JPH0432053B2

JPH0432053B2 -

Info

Publication number: JPH0432053B2
Application number: JP24425586A
Authority: JP
Priority date: 1985-10-24
Filing date: 1986-10-16
Publication date: 1992-05-28
Also published as: JPS62174015A; AU6238590A; ZA868053B

Description

【発明の詳細な説明】

ペネム型およびカルバペネム型抗生物質は優れ
た抗菌作用を示すことが知られている。しかしな
がら、これらの高用量を静脈内または筋肉内注入
すると一般に腎毒性が認められる。そこで、本発明者らは腎毒性を軽減すべく鋭意
研究した結果、本発明を完成した。本発明はペネム型またはカルバペネム型抗生物
質にＮ−ベンゾイルバリンまたはＮ−ベンゾイル
−β−アラニンを配合することからなる。本発明のペネム型またはカルバペネム型抗生物
質は、例えば次式で示される。式中、Ｘは−CH₂−、−Ｓ−、

【式】

【式】または

【式】を示す。 R¹は−CH₂CH₃、−CH₂CH₂F、

【式】

【式】−CH₂CN、− CH₂CH₂CN、

【式】

【式】−CH₂CH₂NH₂、

【式】

【式】または

【式】を示す。式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば次のような化
合物をあげることができる。

【表】

【表】なお、Ｎ−ベンゾイルバリンにはＤ体、Ｌ体お
よびDL体が存在するが、いずれをも使用し得る。また、Ｎ−ベンゾイルバリンまたはＮ−ベンゾ
イル−β−アラニンは、その薬理上許容しうる塩
としても使用しうる。このような塩としては例え
ばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、
カルシウムなどのアルカリ土類金属塩、およびマ
グネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、
銅塩、ニツケル塩およびコバルト塩などの金属
塩；アンモニウム塩；グルコサミン、ガラクトサ
ミンなどの有機アミン塩があげられる。本発明の製剤は常法に従つて製造される。即
ち、Ｎ−ベンゾイルバリンまたはＮ−ベンゾイル
−β−アラニンはそれ自体で水に対する溶解度が
低い。従つて、Ｎ−ベンゾイルバリンまたはＮ−
ベンゾイル−β−アラニンの分散液に、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような金属化合物ま
たは医薬として使用可能なアミン誘導体（例えば
アンモニア、グルコサミン、ガラクトサミンなど
のアミノ糖）の水溶液を加えてPH６〜９の範囲で
調整して溶解する。この溶液にペネム型またはカ
ルバペネム型抗生物質を加えることによつて所望
の製剤が得られる。本製剤はさらに所望により凍
結乾燥剤としてもよい。なお、Ｎ−ベンゾイルバ
リンまたはＮ−ベンゾイル−β−アラニンをペネ
ム型またはカルバペネム型抗生物質に配合するに
際して、その量は特に限定はないが好ましくは重
量比で１／10〜４倍である。また、投与方法は通
常、静脈内投与が好ましい。次に実施例および実験例をあげて本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。実施例１Ｎ−ベンゾイル−DL−バリン５ｇを秤量し、
次いで水80mlに分散した。この分散液に1N−水
酸化ナトリウムを水溶液に徐々に加えてＮ−ベン
ゾイル−DL−バリンを溶解した。この時のPHは
７〜８であつた。次いでこの溶液に（5R、6S、
8R）−２−〔（3S）−１−アセトイミドイルピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸（化合
物番号６）５ｇを溶解した後、全量を100mlとし
た。実施例２Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン５ｇを秤量し、
次いで水40mlに分散した。この分散液に1N−水
酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてＮ−ベンゾ
イル−β−アラニンを溶解した。この時のPHは７
〜８であつた。次いでこの溶液に（5R、6R、
8R）−２−〔（3S）−１−アセトイミドイルピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸（化合
物番号６）５ｇを溶解した後、全量を50mlとし
た。実験例１実施例１で得られた製剤を家兎（体重約３Kg）
に３ml／Kg量（即ち、化合物番号６の抗生物質
150mg／Kg＋Ｎ−ベンゾイル−DL−バリン150
mg／Kg）を耳静脈より注入した。比較対象とし
て、実施例１においてＮ−ベンゾイル−DL−バ
リンを配合しない製剤を得、これを上記と同様に
家兎に注入した。１週間後に両家兎の腎臓を剖検
した結果、Ｎ−ベンゾイル−DL−バリンを配合
しない製剤を投与した家兎は腎臓における組織変
化が認められたが、Ｎ−ベンゾイル−DL−バリ
ンを配合した製剤を投与した家兎は腎臓における
組織変化が全く認められなかつた。実験例２実施例２で得られた製剤を家兎（体重約３Kg）
に３ml／Kg量（即ち、化合物番号６の抗生物質
300mg／Kg＋Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン300
mg／Kg）を耳静脈より注入した。比較対象とし
て、実施例２においてＮ−ベンゾイル−β−アラ
ニンを配合しない製剤を得、これを上記と同様に
家兎に注入した。１週間後に両家兎の腎臓を剖検
した結果、Ｎ−ベンゾイル−β−アラニンを配合
しない製剤を投与した家兎は腎臓における組織変
化が認められたが、Ｎ−ベンゾイル−β−アラニ
ンを配合した製剤を投与した家兎は腎臓における
組織変化が全く認められなかつた。他のペネム型またはカルバペネム型抗生物質を
使用した製剤について、同様の実験を行なつた。
結果を表２に示す。なお、Ｎ−ベンゾイルバリン
またはＮ−ベンゾイル−β−アラニンを配合しな
いペネム型またはカルバペネム型抗生物質を投与
した場合はいずれも腎臓における組織変化が認め
られた。また、表２の効果の欄における各符号は：腎臓における組織変化が全く認められないま
でに改善された：腎臓における組織変化が殆ど認められない程
度にまで改善された＋：腎臓における組織変化が非常に改善された。を示す。

【表】表２から明らかの如く、Ｎ−ベンゾイルバリン
またはＮ−ベンゾイル−β−アラニンを配合した
場合は配合しない場合に比べて著しく良好な効果
を示した。

Claims

【特許請求の範囲】

１ペネム型またはカルバペネム型抗生物質に、
Ｎ−ベンゾイルバリンまたはＮ−ベンゾイル−β
−アラニンを配合することを特徴とする副作用の
軽減された抗生物質製剤。