JPH0432072B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗真菌活性を有し、ヒトを含む動物
の真菌感染の治療に有用である新規なトリアゾー
ル誘導体に関する。 本発明に従えば、式：− の化合物；および上記化合物の薬学的に受容でき
る塩類が得られる。 式中、Ｒは、場合により各々別個にＦ、Cl、
Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基およびC₁−C₄
アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換
基によつて置換されているフエニル基であるか、
またはＲは５−クロルピリド−２−イル基であ
り； Ｘは−OH、−Ｆ、−Cl、または−Brであり； R¹およびR²は各々別個にＨ、CH₃またはＦで
あり；そしてHetは、１−テトラゾリル基または
２−テトラゾリル基である。 C₃およびC₄アルキルおよびアルコキシ基は、
直鎖または分枝鎖であることができる。 本発明はまた式（）の化合物またはその薬学
的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる
希釈剤またはキヤリヤー、より成る薬剤組成物を
与える。 本発明はさらに、医薬用、特にヒトを含む動物
における真菌感染治療用の、式（）の化合物ま
たはその薬学的に受容できる塩を与える。 Ｒが上記の場合により置換されたフエニル基で
あるとき、これは好ましくは１ないし３個、さら
に好ましくは１または２個、の各々別個にＦ、
Cl、Br、ＩおよびCF₃、最も好ましくはＦおよび
Cl、から選択される置換基により置換されている
フエニル基である。Ｒによつて表わされる好まし
い個々の基は、４−フルオルフエニル基、４−ク
ロルフエニル基、４−ブロムフエニル基、４−ヨ
ードフエニル基、４−トリフルオルメチルフエニ
ル基、２−クロルフエニル基、２，４−ジクロル
フエニル基、２，４−ジフルオルフエニル基、２
−クロル−４−フルオルフエニル基、２−フルオ
ル−４−クロルフエニル基、２，５−ジフルオル
フエニル基、２，４，６−トリフルオルフエニル
基、４−ブロム−２，５−ジフルオルフエニル基
および５−クロル−ピリド−２−イル基である。 Ｘは好ましくは−OHである。R¹およびR²は
各々好ましくはＨまたはCH₃である。 本発明の化合物は、式（）中のＸが−OHで
あるとき、Ｏ−エステルまたはＯ−エーテルに変
換することができる。典型的なＯ−エステルは、
C₂−C₄アルカノイル（例えばアセチル）および
ベンゾイルエステルである。ベンゾイルエステル
のフエニル環は、例えば、１または２個のC₁−
C₄アルキルまたはハロゲン基によつて置換され
ていてもよい。典型的なＯ−エーテルは、C₁−
C₄アルキル、C₂−C₄アルケニル、フエニル−（C₁
−C₄アルキル）およびフエニルエーテルである。
ここでも上記フエニル基は例えば１または２個の
C₁−C₄アルキルまたはハロゲン基によつて環置
換されていてもよい。 ＸがOHである式（）の化合物は、式：− のオキシランを、典型的にはビス（トリ−ｎ−ブ
チルスタンニル）オキシドの存在において、テト
ラゾールと反応させることによつて製造すること
ができる。ビス（トリ−ｎ−ブチル−スタンニ
ル）オキシドはテトラゾールと反応して、エポキ
シド（）の開環を促進するその１−および２−
トリブチルスタンニル（Bu₃Sn−）誘導体を形成
すると考えられる。この反応は典型的には、室温
から約110℃までの温度で、望ましくは窒素雰囲
気下で適当な有機触媒、例えばトルエン中で実施
される。この反応で１−テトラゾリルおよび２−
テトラゾリル最終生成物の混合物が生成され、こ
れらはクロマトグラフにかけることによつて分離
することができる。 式（）のオキシラン出発物質は公知化合物で
あるか、または先行技術（例えばヨーロツパ特許
第0069442号、ヨーロツパ特許第0044605号、米国
特許第4499281号、ヨーロツパ特許第0122056号、
ヨーロツパ特許第0122693号、ヨーロツパ特許第
0120276号、およびヨーロツパ特許第0118245号参
照）の方法に類似の方法により製造することがで
きる。 ＸがＦ、ClまたはBrである式（）の化合物
は、相当するＸが−OHである化合物のハロゲン
化によつて製造することができる。 このハロゲン化は、常法に従つて、例えば、適
宜SOCl₂、SOBr₂または三沸化ジエチルアミノ硫
黄（Et₂NSF₃）を用いて、実施される（ヨーロツ
パ特許出願公表番号第96569号参照）。 塩化または臭化チオニルを利用する典型的な方
法においては、適当な有機溶媒、例えば乾燥アセ
トニトリル、中のヒドロキシ基含有ビス−トリア
ゾール（）を、場合により塩基（例えばイミド
ゾール）の存在において、０℃から還流温度まで
の温度で塩化または臭化チオニルと反応させる。
次に、ハロゲン含有生成物を単離して通常の方法
で精製することができる。 三弗化ジエチルアミノ硫黄を用いる反応は、典
型的には約０℃から室温までの温度で、好ましく
は溶媒としての塩化メチレン中で、実施される。
この場合も生成物を単離して常法により精製する
ことができる。 Ｏ−エステルおよびＯ−エーテルは常法によ
り、典型的には化合物〔Ｘ＝−OH〕のアルカ
リ金属塩を適当なクロル−またはブロム−化合
物、例えば塩化−アルカノイルまたはベンゾイ
ル、または塩化または臭化−アルキル、−アルケ
ニル、−ベンジル、または−フエニル、と反応さ
せることによつて、製造することができる。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタ
ンスルホン酸のような無毒の酸付加塩を形成する
強酸から形成される塩である。このような塩は農
業用にも有用である。 塩は、常法により、例えばほぼ等モル量の遊離
塩基および所望の酸を含有する溶液を混合するこ
とによつて得ることができ、所望の塩は不溶性で
あれば濾過により、または溶媒の蒸発により集め
られる。 式（）の化合物およびそのＯ−エステル、Ｏ
−エーテルおよび塩は、ヒトを含む動物の真菌感
染と戦う際に有用な抗真菌剤である。例えば、こ
れらは、特に、カンジタ属（Candida）、トリコ
フイトン属（Trichophyton）、ミクロスポラム属
（Microsporum）、またはエピデルモフイトン属
（Epidermophyton）といつた菌種によりひき起
こされるヒトの局所性真菌感染、またはカンジ
ダ・アルビカンス（Candida albicans）により
ひき起こされる粘膜感染（例えば鷲口瘡および膣
カンジダ症）の治療に有用である。これらはま
た、例ればカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）、クリプトコツカス・ネオフオルマン
ス（Cryptococcus neoformaas）、アスペルギル
ス・フラブス（Aspergillus flavus）、アスペル
ギルス・フミガータス（Aspergillusfumigatus）、
コクシジオイデス属（Coccidioides）、パラコク
シジオイデス属（Paracoccidioides）、ヒストプ
ラズマ属（Histoplasma）またはプラストミセス
属（Blastomyces）、によつてひき起こされる全
身性の真菌感染の治療にも使用することができ
る。 本化合物の抗真菌活性の試験管内評価は最小阻
止濃度（m.i.c）（これは特定の微生物の成長が起
こらない適当な培地中の試験化合物の濃度であ
る）を決定することによつて行なうことができ
る。実際には、各々試験化合物を特定の濃度で加
えられている一連の寒天平板に例えばカンジダア
ルビカンス（Candida albicans）の標準培養物
を接種した後、各平板を37℃で48時間培養する。
次にこれらの平板をその菌の成長の有無について
検査し、適当なm.i.c値を記録する。このような
試験に用いられる他の微生物としては、カンジ
ダ・アルビカンス（Candida albicans）、アスペ
ルギルス・フミガータス（Aspergillus
fumigatus）、トリコフイトン種
（Trichophytonspp）；ミクロスポラム種
（Microsporum spp）；エピテルモフイトン・フ
ロツコサム（Epidermophyton floccosum）、コ
クシジオイデス・イミチス（Coccidioides
immitis）およびトルロプシス・グラプラタ
（Torulopsis glabrata）が含まれる。 本化合物の生体内評価は、例えばカンジダ・ア
ルビカンス（Candida albicans）またはアスペ
ルギルス・フラブス（Aspergillus flavus）の菌
株、を接種したマウスに腹腔内または静脈内注射
または経口投与により一連の投与量水準で投与し
て実施することができる。活性は、未処理のマウ
ス群の死後の処理マウス群の生存に基づく。化合
物が感染の致死効果に対し50％の保護を与える用
量水準（pD₅₀）を記録する。 ヒトに使用する場合には、式（）の抗真菌化
合物およびその塩類Ｏ−エステルおよびＯ−エス
テル類は、単独で投与することができるが、一般
には意図する投与経路および標準的な製薬法に関
連して選択される製薬用キヤリヤーと混合して投
与されるであろう。例えばこれらは、澱粉または
乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、また
は単独のあるいは賦形剤と混合したカプセル剤ま
たは小卵状態（ovules）で、また香味または着色
剤を含有するエリキシルまたは懸濁液の形で、経
口的に投与することができる。これらは非経口的
に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射する
ことができる。非経口的投与の場合には、これら
を無菌の水溶液の形で使用するのが最もよく、こ
の水溶液は他の物質、例えばこの溶液を血液と等
張にするのに十分な塩またはグルコース、を含有
していてもよい。 人間の患者に経口および非経口投与する場合
は、式（）の抗真菌化合物およびその塩、Ｏ−
エーテルおよびＯ−エステルの１日の用量水準
は、経口または非経口経路のどちらで投与すると
きも0.1ないし10mg／Kg（分割用量で）であろう。
従つて本化合物の錠剤またはカプセル剤は適宜１
回に１個または２個かそれ以上投与するために活
性化合物を５mgないし0.5ｇ含有するであろう。
どちらかにしても医師が、個々の患者に最適と思
われる実際の投与量を設定するであろうし、この
量はその特定の患者の年令、体重および反応に応
じて変わるであろう。上記の用量は平均的な場合
の例であつて；もちろんこれより高いかまたは低
い用量範囲が有益である個々の場合もありこのよ
うな場合も本発明の範囲内にある。 別法として、式（）の抗真菌化合物（）は
坐薬または腔坐薬の形で投与することができ、ま
たこれらをローシヨン、水薬、クリーム、軟膏ま
たは撒布剤の形で局所的に使用してもよい。例え
ばこれらをポリエチレングリコールまたは流動パ
ラフインの水性エマルジヨンより成るクリームに
加えることができ；また１ないし10％の濃度で、
白ろうまたは白色液性パラフイン基剤ならびに必
要とされる安定剤および防腐剤より成る軟膏に加
えることができる。 式（）の化合物およびそのＯ−エーテル、Ｏ
−エステルおよび塩類はまた例えば種々の銹菌
病、ペと病およびカビ、を含む種々の植物病原菌
に対しても活性を有しており、本化合物は従つて
植物および種子を処理してこのような病気を根絶
させあるいは予防するのに有用である。 本化合物の植物真菌に対する活性の試験管内評
価は、先に述べたものと同じ方法ではあるが成長
の有無を試験する前に30℃で48時間以上培養して
その最小阻止濃度を測定することにより決定する
ことができる。 こうした試験に使用される微生物には、コクリ
オボラス・カルボナム（Cochliobolus
carbonum）、ピリクラリア・オリゼ
（Pyricularia oryzae）、グロメレラ・シングラタ
（Glomerellacingulata）、ペニシリウム・ジギテ
イタム（Penicillium digitatum）、ポツリチス・
シネレア（Botrytis cinerea）およびリゾクトニ
ア・ソラニ（Phizoetonia solani）がある。 農業用および園芸用には、本化合物およびその
農業上受容できる塩は、好ましくは所望の特定の
用途および目的に適するように配合された組成物
の形で使用される。従つて本化合物は、撒布剤、
または顆粒、種子処理剤、（seed dressing）、水
溶液、分散剤またはエマルジヨン、浸漬剤
（dip）、噴霧剤、エアゾールまたは燻蒸剤の形で
使用することができる。組成物はまた、分散性粉
末、顆粒または粒子、または使用の前に希釈する
ための濃縮物、の形で供給してもよい。このよう
な組成物は、公知であつて農業および園芸上受容
できる通常のキヤリヤー、希釈剤または補助薬を
含有することができ、これらは通常の方法に従つ
て製造される。これらの組成物は典型的には、
0.01ないし95重量％、好ましくは0.01ないし１重
量％、の活性成分を含有する。本組成物はその他
の活性成分、例えば除草または殺虫性を有する化
合物または別の殺菌剤を含有することもできる。
本化合物および組成物は種々の方法で使用するこ
とができ、例えばこれらの植物の葉、茎、枝、種
子または根に直接、または土壌または他の成長媒
体に、使用することができる。そしてこれらは病
気を根絶させるためばかりでなく、植物または種
子を攻撃から保護するために予防的に使用するこ
ともできる。 野外使用には、活性成分の適当な使用割合は、
５ないし500ｇ／10アールである。 下記の実施例は本発明を説明するものである。
温度は℃による：− 実施例 １ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−１−（テト
ラゾール−２−イル）−３−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）プロパン−２−オールお
よび２−（２，４−ジクロルフエニル）−１−
（テトラゾール−１−イル）−３−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オ
ール 乾燥トルエン（50ml）中の、２−（２，４−ジ
クロルフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）オキシラン（2.4ｇ）〔ヨー
ロツパ特許第0044605号の実施例４参照〕、テトラ
ゾール（750mg）、ピス（トリ−ｎ−ブチルスタン
ニル）オキシド（306mg）の混合物を、窒素の雰
囲気下で62時間、100−110°に加熱した。次に冷
却した溶液に酢酸（0.5ml）を加え、これを濾過
して濾液を蒸発させた後アセトニトリル（150ml）
に溶解させ、次いでｎ−ヘキサン（３×80ml）で
抽出した。合わせたアセトニトリル相を濃縮し、
残留物をシリカ（230−400メツシユ）上のフラツ
シユクロマトグラフにかけてジクロルメタン：メ
タノール：0.88アンモニア（96：４：0.5）の混
合物で溶離した。最初の分画からは多少の未反応
エポキシド（424mg）が得られ、次にテトラゾー
ル−２−イル表題化合物、続いてテトラゾール−
１−イル表題化合物、が得られた。 次に、テトラゾール−２−イル異性体を含有す
る分画を蒸発させ、残留物をヘキサンで研和して
得られる固体を酢酸エチル／ヘキサンから結晶さ
せると、表題のテトラゾール−２−イル化合物、
融点170°、（680mg）が得られた〔質量スペクトル
ｍ／e340（M⁺）〕。 分析％：− 実測値：Ｃ、42.70；Ｈ、3.30；Ｎ、28.48；
C₁₂H₁₁Cl₂N₇Oとしての計算値： Ｃ、42.35；3.24；Ｎ、28.82. １−異性体を含有する分画を蒸発させ、残留物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて表題テ
トラゾール−１−イル化合物、融点155−156°、
（1.086ｇ）を得た。〔質量スペクトルｍ／e340
（M⁺）〕。 分析％：− 実測値：Ｃ、43.47；Ｈ、3.87；Ｎ、26.07；
C₁₂H₁₁Cl₂N₇O、0.4CH₃COOC₂H₅としての計
算値： Ｃ、43.49；Ｈ、3.78；Ｎ、26.11. 分光分析データは上述の構造を証明した。 カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）
に感染させたマウスにおける48時間後の上記テト
ラゾール−１−イルおよびテトラゾール−２−イ
ル異性体に対するPD₅₀値は各々、1.1および0.32
mg／Kgである。 さらに、これらの化合物の抗菌活性を、特開昭
59−137470号公報に記載の類似化合物、２−（２，
４−ジクロロフエニル）−１−（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）−３−（1H−１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）プロパン−２−オールと次
のようにして比較した。 マウスの天然病原であり、特徴的皮膚病変を生
じるトリコフイトン・メンタグロフイテス・バ
ー・キンケアナム（Trichophyton
mentagrophytes var・quinckeanum）によつ
て、マウスを局所感染させた。病変が生じたとき
すぐに（感染後３日目）、投与すべき各化合物を
20mg／Kgの経口投与量で投与し、同じ量をさらに
４日間毎日一回投与した。化合物の有効性は、コ
ントロール群の病変状態が最も悪化した日（感染
後８〜10日後）に、未処置コントロール群のマウ
スと比較した皮膚病変の悪化程度の減少％により
評価した。皮膚病変の悪化程度は、０〜５の段階
評価を用いて、処置群およびコントロール群のマ
ウスに対して同じ判定者が評価した。結果を次表
に示す。

【表】 実施例 ２ クロマトグラフイー段階で使用される溶離剤が
98：２：0.25の比率のジクロルメタン：メタノー
ル：0.88アンモニアであることを除き、テトラゾ
ール、ビス（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキ
シド、および２−（２，４−ジフルオルフエニル）
−２−（２−〔１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）オキシラン〔ヨーロツパ特許第0122056号の
製造例１参照〕から出発して、実施例１と同様に
して下記の化合物を製造した。 融点159−160° 分析％：− 実測値：Ｃ、50.57；Ｈ、4.69；Ｎ、29.90；
C₁₄H₁₅F₂N₇Oとしての計算値： Ｃ、50.15；Ｈ、4.48；Ｎ、29.25. および 融点133−4° 分析％：− 実測値：Ｃ、49.59；Ｈ、4.64；Ｎ、29.89；
C₁₄H₁₅F₂N₇Oとしての計算値： Ｃ、50.15；Ｈ、4.48；Ｎ、29.25

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｒは、場合により、各々別個にＦ、Cl、
   Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基およびC₁−C₄
   アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換
   基により置換されているフエニル基であるか、ま
   たはＲは５−クロルピリド−２−イル基であり； Ｘは−OH、−Ｆ、−Clまたは−Brであり； R¹およびR²は各々別個に、Ｈ、CH₃またはＦ
   であり；そしてHetは１−テトラゾリル基または
   ２−テトラゾリル基である］ の化合物または上記化合物の薬学的にまたは農業
   上受容できる塩。 ２ Ｒが、場合により各々別個にＦ、Cl、Br、
   ＩおよびCF₃から選択される１ないし３個の置換
   基により置換されているフエニル基である、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ Ｒが各々別個にＦおよびClから選択される１
   または２個の置換基によつて置換されているフエ
   ニル基である、特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ４ Ｒが、４−フルオルフエニル基、４−クロル
   フエニル基、４−ブロムフエニル基、４−ヨード
   フエニル基、４−トリフルオルメチルフエニル
   基、２−クロルフエニル基、２，４−ジクロルフ
   エニル基、２，４−ジフルオルフエニル基、２−
   クロル−４−フルオルフエニル基、２−フルオル
   −４−クロルフエニル基、２，５−ジフルオルフ
   エニル基、２，４，６−トリフルオルフエニル
   基、４−ブロム−２，５−ジフルオルフエニル基
   または５−クロル−ピリド−２−イル基である、
   特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５ Ｒが２，４−ジクロルフエニル基または２，
   ４−ジフルオルフエニル基である、特許請求の範
   囲第４項に記載の化合物。 ６ Ｘが−OHである、特許請求の範囲第１項な
   いし第５項のいずれか１項に記載の化合物。 ７ R¹およびR²が各々別個にＨまたはCH₃であ
   る、特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれ
   か１項に記載の化合物。 ８ 式： ［式中、Ｒは、場合により、各々別個にＦ、Cl、
   Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄アルキル基およびC₁−C₄
   アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換
   基により置換されているフエニル基であるか、ま
   たはＲは５−クロルピリド−２−イル基であり； ＸはOH、−Ｆ、−Clまたは−Brであり； R¹およびR²は各々別個に、Ｈ、CH₃またはＦ
   であり；そしてHetは１−テトラゾリル基または
   ２−テトラゾリル基である］ の化合物または上記化合物の薬学的に受容できる
   塩より成る抗真菌剤組成物。