OH（R2＝Glu又
はGln）の合成 (1) Ｈ−Thr−Pro−OtBu Ｂ(1)に記載の方法で、Ｚ−Thr−OH0.33モル
とＨ−Pro−OtBu0.35モルとを、DMF中の
HOBtとDCCIとを介して結合させる。 収率64％。融点65〜67℃。 この方法で得られたＺ−Thr−Pro−OtBuに前
記の方法で水素添加する（B.3.b.参照）。 To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2上で0.10。 (2) Ｈ−Gln−Thr−Pro−OtBu Ｈ−Thr−Pro−OtBu1.36ｇをAMF10mlに溶
解し、次にＺ−Gln−ONp1.93ｇを添加し、反応
混合物を室温で約20時間撹拌する。混合物の蒸発
乾固後、残渣をEtOAcに溶解し、５％KHSO4溶
液、５％NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で継続
的に洗浄する。次に溶液をNa2SO4で乾燥し、
過し、液を蒸発乾固する。 融点89〜90℃。収率59％。 得られたＺ−保護ペプチドを前記の方法で
DMF中で水素添加する。 CHCl3：CH3OH（８：２）中のRf＝SiO2上で
0.08。 (3) Ｚ−Ser−Gln−Thr−Pro−OtBu Ｃ(1)に記載の方法と同様の方法で、DCCIと
BOBtとを介してＺ−Ser−OH20.5ｇとＣ(2)で得
られたペプチドとを結合させる。 収率70％。融点104〜106℃。 (4) Ｚ−Ser−Gln−Thr−Pro−OH Ｃ(3)で得られたペプチド1.43ｇを90％TFA15
ml中で室温で約30分間撹拌する。次に混合物をエ
ーテルに注ぐ。過により固体物質を分離し、エ
ーテルで洗浄して乾燥する。収率90％。融点111
〜113℃。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.23。 (5) Ｚ−Ser−Glu（OtBu）−Thr−Pro−OH HOBt／DCCI方法を介してＺ−Thr−OHとＨ
−Pro−OMeとの結合とその後の水素添加とによ
り得られたＨ−Thr−Pro−OMeを、Ｚ−Glu
（OtBu）−OH及びＺ−Ser−OHと継続的に結合
させる。両方の結合反応を、HOBt／DCCI方法
により実施し、最初の結合後得られたＺ−保護ペ
プチドを水素添加する。得られたペプチドＺ−
Ser−Glu（OtBu）−Thr−Pro−OMeを引続いて
ジオキサン／水（９：１）に溶解し且つ
0.2NNaOHを添加して鹸化する。（Ａ(4)参照。） CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.29。 Ｄ Ｈ−Leu−Val−Thr−（Ｌ又はＤ）−Leu−
OtBuの合成 (1) Ｈ−Thr−Leu−OtBu ここに編入されるJ.A.C.S.95，877（1973）に記
載の方法に対応する方法で、HOBt／DCCI結合
方法を介してＺ−Thr−Leu−OtBuを製造する。 融点81.5〜83℃。 次に、前記の方法でＺ−保護ジペプチドを水素
添加する。 収率100％。To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2
上で0.20。 (2) Ｈ−Thr−Ｄ−Leu−OtBu Ｚ−Thr−Ｄ−Leu−OtBuの水素添加により
得られる。 融点89〜92℃。 To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2上で0.18。 (3) Ｈ−Val−Thr−Leu−OtBu Ｃ(2)に記載の方法でDMF160ml中でＺ−Val−
ONp7.85ｇとＨ−Thr−Leu−OtBu5.53ｇとを結
合させて、Ｚ−Val−Thr−Leu−OtBuを製造す
る。収率72％。融点127〜129℃。 メタノール中でこのＺ−保護ペプチドを水素添
加して、油状生成物9.1ｇを得る。 CHCl3：CH3OH（８：２）中のRf＝SiO2上で
0.60。 (4) Ｈ−Val−Thr−Ｄ−Leu−OtBu Ｄ(3)に記載の方法と同様の方法で製造する。 CHCl3：CH3OH（８：２）中のRf＝SiO2上で
0.55。 (5) Ｈ−Leu−Val−Thr−Leu−OtBu Ｚ−Leu−ONp6.7ｇとＤ(3)で得られたペプチ
ド6.1ｇとをDMF160ml中でＣ(2)に記載の方法で
結合し、Ｚ−保護ペプチド7.7ｇを得る。 収率77％。融点153〜155℃。 このＺ−保護ペプチドをメタノール中で水素添
加する。Rf＝SiO2上で0.75。 (6) Ｈ−Leu−Val−Thr−Ｄ−Leu−OtBu Rf＝0.80。 (7) Ｈ−Leu−Val−Thr−ロイシノール Rf＝0.50。 (8) Ｈ−Leu−Val−Thr−MeLeu−OtBu Rr＝0.68。 Ｄ(5)と同様の方法で製造する。 RfはCHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中SiO2
上で測定。 Ｅ Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OMe及び類似体の合
成 (1) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OMe Ａ(4)のBoc−Gly−Gly−Phe−Met−OH2.4ｇ
とＢ(3)のＨ−Thr−Ser−Glu（OtBu）−Lys（Boc）
−OMe3.15ｇとをHOBt2eqとDCCI1eqとを介し
てＢ(1)に記載の方法で結合させる。 過によりDCHU除去後、液を蒸発乾固し、
残渣をメタノールから晶出させる。 融点207〜209℃（分解）。 収率61％。 (2) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH Ｅ(1)で得られたペプチド2.92ｇをジオキサン／
水（９：１）30mlに溶解し、溶液に0.217ｇ
NaOH14.4mlを添加する。反応混合物を室温で18
分間撹拌する。次に、NHC1によつて混合物をPH
２に調整する。水約10ml添加後、固体が晶出し、
これを過して乾燥する。収率78％。融点215〜
216℃（分解）。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.49。対応する方法で下記の物質を製造
する。 (3) Boc−Ala−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.52
（SiO2）． (4) Boc−Gly−Ala−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.51
（SiO2）． (5) Boc−Leu−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.54
（SiO2）． (6) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.50
（SiO2）． (7) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Gln−−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.40
（SiO2）． Ｆ Ｈ−Ser−R2−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−（Ｌ又はＤ）−Leu−OtBu（R2＝Gln（OtBu）
又はGln）及び類似体の合成 (1) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OtBu Ｃ(4)のＺ−Ser−Gln−Thr−Pro−OH1.17ｇ
とＤ(5)のＨ−Leu−Val−The−Leu−OtBu930
mgとをHOBt2eqとDCCI1eqとを介してＢ(1)に記
載の方法で結合させる。形成されたDCHUを
過により除去し、液を蒸発乾固してsec、ブタ
ノールとCHCl3（２：３）との混合物に溶解し、
溶液を洗浄して蒸発乾固する。残渣は、DMF／
EtOAc（１：20）から晶出する。融点210〜212
℃。収率72％得られたＺ−保護ペプチドを前記の
方法でメタノール中で水素添加する。収率86％。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.25。下記のペプチドを対応する方法で
製造する。 (2) Ｈ−Ser−Glu（OtBu）−Thr−Pro−Leu−
Val−Thr−Leu−OtBu，Ｃ(5)＋Ｄ(5)。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.35。 (3) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Ｄ−Leu−OtBu，（Ｃ(4)＋Ｄ(6)） CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.30。 (4) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−NHCH3 ペプチドＺ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−
Val−Thr−Leu−OH100mg（F.5参照）をDMF2
mlに溶解し、溶液を約−10℃まで冷却する。
TEA1eqとエチルクロロホルメート1eqとを添加
し、混合物を10分間撹拌する。過剰量のモノメチ
ルアミン添加後、混合物を約−10℃で約30分間撹
拌し、０℃で２時間撹拌する。全体を蒸発乾固す
る。残渣をsec.ブタノールとクロロホルム（２：
３）との混合物に溶解し、溶液を洗浄、乾燥して
蒸発乾固する。収量65mg。融点223〜225℃。得ら
れたＺ−保護ペプチド−モノメチルアミドを
DMF中で常法で水素添加する。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.26。 (5) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OMe 90％TFA2ml中のペプチドＺ−Ser−Gln−Thr
−Pro−Leu−Val−Thr−Leu−OtBu（Ｆ(1)参
照）100mgを室温で20分間撹拌する。次に混合物
を蒸発乾固し、固体物質を過して乾燥する。固
体（80mg）をDMFに溶解し、ここに編入される
J.O.C.42，1286（1977）に記載の方法により、炭
酸カルシウムと沃化メチルとによりエステル化す
る。次にＺ−保護ペプチドメチル−エステルを常
法でDMF中で水素添加する。収量45mg。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.34。 (6) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−Lys（Boc）−OtBu Ｆ(5)のＺ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH0.992ｇとＨ−Phe−Lys（Boc）
−OtBu540mgとを、DMF中でDCCI（1eq）と
HOBt（2eq）とを介して結合させる。過による
DCHUの除去後、液を蒸発乾固する。引続い
て、残渣をsec.ブタノール／クロロホルム（２：
３）75mlに溶解し、溶液を水、0.1NHCl，５％
NaCl溶液及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
過して液を蒸発乾固する。 Ｚ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr−
Leu−Phe−Lys（Boc）−OtBuの収量１ｇ。融点
221〜222℃（分解）。触媒としてPd／Ｃを使用し
前記の方法でDMF中でペプチドに水素添加する。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.27。 (7) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−OtBu Rf＝SiO2上で0.34。 (8) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−MeLeu−OtBu Rf＝SiO2上で0.30。 (9) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−ロイシノール Rf＝SiO2上で0.16。 (10) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−Ｄ−Lys（Boc）−OtBu Rr＝0.48。 (7)，(8)，(9)及び(10)はＦ(6)に対応する方法で製造
される。RfはCHCl3：CH3OH：Wa（70：30：
５）中で測定。 実施例 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu−
Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OHの合成 前記のＥ(2)のBoc−Gly−Gly−Phe−Met−
Thr−Ser−Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH1.28ｇ
とHOBt308mgとをDMF10mlに溶解し、混合物を
約−22℃まで冷却した。DMF5ml中のＨ−Ser−
Gln−Thr−Pro−Leu−OtBu（Ｆ(1)）1.05ｇと
NEM1eqとを冷却混合物に添加した。NEMで混
合物のPHを6.5に調整し、DCCI247mgを添加した。 約−22℃で15分間、室温で８時間、最後に35℃
で12時間窒素下で撹拌後、形成されたDCHUを
過して分離し、液を洗浄して乾燥した。 形成された沈澱物を洗浄し乾燥した。 収率77％。212〜214℃で分解。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRfは
OiO2上で0.79。 前記の如く得られた保護ペプチド1.65ｇを90％
TFA30ml中に入れ、tert.ブチルスルフイド数滴
を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、エー
テルに注いだ。前記の如く得られた固体を過に
より分離し、乾燥した。次に物質をtert.ブタノー
ル／水（１：１）に溶解し、酢酸塩形イオン交換
樹脂（LEWATIT）を添加し、混合物を約30分
間撹拌する。引続き、過してイオン交換樹脂を
除去し、液を蒸発乾固する。収量1.2ｇ。 Bu：Py：Ac：Wa（２：0.75：0.25：１）中の
Rf＝SiO2で0.26。 溶媒系Bu：Ac：Wa（４：１：５）中で回流分
配して物質を精製する。収量680mg。 実施例 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met（Ｏ）−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OHの合成 実施例で得られたペプチド200mgを氷酢酸20
mlに溶解し、30％過酸化水素0.08mlを添加する。
混合物を室温で約１時間撹拌し、混合物に氷酢酸
中の白金ブラツク300mgを添加し、全体を更に約
15分間撹拌する。 過により固体物質を分離し、過を蒸発乾固
する。 収量190mg。 前記の如く得られたペプチドを更に、溶媒系
Bu：Ac：Wa（４：１：５）中の回流分配クロマ
トグラフイにより精製する。 収量150mg（酢酸塩として）。 Bu：Py：Ac：Wa（２：0.75：0.25：１）中のRf
＝SiO2上で0.20。 実施例 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met（O2）−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OHの合成 実施例で得られたペプチド200mgを水５mlに
導入し、0.5Mモリブデン酸アンモニウム0.025ml
とHClO20.125mlと30％過酸化水素0.075mlを添加
する。混合物を室温で約４時間撹拌し、tert.ブタ
ノール／水（１：１）５mlと酢酸塩形のイオン交
換樹脂とを添加する。約30分間撹拌後、過して
イオン交換樹脂を分離し、液を蒸発乾固する。 収量（酢酸塩形）ペプチド180ｇ。 Bu：Py：Ac：Wa（２：0.75：0.25：１）中のRf
＝SiO2上で0.23。 実施例 実施例の方法に対応する方法で下記の物質を
製造する。 １ Ｈ−Ala−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH （E.3＋F.1）Rf＝0.28 ２ Ｈ−Gly−Ala−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH （E.4＋F.1）Rf＝0.27 ３ Ｈ−Leu−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH （E.5＋F.1）Rf＝0.30 ４ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Ｄ−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH （E.6＋F.1）Rf＝0.27 ５ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Gln
−Lys−Ser−Glu−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH （E.7＋F.2）Rf＝0.29 ６ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Ｄ−Leu−OH （E.2＋F.3）Rf＝0.33 ７ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−NHCH3 （E.2＋F.4）Rf＝0.31 ８ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OCH3 （E.2＋F.5）Rf＝0.37 ９ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−Lys−OH （E.2＋F.6）Rf＝0.24 10 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−OH （E.2＋F.7）Rf＝0.30 11 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−Ｄ−Lys−OH （E.2＋F.10）Rf＝0.29 12 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leucinol （E.2＋F.9）Rf＝0.28 13 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−MeLeu−OH （E.2＋F.8）Rf＝0.32 Rfはいずれも、Bu：Py：Ac：Wa（２：0.75：
0.25：１）中のSiO2上で測定する。 実施例 棒跳び回避行動 ケージの上部に光を当てる条件刺激（CS）後、
５秒以内に棒に跳付くようにラツトを訓練した。
５秒以内に跳ばないラツトに、非条件刺激
（UCS）としてスクランブル・フツトシヨツク
scrambled foot−shocksを、反応が生じるまで
又は最高で30秒間与えた。１日に１期10回の試験
を実施し、試験間の平均間隔を60秒とした。40，
60及び80秒の試験間間隔を無秩序に用いた。ラツ
トを４日間訓練し、獲得の次の日に消衰テストを
実施した。この第１期の獲得後テストでは、CS
に５秒以内に反応しなくてもUCSを与えなかつ
た。全部のラツトに１期で10回の消衰テストを実
施した。８回以上の回避を行なつた動物をその後
の実験に使用した。これらのラツトに、第１期の
消衰テストの終了後直ちにラツトS.C.当り0.5ml
の量のペプチド又は偽薬（食塩水）を投与した。
２及び４時間後に再び消衰テストを反復した。
の如き化合物の製法及びこれらのペプチドを含有
しており治療用投与に適する形状の製剤組成物に
係る。より詳細には本発明は、ホルモンβ−リポ
トロピン（β−LPH）のあるフラグメントから
誘導された新規な精神薬理学的に活性のペプチド
及びペプチド誘導体に係る。β−リポトロピンは
91アミノ酸から成るポリペプチドであり、下垂体
後葉で形成され、脂肪移動活性を有する。 ある種のβ−LPHフラグメントはすでに公知
であり文献に記載されている。例えば、Chem.＆
Eng.Newsの８月16日、1976，18ページ及び11月
15日、1976，26ページの記事を参照されたい。 従つて、フラグメントγ−リポトロピン、β−
LPH−（１−58）がβ−LPHと全く同様の脂肪移
動特性を有することは公知である。β−メラノト
ロピンと指称されるフラグメントβ−LPH−（41
−58）は、黒血球を刺激して皮膚の色素沈着に影
響を与え得る。β−エンドルフインと指称される
シーケンスβ−LPH−（61−91）は、モルヒネと
全く同様の鎮痛作用を有することが公知であり、
ナロキソン（naloxone）により拮抗され得る。
従つてモルヒネ及びβ−エンドルフインの双方が
同じ受容体で作用するという推定は道理であり且
つ明白である。 しかし乍ら、阿片剤受容体に対するある程度の
親和力は、β−エンドルフインのより小さいペプ
チドフラグメント例えばβ−LPH−（61−76）
（α−エンドルフイン）、フラグメントβ−LPH
−（61−69）及びフラグメントβ−LPH−（61−
65）（Met−エンケフアリン）によつても示され
ることが知見された。Nature258，577（1975）を
参照されたい。 更に、内因性ペプチドLeu−エンケフアリン、
〔Leu65〕−β−LPH−（61−65）の場合も、合成
のＤ−Ala−Met−エンケフアリン、〔Ｄ−
Ala62〕−β−LPH−（61−65）の場合も阿片剤受
容体に対する親和力が記載されている。例えば
Science194，330（1976）参照。 更に、β−エンドルフイン、β−LPH−（61−
91）がある種の精神薬理性を有することがすでに
確認されている。例えばこのペプチドは、公知の
棒登りテスト（棒跳び回避行動）に於ける（積極
的）な飛行反応の消衰を阻害する。β−エンドル
フインのこの特性を、ナロキソン又はナルトレキ
ソンの如き公知のモルヒネ拮抗質により減少させ
ることはできない。従つて、β−エンドルフイン
の精神薬理作用が脳内の阿片剤受容部位から完全
に独立しているという当業者の結論は確かに正し
い。 β−エンドルフイン以外にも、このポリペプチ
ドから誘導されたより小さいペプチドフラグメン
ト、即ち、α−エンドルフイン、フラグメントβ
−LPH−（61−69）及びMet−エンケフアリンが
同様の方法で飛行反応の消衰を阻害することが判
明した。 Ｃ−末端に１個の付加アミノ酸が存在すること
だけがα−エンドルフインとの違いであるペプチ
ドγ−エンドルフイン、β−LPH−（61−77）も
また、α−及びβ−エンドルフインとは完全に異
なる性質の精神薬理作用を有することが証明され
た。α−エンドルフインが前記の如き飛行反応の
消衰を遅延するのと対称的に、γ−エンドルフイ
ンは飛行反応の消衰を促進する。α−エンドルフ
インのＣ末端部に１個のアミノ酸残基を付加する
のみで行動活性の前記の如き劇的な逆転が生起さ
れることに注目されたい。 アミノ酸シーケンスβ−LPH−（62−77）を有
するペプチド又は前記の如きペプチドから誘導さ
れた近縁類似体がγ−エンドルフインの場合より
高度に飛行反応の消衰を促進するという驚異的事
実が知見された。更に本発明によるこれらのペプ
チドは、γ−エンドルフインと対照的に、阿片剤
受容体に対する親和力を有していない。 米国特許第4097471号（Sarantakis）は式Ｈ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Thr−Ser−Glu−
Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr−
OHで示されるペプチド又はその塩を開示してい
る。米国特許第4127517号（Coy）は式Ｈ−Tyr
−Ｘ−〔Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu−Lys
−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr〕−
Leu−Phe−Lys−Asn−Ala−Ileで示されるペプ
チドを開示している。米国特許第4127518号
（Coy）はペプチドＨ−Tyr−Ｘ−〔Gly−Phe−
Met−Thr−Ser−Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−
Pro−Leu−Val−Thr〕−Leu−Ｙ〔式中ＹはOH、
アルコキシ、アミン及びその塩〕を開示してい
る。米国特許第4127519号は、かつこ外のLeu部
分がLeu−Phe部分で置換された ’518号と類似
の式のペプチドを開示している。米国特許第
4127520号もまた、 ’518号のLeu−ＹがLeu−
Phe−Lys−Ｙで置換された ’518号に類似のペ
プチドを開示している。 驚異的な知見によれば、新規なペプチドは式 A1−Gly−Ｌ−Phe−Ｘ−Ｌ−Thr−Ｌ−Ser−
R1−Ｙ−Ｌ−Ser−R2−Ｌ−Thr−Ｌ−Pro−Ｌ
−Leu−Ｌ−Val−Ｌ−Lhr−Ｂ （） 〔式中、A1は式H2N−CHR−CO−｛式中、Ｒ
は水素原子又は炭素原子１〜５含有のアルキル
基｝で示されるＬ−アミノ酸残基、 Ｘはアミノ酸残基Ｌ−Met，Ｌ−Met（Ｏ）又
はＬ−Met（O2）のいずれかを示しており、 R1及びR2はアミノ酸残基Ｌ−Glu又はＬ−Gln
を示しており、 Ｙはアミノ酸残基Ｌ−Lys又はＤ−Lysを示し
ており、 Ｂはアミノ酸残基又はペプチド部分Ｌ−Leu−
OH，Ｄ−Leu−OH，Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−OH，
Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−Ｌ−Lys−OH及びＬ−Leu
−Ｌ−Phe−Ｄ−Lys−OHから成るグループか
ら選択された１個のアミノ酸又はペプチド部分を
示す〕で示されるか、又はその適当な誘導体であ
る。 特に好ましいペプチド（及び有効量のペプチド
を含有する組成物）は、式中R1及びR2の一方が
Ｌ−Gluで他方がＬ−Glnを示すペプチドであり、
特にR1がGluでR2がGlnを示すのが好ましい。 A1に含まれるアミノ酸残基は、例えば、グリ
シル、アラニル、バリル、ロイシル又はイソロイ
シルであり、好ましくはGly及びＬ−Alaである。 一般式で示されるペプチド及びペプチド誘導
体は複数の段階で製造され、各段階は当業者に公
知である。本明細書に記載の化合物の製造に最も
頻繁に使用される方法は、下記に要約した３つの
方法のいずれかである。 (a) 縮合剤の存在中での(1)遊離カルボキシル基を
含有しており（他の反応基が保護されている）
アミノ酸又はペプチドと、(2)遊離アミノ基を含
有しており（やはり他の反応基が保護されてい
る）化合物（アミノ酸、ペプチド又はアミン）
との縮合、又は (b) (1)活性化カルボキシル基を含有しており他の
反応基が必要に応じて保護されているアミノ酸
又はペプチドと、(2)遊離NH2基を含有してお
り他の反応基が保護されている化合物（アミノ
酸、ペプチド又はアミン）との縮合、又は (c) (1)遊離カルボキシル基を含有しており（他の
反応基が保護されている）アミノ酸又はペプチ
ドと、(2)活性化アミノ基を含有しており（別の
反応基が必要に応じて保護されている）化合物
（アミノ酸、ペプチド又はアミン）との縮合。 前記の縮合段階後、所望の場合保護基を除去す
る。 カルボキシル基の賦活方法は当業者に公知であ
り、カルボキシル基の、酸ハロゲン化物、アジ
ド、無水物、イミダゾリド、又は活性化エステル
例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルも
しくはｐ−ニトロフエニルエステルへの転換を含
む。 アミノ基は、アミノ基のホスフアイトアミドへ
の転換を含む当業者に公知の方法又は“燐光体−
アゾ”法を使用して賦活され得る。両方の賦活方
法に関しては、ハウベン・ヴエイル、Methoden
der Organichen Chemie、第４版、／２巻
（Georg Thieme Verlag）を参照されたい。こ
の文献は参照によりここに含まれる。 前記縮合反応のための最も常用の方法は、カル
ボジ−イミド法、アジド法、混合無水物法及び活
性化エステル法である。前記方法はＥ・シユレー
ダ及びK.リユブケ、“ザ・ペプチド”、巻、
1965（アカデミツクプレス）に記載されており、
この文献は参照によりここに含まれる。やはり参
照によりここに含まれるJ.Amer.Chem.Soc.2149
85（1963）に記載のメリフイールドの所謂“固
相”法もまた、本明細書に記載のペプチド及びペ
プチド誘導体の製造用に使用され得る。 縮合反応に参加してはならない反応基は適当な
所謂“保護”基により有効に保護され、保護基は
後に、加水分解又は還元により容易に除去され
る。従つてカルボキシル基の保護は公知方法、例
えば、少くとも化学量論的に有効量のメタノー
ル、エタノール、第三ブタノール、ベルジルアル
コール又はｐ−ニトロベンジルアルコールとのエ
ステル化、又は、ハウベン・ヴエイル、
Methoden der Organischen Chemie、第４版、
／１巻、315ページ以降に記載の如き公知媒
体によるアミドへの転換により有効に達成され得
る。しかし乍ら、この後者の保護基の除去は極め
て困難であり、従つて、最終ペプチド中のＣ−末
端アミノ酸のカルボキシル基又はグルタミン酸の
γ−カルボキシル基を保護するためにのみ使用さ
れるのが好ましい。この場合、ペプチド合成によ
つて、一般式（）で示されるペプチドのアミド
が直接生成する。 アミノ基を有効に保護し得る基は、通常は、適
当な酸基例えば、適当な脂肪族、芳香族、アリル
脂肪族（araliphatic）又は複素環カルボン酸
（例えば酢酸、安息香酸、ピリジン−カルボン酸）
から誘導された酸基、又は炭酸（例えば、エトキ
シ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル又はｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−カルボニル）から誘導された酸
基、又はスルホン酸（例えばベンゼン−スルホニ
ル又はｐ−トルエン−スルホニル）から誘導され
た酸基である。別の基、例えば置換又は未置換の
アリール又はアラルキル基例えばベンジル及びト
リフエニル−メチル、又はｏ−ニトロフエニルス
ルフエニル又は２−ベンゾイル−１−メチルビニ
ルの如き基の使用も可能である（ハウベン−ヴエ
イル、／１巻、46ページ以降参照）。 好ましくは、リジンのε−アミノ基をも保護
し、必要に応じてセリンとスレオニンとのヒドロ
キシル基を保護する。しかし乍ら、後者の保護は
不可欠ではない。この場合の常用の保護基は、リ
ジンのε−アミノ基に対して第三ブチルオキシ−
カルボニル又はトシル部分、セリンとスレオニン
とのヒドロキシル基に対してｔ−ブチル又はベン
ジル部分である。該当する基の性質に基き、例え
ばトルフルオロ酢酸の使用又は穏やかな、例えば
水素とパラジウムの如き触媒を使用した還元、又
は氷酢酸中のHBrの如き従来の種々の方法で保
護基を開裂してもよい。 アミノ酸残基Ｌ−Met（Ｏ）を含む本発明のペ
プチドは、当業界で公知の方法を使用した穏やか
な酸化、例えば希釈過酸化水素又は過酸による酸
化によつて対応するMet含有ペプチドから製造さ
れ得る。前記の如き酸化の結果、Ｓ−及びＲ−ス
ルホキシドの混合物が生成し、この混合物は、公
知方法例えば選択的結晶化によつて別個のジアス
テレオ異性体に分割され得る。ペプチド合成にＬ
−メチオニン−Ｓ（又はＲ）−スルホキシドを使用
し、別個のジアステレオ異性体を直接生成するこ
とも可能である。 アミノ酸残基Met（O2）を有する本発明のスル
ホン−ペプチドは、対応するMet−ペプチドの
酸化又はペプチド合成中のメチオニン−スルホン
の使用により製造され得る。 一般式（）のペプチドの適当な誘導体なる用
語は、下記の物質を包含する。 (a) 本発明ペプチドの塩、特に酸添加塩及び金属
塩、 (b) 好ましくは炭素原子１〜約18の脂肪族アルコ
ール、特に、炭素原子１〜約６のアルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、sec.ブ
チルアルコール、アミルアルコール、イソ−ア
ミルアルコール及びヘキシルアルコールから誘
導されたエステル、 (c) アミド、又は、式中、１個（又は複数個の）
アルキル基が炭素原子１〜約６を有し、好まし
くはメチル又はエチルであるモノもしくはジ−
アルキル−置換アミド、 (d) 炭素１〜約６の脂肪族カルボン酸から誘導さ
れたＮ−アシル誘導体、及び、 (e) 本発明のペプチドを金属好ましくは亜鉛の難
溶性塩、水酸化物又は酸化物と接触させて形成
される金属錯体。 塩は、ペプチド製造用の反応媒体から直接製造
されてもよく、又はペプチドと塩基との反応によ
り後で製造されてもよい。 前記(a)に記載の酸添加塩は、所望の酸媒体から
ペプチドを単離して直接製造してもよく、又は、
得られたペプチドを後でHCl，HBr、燐酸、硫
酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ポリ
グルタミン酸、又はカルボキシメチルセルロース
等の如き酸と反応させて酸添加塩に転換してもよ
い。 前記(a)に記載の金属塩、特にアルカリ金属塩
は、NaOH，Na2CO3，NaHCO3等の所望金属塩
基とペプチドとの反応により得られる。 前記(d)に記載のＮ−アシル誘導体、より詳細に
はＮ−末端アシル誘導体は、好ましくは、ペプチ
ド合成で、該当するアシル基をすでに含有してい
るアミノ酸を使用して製造される。この場合、こ
のアシル基は、ペプチド合成中に保護基の機能を
も果す。この方法で、所望のアシル誘導体が直接
に製造される。しかし乍ら、当業者に公知の常法
でペプチドをアシル化し、所望のアシル基を後で
導入することも可能である。 最も好ましいＮ−アシル基はアセチル基であ
る。 (b)及び(c)のエステル及びアミドもまた好ましく
は、ペプチド合成で所望のエステル基又はアミド
基をすでに含有しているアミノ酸を使用して製造
される。しかし乍ら、得られたペプチドを当業者
に公知の常法でエステル化するか、又は該ペプチ
ドをアミドに転換してエステル又はアミドを後で
製造してもよい。 最も好ましい(c)のアミドは、未置換アミド、例
えばモノ−メチル−もしくはジメチル−アミド又
はモノ−エチル−もしくはジエチル−アミドであ
る。 前記(e)の金属媒体は、ペプチドを難溶性金属
塩、金属水酸化物又は酸化物と接触させて製造さ
れ得る。金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及び金属ポ
リ燐酸塩が通常、難溶性金属塩として使用され
る。この方法で使用され得る金属は、周期律表の
“ｂ”亜族に属する金属、例えば、コバルト、ニ
ツケル、銅、鉄及び好ましくは亜鉛、並びに周期
律表の主族の金属のうちで錯体を形成し得る金
属、例えばマグネシウム及びアルミニウムであ
る。これらの金属錯体は常法で製造される。金属
錯体は例えば、ペプチドと難溶性金属塩、金属水
酸化物又は金属酸化物とを水性媒体に添加して製
造され得る。又は、ペプチドと可溶金属塩との水
溶液にアルカリ性媒体を添加し、不溶性のペプチ
ド−金属水酸化物錯体を形成させる方法で金属錯
体を製造してもよい。更に、ペプチドと可溶金属
塩と別の可溶金属塩とを水性好ましくはアルカリ
性媒体に添加し、不溶性のペプチド−金属塩錯体
を“その場で”形成させる方法で金属錯体を製造
してもよい。 金属錯体に別の処理を加えずに懸濁液として直
接に使用してもよく、又は例えば凍結乾燥してお
き、後日、再び懸濁させてもよい。 一般式のペプチド及び前記の如き誘導体は
（前述の如く）、所謂“棒登り”テストに於けるラ
ツトの（積極的な）飛行反応の消衰をかなりの程
度まで促進する。 本発明のペプチドの使用によつて、ラツトの変
動的な飛行反応もかなり減退する。 行動に対する前記効果に加えて、本明細書中の
ペプチドを更に高用量で使用すると、ラツトの移
動は顕著に減少する。これは、α−エンドルフイ
ンはもとよりγ−エンドルフインの場合にも観察
され得なかつた驚異的な効果である。 本発明ペプチドは更に、所謂“グリツプテス
ト”でも驚異的に有効である。本発明ペプチドで
治療したラツトは、食塩水（偽薬）又はα−エン
ドルフインで治療したラツトよりかなり長い時
間、前肢で鉛筆を握つてケージの床上で懸垂状態
を維持する。 このような薬理学性によつて本発明のペプチド
及びペプチド誘導体は、脳機能の減退が望まれる
ある種の精神障害の治療用に特に適当である。特
に本発明のペプチドは神経弛緩作用を有してお
り、従つて例えば、精神分裂症候群の治療に適当
である。 ペプチドは公知の担体と共に有効量で使用さ
れ、好ましくは、それらの投与形状に基いて、１
日に体重１Kg当り1μｇ〜１mgの用量で使用され
る。ヒトの治療には、日用量0.1mg〜約10mgが好
ましく、特に0.5〜２mgの間が好ましい。また、
本発明ペプチド及びその誘導体の急性毒性は、ラ
ツト静注により得られた値としてED50＞500mg／
Kgである。 本発明のペプチドは、製剤として有効な当業者
に公知の担体を介して、経口的、直腸内的又は非
経口的に投与され得る。ペプチドは好ましくは、
注射し得る製剤として使用される。注射液剤を調
製するために本発明ペプチドを適当な流体中に溶
解、懸濁又は乳濁させる。更に本発明のペプチド
を適当な賦形剤及び充填剤と混合して、丸剤、錠
剤、糖衣錠剤又はカプセル剤の如き経口投与に適
する形状に形成し得る。更に本発明のペプチドを
坐薬又は噴霧剤の形状で投与し得る。 本発明のペプチドを活性を持続する形状に形成
したときに特に有効な製剤が得られる。金属錯体
の使用が好ましい。これらの金属錯体は、ペプチ
ドを当業者に公知の難溶性金属塩、金属水酸化物
又は酸化物と接触させて製造される。通常は難溶
性金属塩として、金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及
び金属ポリ燐酸塩が使用される。 特に好ましい一般式のペプチドは、式中、 A1がGly又はＬ−Ala、 ＸがＬ−Met，Ｌ−Met（Ｏ）又はＬ−Met
（O2）、 R1がＬ−Glu、 ＹがＬ−Lys，R2がＬ−Gln及び ＢがＬ−Leu−OH，Ｄ−Ｌ−Leu−OH、又は Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−Ｄ−Lys−OH を示しているペプチド、並びにその酸添加塩、低
級脂肪族エステル及びアミドである。 下記の実施例では、下記の規則及び規定が弁ぜ
られている。 光学的立体配置が示されていないときはＬ−
形を意味する。 使用保護基又は活性基に対しては下記の略号
を使用した。 Boc＝第三ブチルオキシカルボニル tBu＝第三ブチル Me＝メチル ONp＝ｐ−ニトロフエニルオキシ Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 使用した溶媒又は試薬に対しては下記の略号
を使用した。 To＝トルエン FtOH＝エタノール Bu＝ブタノール Py＝ピリジン Ac＝酢酸 EtOAc＝酢酸エチル Am＝アミルアルコール I.A.N.又はIAN＝亜硝酸イソ−アミル DMF＝ジメチルホルムアミド THF＝テトラヒドロフラン DCCI＝ジシクロヘキシルカル
ボジ−イミド DCHU＝ジシクロヘキシルウレ
ア TEA＝トリエチルアミン TFA＝トリフルオロ酢酸 Wa＝水 N.E.M.＝Ｎ−エチルモルフオリ
ン HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンズ
トリアゾール アミノ酸基に対しては下記の略号を使用し
た。 Met＝メチオニル Met（Ｏ）＝メチオニルのスルホキシド Met（O2）＝メチオニルのスルホン Phe＝フエニルアラニル Pro＝プロリル Ser＝セリル Lys＝リシル Thr＝スレオニル GIu＝グルタミル GIn＝グルタミニル Gly＝グリシル Val＝バリル Leu＝ロイシル Ala＝アラニル MeLeu＝N〓−メチルロイシル。 前記の特定具体例に関して本発明を記載した
が、前記の記載及び特許請求の範囲の定義及び下
記の実施例の説明に於いて示された本発明の範囲
及び要旨を逸脱することなく多数の変形及び変更
が可能であることは、当業者に明らかであろう。 実施例−出発物質 Ａ Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OH及び類似
体の合成 (1) Ｈ−Phe−Met−OMe.HCl Boc−Phe−Met−OMe（ここに編入されるバ
イオケミストリイ、８，4183（1969）参照）11.83
ｇをメチレンクロライド100mlに溶解し、次に溶
液にHClを約40分間通す。溶液の蒸発乾固後、酢
酸エチル75mlを添加して沈澱物を得る。固体物質
を過により分離し、石油エーテルで洗浄して乾
燥する。 融点123〜124℃。 To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2上で0.43。 (2) Boc−Gly−Gly−OH ここに編入されるテトラヘドロン25，2119
（1976）に記載の方法を使用した。 Bu：Py：Ac：Wa（４：0.75：0.25：１）中のRf
＝SiO2上で0.42。125℃〜127℃で分解。 (3) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OMe Ａ(2)のBoc−Gly−Gly−OH4.43ｇをDMF30ml
に溶解し０℃まで冷却し、次にTEA（トリエチル
アミン）１当量を添加する。混合物を更に約−10
℃まで冷却し、次にエチルクロロホルメート１当
量（eq）を添加し、全体を約10分間撹拌する。
次に混合物に、DMF30ml中のＨ−Phe−Met−
OMe.HCl（A.1）6.6ｇとTEA1eqとを添加し、約
−10℃で約30分間撹拌し、室温で更に20時間撹拌
する。約−10℃に冷却後、TEA.HClを過によ
り分離し、液を蒸発乾固する。残渣を
EtOAc235mlと水55mlとに溶解し、引続いて、30
％NaCl溶液、0.1NHCl、30％NaCl溶液、５％
NaHCO3溶液及び30％NaCl溶液で洗浄する。次
に溶液をNa2SO4で乾燥し、過して、蒸発乾固
する。 融点100〜101℃ CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.94。 (4) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OH Ａ(3)で得られたペプチド2.62ｇをジオキサン／
H2O−（９：１）30mlに溶解する。
2.17NNaOH1.2eqの添加後、全体を室温で約１
時間撹拌し、次に、混合物のPHを約６に調整し、
蒸発乾固する。引続いて残渣をEtOAc50mlに溶
解し、次に、1NHClでPHを２に調整する。30％
NaCl（３×）で洗浄、Na2SO4で乾燥及び過
後、溶液を蒸発乾固する。Rf＝0.65。 融点97〜98℃。 (5) 同様の方法で下記のペプチドを製造する。 Boc−Gly−Ala−Phe−Met−OH，Rf＝0.72。 Boc−Ala−Gly−Phe−Met−OH，Rf＝0.73。 Boc−Leu−Gly−Phe−Met−OH，Rf＝0.77。 Ａ(4)及びＡ(5)に使用の系は Bu：Py：Ac：Wa（４：0.75：0.25：１）である。 Ｂ Ｈ−Thr−Ser−Glu−（OtBu）−Lys（Boc）−
OMe及び類似体の合成 (1) Ｈ−Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OMe (a) Ｚ−Glu（OtBu）−OH35.3ｇとHOBt27.0ｇ
とをDMF150mlに溶解し、次に、混合物を約−
22℃に冷却する。DMF100ml中のＨ−Lys
（Boc）−OMe.HCl29.7ｇとNEM1eqとを冷却
混合物に添加する。混合物のPHをNEMで6.4に
調整し、次にDCCI23ｇを添加する。約−22℃
で約15分間撹拌し、室温で約12時間撹拌後、
過してDCHUを分離し、液を蒸発乾固する。 残渣をEtOAc400mlに溶解し、15％NaCl溶
液、５％KHSO4溶液、５％NaHCO3溶液及び
15％NaCl溶液の順序で洗浄した。乾燥及び
過後、液を蒸発乾固する。エタノール／石油
エーテル（１：２）から残渣を晶出する。収率
86.6％。 融点54〜56℃。 (b) Ｂ(1)で得られたペプチドをDMFに溶解し、
Pd／Ｃ（10％）を添加し、CO2の発生が停止す
るまでH2を通す。液後、液を蒸発乾固す
る。 To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2上で0.24。 (2) Ｚ−Thr−Ser−N2H3 Ｚ−Thr−Ser−OMe（ここに編入される
Recueil83，255，（1964）、参照）38.05ｇをエタ
ノール12mlに溶解し、ヒドラジン水和物43mlを添
加する。約２時間撹拌後、固体物質を過により
分離し、エタノール／エーテル（１：１）で洗浄
して乾燥する。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.58。 分解215〜216℃。 (3) Ｈ−Thr−Ser−Glu（OtBu）−Lys（Boc）−
OMe (a) Ｂ(2)で得られたヒドラジド1.22ｇをDMF15
mlに懸濁させ、2.42NHCl／DMF4.28mlを添加
する。透明溶液を約−20℃に冷却し、IAN0.7
mlを添加し、混合物を約−20℃で約30分間撹拌
する。次に、DMF10ml中Ｂ(1)で得られたペプ
チド1.5ｇを添加する。反応混合物をPH7.2に調
整し、全体を約６日間冷蔵庫に維持する。 次に蒸発によつて溶媒を除去し、残渣を
EtOAcに溶解し、得られた溶液を洗浄する。
蒸発乾固により固体物質を得る。 収率61.9％。融点130〜132℃。 (b) Ｂ(1)(b)に記載の方法と同様の方法でＺ−保護
ペプチドを、触媒としてパラジウムチヤーコー
ルを使用し、メタノール中で水素添加する。 収率99％。Bu：Py：Ac：Wa（38：24：８：
30）中のRf＝SiO2上で0.73。 (4) 同様の方法で下記の保護ペプチドを製造す
る。 Ｈ−Thr−Ser−Glu（OtBu）−Ｄ−Lys（Boc）−
OMe Bu：Py：AC：Wa（38：24：８：30）中のRf＝
SiO2上で0.77。 Ｈ−Thr−Ser−Gln−Lys（Boc）−OMe Bu：Py：Ac：Wa（38：24：８：30）中のRf＝
SiO2上で0.65。 Ｃ Ｚ−Ser−R2−Thr−Pro−OH（R2＝Glu又
はGln）の合成 (1) Ｈ−Thr−Pro−OtBu Ｂ(1)に記載の方法で、Ｚ−Thr−OH0.33モル
とＨ−Pro−OtBu0.35モルとを、DMF中の
HOBtとDCCIとを介して結合させる。 収率64％。融点65〜67℃。 この方法で得られたＺ−Thr−Pro−OtBuに前
記の方法で水素添加する（B.3.b.参照）。 To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2上で0.10。 (2) Ｈ−Gln−Thr−Pro−OtBu Ｈ−Thr−Pro−OtBu1.36ｇをAMF10mlに溶
解し、次にＺ−Gln−ONp1.93ｇを添加し、反応
混合物を室温で約20時間撹拌する。混合物の蒸発
乾固後、残渣をEtOAcに溶解し、５％KHSO4溶
液、５％NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で継続
的に洗浄する。次に溶液をNa2SO4で乾燥し、
過し、液を蒸発乾固する。 融点89〜90℃。収率59％。 得られたＺ−保護ペプチドを前記の方法で
DMF中で水素添加する。 CHCl3：CH3OH（８：２）中のRf＝SiO2上で
0.08。 (3) Ｚ−Ser−Gln−Thr−Pro−OtBu Ｃ(1)に記載の方法と同様の方法で、DCCIと
BOBtとを介してＺ−Ser−OH20.5ｇとＣ(2)で得
られたペプチドとを結合させる。 収率70％。融点104〜106℃。 (4) Ｚ−Ser−Gln−Thr−Pro−OH Ｃ(3)で得られたペプチド1.43ｇを90％TFA15
ml中で室温で約30分間撹拌する。次に混合物をエ
ーテルに注ぐ。過により固体物質を分離し、エ
ーテルで洗浄して乾燥する。収率90％。融点111
〜113℃。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.23。 (5) Ｚ−Ser−Glu（OtBu）−Thr−Pro−OH HOBt／DCCI方法を介してＺ−Thr−OHとＨ
−Pro−OMeとの結合とその後の水素添加とによ
り得られたＨ−Thr−Pro−OMeを、Ｚ−Glu
（OtBu）−OH及びＺ−Ser−OHと継続的に結合
させる。両方の結合反応を、HOBt／DCCI方法
により実施し、最初の結合後得られたＺ−保護ペ
プチドを水素添加する。得られたペプチドＺ−
Ser−Glu（OtBu）−Thr−Pro−OMeを引続いて
ジオキサン／水（９：１）に溶解し且つ
0.2NNaOHを添加して鹸化する。（Ａ(4)参照。） CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.29。 Ｄ Ｈ−Leu−Val−Thr−（Ｌ又はＤ）−Leu−
OtBuの合成 (1) Ｈ−Thr−Leu−OtBu ここに編入されるJ.A.C.S.95，877（1973）に記
載の方法に対応する方法で、HOBt／DCCI結合
方法を介してＺ−Thr−Leu−OtBuを製造する。 融点81.5〜83℃。 次に、前記の方法でＺ−保護ジペプチドを水素
添加する。 収率100％。To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2
上で0.20。 (2) Ｈ−Thr−Ｄ−Leu−OtBu Ｚ−Thr−Ｄ−Leu−OtBuの水素添加により
得られる。 融点89〜92℃。 To：EtOH（８：２）中のRf＝SiO2上で0.18。 (3) Ｈ−Val−Thr−Leu−OtBu Ｃ(2)に記載の方法でDMF160ml中でＺ−Val−
ONp7.85ｇとＨ−Thr−Leu−OtBu5.53ｇとを結
合させて、Ｚ−Val−Thr−Leu−OtBuを製造す
る。収率72％。融点127〜129℃。 メタノール中でこのＺ−保護ペプチドを水素添
加して、油状生成物9.1ｇを得る。 CHCl3：CH3OH（８：２）中のRf＝SiO2上で
0.60。 (4) Ｈ−Val−Thr−Ｄ−Leu−OtBu Ｄ(3)に記載の方法と同様の方法で製造する。 CHCl3：CH3OH（８：２）中のRf＝SiO2上で
0.55。 (5) Ｈ−Leu−Val−Thr−Leu−OtBu Ｚ−Leu−ONp6.7ｇとＤ(3)で得られたペプチ
ド6.1ｇとをDMF160ml中でＣ(2)に記載の方法で
結合し、Ｚ−保護ペプチド7.7ｇを得る。 収率77％。融点153〜155℃。 このＺ−保護ペプチドをメタノール中で水素添
加する。Rf＝SiO2上で0.75。 (6) Ｈ−Leu−Val−Thr−Ｄ−Leu−OtBu Rf＝0.80。 (7) Ｈ−Leu−Val−Thr−ロイシノール Rf＝0.50。 (8) Ｈ−Leu−Val−Thr−MeLeu−OtBu Rr＝0.68。 Ｄ(5)と同様の方法で製造する。 RfはCHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中SiO2
上で測定。 Ｅ Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OMe及び類似体の合
成 (1) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OMe Ａ(4)のBoc−Gly−Gly−Phe−Met−OH2.4ｇ
とＢ(3)のＨ−Thr−Ser−Glu（OtBu）−Lys（Boc）
−OMe3.15ｇとをHOBt2eqとDCCI1eqとを介し
てＢ(1)に記載の方法で結合させる。 過によりDCHU除去後、液を蒸発乾固し、
残渣をメタノールから晶出させる。 融点207〜209℃（分解）。 収率61％。 (2) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH Ｅ(1)で得られたペプチド2.92ｇをジオキサン／
水（９：１）30mlに溶解し、溶液に0.217ｇ
NaOH14.4mlを添加する。反応混合物を室温で18
分間撹拌する。次に、NHC1によつて混合物をPH
２に調整する。水約10ml添加後、固体が晶出し、
これを過して乾燥する。収率78％。融点215〜
216℃（分解）。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.49。対応する方法で下記の物質を製造
する。 (3) Boc−Ala−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.52
（SiO2）． (4) Boc−Gly−Ala−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.51
（SiO2）． (5) Boc−Leu−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.54
（SiO2）． (6) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.50
（SiO2）． (7) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Gln−−Lys（Boc）−OH CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）Rf＝0.40
（SiO2）． Ｆ Ｈ−Ser−R2−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−（Ｌ又はＤ）−Leu−OtBu（R2＝Gln（OtBu）
又はGln）及び類似体の合成 (1) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OtBu Ｃ(4)のＺ−Ser−Gln−Thr−Pro−OH1.17ｇ
とＤ(5)のＨ−Leu−Val−The−Leu−OtBu930
mgとをHOBt2eqとDCCI1eqとを介してＢ(1)に記
載の方法で結合させる。形成されたDCHUを
過により除去し、液を蒸発乾固してsec、ブタ
ノールとCHCl3（２：３）との混合物に溶解し、
溶液を洗浄して蒸発乾固する。残渣は、DMF／
EtOAc（１：20）から晶出する。融点210〜212
℃。収率72％得られたＺ−保護ペプチドを前記の
方法でメタノール中で水素添加する。収率86％。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.25。下記のペプチドを対応する方法で
製造する。 (2) Ｈ−Ser−Glu（OtBu）−Thr−Pro−Leu−
Val−Thr−Leu−OtBu，Ｃ(5)＋Ｄ(5)。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.35。 (3) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Ｄ−Leu−OtBu，（Ｃ(4)＋Ｄ(6)） CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.30。 (4) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−NHCH3 ペプチドＺ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−
Val−Thr−Leu−OH100mg（F.5参照）をDMF2
mlに溶解し、溶液を約−10℃まで冷却する。
TEA1eqとエチルクロロホルメート1eqとを添加
し、混合物を10分間撹拌する。過剰量のモノメチ
ルアミン添加後、混合物を約−10℃で約30分間撹
拌し、０℃で２時間撹拌する。全体を蒸発乾固す
る。残渣をsec.ブタノールとクロロホルム（２：
３）との混合物に溶解し、溶液を洗浄、乾燥して
蒸発乾固する。収量65mg。融点223〜225℃。得ら
れたＺ−保護ペプチド−モノメチルアミドを
DMF中で常法で水素添加する。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.26。 (5) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OMe 90％TFA2ml中のペプチドＺ−Ser−Gln−Thr
−Pro−Leu−Val−Thr−Leu−OtBu（Ｆ(1)参
照）100mgを室温で20分間撹拌する。次に混合物
を蒸発乾固し、固体物質を過して乾燥する。固
体（80mg）をDMFに溶解し、ここに編入される
J.O.C.42，1286（1977）に記載の方法により、炭
酸カルシウムと沃化メチルとによりエステル化す
る。次にＺ−保護ペプチドメチル−エステルを常
法でDMF中で水素添加する。収量45mg。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.34。 (6) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−Lys（Boc）−OtBu Ｆ(5)のＺ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH0.992ｇとＨ−Phe−Lys（Boc）
−OtBu540mgとを、DMF中でDCCI（1eq）と
HOBt（2eq）とを介して結合させる。過による
DCHUの除去後、液を蒸発乾固する。引続い
て、残渣をsec.ブタノール／クロロホルム（２：
３）75mlに溶解し、溶液を水、0.1NHCl，５％
NaCl溶液及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
過して液を蒸発乾固する。 Ｚ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr−
Leu−Phe−Lys（Boc）−OtBuの収量１ｇ。融点
221〜222℃（分解）。触媒としてPd／Ｃを使用し
前記の方法でDMF中でペプチドに水素添加する。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRf＝
SiO2上で0.27。 (7) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−OtBu Rf＝SiO2上で0.34。 (8) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−MeLeu−OtBu Rf＝SiO2上で0.30。 (9) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−ロイシノール Rf＝SiO2上で0.16。 (10) Ｈ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−Ｄ−Lys（Boc）−OtBu Rr＝0.48。 (7)，(8)，(9)及び(10)はＦ(6)に対応する方法で製造
される。RfはCHCl3：CH3OH：Wa（70：30：
５）中で測定。 実施例 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu−
Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OHの合成 前記のＥ(2)のBoc−Gly−Gly−Phe−Met−
Thr−Ser−Glu（OtBu）−Lys（Boc）−OH1.28ｇ
とHOBt308mgとをDMF10mlに溶解し、混合物を
約−22℃まで冷却した。DMF5ml中のＨ−Ser−
Gln−Thr−Pro−Leu−OtBu（Ｆ(1)）1.05ｇと
NEM1eqとを冷却混合物に添加した。NEMで混
合物のPHを6.5に調整し、DCCI247mgを添加した。 約−22℃で15分間、室温で８時間、最後に35℃
で12時間窒素下で撹拌後、形成されたDCHUを
過して分離し、液を洗浄して乾燥した。 形成された沈澱物を洗浄し乾燥した。 収率77％。212〜214℃で分解。 CHCl3：CH3OH：Wa（70：30：５）中のRfは
OiO2上で0.79。 前記の如く得られた保護ペプチド1.65ｇを90％
TFA30ml中に入れ、tert.ブチルスルフイド数滴
を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、エー
テルに注いだ。前記の如く得られた固体を過に
より分離し、乾燥した。次に物質をtert.ブタノー
ル／水（１：１）に溶解し、酢酸塩形イオン交換
樹脂（LEWATIT）を添加し、混合物を約30分
間撹拌する。引続き、過してイオン交換樹脂を
除去し、液を蒸発乾固する。収量1.2ｇ。 Bu：Py：Ac：Wa（２：0.75：0.25：１）中の
Rf＝SiO2で0.26。 溶媒系Bu：Ac：Wa（４：１：５）中で回流分
配して物質を精製する。収量680mg。 実施例 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met（Ｏ）−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OHの合成 実施例で得られたペプチド200mgを氷酢酸20
mlに溶解し、30％過酸化水素0.08mlを添加する。
混合物を室温で約１時間撹拌し、混合物に氷酢酸
中の白金ブラツク300mgを添加し、全体を更に約
15分間撹拌する。 過により固体物質を分離し、過を蒸発乾固
する。 収量190mg。 前記の如く得られたペプチドを更に、溶媒系
Bu：Ac：Wa（４：１：５）中の回流分配クロマ
トグラフイにより精製する。 収量150mg（酢酸塩として）。 Bu：Py：Ac：Wa（２：0.75：0.25：１）中のRf
＝SiO2上で0.20。 実施例 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met（O2）−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OHの合成 実施例で得られたペプチド200mgを水５mlに
導入し、0.5Mモリブデン酸アンモニウム0.025ml
とHClO20.125mlと30％過酸化水素0.075mlを添加
する。混合物を室温で約４時間撹拌し、tert.ブタ
ノール／水（１：１）５mlと酢酸塩形のイオン交
換樹脂とを添加する。約30分間撹拌後、過して
イオン交換樹脂を分離し、液を蒸発乾固する。 収量（酢酸塩形）ペプチド180ｇ。 Bu：Py：Ac：Wa（２：0.75：0.25：１）中のRf
＝SiO2上で0.23。 実施例 実施例の方法に対応する方法で下記の物質を
製造する。 １ Ｈ−Ala−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH （E.3＋F.1）Rf＝0.28 ２ Ｈ−Gly−Ala−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH （E.4＋F.1）Rf＝0.27 ３ Ｈ−Leu−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH （E.5＋F.1）Rf＝0.30 ４ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Ｄ−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH （E.6＋F.1）Rf＝0.27 ５ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Gln
−Lys−Ser−Glu−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH （E.7＋F.2）Rf＝0.29 ６ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Ｄ−Leu−OH （E.2＋F.3）Rf＝0.33 ７ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−NHCH3 （E.2＋F.4）Rf＝0.31 ８ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OCH3 （E.2＋F.5）Rf＝0.37 ９ Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−Lys−OH （E.2＋F.6）Rf＝0.24 10 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−OH （E.2＋F.7）Rf＝0.30 11 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−Ｄ−Lys−OH （E.2＋F.10）Rf＝0.29 12 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leucinol （E.2＋F.9）Rf＝0.28 13 Ｈ−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−MeLeu−OH （E.2＋F.8）Rf＝0.32 Rfはいずれも、Bu：Py：Ac：Wa（２：0.75：
0.25：１）中のSiO2上で測定する。 実施例 棒跳び回避行動 ケージの上部に光を当てる条件刺激（CS）後、
５秒以内に棒に跳付くようにラツトを訓練した。
５秒以内に跳ばないラツトに、非条件刺激
（UCS）としてスクランブル・フツトシヨツク
scrambled foot−shocksを、反応が生じるまで
又は最高で30秒間与えた。１日に１期10回の試験
を実施し、試験間の平均間隔を60秒とした。40，
60及び80秒の試験間間隔を無秩序に用いた。ラツ
トを４日間訓練し、獲得の次の日に消衰テストを
実施した。この第１期の獲得後テストでは、CS
に５秒以内に反応しなくてもUCSを与えなかつ
た。全部のラツトに１期で10回の消衰テストを実
施した。８回以上の回避を行なつた動物をその後
の実験に使用した。これらのラツトに、第１期の
消衰テストの終了後直ちにラツトS.C.当り0.5ml
の量のペプチド又は偽薬（食塩水）を投与した。
２及び４時間後に再び消衰テストを反復した。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 A1−Gly−Ｌ−Phe−Ｘ−Ｌ−Thr−Ｌ−Ser−
R1−Ｙ−Ｌ−Ser−R2−Ｌ−Thr−Ｌ−Pro−Ｌ
−Leu−Ｌ−Val−Ｌ−Thr−Ｂ （） 〔式中、A1は式H2N−CHR−CO−｛式中、Ｒ
は水素原子又は炭素原子１〜５含有のアルキル
基｝で示されるＬ−アミノ酸残基、 Ｘはアミノ酸残基Ｌ−Met，Ｌ−Met（Ｏ）又
はＬ−Met（O2）のいずれかを示しており、 R1及びR2はアミノ酸残基Ｌ−Glu又はＬ−Gln
を示しており、 Ｙはアミノ酸残基Ｌ−Lys又はＤ−Lysを示し
ており、 Ｂはアミノ酸残基又はペプチド部分Ｌ−Leu−
OH，Ｄ−Leu−OH，Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−OH，
Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−Ｌ−Lys−OH又はＬ−Leu
−Ｌ−Phe−Ｄ−Lys−OHのいずれかを示す〕
で示されるペプチド及びその誘導体。 ２ 式中A1がＨ−Gly又はＨ−Ｌ−Alaであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のペ
プチド及びその誘導体。 ３ 式中ＢがＬ−Leu−OH，Ｄ−Leu−OH又は
Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−Ｄ−Lys−OHであることを
特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記
載のペプチド及びその誘導体。 ４ 式 Ｈ−Gly−Gly−Ｌ−Phe−Ｌ−Met−Ｌ−Thr
−Ｌ−Ser−Ｌ−Glu−（Ｌ又はＤ）−Lys−Ｌ−
Ser−Ｌ−Gln−Ｌ−Thr−Ｌ−Pro−Ｌ−Leu−
Ｌ−Val−Ｌ−Thr−（Ｌ又はＤ）−Leu−OH で示される特許請求の範囲第１項に記載のペプチ
ド及びその誘導体。 ５ 式 Ｈ−Gly−Gly−Ｌ−Phe−X1−Ｌ−Thr−Ｌ
−Ser−Ｌ−Glu−（Ｌ又はＤ）−Lys−Ｌ−Ser−
Ｌ−Gln−Ｌ−Thr−Ｌ−Pro−Ｌ−Leu−Ｌ−
Val−Ｌ−Thr−（Ｌ又はＤ）−Leu−OH 〔式中、X1はＬ−Met（Ｏ）又はＬ−Met
（O2）〕 で示される特許請求の範囲第１項に記載のペプチ
ド及びその誘導体。 ６ 活性成分として 式 A1−Gly−Ｌ−Phe−Ｘ−Ｌ−Thr−Ｌ−Ser−
R1−Ｙ−Ｌ−Ser−R2−Ｌ−Thr−Ｌ−Pro−Ｌ
−Leu−Ｌ−Val−Ｌ−Thr−Ｂ （） 〔式中、A1は式H2N−CHR−CO−｛式中、Ｒ
は水素原子又は炭素原子１〜５含有のアルキル
基｝で示されるＬ−アミノ酸残基、 Ｘはアミノ酸残基Ｌ−Met，Ｌ−Met（Ｏ）又
はＬ−Met（O2）のいずれかを示しており、 R1及びR2はアミノ酸残基Ｌ−Glu又はＬ−Gln
を示しており、 Ｙはアミノ酸残基Ｌ−Lys又はＤ−Lysを示し
ており、 Ｂはアミノ酸残基又はペプチド部分Ｌ−Leu−
OH，Ｄ−Leu−OH，Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−OH，
Ｌ−Leu−Ｌ−Phe−Ｌ−Lys−OH又はＬ−Leu
−Ｌ−Phe−Ｄ−Lys−OHのいずれかを示す〕
で示されるペプチド及びその誘導体を含有するこ
とを特徴とする神経弛緩剤。
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|---|---|---|---|
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