JPH0461849B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0461849B2 JPH0461849B2 JP59215683A JP21568384A JPH0461849B2 JP H0461849 B2 JPH0461849 B2 JP H0461849B2 JP 59215683 A JP59215683 A JP 59215683A JP 21568384 A JP21568384 A JP 21568384A JP H0461849 B2 JPH0461849 B2 JP H0461849B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lysine
- formula
- ornithine
- benzoyl
- ethoxycarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ペネム型およびカルバペネム型抗生物質は優れ
た抗菌作用を示すことが知られている。しかしな
がら、これらの高用量を静脈内または筋肉内注入
すると一般に腎毒性が認められる。 そこで、本発明者らは腎毒性を軽減すべく鋭意
研究した結果、本発明を完成した。 本発明はペネム型またはカルバベネム型抗生物
質にオルニチンまたはリジン誘導体を配合するこ
とからなる。 本発明のペネム型またはカルバペネム型抗生物
質は、例えば次式で示される。 式中、 Ｘは−CH2−、−Ｓ−、
た抗菌作用を示すことが知られている。しかしな
がら、これらの高用量を静脈内または筋肉内注入
すると一般に腎毒性が認められる。 そこで、本発明者らは腎毒性を軽減すべく鋭意
研究した結果、本発明を完成した。 本発明はペネム型またはカルバベネム型抗生物
質にオルニチンまたはリジン誘導体を配合するこ
とからなる。 本発明のペネム型またはカルバペネム型抗生物
質は、例えば次式で示される。 式中、 Ｘは−CH2−、−Ｓ−、
【式】または
【式】を示す。
R1は−CH2CH3、−CH2CH2F、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−CH2CN、
−CH2CH2CN、
【式】
【式】−CH2CH2NH2
【式】
【式】
【式】
【式】
または
【式】を示す。
式（）を有する化合物の具体例としては、例
えば次のような化合物をあげることができる。
えば次のような化合物をあげることができる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明のオルニチンまたはリジン誘導体として
は、次式の化合物をあげることができる。 式中、 ｎは３または４の整数を示す。 R2およびR3は同一または異つて水素原子、ア
シル基またはアルコキシカルボニル基を示す（但
し、R2およびR3が共に水素原子を場合を除く。）。 R2および／またはR3がアシル基を示す場合、
例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、ノナノイル、デカノイルのような脂肪族飽和
アシル基；アクリロイル、メタクリロイル、クロ
トノイル、プロピオロイルのような脂肪族不飽和
アシル基；アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、スルホを置換分として有していてもよい
ベンゾイル、ナフトイルのような芳香族アシル
基；シクロプロパンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニルのような脂環式アシル基をあげること
ができる。 R2および／またはR3がアルコキシカルボニル
基を示す場合、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ペントキシカルボニルなどをあげることができ
る。 式（）を有する化合物の具体例としては、例
えば次のような化合物をあげることができる。な
お、これらの化合物にはＤ体、Ｌ体およびDL体
が存在するが、いずれをも使用し得る。 １ アセチルオルニチン ２ プロピオニルオルニチン ３ ブチリルオルニチン ４ イソブチリルオルニチン ５ バレリルオルニチン ６ ヘキサノイルオルニチン ７ ヘプタノイルオルニチン ８ オクタノイルオルニチン ９ ノナノイルオルニチン 10 デカノイルオルニチン 11 クロトノイルオルニチン 12 ベンゾイルオルニチン 13 シクロプロパンカルボニルオルニチン 14 シクロヘキサンカルボニルオルニチン 15 α，δ−ジアセチルオルニチン 16 α，δ−ジプロピオニルオルニチン 17 α，δ−ジブチリルオルニチン 18 α，δ−ジイソブチリルオルニチン 19 α，δ−ジバレリルオルニチン 20 α，δ−ジイソバレリルオルニチン 21 α，δ−ジヘキサノイルオルニチン 22 α，δ−ジヘプタノイルオルニチン 23 α，δ−ジオクタノイルオルニチン 24 α，δ−ジノナノイルオルニチン 25 α，δ−ジデカノイルオルニチン 26 α，δ−ジクロトノイルオルニチン 27 α，δ−ジベンゾイルオルニチン 28 α，δ−ジシクロプロパンカルボニルオルニ
チン 29 α，δ−ジシクロヘキサンカルボニルオルニ
チン 30 α−イソブチリル−δ−ベンゾイルオルニチ
ン 31 α−クロトノイル−δ−ベンゾイルオルニチ
ン 32 α−シクロプロパカルボニル−δ−イソブチ
リルオルニチン 33 α−シクロヘキサンカルボニル−δ−クロト
ノイルオルニチン 34 α−ベンゾイル−δ−イソブチリルオルニチ
ン 35 α−ベンゾイル−δ−クロトノイルオルニチ
ン 36 α−ベンゾイル−δ−シクロプロパンカルボ
ニルオルニチン 37 α−ベンゾイル−δ−シクロヘキサンカルボ
ニルオルニチン 38 α−ベンゾイル−δ−アセチルオルニチン 39 α−ベンゾイル−δ−プロピオニルオルニチ
ン 40 メトキシカルボニルオルニチン 41 エトキシカルボニルオルニチン 42 ブトキシカルボニルオルニチン 43 α，δ−ジメトキシカルボニルオルニチン 44 α，δ−ジエトキシカルボニルオルニチン 45 α，δ−ジブトキシカルボニルオルニチン 46 α−メトキシカルボニル−δ−エトキシカル
ボニルオルニチン 47 α−メトキシカルボニル−δ−ブトキシカル
ボニルオルニチン 48 α−エトキシカルボニル−δ−メトキシカル
ボニルオルニチン 49 α−ブトキシカルボニル−δ−エトキシカル
ボニルオルニチン 50 α−エトキシカルボニル−δ−ブチリルオル
ニチン 51 α−エトキシカルボニル−δ−クロトノイル
オルニチン 52 α−エトキシカルボニル−δ−シクロプロパ
ンカルボニルオルニチン 53 α−エトキシカルボニル−δ−ベンゾイルオ
ルニチン 54 α−プロピオニル−δ−エトキシカルボニル
オルニチン 55 α−ベンゾイル−δ−エトキシカルボニルオ
ルニチン 56 アセチルリジン 57 プロピオニルリジン 58 ブチリルリジン 59 イソブチリルリジン 60 バレリルリジン 61 ヘキサノイルリジン 62 ヘプタノイルリジン 63 オクタノイルリジン 64 ノナノイルリジン 65 デカノイルリジン 66 クロトノイルリジン 67 ベンゾイルリジン 68 シクロプロパンカルボニルリジン 69 シクロヘキサンカルボニルリジン 70 α，ε−ジアセチルリジン 71 α，ε−ジプロピオニルリジン 72 α，ε−ジブチリルリジン 73 α，ε−ジイソブチリルリジン 74 α，ε−ジバレリルリジン 75 α，ε−ジイソバレリルリジン 76 α，ε−ジヘキサノイルリジン 77 α，ε−ジヘプタノイルリジン 78 α，ε−ジオクタノイルリジン 79 α，ε−ジノナノイルリジン 80 α，ε−ジデカノイルリジン 81 α，ε−ジクロトノイルリジン 82 α，ε−ジベンゾイルリジン 83 α，ε−ジシクロプロパンカルボニルリジン 84 α，ε−ジシクロヘキサンカルボニルリジン 85 α−イソブチリル−ε−クロトノイルリジン 86 α−イソブチリル−ε−ベンゾイルリジン 87 α−クロトノイル−ε−ベンゾイルリジン 88 α−シクロプロパンカルボニル−ε−イソブ
チリルリジン 89 α−シクロヘキサンカルボニル−ε−クロト
ノイルリジン 90 α−シクロプロパンカルボニル−ε−シクロ
ヘキサンカルボニルリジン 91 α−シクロヘキサンカルボニル−ε−ベンゾ
イルリジン 92 α−ベンゾイル−ε−イソブチリルリジン 93 α−ベンゾイル−ε−クロトノイルリジン 94 α−ベンゾイル−ε−シクロプロパンカルボ
ニルリジン 95 α−ベンゾイル−ε−シクロヘキサンカルボ
ニルリジン 96 α−ベンゾイル−ε−アセチルリジン 97 α−ベンゾイル−ε−プロピオニルリジン 98 メトキシカルボニルリジン 99 エトキシカルボニルリジン 100 ブトキシカルボニルリジン 101 α，ε−ジメトキシカルボニルリジン 102 α，ε−ジエトキシカルボニルリジン 103 α，ε−ジブトキシカルボニルリジン 104 α−メトキシカルボニル−ε−エトキシカル
ボニルリジン 105 α−メトキシカルボニル−ε−ブトキシカ
ルボニルリジン 106 α−エトキシカルボニル−ε−メトキシカ
ルボニルリジン 107 α−ブトキシカルボニル−ε−エトキシカ
ルボニルリジン 108 α−エトキシカルボニル−ε−プロピオニ
ルリジン 109 α−エトキシカルボニル−ε−クロトノイ
ルリジン 110 α−エトキシカルボニル−ε−シクロヘキ
サンカルボニルリジン 111 α−エトキシカルボニル−ε−ベンゾイル
リジン 112 α−イソブチリル−ε−エトキシカルボニ
ルリジン 113 α−ベンゾイル−ε−エトキシカルボニル
リジン 114 ４−ヒドロキシベンゾイルオルニチン 115 アニソイルオルニチン 116 ４−アミノベンゾイルオルニチン 117 トルオイルオルニチン 118 ４−スルホベンゾイルオルニチン 119 ナフトイルオルニチン 120 α，δ−ジ（４−ヒドロキシベンゾイル）
オルニチン 121 α，δ−ジ（アニソイル）オルニチン 122 α，δ−ジ（４−アミノベンゾイル）オル
ニチン 123 α，δ−ジトルオイルオルニチン 124 α，δ−ジ（４−スルホベンゾイル）オル
ニチン 125 α，δ−ジナフトイルオルニチン 126 ４−ヒドロキシベンゾイルリジン 127 アニソイルリジン 128 ４−アミノベンゾイルリジン 129 トルオイルリジン 130 ４−スルホベンゾイルリジン 131 ナフトイルリジン 132 α，ε−ジ（４−ヒドロキシベンゾイル）
リジン 133 α，ε−ジアニソイルリジン 134 α，ε−ジ（４−アミノベンゾイル）リジン 135 α，ε−ジトルオイルリジン 136 α，ε−ジ（４−スルホベンゾイル）リジ
ン 137 α，ε−ジナフトイルリジン 138 α−シクロヘキサンカルボニル−δ−アセ
チルオルニチン 139 α−シクロヘキサンカルボニル−ε−アセ
チルリジン 前記一般式（）を有する化合物において、好
適には ｎが３または４の整数を示し、 R2およびR3が一方が水素原子を示し、他方が
アシル基またはアルコキシカルボニル基を示す
か、あるいはR2およびR3が同一もしくは異なる
アシル基または同一もしくは異なるアルコキシカ
ルボニル基を示す化合物であり、 特に好適には、 ｎが３または４の整数を示し、 R2およびR3が同一のアシル基またはアルコキ
シカルボニル基を示す、 化合物である。 本発明の製剤は常法に従つて製造される。即
ち、オルニチンまたはリジン誘導体はそれ自体で
水に対する溶解度が低い。従つて、オルニチンま
たはリジン誘導体の分散液に、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルキル金属化合物
または医薬として使用可能なアミン誘導体（例え
ばアンモニア、グルコサミン、ガラクトサミンな
どのアミノ糖）の水溶液を加えてPH６〜９の範囲
で調整して溶解する。この溶解にペネム型または
カルバペネム型抗生物質を加えることによつて所
望の製剤が得られる。本製剤はさらに所望により
凍結乾燥製剤としてもよい。なお、オルニチンま
たはリジン誘導体をペネム型またはカルバペネム
型抗生物質に配合するに際して、その量は特に限
定はないが好ましくは重量比で１／10〜４倍であ
る。または、投与方法は通常、静脈内投与が好ま
しい。 次に実施例および実験例をあげて本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 実施例 １ α，ε−ジベンゾイルリジン５ｇを秤量し、次
いで水80mlに分散した。この分散液に1N−水酸
化ナトリウム水溶液を徐々に加えてα，ε−ジベ
ンゾイルリジンを溶解した。この時のPHは７〜８
であつた。次いでこの溶液に（5R、6S、8R）−
２−〔（3S）−１−アセトイミドイルピロリジン−
３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸（化合物番号
６）５ｇを溶解した後、全量を100mlとした。 実施例 ２ 他のペネム型またはカルバペネム型抗生物質お
よび他のオルニチンまたはリジン誘導体を使用し
て実施例１と同様にすると表２に記載の所望の製
剤が得られた。 なお、表中、特にＤ−またはＬ−の記載のない
オルニチンまたはリジン誘導体はDL−体を示す。 実験例 １ 実施例１で得られた製剤を家兎（体重約３Kg）
に３ml／Kg量（即ち、化合物番号６の抗生物質
150mg／Kg＋α，ε−ジベンゾイルリジン150mg／
Kg）を耳静脈より注入した。比較対象として、実
施例１においてα，ε−ジベンゾイルリジンを配
合しない製剤を得、これを上記と同様に家兎に注
入した。１週間後に両家兎の腎臓を剖検した結
果、α，ε−ジベンゾイルリジンを配合しない製
剤を投与した家兎は腎臓における組織変化が認め
られたが、α，ε−ジベンゾイルリジンを配合し
た製剤を投与した家兎は腎臓における組織変化が
全く認められなかつた。 実験例 ２ 他のペネム型またはカルバペネム型抗生物質お
よび他のオルニチンまたはリジン誘導体を使用し
た製剤について、同様の実験を行なつた。結果を
表２に示す。なお、オルニチンまたはリジン誘導
体を配合しないペネム型またはカルバペネム型抗
生物質を投与した場合はいずれも腎臓における組
織変化が認められた。 また、表２の効果の欄における各符号は ：腎臓における組織変化が全く認められないま
でに改善された ：腎臓における組織変化が殆ど認められない程
度にまで改善された ＋：腎臓における組織変化が非常に改善された を示す。
は、次式の化合物をあげることができる。 式中、 ｎは３または４の整数を示す。 R2およびR3は同一または異つて水素原子、ア
シル基またはアルコキシカルボニル基を示す（但
し、R2およびR3が共に水素原子を場合を除く。）。 R2および／またはR3がアシル基を示す場合、
例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、ノナノイル、デカノイルのような脂肪族飽和
アシル基；アクリロイル、メタクリロイル、クロ
トノイル、プロピオロイルのような脂肪族不飽和
アシル基；アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、スルホを置換分として有していてもよい
ベンゾイル、ナフトイルのような芳香族アシル
基；シクロプロパンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニルのような脂環式アシル基をあげること
ができる。 R2および／またはR3がアルコキシカルボニル
基を示す場合、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ペントキシカルボニルなどをあげることができ
る。 式（）を有する化合物の具体例としては、例
えば次のような化合物をあげることができる。な
お、これらの化合物にはＤ体、Ｌ体およびDL体
が存在するが、いずれをも使用し得る。 １ アセチルオルニチン ２ プロピオニルオルニチン ３ ブチリルオルニチン ４ イソブチリルオルニチン ５ バレリルオルニチン ６ ヘキサノイルオルニチン ７ ヘプタノイルオルニチン ８ オクタノイルオルニチン ９ ノナノイルオルニチン 10 デカノイルオルニチン 11 クロトノイルオルニチン 12 ベンゾイルオルニチン 13 シクロプロパンカルボニルオルニチン 14 シクロヘキサンカルボニルオルニチン 15 α，δ−ジアセチルオルニチン 16 α，δ−ジプロピオニルオルニチン 17 α，δ−ジブチリルオルニチン 18 α，δ−ジイソブチリルオルニチン 19 α，δ−ジバレリルオルニチン 20 α，δ−ジイソバレリルオルニチン 21 α，δ−ジヘキサノイルオルニチン 22 α，δ−ジヘプタノイルオルニチン 23 α，δ−ジオクタノイルオルニチン 24 α，δ−ジノナノイルオルニチン 25 α，δ−ジデカノイルオルニチン 26 α，δ−ジクロトノイルオルニチン 27 α，δ−ジベンゾイルオルニチン 28 α，δ−ジシクロプロパンカルボニルオルニ
チン 29 α，δ−ジシクロヘキサンカルボニルオルニ
チン 30 α−イソブチリル−δ−ベンゾイルオルニチ
ン 31 α−クロトノイル−δ−ベンゾイルオルニチ
ン 32 α−シクロプロパカルボニル−δ−イソブチ
リルオルニチン 33 α−シクロヘキサンカルボニル−δ−クロト
ノイルオルニチン 34 α−ベンゾイル−δ−イソブチリルオルニチ
ン 35 α−ベンゾイル−δ−クロトノイルオルニチ
ン 36 α−ベンゾイル−δ−シクロプロパンカルボ
ニルオルニチン 37 α−ベンゾイル−δ−シクロヘキサンカルボ
ニルオルニチン 38 α−ベンゾイル−δ−アセチルオルニチン 39 α−ベンゾイル−δ−プロピオニルオルニチ
ン 40 メトキシカルボニルオルニチン 41 エトキシカルボニルオルニチン 42 ブトキシカルボニルオルニチン 43 α，δ−ジメトキシカルボニルオルニチン 44 α，δ−ジエトキシカルボニルオルニチン 45 α，δ−ジブトキシカルボニルオルニチン 46 α−メトキシカルボニル−δ−エトキシカル
ボニルオルニチン 47 α−メトキシカルボニル−δ−ブトキシカル
ボニルオルニチン 48 α−エトキシカルボニル−δ−メトキシカル
ボニルオルニチン 49 α−ブトキシカルボニル−δ−エトキシカル
ボニルオルニチン 50 α−エトキシカルボニル−δ−ブチリルオル
ニチン 51 α−エトキシカルボニル−δ−クロトノイル
オルニチン 52 α−エトキシカルボニル−δ−シクロプロパ
ンカルボニルオルニチン 53 α−エトキシカルボニル−δ−ベンゾイルオ
ルニチン 54 α−プロピオニル−δ−エトキシカルボニル
オルニチン 55 α−ベンゾイル−δ−エトキシカルボニルオ
ルニチン 56 アセチルリジン 57 プロピオニルリジン 58 ブチリルリジン 59 イソブチリルリジン 60 バレリルリジン 61 ヘキサノイルリジン 62 ヘプタノイルリジン 63 オクタノイルリジン 64 ノナノイルリジン 65 デカノイルリジン 66 クロトノイルリジン 67 ベンゾイルリジン 68 シクロプロパンカルボニルリジン 69 シクロヘキサンカルボニルリジン 70 α，ε−ジアセチルリジン 71 α，ε−ジプロピオニルリジン 72 α，ε−ジブチリルリジン 73 α，ε−ジイソブチリルリジン 74 α，ε−ジバレリルリジン 75 α，ε−ジイソバレリルリジン 76 α，ε−ジヘキサノイルリジン 77 α，ε−ジヘプタノイルリジン 78 α，ε−ジオクタノイルリジン 79 α，ε−ジノナノイルリジン 80 α，ε−ジデカノイルリジン 81 α，ε−ジクロトノイルリジン 82 α，ε−ジベンゾイルリジン 83 α，ε−ジシクロプロパンカルボニルリジン 84 α，ε−ジシクロヘキサンカルボニルリジン 85 α−イソブチリル−ε−クロトノイルリジン 86 α−イソブチリル−ε−ベンゾイルリジン 87 α−クロトノイル−ε−ベンゾイルリジン 88 α−シクロプロパンカルボニル−ε−イソブ
チリルリジン 89 α−シクロヘキサンカルボニル−ε−クロト
ノイルリジン 90 α−シクロプロパンカルボニル−ε−シクロ
ヘキサンカルボニルリジン 91 α−シクロヘキサンカルボニル−ε−ベンゾ
イルリジン 92 α−ベンゾイル−ε−イソブチリルリジン 93 α−ベンゾイル−ε−クロトノイルリジン 94 α−ベンゾイル−ε−シクロプロパンカルボ
ニルリジン 95 α−ベンゾイル−ε−シクロヘキサンカルボ
ニルリジン 96 α−ベンゾイル−ε−アセチルリジン 97 α−ベンゾイル−ε−プロピオニルリジン 98 メトキシカルボニルリジン 99 エトキシカルボニルリジン 100 ブトキシカルボニルリジン 101 α，ε−ジメトキシカルボニルリジン 102 α，ε−ジエトキシカルボニルリジン 103 α，ε−ジブトキシカルボニルリジン 104 α−メトキシカルボニル−ε−エトキシカル
ボニルリジン 105 α−メトキシカルボニル−ε−ブトキシカ
ルボニルリジン 106 α−エトキシカルボニル−ε−メトキシカ
ルボニルリジン 107 α−ブトキシカルボニル−ε−エトキシカ
ルボニルリジン 108 α−エトキシカルボニル−ε−プロピオニ
ルリジン 109 α−エトキシカルボニル−ε−クロトノイ
ルリジン 110 α−エトキシカルボニル−ε−シクロヘキ
サンカルボニルリジン 111 α−エトキシカルボニル−ε−ベンゾイル
リジン 112 α−イソブチリル−ε−エトキシカルボニ
ルリジン 113 α−ベンゾイル−ε−エトキシカルボニル
リジン 114 ４−ヒドロキシベンゾイルオルニチン 115 アニソイルオルニチン 116 ４−アミノベンゾイルオルニチン 117 トルオイルオルニチン 118 ４−スルホベンゾイルオルニチン 119 ナフトイルオルニチン 120 α，δ−ジ（４−ヒドロキシベンゾイル）
オルニチン 121 α，δ−ジ（アニソイル）オルニチン 122 α，δ−ジ（４−アミノベンゾイル）オル
ニチン 123 α，δ−ジトルオイルオルニチン 124 α，δ−ジ（４−スルホベンゾイル）オル
ニチン 125 α，δ−ジナフトイルオルニチン 126 ４−ヒドロキシベンゾイルリジン 127 アニソイルリジン 128 ４−アミノベンゾイルリジン 129 トルオイルリジン 130 ４−スルホベンゾイルリジン 131 ナフトイルリジン 132 α，ε−ジ（４−ヒドロキシベンゾイル）
リジン 133 α，ε−ジアニソイルリジン 134 α，ε−ジ（４−アミノベンゾイル）リジン 135 α，ε−ジトルオイルリジン 136 α，ε−ジ（４−スルホベンゾイル）リジ
ン 137 α，ε−ジナフトイルリジン 138 α−シクロヘキサンカルボニル−δ−アセ
チルオルニチン 139 α−シクロヘキサンカルボニル−ε−アセ
チルリジン 前記一般式（）を有する化合物において、好
適には ｎが３または４の整数を示し、 R2およびR3が一方が水素原子を示し、他方が
アシル基またはアルコキシカルボニル基を示す
か、あるいはR2およびR3が同一もしくは異なる
アシル基または同一もしくは異なるアルコキシカ
ルボニル基を示す化合物であり、 特に好適には、 ｎが３または４の整数を示し、 R2およびR3が同一のアシル基またはアルコキ
シカルボニル基を示す、 化合物である。 本発明の製剤は常法に従つて製造される。即
ち、オルニチンまたはリジン誘導体はそれ自体で
水に対する溶解度が低い。従つて、オルニチンま
たはリジン誘導体の分散液に、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルキル金属化合物
または医薬として使用可能なアミン誘導体（例え
ばアンモニア、グルコサミン、ガラクトサミンな
どのアミノ糖）の水溶液を加えてPH６〜９の範囲
で調整して溶解する。この溶解にペネム型または
カルバペネム型抗生物質を加えることによつて所
望の製剤が得られる。本製剤はさらに所望により
凍結乾燥製剤としてもよい。なお、オルニチンま
たはリジン誘導体をペネム型またはカルバペネム
型抗生物質に配合するに際して、その量は特に限
定はないが好ましくは重量比で１／10〜４倍であ
る。または、投与方法は通常、静脈内投与が好ま
しい。 次に実施例および実験例をあげて本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 実施例 １ α，ε−ジベンゾイルリジン５ｇを秤量し、次
いで水80mlに分散した。この分散液に1N−水酸
化ナトリウム水溶液を徐々に加えてα，ε−ジベ
ンゾイルリジンを溶解した。この時のPHは７〜８
であつた。次いでこの溶液に（5R、6S、8R）−
２−〔（3S）−１−アセトイミドイルピロリジン−
３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸（化合物番号
６）５ｇを溶解した後、全量を100mlとした。 実施例 ２ 他のペネム型またはカルバペネム型抗生物質お
よび他のオルニチンまたはリジン誘導体を使用し
て実施例１と同様にすると表２に記載の所望の製
剤が得られた。 なお、表中、特にＤ−またはＬ−の記載のない
オルニチンまたはリジン誘導体はDL−体を示す。 実験例 １ 実施例１で得られた製剤を家兎（体重約３Kg）
に３ml／Kg量（即ち、化合物番号６の抗生物質
150mg／Kg＋α，ε−ジベンゾイルリジン150mg／
Kg）を耳静脈より注入した。比較対象として、実
施例１においてα，ε−ジベンゾイルリジンを配
合しない製剤を得、これを上記と同様に家兎に注
入した。１週間後に両家兎の腎臓を剖検した結
果、α，ε−ジベンゾイルリジンを配合しない製
剤を投与した家兎は腎臓における組織変化が認め
られたが、α，ε−ジベンゾイルリジンを配合し
た製剤を投与した家兎は腎臓における組織変化が
全く認められなかつた。 実験例 ２ 他のペネム型またはカルバペネム型抗生物質お
よび他のオルニチンまたはリジン誘導体を使用し
た製剤について、同様の実験を行なつた。結果を
表２に示す。なお、オルニチンまたはリジン誘導
体を配合しないペネム型またはカルバペネム型抗
生物質を投与した場合はいずれも腎臓における組
織変化が認められた。 また、表２の効果の欄における各符号は ：腎臓における組織変化が全く認められないま
でに改善された ：腎臓における組織変化が殆ど認められない程
度にまで改善された ＋：腎臓における組織変化が非常に改善された を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
表２から明らかの如く、オルニチンまたはリジ
ン誘導体を配合した場合は配合しない場合に比べ
て著しく良好な効果を示した。
ン誘導体を配合した場合は配合しない場合に比べ
て著しく良好な効果を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 静脈内または筋肉内注入により腎毒性を示す
ペネム型またはカルバペネム型抗生物質に、 （式中、 ｎは３または４の整数を示す。 R2およびR3は同一または異なつて水素原子、
アシル基またはアルコキシカルボニル基を示す。
但し、R2およびR3が共に水素原子の場合を除
く。） で示されるオルニチンまたはリジン誘導体を配合
することにより腎毒性を軽減した抗生物質製剤。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59215683A JPS6193117A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤 |
| NO854056A NO172099C (no) | 1984-10-15 | 1985-10-14 | Fremgangsmaate til fremstilling av et preparat som inneholder et penem -eller karbapenemantibiotikum og en n-acetylert aminosyre |
| IE252285A IE59395B1 (en) | 1984-10-15 | 1985-10-14 | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic |
| DK469385A DK165665C (da) | 1984-10-15 | 1985-10-14 | Laegemiddel indeholdende et penem- eller carbapenemantibiotikum og et aminosyrederviat |
| ZA857886A ZA857886B (en) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and a method of using the same |
| HU853994A HU200922B (en) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising penem or carbapenem antibiotic |
| DE8585307427T DE3585262D1 (de) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Zusammensetzung mit gehalt an einem penem- oder carbapenemantibiotikum. |
| NZ213829A NZ213829A (en) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Antibiotic compositions containing a penem or carbapenem plus certain n-acylated amino acids |
| AU48730/85A AU589377B2 (en) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and a method of using the same |
| CA000493012A CA1268708A (en) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and a method of using the same |
| EP85307427A EP0178911B1 (en) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic |
| ES547896A ES8703476A1 (es) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Un procedimiento para la preparacion de una composicion de un antibioticos de peben y un aminoacido n-acilado. |
| AT85307427T ATE71836T1 (de) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Zusammensetzung mit gehalt an einem penem- oder carbapenemantibiotikum. |
| FI854014A FI854014L (fi) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Antibiotik sammansaettning innehaollande penem eller karbapenem och foerfarande foer anvaendning av desamma. |
| KR1019850007574A KR910009050B1 (ko) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | 페넴 또는 카르바페넴 항생물질과 아미노산 유도체와의 조성물의 제조방법 |
| US06/917,793 US4757066A (en) | 1984-10-15 | 1986-10-10 | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59215683A JPS6193117A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193117A JPS6193117A (ja) | 1986-05-12 |
| JPH0461849B2 true JPH0461849B2 (ja) | 1992-10-02 |
Family
ID=16676427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59215683A Granted JPS6193117A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6193117A (ja) |
| ZA (1) | ZA857886B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63290860A (ja) * | 1987-05-22 | 1988-11-28 | Sanraku Inc | アミノエチルシステイン誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS505520A (ja) * | 1973-05-17 | 1975-01-21 |
-
1984
- 1984-10-15 JP JP59215683A patent/JPS6193117A/ja active Granted
-
1985
- 1985-10-15 ZA ZA857886A patent/ZA857886B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6193117A (ja) | 1986-05-12 |
| ZA857886B (en) | 1987-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5750561A (en) | Compositions containing taxane derivatives | |
| IE80461B1 (en) | New compositions containing taxane derivatives | |
| JP3527729B2 (ja) | ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 | |
| IE47049B1 (en) | Tetracycline antibiotic compositions | |
| JPH1129497A5 (ja) | ||
| US10987338B2 (en) | Composition containing artesunate | |
| BG102273A (bg) | Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване | |
| JP4824235B2 (ja) | 酸化毒性物質、殊に心臓毒性物質に対して保護作用を有する医薬 | |
| US4259331A (en) | Oxytetracycline compositions | |
| EP0178911B1 (en) | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic | |
| HU177873B (en) | Further developped process for preparing an aequous solution containing a complex of n-/3-chloro-4-/4-chloro-phenoxy/-phenyl/-2-hydroxy-3,5-diiodo-benzamide with polyvinyl-pyrrolidone | |
| RU2008121716A (ru) | Препараты | |
| JPH07277964A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US5420124A (en) | Stable, painless piroxicam potassium injectable composition | |
| US20030087951A1 (en) | Oral formulation of methylglyoxal and its imino acid conjugates for human use | |
| JPS6193117A (ja) | 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤 | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| US3129137A (en) | Method of inhibiting gastro-intestinal irritation | |
| JPS62174015A (ja) | 副作用の軽減されたペネム型またはカルバペネム型抗生物質製剤 | |
| JPH0462297B2 (ja) | ||
| JPS61249976A (ja) | グリシジルアミン含有細胞増殖抑制活性薬物 | |
| JPS6257165B2 (ja) | ||
| JPH0120128B2 (ja) | ||
| CA2247329C (en) | Composition containing antitumor agent | |
| WO1996007415B1 (en) | Myocardial protection using benzothiazepinones |