JPH04316537A - Optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivative - Google Patents
Optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivativeInfo
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Abstract
Description
【０００１】0001
【産業上の利用分野】本発明は光学活性３，５−アンチ
−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体に関する。FIELD OF THE INVENTION This invention relates to optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivatives.
【０００２】0002
【従来の技術】本発明における光学活性３，５−アンチ
−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体は、本発明者
らによって初めて合成された新規化合物である。この新
規化合物は様々な生理活性物質や機能性物質の合成中間
体として非常に有用な化合物である。例えば、本化合物
を中間体として高脂血症治療薬として有用なコンパクチ
ン類縁体を合成する事が出来る。BACKGROUND OF THE INVENTION The optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivative of the present invention is a novel compound synthesized for the first time by the present inventors. This new compound is very useful as a synthetic intermediate for various physiologically active substances and functional substances. For example, compactin analogs useful as therapeutic agents for hyperlipidemia can be synthesized using this compound as an intermediate.
【０００３】0003
【発明が解決しようとする課題】光学活性３，５−アン
チ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体は、生理活
性物質や機能性物質の合成中間体として極めて応用範囲
が広いため、その供給及びその簡便な製造法の開発が強
く要望されていた。本発明者らは、この光学活性体を効
率よく大量に得るという目的を達成するため鋭意検討し
た結果、これを効率よく大量に得る製造法を見出すと共
に、この製造法によって、新規の光学活性３，５−アン
チ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を得るに至
った。[Problems to be Solved by the Invention] Optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivatives have an extremely wide range of applications as intermediates for the synthesis of physiologically active substances and functional substances. There was a strong demand for legal development. The present inventors have made extensive studies to achieve the purpose of efficiently obtaining a large amount of this optically active substance, and as a result, have discovered a manufacturing method for efficiently obtaining a large amount of this optically active substance, and have discovered a new optically active substance using this manufacturing method. , 5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivatives were obtained.
【０００４】0004
【課題を解決するための手段】本発明の光学活性３，５
−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル、及び光学
活性３，５−アンチ−Ｏ−イソプロピリデンカルボン酸
エステルは下記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）、一般式（
ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される。[Means for solving the problem] Optical activity 3, 5 of the present invention
-Anti-dihydroxycarboxylic acid ester and optically active 3,5-anti-O-isopropylidenecarboxylic acid ester have the following general formulas (Ia) and (Ib), general formula (
Represented by IIa) and (IIb).
【０００５】[0005]
【化３】[Chemical formula 3]
【０００６】[0006]
【化４】[C4]
【０００７】（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ はアルキル基を示
す。）具体的に化合物名を挙げれば、（３Ｒ，５Ｓ）−
３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチル、（３Ｒ，５Ｓ
）−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸プロピル、（３Ｒ
，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸イソプロピ
ル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸
ブチル。(In the formula, R1 and R2 represent an alkyl group.) Specific compound names include (3R,5S)-
Ethyl 3,5-dihydroxyhexanoate, (3R,5S
)-3,5-dihydroxyhexanoate propyl, (3R
, 5S)-isopropyl-3,5-dihydroxyhexanoate, (3R,5S)-butyl-3,5-dihydroxyhexanoate.
【０００８】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘ
プタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキ
シヘプタン酸プロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒ
ドロキシヘプタン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３
，５−ジヒドロキシヘプタン酸ブチル。
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタン酸プロ
ピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシオクタン
酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキ
シオクタン酸ブチル。Methyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyheptanoate, Propyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyheptanoate, Isopropyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyheptanoate, (3R ,5S)-3
, butyl 5-dihydroxyheptanoate. Propyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyoctanoate, isopropyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyoctanoate, butyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyoctanoate.
【０００９】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸エチル、（３Ｒ
，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
酸プロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−
３，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸ブチル。(3R,5S)-3,5-dihydroxy-
Methyl 6-methylheptanoate, (3R,5S)-3,5
-Ethyl dihydroxy-6-methylheptanoate, (3R
,5S)-3,5-dihydroxy-6-methylheptanoate propyl, (3R,5S)-3,5-dihydroxy-
Isopropyl 6-methylheptanoate, (3R,5S)-
Butyl 3,5-dihydroxy-6-methylheptanoate.
【００１０】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘ
キサン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキ
シヘキサン酸プロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒ
ドロキシヘキサン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３
，５−ジヒドロキシヘキサン酸ブチル。
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸メチ
ル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸
プロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプ
タン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒド
ロキシヘプタン酸ブチル。Ethyl (3S,5R)-3,5-dihydroxyhexanoate, (3S,5R)propyl-3,5-dihydroxyhexanoate, (3S,5R)-isopropyl-3,5-dihydroxyhexanoate, (3S ,5R)-3
, butyl 5-dihydroxyhexanoate. (3S,5R)-Methyl-3,5-dihydroxyheptanoate, (3S,5R)-propyl-3,5-dihydroxyheptanoate, (3S,5R)-isopropyl-3,5-dihydroxyheptanoate, (3S,5R) Butyl -3,5-dihydroxyheptanoate.
【００１１】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシオ
クタン酸プロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロ
キシオクタン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５
−ジヒドロキシオクタン酸ブチル。
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３
，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸プロピル、
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン酸ブチル。(3S,5R)-3,5-dihydroxyoctanoic acid propyl, (3S,5R)-3,5-dihydroxyoctanoic acid isopropyl, (3S,5R)-3,5
-Butyl dihydroxyoctanoate. (3S,5R)-3,5-dihydroxy-6-methylheptanoate, ethyl (3S,5R)-3,5-dihydroxy-6-methylheptanoate, (3S,5R)-3
, propyl 5-dihydroxy-6-methylheptanoate,
Isopropyl (3S,5R)-3,5-dihydroxy-6-methylheptanoate, butyl (3S,5R)-3,5-dihydroxy-6-methylheptanoate.
【００１２】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンヘキサン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンヘキサン酸エチル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン酸プロピル、
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘキサ
ン酸イソプロピル。（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンヘキサン酸ブチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，
５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタン酸メチル、（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタン酸エチ
ル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘ
プタン酸プロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンヘプタン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタン酸ブチル。(3R,5S)-3,5-O-isopropylidenehexanoate, (3R,5S)-3,5-O
-Ethyl isopropylidenehexanoate, (3R,5S)
-3,5-O-isopropylidenehexanoate propyl,
Isopropyl (3R,5S)-3,5-O-isopropylidenehexanoate. (3R,5S)-3,5-O-isopropylidenehexanoate butyl, (3R,5S)-3,
Methyl 5-O-isopropylideneheptanoate, (3R,
5S)-3,5-O-isopropylideneheptanoate ethyl, (3R,5S)-3,5-O-isopropylideneheptanoate propyl, (3R,5S)-3,5-O-isopropylideneheptanoate isopropyl , (3R, 5S)
Butyl -3,5-O-isopropylideneheptanoate.
【００１３】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンオクタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンオクタン酸エチル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオクタン酸プロピル、
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオクタ
ン酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンオクタン酸ブチル。(3R,5S)-3,5-O-isopropylideneoctanoate methyl, (3R,5S)-3,5-O
-Ethyl isopropylidene octanoate, (3R,5S)
-3,5-O-isopropylidene propyl octoate,
Isopropyl (3R,5S)-3,5-O-isopropylideneoctanoate, (3R,5S)-butyl-3,5-O-isopropylideneoctanoate.
【００１４】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデン−６−メチルヘプタン酸メチル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルヘプタン
酸エチル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリ
デン−６−メチルヘプタン酸プロピル、（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルヘプタン
酸イソプロピル、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプ
ロピリデン−６−メチルヘプタン酸ブチル。(3R,5S)-3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate, (3R,5S)
-3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate ethyl, (3R,5S) -3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate propyl, (3R,5S)
Isopropyl -3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate, (3R,5S)-butyl-3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate.
【００１５】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンヘキサン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンヘキサン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン酸プロピル、
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘキサ
ン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンヘキサン酸ブチル。(3S,5R)-3,5-O-isopropylidenehexanoate, (3S,5R)-3,5-O
-ethyl isopropylidenehexanoate, (3S,5R)
-3,5-O-isopropylidenehexanoate propyl,
Isopropyl (3S,5R)-3,5-O-isopropylidenehexanoate, butyl (3S,5R)-3,5-O-isopropylidenehexanoate.
【００１６】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンヘプタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンヘプタン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタン酸プロピル、
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタ
ン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンヘプタン酸ブチル。(3S,5R)-3,5-O-isopropylideneheptanoate methyl, (3S,5R)-3,5-O
-isopropylidene ethyl heptanoate, (3S,5R)
-3,5-O-isopropylidene propyl heptanoate,
(3S,5R)-isopropyl-3,5-O-isopropylideneheptanoate, (3S,5R)-butyl-3,5-O-isopropylideneheptanoate.
【００１７】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデンオクタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ
−イソプロピリデンオクタン酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオクタン酸プロピル、
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオクタ
ン酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデンオクタン酸ブチル。(3S,5R)-3,5-O-isopropylideneoctanoate methyl, (3S,5R)-3,5-O
-Ethyl isopropylidene octanoate, (3S,5R)
-3,5-O-isopropylidene propyl octoate,
(3S,5R)-isopropyl-3,5-O-isopropylideneoctanoate, (3S,5R)-butyl-3,5-O-isopropylideneoctanoate.
【００１８】（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピ
リデン−６−メチルヘプタン酸メチル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルヘプタン
酸エチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリ
デン−６−メチルヘプタン酸プロピル、（３Ｓ，５Ｒ）
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−６−メチルヘプタン
酸イソプロピル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプ
ロピリデン−６−メチルヘプタン酸ブチル等である。(3S,5R)-3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate, (3S,5R)
-3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate ethyl, (3S,5R) -3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate propyl, (3S,5R)
These include isopropyl -3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate, butyl (3S,5R)-3,5-O-isopropylidene-6-methylheptanoate, and the like.
【００１９】次に本発明の化合物の製法を述べる。本発
明の光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸
エステル誘導体（Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ，ＩＩｂ）は、ラ
セミ体の３−ヒドロキシカルボン酸エステル（ＩＩＩ）
を出発原料として以下の反応工程に従って製造すること
が出来る。Next, the method for producing the compound of the present invention will be described. The optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivatives (Ia, Ib, IIa, IIb) of the present invention are racemic 3-hydroxycarboxylic acid esters (III).
It can be produced according to the following reaction steps using as a starting material.
【００２０】[0020]
【化５】[C5]
【００２１】（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ はアルキ
ル基を表し、Ｒ４ は保護基を表す。＊は不斉炭素を表
す。）前記式（ＩＶ） で表される化合物はラセミ体の
３−ヒドロキシカルボン酸エステル（ＩＩＩ）をリパー
ゼを用いて光学分割することにより、（Ｒ）−、（Ｓ）
−体各々を光学純度良く取得することができる（特願平
１−３９２９７）。(In the formula, R1, R2, and R3 represent an alkyl group, R4 represents a protecting group, and * represents an asymmetric carbon.) The compound represented by the above formula (IV) is a racemic 3- By optically resolving hydroxycarboxylic acid ester (III) using lipase, (R)-, (S)
- can be obtained with high optical purity (Japanese Patent Application No. 1-39297).
【００２２】次に式（Ｖ）で表される化合物は、式（Ｉ
Ｖ） で表される化合物の水酸基を常法に従って保護す
ることにより容易に合成できる。保護基の例としては、
テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
、ベンジル基、メトキシエトキシメチル基等が挙げられ
る。例えば、テトラヒドロピラニル基はピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネート等を触媒とする３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピランとの反応により、容易に導入するこ
とが出来る。Next, the compound represented by the formula (V) is a compound represented by the formula (I
It can be easily synthesized by protecting the hydroxyl group of the compound represented by V) according to a conventional method. Examples of protecting groups are:
Examples include a tetrahydropyranyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a benzyl group, a methoxyethoxymethyl group, and the like. For example, the tetrahydropyranyl group is pyridinium
It can be easily introduced by reaction with 3,4-dihydro-2H-pyran using p-toluenesulfonate or the like as a catalyst.
【００２３】式（Ｖ）で表される化合物は、塩基性条件
下に加水分解を行うことにより、式（ＶＩ）で表される
化合物に容易に変換することが出来る。反応に用いられ
る塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等が挙げられる。反応溶媒としては
、無溶媒またはメタノール、エタノール等のアルコール
系溶媒、これらと水との混合溶媒を用いることが出来る
。反応温度は−２０℃〜５０℃が適当であり、特に好ま
しくは０℃〜２５℃である。The compound represented by formula (V) can be easily converted into the compound represented by formula (VI) by hydrolysis under basic conditions. Examples of the base used in the reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and the like. As the reaction solvent, no solvent, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or a mixed solvent of these and water can be used. The reaction temperature is suitably -20°C to 50°C, particularly preferably 0°C to 25°C.
【００２４】式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールと反応させてイミダゾライドとした後に、マロン
酸モノアルキルエステルとマグネシウム化合物とから調
整したマグネシウムマロネートと反応させることにより
良好な収率で得ることが出来る。反応に用いられるマグ
ネシウム化合物の例としては、塩化マグネシウム、臭化
マグネシウム等のハロゲン化マグネシウム、塩化イソプ
ロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム等
のハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。反
応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル等のエ
ーテル系溶媒を用いることが出来る。反応温度は−３０
℃〜５０℃が適当であり、特に好ましくは０℃〜２５℃
である。The compound represented by formula (VII) is a compound represented by formula (V
A good yield can be achieved by reacting the compound represented by I) with N,N'-carbonyldiimidazole to form an imidazolide, and then reacting it with magnesium malonate prepared from malonic acid monoalkyl ester and a magnesium compound. You can get it at Examples of the magnesium compound used in the reaction include magnesium halides such as magnesium chloride and magnesium bromide, and alkylmagnesium halides such as isopropylmagnesium chloride and isopropylmagnesium bromide. As the reaction solvent, ether solvents such as tetrahydrofuran and ether can be used. The reaction temperature is -30
℃~50℃ is suitable, particularly preferably 0℃~25℃
It is.
【００２５】式（ＶＩＩ）で表される化合物は、水酸基
の保護基を適当な方法で脱保護することにより式（ＶＩ
ＩＩ） で表される化合物に容易に変換することが出来
る。例えば、水酸基がテトラヒドロピラニル基で保護さ
れた化合物は、酸性条件下脱保護される。反応に用いら
れる酸の例としては、酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート等が挙
げられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコ
ール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、
またはこれらと水との混合溶媒を用いることが出来る。
反応温度は−２０℃〜１００ ℃が適当であり、特に好
ましくは０℃〜５０℃である。The compound represented by formula (VII) can be obtained by deprotecting the hydroxyl protecting group by an appropriate method.
II) It can be easily converted into the compound represented by: For example, a compound whose hydroxyl group is protected with a tetrahydropyranyl group is deprotected under acidic conditions. Examples of acids used in the reaction include acetic acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, and the like. As the reaction solvent, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran,
Alternatively, a mixed solvent of these and water can be used. The reaction temperature is suitably -20°C to 100°C, particularly preferably 0°C to 50°C.
【００２６】式（Ｉａ，Ｉｂ）で表される化合物は、式
（ＶＩＩＩ）で表される化合物を適当な還元剤を用いて
高立体選択的に還元することにより得ることが出来る。
反応に用いられる還元剤の例としては、水素化ホウ素テ
トラメチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラブチルア
ンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム、テトラメチルア
ンモニウムトリアセトキシボロヒドリド、テトラブチル
アンモニウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウム
トリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。反応溶媒
としては、酢酸、プロピオン酸等の低級カルボン酸、ま
たはこれらとアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ア
セトン等との混合溶媒を用いることが出来るが、その際
の酢酸の割合は全体の１０％以上、より好ましくは５０
％以上である。反応温度は−７８℃〜５０℃が適当であ
り、特に好ましくは−４０℃〜２５℃である。The compounds represented by formulas (Ia, Ib) can be obtained by highly stereoselectively reducing the compound represented by formula (VIII) using an appropriate reducing agent. Examples of reducing agents used in the reaction include tetramethylammonium borohydride, tetrabutylammonium borohydride, sodium borohydride, tetramethylammonium triacetoxyborohydride, tetrabutylammonium triacetoxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride. Examples include hydride. As the reaction solvent, a lower carboxylic acid such as acetic acid or propionic acid, or a mixed solvent of these with acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, etc. can be used, but the proportion of acetic acid in this case is preferably 10% or more of the total, more preferably. is 50
% or more. The reaction temperature is suitably -78°C to 50°C, particularly preferably -40°C to 25°C.
【００２７】最後に、式（Ｉａ，Ｉｂ）で表される化合
物は、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート等を触
媒として２，２−ジメトキシプロパンと反応させること
により、式（ＩＩａ， ＩＩｂ） で表される化合物に
容易に導くことが出来る。以上の操作により、光学活性
（３Ｒ，５Ｓ）−または（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒ
ドロキシカルボン酸エステル誘導体（式（Ｉａ，Ｉｂ）
、式（ＩＩａ， ＩＩｂ））を各々得ることが出来る。Finally, the compound represented by formula (Ia, Ib) can be prepared by reacting it with 2,2-dimethoxypropane using pyridinium p-toluenesulfonate or the like as a catalyst. It can be easily led to compounds. By the above operations, the optically active (3R,5S)- or (3S,5R)-3,5-dihydroxycarboxylic acid ester derivative (formula (Ia, Ib)
, formulas (IIa, IIb)) can be obtained.
【００２８】[0028]
【発明の効果】本発明の光学活性３，５−アンチ−ジヒ
ドロキシカルボン酸エステル誘導体は生理活性物質や機
能性物質の合成中間体として極めて応用範囲の広い有用
な化合物になり得る。例えば、本化合物を中間体として
高脂血症治療薬として有用なコンパクチン類縁体を簡便
に合成する事が出来る。Effects of the Invention The optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivatives of the present invention can be useful compounds with an extremely wide range of applications as synthetic intermediates for physiologically active substances and functional substances. For example, compactin analogs useful as therapeutic agents for hyperlipidemia can be easily synthesized using the present compound as an intermediate.
【００２９】[0029]
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるも
のではない。
実施例１
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸メチ
ル及び（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
ヘプタン酸メチルの製造
工程１
ｄｌ−３−ヒドロキシペンタン酸メチル９．１ｇ、トリ
カプロイン２９．０ｇ、リパーゼアマノＰ３．０ｇの混
合物を３８℃で７０時間攪拌した。吸引濾過によりリパ
ーゼを除去した後、蒸留により精製を行い、（Ｓ）−（
＋）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル３．８ｇ及び蒸
留残渣として（Ｒ）−（＋）−３−ヘキサノイルオキシ
ペンタン酸メチル５．７ｇを得た。（Ｓ）−（＋）−３
−ヒドロキシペンタン酸メチル２．３ｇとトリカプロイ
ン７．０ｇ、リパーゼアマノＰ１．０ｇの混合物を、再
び３８℃で７０時間攪拌した。吸引濾過によりリパーゼ
を除去した後、蒸留により精製を行い、（Ｓ）−（＋）
−３−ヒドロキシペンタン酸メチル０．９ｇ、及び蒸留
残渣として、（Ｒ）−（＋）−３−ヘキサノイルオキシ
ペンタン酸メチル０．４ｇを得た。Ｅｕ（ｈｆｃ）３を
シフト試薬として用いＮＭＲにより（Ｓ）−（＋）−３
−ヒドロキシペンタン酸メチルの光学純度を検定したと
ころ、約９９％ｅｅであることが判った。本化合物の
１ＨＮＭＲチャートは良くその構造を支持していた。EXAMPLES The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited by these Examples. Example 1 Production process 1 of methyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyheptanoate and methyl (3R,5S)-3,5-O-isopropylideneheptanoate 9.1 g of methyl dl-3-hydroxypentanoate , 29.0 g of Tricaproin, and 3.0 g of Lipase Amano P was stirred at 38° C. for 70 hours. After removing lipase by suction filtration, purification was performed by distillation to obtain (S)-(
3.8 g of methyl +)-3-hydroxypentanoate and 5.7 g of methyl (R)-(+)-3-hexanoyloxypentanoate were obtained as a distillation residue. (S)-(+)-3
-A mixture of 2.3 g of methyl hydroxypentanoate, 7.0 g of tricaproin, and 1.0 g of Lipase Amano P was stirred again at 38° C. for 70 hours. After removing lipase by suction filtration, purification is performed by distillation to obtain (S)-(+)
0.9 g of methyl -3-hydroxypentanoate and 0.4 g of methyl (R)-(+)-3-hexanoyloxypentanoate were obtained as a distillation residue. (S)-(+)-3 by NMR using Eu(hfc)3 as a shift reagent
- When the optical purity of methyl hydroxypentanoate was assayed, it was found to be about 99% ee. of this compound
The 1H NMR chart supported the structure well.
【００３０】また、物性値は以下の通りであった。
沸点：６２．５〜６３．５℃／６ｍｍＨｇ比旋光度：＋
３７．９°（ｃｌ．４６， ＣＨＣｌ３）。
工程２
（Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル３１．７０ｇ
（２４０ｍｍｏｌ） 、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン３０．５６ｇ（３６３ｍｍｏｌ） 、塩化メチレン３
００ｍｌ の混合物に、氷冷下ピリジニウム ｐ−トル
エンスルホネート（以下ＰＰＴＳと略記する） ６．１
１ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）（少量の塩化メチレンに溶解
）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を食塩水
（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ ×４
）で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水（各１００ｍｌ
）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濾過、溶媒留去して、粗製の（Ｓ）−３−テトラヒドロ
ピラニルオキシペンタン酸メチル５４．７６ｇを得た。Further, the physical property values were as follows. Boiling point: 62.5-63.5℃/6mmHg Specific optical rotation: +
37.9° (cl.46, CHCl3). Step 2 31.70 g of methyl (S)-3-hydroxypentanoate
(240 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran 30.56 g (363 mmol), methylene chloride 3
Pyridinium p-toluenesulfonate (hereinafter abbreviated as PPTS) 6.1 to 00 ml of the mixture under ice cooling.
1 g (24.3 mmol) (dissolved in a small amount of methylene chloride) was added and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into brine (300 ml) and ethyl acetate (200 ml x 4
) was extracted. The extract was mixed with water and saturated saline (100 ml each)
) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration and solvent distillation were performed to obtain 54.76 g of crude methyl (S)-3-tetrahydropyranyloxypentanoate.
【００３１】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ， ３Ｈ）， １．３
−２．１（ｍ， ８Ｈ）， ２．３−２．９（ｍ， ２
Ｈ），３．３−４．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７（ｓ，
３Ｈ）， ４．０（ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ４．６
−５．０（ｍ， １Ｈ）。
工程３
粗製の（Ｓ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタ
ン酸メチル１０．１８ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール２２．３ｍｌに溶解し、氷冷下、１０％水酸化カリ
ウム水溶液４４．６ｍｌ（８９．２ｍｍｏｌ）を滴下し
た。氷冷下４時間、更に室温で３０分間攪拌した。反応
混合物を６Ｎ塩酸（１４．９ｍｌ）で中和した後、塩化
メチレン（１５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、溶媒留去し、粗製の
（Ｓ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタン酸８
．８１ｇ を得た。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.9 (dt, 3H), 1.3
-2.1 (m, 8H), 2.3-2.9 (m, 2
H), 3.3-4.2 (m, 2H), 3.7 (s,
3H), 4.0 (quint, 1H), 4.6
-5.0 (m, 1H). Step 3 10.18 g (44.6 mmol) of crude methyl (S)-3-tetrahydropyranyloxypentanoate was dissolved in 22.3 ml of methanol, and 44.6 ml (89 mmol) of 10% aqueous potassium hydroxide solution was dissolved under ice cooling. 2 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred for 4 hours under ice cooling and further stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 6N hydrochloric acid (14.9 ml) and then extracted with methylene chloride (150 ml x 4). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to give crude (S)-3-tetrahydropyranyloxypentanoic acid 8.
．． 81g was obtained.
【００３２】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ， ３Ｈ）， １．３
−２．１（ｍ， ８Ｈ）， ２．３−２．９（ｍ， ２
Ｈ），３．３−３．７（ｍ， １Ｈ）， ３．７−４．
２（ｍ， １Ｈ）， ４．０（ｑｕｉｎｔ， １Ｈ），
４．６−５．１（ｍ， １Ｈ），９．８（ｂｒｓ， １
Ｈ）。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.9 (dt, 3H), 1.3
-2.1 (m, 8H), 2.3-2.9 (m, 2
H), 3.3-3.7 (m, 1H), 3.7-4.
2 (m, 1H), 4.0 (quint, 1H),
4.6-5.1 (m, 1H), 9.8 (brs, 1
H).
【００３３】工程４
粗製の（Ｓ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタ
ン酸８．８１ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン８８ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール１０．８６ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を加
えて室温で２０時間攪拌し、イミダゾライドを得た。Step 4 8.81 g (43.6 mmol) of crude (S)-3-tetrahydropyranyloxypentanoic acid was dissolved in 88 ml of tetrahydrofuran, and 10.86 g (43.6 mmol) of N,N'-carbonyldiimidazole was dissolved under ice cooling. 67.0 mmol) was added thereto and stirred at room temperature for 20 hours to obtain imidazolide.
【００３４】マロン酸モノメチルエステル１０．３４ｇ
（８７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ
に溶解し、氷冷下塩化マグネシウム４．８６ｇ（５１
．０ｍｍｏｌ） を加えた。続いてトリエチルアミン１
４ｍｌ（１００ｍｍｏｌ） を内温が１０℃以下を保つ
ように滴下し、同温度で１時間攪拌した。前記イミダゾ
ライドを滴下した後、室温で４８時間攪拌した。反応混
合物を塩化アンモニウム５４ｇを含む水（２００ｍｌ）
に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出した。
抽出液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水（各５
０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過、溶媒留去し、粗製の（Ｓ）−３−オキソ−
５−テトラヒドロピラニルオキシヘプタン酸メチル１３
．２０ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘプタン：酢酸エチル１０：１→５：１）で精製し、
（Ｓ）−３−オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシ
ヘプタン酸メチル８．９８ｇ（３４．８ｍｍｏｌ） を
得た。工程１で得られた（Ｓ）−３−ヒドロキシペンタ
ン酸メチルからの通算収率は７８％であった。[0034] Malonic acid monomethyl ester 10.34g
(87.6 mmol) in 100 ml of tetrahydrofuran
4.86 g (51 g) of magnesium chloride dissolved in
．． 0 mmol) was added. followed by triethylamine 1
4 ml (100 mmol) was added dropwise so as to keep the internal temperature below 10°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After the imidazolide was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was mixed with water (200 ml) containing 54 g of ammonium chloride.
and extracted with ethyl acetate (100 ml x 4). The extract was mixed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, water, and saturated saline (5 each
0 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and evaporation, the crude (S)-3-oxo-
Methyl 5-tetrahydropyranyloxyheptanoate 13
．． 20g was obtained. Purified by silica gel column chromatography (heptane: ethyl acetate 10:1 → 5:1),
8.98 g (34.8 mmol) of methyl (S)-3-oxo-5-tetrahydropyranyloxyheptanoate was obtained. The total yield from methyl (S)-3-hydroxypentanoate obtained in Step 1 was 78%.
【００３５】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ， ３Ｈ）， １．３
−２．０（ｍ， ８Ｈ）， ２．３−３．０（ｍ， ２
Ｈ），３．２−４．２（ｍ， ５Ｈ）， ３．７（ｓ，
３Ｈ）， ４．５−４．８（ｍ， １Ｈ）。
工程５
（Ｓ）−３−オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシ
ヘプタン酸メチル８．９８ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）、メ
タノール９０ｍｌ、水４５ｍｌの混合物に、氷冷下、ｐ
−トルエンスルホン酸１水和物８．６８ｇ（４５．６ｍ
ｍｏｌ）（少量の水に溶解）を滴下し、同温度で５時間
攪拌した。反応混合物を、重曹３９ｇを含む水（１８０
ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出し
た。抽出液を、飽和重曹水、水、飽和食塩水（各５０ｍ
ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過、溶媒留去し、粗製の（Ｓ）−３−オキソ−５−
ヒドロキシヘプタン酸メチル５．７８ｇを得た。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.9 (dt, 3H), 1.3
-2.0 (m, 8H), 2.3-3.0 (m, 2
H), 3.2-4.2 (m, 5H), 3.7 (s,
3H), 4.5-4.8 (m, 1H). Step 5 P
-Toluenesulfonic acid monohydrate 8.68g (45.6m
mol) (dissolved in a small amount of water) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. The reaction mixture was mixed with water (180 g) containing 39 g of baking soda.
ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml x 4). The extract was diluted with saturated sodium bicarbonate solution, water, and saturated saline (50 m each).
After sequentially washing with 1), it was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and evaporation, the crude (S)-3-oxo-5-
5.78 g of methyl hydroxyheptanoate was obtained.
【００３６】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．０（ｔ， ３Ｈ）， １．３−
１．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．６−２．８（ｍ， ２Ｈ
），３．０（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５（ｓ， ２Ｈ
）， ３．７（ｓ， ３Ｈ）， ３．８−４．２（ｍ，
１Ｈ）。
工程６
アセトニトリル３５ｍｌ、酢酸４７ｍｌの混合溶液に、
氷冷下、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム６．１
２ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０
分間攪拌した。続いて氷冷下、粗製の（Ｓ）−３−オキ
ソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メチル７．０３ｇ（４０
．４ｍｍｏｌ） を滴下し、同温度で６時間攪拌した。
反応混合物を重曹８５ｇを含む水（１４０ｍｌ）に滴下
し酢酸エチル（１４０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を
飽和重曹水、水、飽和食塩水（各７０ｍｌ）で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留
去し、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘ
プタン酸メチル５．３０ｇを得た。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ1.0(t, 3H), 1.3-
1.8 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H
), 3.0(brs, 1H), 3.5(s, 2H
), 3.7(s, 3H), 3.8-4.2(m,
1H). Step 6 Add a mixed solution of 35 ml of acetonitrile and 47 ml of acetic acid,
Tetramethylammonium borohydride 6.1 under ice cooling
Add 2g (68.8mmol) little by little and let it cool for 30 minutes at room temperature.
Stir for a minute. Subsequently, under ice-cooling, 7.03 g of crude methyl (S)-3-oxo-5-hydroxyheptanoate (40
．． 4 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours. The reaction mixture was added dropwise to water (140 ml) containing 85 g of sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate (140 ml x 4). The extract was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, water, and saturated brine (70 ml each), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was distilled off to obtain 5.30 g of crude methyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyheptanoate.
【００３７】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９（ｔ， ３Ｈ）， １．３−
１．９（ｍ， ４Ｈ）， ２．３−２．７（ｍ， ２Ｈ
），３．４−４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．７（ｓ，
３Ｈ）， ４．１−４．６（ｍ， １Ｈ）。
工程７
粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン
酸メチル５．３０ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン３７．０ｍｌに溶解し、氷冷下２，２−ジメトキシプ
ロパン３７．０ｍｌ（３０３ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ ０
．７８ｇ（３．１ｍｍｏｌ） を加えて室温で４時間攪
拌した。反応混合物を食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ塩化
メチレン（７５ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水（各５０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去して得た残渣を再
び塩化メチレン１２．０ｍｌに溶解し、氷冷下２，２−
ジメトキシプロパン１２．０ｍｌ（９８．４ｍｍｏｌ）
、ＰＰＴＳ ０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ） を加えて
室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水（５０
ｍｌ） に注ぎ、塩化メチレン（７５ｍｌ×４）で抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒
留去し、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロ
ピリデンヘプタン酸メチル５．８１ｇを得た。蒸留によ
り精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリ
デンヘプタン酸メチル４．３３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）
を得た。工程４で得られた（Ｓ）−３−オキソ−５−
テトラヒドロピラニルオキシヘプタン酸メチルからの通
算収率は４６％であった。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.9(t, 3H), 1.3-
1.9 (m, 4H), 2.3-2.7 (m, 2H
), 3.4-4.0 (m, 1H), 3.7 (s,
3H), 4.1-4.6 (m, 1H). Step 7 5.30 g (30.1 mmol) of crude methyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyheptanoate was dissolved in 37.0 ml of methylene chloride, and 37.0 ml (303 mmol) of 2,2-dimethoxypropane was dissolved under ice cooling. ), PPTS 0
．． 78 g (3.1 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into brine (100 ml) and extracted with methylene chloride (75 ml x 4). The extract was washed successively with water and saturated brine (50 ml each), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by filtration and solvent distillation was dissolved again in 12.0 ml of methylene chloride, and 2,2-
Dimethoxypropane 12.0ml (98.4mmol)
, 0.26 g (1.0 mmol) of PPTS was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted with saturated sodium bicarbonate solution (50%
ml) and extracted with methylene chloride (75 ml x 4). The extract was washed successively with water and saturated brine (50 ml each), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was distilled off to obtain 5.81 g of crude methyl (3R,5S)-3,5-O-isopropylideneheptanoate. Purified by distillation to obtain 4.33 g (20.0 mmol) of methyl (3R,5S)-3,5-O-isopropylideneheptanoate.
I got it. (S)-3-oxo-5- obtained in step 4
The total yield from methyl tetrahydropyranyloxyheptanoate was 46%.
【００３８】キャピラリーガスクロマトグラフィーによ
る分析の結果、このものは（３Ｒ，５Ｓ）−体と（３Ｓ
，５Ｓ）−体との約９：１混合物であった。本化合物は
１Ｈ ＮＭＲチャート解析により同定した。 １ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータを下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９（ｔ， ３Ｈ）， １．２−
２．０（ｍ， ４Ｈ）， １．３（ｓ， ３Ｈ）， １
．４（ｓ， ３Ｈ），２．５（ｄｄ， １Ｈ）， ２．
５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７（ｓ， ３Ｈ）， ３．
７（ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ４．２（ｑｕｉｎｔ，
１Ｈ）また、物性値は以下の通りであった。As a result of analysis by capillary gas chromatography, this compound has a (3R,5S)-isomer and a (3S
, 5S)-isomer at a ratio of approximately 9:1. This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1HN
MR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.9(t, 3H), 1.2-
2.0 (m, 4H), 1.3 (s, 3H), 1
．． 4 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.
5 (dd, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.
7 (quint, 1H), 4.2 (quint,
1H) In addition, the physical property values were as follows.
【００３９】沸点：７９℃／２ｍｍＨｇ比旋光度：＋３
７．０°（ｃｌ．０６４， ＣＨＣｌ３） 。
実施例２
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸メチ
ル及び（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
ヘプタン酸メチルの製造
工程１
実施例１の工程１で得られる（Ｓ）−３−ヒドロキシペ
ンタン酸メチル７７０ｍｇ（５．８３ｍｍｏｌ） 、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド１．３４ｇ（８．８
９ｍｍｏｌ） 、イミダゾール６００ｍｇ（８．８１ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド８ｍｌの混合物を室温
で１７時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水（８０ｍ
ｌ） に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍｌ×４）で抽出した
。抽出液を水、飽和食塩水（各１００ｍｌ）で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留
去し、粗製の（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシペンタン酸メチル１．７１ｇを得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル２０：
１）で精製し、（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシペンタン酸メチル１．３９ｇ（５．６４ｍｍｏｌ
） を得た。収率９７％。Boiling point: 79°C/2mmHg Specific rotation: +3
7.0° (cl.064, CHCl3). Example 2 Production step 1 of methyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyheptanoate and methyl (3R,5S)-3,5-O-isopropylideneheptanoate (S obtained in step 1 of Example 1) )-3-hydroxypentanoate methyl 770 mg (5.83 mmol), t
-butyldimethylsilyl chloride 1.34g (8.8
9 mmol), imidazole 600 mg (8.81 m
mol) and dimethylformamide (8 ml) was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was diluted with saturated sodium bicarbonate water (80 m
1) and extracted with ethyl acetate (80 ml x 4). The extract was washed successively with water and saturated brine (100 ml each), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was distilled off to obtain 1.71 g of crude methyl (S)-3-t-butyldimethylsilyloxypentanoate. Silica gel column chromatography (heptane: ethyl acetate 20:
1) to obtain 1.39 g (5.64 mmol) of methyl (S)-3-t-butyldimethylsilyloxypentanoate.
) obtained. Yield 97%.
【００４０】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．１（ｓ， ６Ｈ）， ０．８−
１．１（ｍ， ３Ｈ）， ０．９（ｓ， ９Ｈ）， １
．４−１．７（ｍ， ２Ｈ），２．４（ｄ， ２Ｈ），
３．７（ｓ， ３Ｈ）， ４．１（ｑｕｉｎｔ， １
Ｈ）。
工程２
（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタン
酸メチル１．３９ｇ（５．６４ｍｍｏｌ） をメタノー
ル２．９ｍｌ に溶解し、氷冷下１０％水酸化カリウム
水溶液５．７ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ） を滴下した。
氷冷下４時間、更に室温で３０分間攪拌した。反応混合
物を６Ｎ塩酸（１．９ｍｌ）で中和した後エーテル（１
００ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥、濾過、溶媒留去し、粗製の（Ｓ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタン酸１．３０ｇ
を得た。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.1 (s, 6H), 0.8-
1.1 (m, 3H), 0.9 (s, 9H), 1
．． 4-1.7 (m, 2H), 2.4 (d, 2H),
3.7(s, 3H), 4.1(quint, 1
H). Step 2 1.39 g (5.64 mmol) of methyl (S)-3-t-butyldimethylsilyloxypentanoate was dissolved in 2.9 ml of methanol, and 5.7 ml (11.4 mmol) of 10% aqueous potassium hydroxide solution was added under ice cooling. ) was dropped. The mixture was stirred for 4 hours under ice cooling and further stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 6N hydrochloric acid (1.9 ml) and then diluted with ether (1.9 ml).
00ml x 4). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain crude (S)-3-
t-butyldimethylsilyloxypentanoic acid 1.30g
I got it.
【００４１】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．１（ｓｘ２， ６Ｈ）， ０．
８−１．２（ｍ， ３Ｈ）， ０．９（ｓ， ９Ｈ），
１．４−１．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．５（ｄ， ２Ｈ
）， ４．１（ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ９．６（ｂｒ
ｓ， １Ｈ）。
工程３
粗製の（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペ
ンタン酸８００ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ） をテトラヒ
ドロフラン９ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール８６０ｍｇ（５．３０ｍｍｏｌ）
を加えて、室温で２０時間攪拌し、イミダゾライドを得
た。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.1 (sx2, 6H), 0.
8-1.2 (m, 3H), 0.9 (s, 9H),
1.4-1.9(m, 2H), 2.5(d, 2H
), 4.1(quint, 1H), 9.6(br
s, 1H). Step 3 800 mg (3.47 mmol) of crude (S)-3-t-butyldimethylsilyloxypentanoic acid was dissolved in 9 ml of tetrahydrofuran, and 860 mg (5.30 mmol) of N,N'-carbonyldiimidazole was dissolved under ice cooling.
was added and stirred at room temperature for 20 hours to obtain imidazolide.
【００４２】マロン酸モノメチルエステル１．０６ｇ（
８．９８ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン１３．８ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、臭化イソプロピルマグネシウム１
．５ Ｍテトラヒドロフラン溶液１３．２ｍｌ（１９．
８ｍｍｏｌ）を滴下して同温度で３０分、室温で３０分
、更に４５℃で３０分間攪拌した。再び氷冷し、前記イ
ミダゾライドを滴下した後、室温で２４時間攪拌した。
反応混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ） に注ぎ、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を水、飽和重曹
水、水、飽和食塩水（各５０ｍｌ） で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去し、
粗製の（Ｓ）−３−オキソ−５−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシヘプタン酸メチル７８０ｍｇ を得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチ
ル２０：１）で精製し（Ｓ）−３−オキソ−５−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシヘプタン酸メチル５８０ｍｇ
（２．０１ｍｍｏｌ）を得た。工程１で得られた（Ｓ）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタン酸メチ
ルからの通算収率は５８％であった。1.06 g of malonic acid monomethyl ester (
8.98 mmol) and 13.8 m of tetrahydrofuran
1 of isopropylmagnesium bromide under ice-cooling.
．． 13.2 ml of 5 M tetrahydrofuran solution (19.
8 mmol) was added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes, at room temperature for 30 minutes, and further at 45° C. for 30 minutes. The mixture was cooled with ice again, and the imidazolide was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 4). The extract was washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, water, and saturated brine (50 ml each), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration, evaporation of solvent,
780 mg of crude methyl (S)-3-oxo-5-t-butyldimethylsilyloxyheptanoate was obtained. Methyl (S)-3-oxo-5-t-butyldimethylsilyloxyheptanoate 580 mg purified by silica gel column chromatography (heptane:ethyl acetate 20:1)
(2.01 mmol) was obtained. (S) obtained in step 1
The total yield from methyl -3-t-butyldimethylsilyloxypentanoate was 58%.
【００４３】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．０（ｓｘ２， ６Ｈ）， ０．
６−１．１（ｍ， ３Ｈ）， ０．８（ｓ， ９Ｈ），
１．１−１．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｄｄｘ２，
２Ｈ）， ３．４（ｓ， ２Ｈ）， ３．７（ｓ，
３Ｈ）， ４．１（ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）工程４
（Ｓ）−３−オキソ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシヘプタン酸メチル３５０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）
を４６％フッ化水素酸−アセトニトリル（５：９５）
混合溶液３．１ｍｌ に溶解し、氷冷下、１時間攪拌し
た。反応混合物を氷水（３０ｍｌ） に注ぎ、酢酸エチ
ル（３０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を飽和重曹水、
水、飽和食塩水（各３０ｍｌ） で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去し、粗製
の（Ｓ）−３−オキソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メチ
ル３００ｍｇ を得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘプタン：酢酸エチル ５：１→３：１）で精
製し（Ｓ）−３−オキソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メ
チル１４０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ） を得た。収率６
６％。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.0 (sx2, 6H), 0.
6-1.1 (m, 3H), 0.8 (s, 9H),
1.1-1.8 (m, 2H), 2.6 (ddx2,
2H), 3.4(s, 2H), 3.7(s,
3H), 4.1 (quint, 1H) Step 4 (S)-3-oxo-5-t-butyldimethylsilyloxyheptanoate methyl 350 mg (1.21 mmol)
46% hydrofluoric acid-acetonitrile (5:95)
The mixture was dissolved in 3.1 ml of the mixed solution and stirred for 1 hour under ice cooling. The reaction mixture was poured into ice water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 4). Add the extract to saturated sodium bicarbonate water,
After washing successively with water and saturated saline (30 ml each), it was dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration and distillation of the solvent gave 300 mg of crude methyl (S)-3-oxo-5-hydroxyheptanoate. The product was purified by silica gel column chromatography (heptane:ethyl acetate 5:1→3:1) to obtain 140 mg (0.80 mmol) of methyl (S)-3-oxo-5-hydroxyheptanoate. Yield 6
6%.
【００４４】本化合物の １Ｈ ＮＭＲチャートは、実
施例１の工程５で得られたものに一致した。
工程５
アセトニトリル１ｍｌ、酢酸１ｍｌの混合溶液に（Ｓ）
−３−オキソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メチル１３０
ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ） を溶解し、氷冷下テトラメ
チルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド１．０４
ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を加えて同温度で４時間攪拌し
た。反応混合物を飽和重曹水（５０ｍｌ） に注ぎ、酢
酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を飽和重
曹水、水、飽和食塩水（各２５ｍｌ） で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去し
、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ
ン酸メチル１２０ｍｇ を得た。The 1H NMR chart of this compound matched that obtained in step 5 of Example 1. Step 5 Add (S) to a mixed solution of 1 ml of acetonitrile and 1 ml of acetic acid.
-Methyl 3-oxo-5-hydroxyheptanoate 130
mg (0.75 mmol) and add 1.04 mg (0.75 mmol) of tetramethylammonium triacetoxyborohydride under ice cooling.
g (3.95 mmol) and stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 4). After washing the extract with saturated sodium bicarbonate solution, water, and saturated saline solution (25 ml each),
Dry over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was distilled off to obtain 120 mg of crude methyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyheptanoate.
【００４５】本化合物の １Ｈ ＮＭＲチャートは、実
施例１の工程６で得られたものに一致した。
工程６
粗製の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン
酸メチル１２０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ） を、塩化メ
チレン２ｍｌに溶解し、氷冷下、２，２−ジメトキシプ
ロパン２ｍｌ（１６．４ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ ４０ｍ
ｇ（０．１６ｍｍｏｌ） を加えて室温で４時間攪拌し
た。反応混合物を飽和重曹水（５０ｍｌ） に注ぎ、酢
酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を、水、
飽和食塩水（各５０ｍｌ） で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去し、粗製の（
３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘプタン
酸メチル１３０ｍｇ を得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル２０：１）で精製
し、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデンヘ
プタン酸メチル８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を得た。
工程４で得られた（Ｓ）−３−オキソ−５−ヒドロキシ
ヘプタン酸メチルからの通算収率は５０％であった。The 1H NMR chart of this compound matched that obtained in step 6 of Example 1. Step 6 120 mg (0.68 mmol) of crude methyl (3R,5S)-3,5-dihydroxyheptanoate was dissolved in 2 ml of methylene chloride, and 2 ml (16.4 mmol) of 2,2-dimethoxypropane was added under ice cooling. PPTS 40m
g (0.16 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 4). The extract, water,
After washing successively with saturated brine (50 ml each), it was dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration, evaporation and crude (
130 mg of methyl 3R,5S)-3,5-O-isopropylideneheptanoate was obtained. It was purified by silica gel column chromatography (heptane:ethyl acetate 20:1) to obtain 80 mg (0.37 mmol) of methyl (3R,5S)-3,5-O-isopropylideneheptanoate. The total yield from methyl (S)-3-oxo-5-hydroxyheptanoate obtained in Step 4 was 50%.
【００４６】キャピラリーガスクロマトグラフィーによ
る分析の結果、このものは（３Ｒ，５Ｓ）−体と（３Ｓ
，５Ｓ）−体との約９：１混合物であった。本化合物の
１Ｈ ＮＭＲチャートは、実施例１の工程７で得られ
たものに一致した。
実施例３
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸メチ
ル及び（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
ヘプタン酸メチルの製造
工程１
実施例１の工程１で得られる（Ｒ）−（＋）−３−ヘキ
サノイルオキシペンタン酸メチル５．７ｇ、１，２−ジ
クロロエタン４８ｍｌ、エタノール４８ｍｌ、硫酸０．
９ｍｌ の混合物を４０時間還流した後、水、酢酸エチ
ルを加え攪拌した。分離した有機層を飽和重曹水、水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
、溶媒留去し、粗製の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ
ペンタン酸メチル２．８ｇを得た。蒸留により精製し、
（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル１．
８ｇを得た。Ｅｕ（ｈｆｃ）３をシフト試薬として用い
ＮＭＲにより光学純度を検定したところ、約９５％ｅｅ
であった。本化合物の １Ｈ ＮＭＲチャートは良くそ
の構造を支持していた。As a result of analysis by capillary gas chromatography, this compound has a (3R,5S)-isomer and a (3S
, 5S)-isomer at a ratio of approximately 9:1. The 1H NMR chart of this compound matched that obtained in Step 7 of Example 1. Example 3 Production process 1 of methyl (3S,5R)-3,5-dihydroxyheptanoate and methyl (3S,5R)-3,5-O-isopropylideneheptanoate (R )-(+)-Methyl 3-hexanoyloxypentanoate 5.7 g, 1,2-dichloroethane 48 ml, ethanol 48 ml, sulfuric acid 0.
After refluxing 9 ml of the mixture for 40 hours, water and ethyl acetate were added and stirred. The separated organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was distilled off to obtain 2.8 g of crude methyl (R)-(-)-3-hydroxypentanoate. Purified by distillation,
Methyl (R)-(-)-3-hydroxypentanoate 1.
8g was obtained. When optical purity was assayed by NMR using Eu(hfc)3 as a shift reagent, it was found to be approximately 95% ee.
Met. The 1H NMR chart of this compound well supported its structure.
【００４７】また、物性値は以下の通りであった。
沸点：６２．５〜６３．５℃／６ｍｍＨｇ比旋光度：−
３５．５°（ｃｌ．５５， ＣＨＣｌ３）。
工程２
（Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン酸メチル１０．１２ｇ
（７６．６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン９．７６ｇ（１１６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１００
ｍｌ の混合物に、氷冷下ＰＰＴＳ２．０５ｇ（８．１
６ｍｍｏｌ）（少量の塩化メチレンに溶解）を加え室温
で６時間攪拌した。反応混合物を食塩水（１００ｍｌ）
に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出した。抽
出液を水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去し、
粗製の（Ｒ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタ
ン酸メチル１６．７５ｇを得た。Further, the physical property values were as follows. Boiling point: 62.5-63.5℃/6mmHg Specific optical rotation: -
35.5° (cl.55, CHCl3). Step 2 Methyl (R)-3-hydroxypentanoate 10.12g
(76.6 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran 9.76 g (116 mmol), methylene chloride 100
ml of the mixture, add 2.05 g (8.1 g) of PPTS under ice-cooling.
6 mmol) (dissolved in a small amount of methylene chloride) was added and stirred at room temperature for 6 hours. Pour the reaction mixture into brine (100ml)
and extracted with ethyl acetate (100 ml x 4). The extract was washed successively with water and saturated brine (50 ml each), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration, evaporation of solvent,
16.75 g of crude methyl (R)-3-tetrahydropyranyloxypentanoate was obtained.
【００４８】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ， ３Ｈ）， １．３
−２．１（ｍ， ８Ｈ）， ２．３−２．９（ｍ， ２
Ｈ），３．３−４．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７（ｓ，
３Ｈ）， ４．０（ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ４．６
−５．０（ｍ， １Ｈ）。
工程３
粗製の（Ｒ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタ
ン酸メチル１０．０７ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール２３．３ｍｌに溶解し、氷冷下、１０％水酸化カリ
ウム水溶液４６．６ｍｌ（９３．２ｍｍｏｌ）を滴下し
た。氷冷下４時間、更に室温で３０分間攪拌した。反応
混合物を６Ｎ塩酸（１４．９ｍｌ）で中和した後、塩化
メチレン（１５０ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、溶媒留去し、粗製の
（Ｒ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタン酸９
．２５ｇを得た。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.9 (dt, 3H), 1.3
-2.1 (m, 8H), 2.3-2.9 (m, 2
H), 3.3-4.2 (m, 2H), 3.7 (s,
3H), 4.0 (quint, 1H), 4.6
-5.0 (m, 1H). Step 3 10.07 g (46.6 mmol) of crude methyl (R)-3-tetrahydropyranyloxypentanoate was dissolved in 23.3 ml of methanol, and 46.6 ml (93.6 mmol) of a 10% aqueous potassium hydroxide solution was dissolved under ice cooling. 2 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred for 4 hours under ice cooling and further stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 6N hydrochloric acid (14.9 ml) and then extracted with methylene chloride (150 ml x 4). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to give crude (R)-3-tetrahydropyranyloxypentanoic acid 9.
．． 25g was obtained.
【００４９】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ， ３Ｈ）， １．３
−２．１（ｍ， ８Ｈ）， ２．３−２．９（ｍ， ２
Ｈ）， ３．３−３．７（ｍ，１Ｈ）， ３．７−４
．２（ｍ， １Ｈ）， ４．０（ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）
， ４．６−５．１（ｍ， １Ｈ）， ９．８（ｂｒｓ
， １Ｈ）。
工程４
粗製の（Ｒ）−３−テトラヒドロピラニルオキシペンタ
ン酸１２．８４ｇ（６３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン１２８ｍｌ に溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール１５．５４ｇ（９５．８ｍｍｏｌ）
を加えて室温で２０時間攪拌し、イミダゾライドを得た
。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.9 (dt, 3H), 1.3
-2.1 (m, 8H), 2.3-2.9 (m, 2
H), 3.3-3.7 (m, 1H), 3.7-4
．． 2 (m, 1H), 4.0 (quint, 1H)
, 4.6-5.1 (m, 1H), 9.8 (brs
, 1H). Step 4 12.84 g (63.5 mmol) of crude (R)-3-tetrahydropyranyloxypentanoic acid was dissolved in 128 ml of tetrahydrofuran, and 15.54 g (95.8 mmol) of N,N'-carbonyldiimidazole was dissolved under ice cooling.
was added and stirred at room temperature for 20 hours to obtain imidazolide.
【００５０】マロン酸モノメチルエステル１５．０７ｇ
（１２８ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン３００ｍｌ
に溶解し、氷冷下塩化マグネシウム６．９１ｇ（７２
．６ｍｍｏｌ） を加えた。続いてトリエチルアミン２
０ｍｌ（１４３ｍｍｏｌ） を内温が１０℃以下に保つ
ように滴下し、同温度で１時間攪拌した。前記イミダゾ
ライドを滴下した後、室温で４８時間攪拌した。反応混
合物を塩化アンモニウム５４ｇを含む水（３００ｍｌ）
に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌ×４）で抽出した。抽
出液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水（各７５
ｍｌ） で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過、溶媒留去し、粗製の（Ｒ）−３−オキソ−
５−テトラヒドロピラニルオキシヘプタン酸メチル２１
．９２ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘプタン：酢酸エチル１０：１→５：１）で精製し、
（Ｒ）−３−オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシ
ヘプタン酸メチル１１．５３ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）を
得た。工程１で得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシペンタ
ン酸メチルからの通算収率は７０％であった。[0050] Malonic acid monomethyl ester 15.07g
(128 mmol) in 300 ml of tetrahydrofuran
6.91 g (72 g) of magnesium chloride dissolved in
．． 6 mmol) was added. followed by triethylamine 2
0 ml (143 mmol) was added dropwise so as to keep the internal temperature below 10°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After the imidazolide was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was mixed with water (300 ml) containing 54 g of ammonium chloride.
and extracted with ethyl acetate (150 ml x 4). The extract was mixed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, water, and saturated saline (75% each
ml) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the crude (R)-3-oxo-
Methyl 5-tetrahydropyranyloxyheptanoate 21
．． 92g was obtained. Purified by silica gel column chromatography (heptane: ethyl acetate 10:1 → 5:1),
11.53 g (44.6 mmol) of methyl (R)-3-oxo-5-tetrahydropyranyloxyheptanoate was obtained. The total yield from methyl (R)-3-hydroxypentanoate obtained in Step 1 was 70%.
【００５１】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９（ｄｔ， ３Ｈ）， １．３
−２．０（ｍ， ８Ｈ）， ２．３−３．０（ｍ， ２
Ｈ），３．２−４．２（ｍ， ５Ｈ）， ３．７（ｓ，
３Ｈ）， ４．５−４．８（ｍ， １Ｈ）。
工程５
（Ｒ）−３−オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシ
ヘプタン酸メチル９．５２ｇ（３６．９ｍｍｏｌ） 、
メタノール９５ｍｌ、水４７．５ｍｌの混合物に、氷冷
下、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物９．１３ｇ（４８
．０ｍｍｏｌ）（少量の水に溶解） を滴下し、同温度
で５時間攪拌した。反応混合物を重曹４０ｇを含む水（
２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で
抽出した。抽出液を、飽和重曹水、水、飽和食塩水（各
５０ｍｌ） で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。濾過、溶媒留去し、粗製の（Ｒ）−３−オキ
ソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メチル６．２０ｇを得た
。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.9 (dt, 3H), 1.3
-2.0 (m, 8H), 2.3-3.0 (m, 2
H), 3.2-4.2 (m, 5H), 3.7 (s,
3H), 4.5-4.8 (m, 1H). Step 5 9.52 g (36.9 mmol) of methyl (R)-3-oxo-5-tetrahydropyranyloxyheptanoate,
To a mixture of 95 ml of methanol and 47.5 ml of water was added 9.13 g (48 ml) of p-toluenesulfonic acid monohydrate under ice cooling.
．． 0 mmol) (dissolved in a small amount of water) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. The reaction mixture was mixed with water containing 40 g of baking soda (
200 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml x 4). The extract was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, water, and saturated brine (50 ml each), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was distilled off to obtain 6.20 g of crude methyl (R)-3-oxo-5-hydroxyheptanoate.
【００５２】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．０（ｔ， ３Ｈ）， １．３−
１．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．６−２．８（ｍ， ２Ｈ
），３．０（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５（ｓ， ２Ｈ
）， ３．７（ｓ， ３Ｈ）， ３．８−４．２（ｍ，
１Ｈ）。
工程６
アセトニトリル３１ｍｌ、酢酸４１．４ｍｌの混合溶液
に、氷冷下水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム５．
３９ｇ（６０．６ｍｍｏｌ） を少量ずつ加え、室温で
３０分間攪拌した。続いて氷冷下、粗製の（Ｒ）−３−
オキソ−５−ヒドロキシヘプタン酸メチル６．２０ｇ（
３５．６ｍｍｏｌ） を滴下し、同温度で７時間攪拌し
た。反応混合物を重曹６１ｇを含む水（１００ｍｌ）に
滴下し酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出した。抽出
液を飽和重曹水、水、飽和食塩水（各５０ｍｌ） で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、
溶媒留去し、粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロ
キシヘプタン酸メチル４．４０ｇを得た。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ1.0(t, 3H), 1.3-
1.8 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H
), 3.0(brs, 1H), 3.5(s, 2H
), 3.7(s, 3H), 3.8-4.2(m,
1H). Step 6 Add 5.0% tetramethylammonium borohydride to a mixed solution of 31ml of acetonitrile and 41.4ml of acetic acid under ice cooling.
39 g (60.6 mmol) was added little by little and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, under ice cooling, crude (R)-3-
Methyl oxo-5-hydroxyheptanoate 6.20g (
35.6 mmol) was added dropwise and stirred at the same temperature for 7 hours. The reaction mixture was added dropwise to water (100 ml) containing 61 g of sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate (100 ml x 4). The extract was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, water, and saturated brine (50 ml each), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. filtration,
The solvent was distilled off to obtain 4.40 g of crude methyl (3S,5R)-3,5-dihydroxyheptanoate.
【００５３】本化合物は １Ｈ ＮＭＲチャート解析に
より同定した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ
を下記に示す。
１Ｈ ＮＭＲ：δ０．９（ｔ， ３Ｈ）， １．３−
１．９（ｍ， ４Ｈ）， ２．３−２．７（ｍ， ２Ｈ
），３．４−４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．７（ｓ，
３Ｈ）， ４．１−４．６（ｍ， １Ｈ）。
工程７
粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシヘプタン
酸メチル４．４０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン３０．５ｍｌに溶解し、氷冷下２，２−ジメトキシプ
ロパン３０．５ｍｌ（２５０ｍｍｏｌ） 、ＰＰＴＳ
１．３１ｇ（５．２ｍｍｏｌ） を加えて室温で４時間
攪拌した。反応混合物を食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチル（７５ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水（各５０ｍｌ） で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去して得た残渣
を再び塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下２，２−
ジメトキシプロパン１０ｍｌ（８２．０ｍｍｏｌ）、Ｐ
ＰＴＳ ０．４４ｇ（１．８ｍｍｏｌ） を加えて室温
で５時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水（５０ｍｌ
） に注ぎ、塩化メチレン（７５ｍｌ×４）で抽出した
。抽出液を水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で順次洗浄後
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、溶媒留去
し、粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリ
デンヘプタン酸メチル５．６９ｇ を得た。蒸留により
精製し（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
ヘプタン酸メチル３．４８ｇ（１６．１ｍｍｏｌ） を
得た。工程４で得られた（Ｒ）−３−オキソ−５−テト
ラヒドロピラニルオキシヘプタン酸メチルからの通算収
率は４４％であった。This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1H NMR (CDCl3) data is shown below. 1H NMR: δ0.9(t, 3H), 1.3-
1.9 (m, 4H), 2.3-2.7 (m, 2H
), 3.4-4.0 (m, 1H), 3.7 (s,
3H), 4.1-4.6 (m, 1H). Step 7 4.40 g (25.0 mmol) of crude methyl (3S,5R)-3,5-dihydroxyheptanoate was dissolved in 30.5 ml of methylene chloride, and 30.5 ml (250 mmol) of 2,2-dimethoxypropane was dissolved under ice cooling. ), PPTS
1.31 g (5.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into brine (100ml),
Extracted with ethyl acetate (75 ml x 4). Add the extract to water,
After washing successively with saturated brine (50 ml each), it was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by filtration and solvent distillation was dissolved again in 10 ml of methylene chloride, and 2,2-
Dimethoxypropane 10ml (82.0mmol), P
0.44 g (1.8 mmol) of PTS was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml).
) and extracted with methylene chloride (75 ml x 4). The extract was washed successively with water and saturated brine (50 ml each), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration and distillation of the solvent gave 5.69 g of crude methyl (3S,5R)-3,5-O-isopropylideneheptanoate. It was purified by distillation to obtain 3.48 g (16.1 mmol) of methyl (3S,5R)-3,5-O-isopropylideneheptanoate. The total yield from methyl (R)-3-oxo-5-tetrahydropyranyloxyheptanoate obtained in Step 4 was 44%.
【００５４】キャピラリーガスクロマトグラフィーによ
る分析の結果、このものは（３Ｓ，５Ｒ）−体と（３Ｒ
，５Ｒ）−体との約９：１混合物であった。本化合物は
１ＨＮＭＲチャート解析により同定した。 １ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）のデータを下記に示す。
１ＨＮＭＲ：δ０．９（ｔ， ３Ｈ）， １．２−２
．０（ｍ，４Ｈ）， １．３（ｓ， ３Ｈ）， １．４
（ｓ， ３Ｈ），２．５（ｄｄ， １Ｈ）， ２．５（
ｄｄ， １Ｈ）， ３．７（ｓ， ３Ｈ）， ３．７（
ｑｕｉｎｔ， １Ｈ）， ４．２（ｑｕｉｎｔ， １Ｈ
）又、物性値は以下の通りであった。As a result of analysis by capillary gas chromatography, this compound has a (3S,5R)-isomer and a (3R
, 5R)-isomer at a ratio of about 9:1. This compound was identified by 1H NMR chart analysis. 1HNM
The data for R(CDCl3) is shown below. 1HNMR: δ0.9(t, 3H), 1.2-2
．． 0 (m, 4H), 1.3 (s, 3H), 1.4
(s, 3H), 2.5(dd, 1H), 2.5(
dd, 1H), 3.7(s, 3H), 3.7(
quint, 1H), 4.2(quint, 1H
) Also, the physical property values were as follows.
【００５５】沸点：８２℃／２ｍｍＨｇ比旋光度：−３
３．３°（ｃｌ．１０６， ＣＨＣｌ３）。Boiling point: 82°C/2mmHg Specific rotation: -3
3.3° (cl.106, CHCl3).
Claims (2)
れる光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸
エステル。1. An optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester represented by the general formula: [Formula 1] (wherein R1 and R2 represent an alkyl group).
れる光学活性３，５−アンチ−Ｏ−イソプロピリデンカ
ルボン酸エステル。2. An optically active 3,5-anti-O-isopropylidenecarboxylic acid ester represented by the general formula [Formula 2] (wherein R1 and R2 represent an alkyl group).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2037891A JP2958665B2 (en) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2037891A JP2958665B2 (en) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04316537A true JPH04316537A (en) | 1992-11-06 |
| JP2958665B2 JP2958665B2 (en) | 1999-10-06 |
Family
ID=12025386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2037891A Expired - Lifetime JP2958665B2 (en) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Optically active 3,5-anti-dihydroxycarboxylic acid ester derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2958665B2 (en) |
-
1991
- 1991-01-22 JP JP2037891A patent/JP2958665B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2958665B2 (en) | 1999-10-06 |
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