JPH04321696A - １−ハロゲノ−２−デオキシアミノ糖の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を示す化合物
の中間体の製法に関する。

【従来の技術】糖のハロゲン化法としては、臭化水素酸
−酢酸等によるブロム化、チオニルクロリド法、アセチ
ルクロリド等によるクロル化反応が一般的な方法がある
。しかしながら、糖が多くの官能基を有している場合、
例えば、一般式（Ｉ）で表わされるように、エステル基
、リン酸エステル基、ベンジルエーテル基及びアミノ基
等を有する場合には、それらの反応条件が強酸性である
ため、原料の分解や副反応を招くため、それらの方法が
適用できない場合がある。実際に、臭化水素酸−酢酸に
よるブロム化反応を式（Ｉａ）に示す化合物に適用する
と、脱ベンジル化や糖３位の脂肪酸の分解等の反応がブ
ロム化反応と競争的に起こり、実質的合成法としては不
向きであった。 （式中、Ｙ１は水酸基の保護基を意味し、Ｂｎはベンジ
ル基を意味する。）

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】従来の糖のハロゲン化
法は前記のような欠点があったが、安定性のよくない基
質の場合でも分解することなく、より緩和な条件で２−
デオキシアミノ糖の１−Ｏ−位をハロゲン化する効率的
な方法を見出すことが本発明の目的である。非プロトン
性溶媒中で、ジハロゲノメチレンジメチルアンモニウム
ハロゲナイドを用いることにより、高収率で１−ハロゲ
ノ体である化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（ＩＩＩ）
を得る方法を見出し、本発明を完成した。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式Ｉ（式中
の記号は次の意味を有する。Ｒ１及びＲ２は同一又は異
なり、水素原子、置換基を有することもあるアシル基、
置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有する
こともあるアラルキル基、置換基を有することもあるア
ルキルオキシカルボニル基、置換基を有することもある
ベンジルオキシカルボニル基または置換基を有すること
もあるフェニルオキシカルボニル基を意味するか、Ｒ１
とＲ２が一緒になって置換基を有することもあるベンジ
リデン基またはＲ１とＲ２が一緒になって置換基を有す
ることもあるフタロイル基を意味することがある。Ｒ３
は、水素原子、置換基を有することもあるアシル基、置
換基を有することもあるアルキル基、置換基を有するこ
ともあるアラルキル基、置換基を有することもあるアル
キルオキシカルボニル基、置換基を有することもあるベ
ンジルオキシカルボニル基または置換基を有することも
あるフェニルオキシカルボニル基を意味する。 Ｒ４は、水素原子、置換基を有することもあるアシル基
、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有す
ることもあるアラルキル基、置換基を有することもある
アルキルオキシカルボニル基、置換基を有することもあ
るベンジルオキシカルボニル基、置換基を有することも
あるフェニルオキシカルボニル基または保護されたホス
ホノ基を意味する。Ｒ５は、水素原子置換基を有するこ
ともあるアシル基、置換基を有することもあるアルキル
基、置換基を有することもあるアラルキル基、置換基を
有することもあるアルキルオキシカルボニル基、置換基
を有することもあるベンジルオキシカルボニル基または
置換基を有することもあるフェニルオキシカルボニル基
を意味する。）で示されるアミノ糖を、ジハロゲノメチ
レンジメチルアンモニウムハロゲナイドと反応させるこ
とを特徴とする、一般式ＩＩ で表わされる化合物及び／又は一般式ＩＩＩで表わされ
る化合物の製造法に関する。

【０００４】（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｒ５は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ６は
、式−Ａ１、−ＺＡ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ（Ｑ）−
Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＡ１、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ（Ｑ）−
Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＺＡ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＯＣＯＡ１
、−（ＣＨ２）ｎ２ＯＣＯＺＡ２、　　−（ＣＨ２）ｎ
２ＣＯＡ１、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＺＡ２、−（ＣＨ２
）ｎ２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＡ１もしくは
−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＺ
Ａ２で表わされる基を意味する。Ａ１は１つ以上のハロ
ゲン原子もしくは保護基を有する１つ以上の水酸基が置
換することもある炭素数１〜３０のアルキル基、置換基
を有することもあるフェニル基、置換基を有することも
あるベンジル基または水素原子を、Ａ２は保護基を有す
る水酸基が置換することもある炭素数３〜１２の環状ア
ルキル基を、Ｑは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基
、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＹ４又は−ＣＨ２ＯＹ５を（
Ｙ４はカルボキシル基の保護基を、Ｙ５は水酸基の保護
基を意味する。）Ｚは炭素数１〜９のアルキレン基を、
Ｑ１は水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル基を、ｎ
１は０〜１０の整数を、ｎ２及びｎ３はそれぞれ１〜２
０の整数を意味する。）

【０００５】化合物（Ｉ）、化
合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）の置換基について説
明する。置換基を有することもあるアシル基としては、
次の式で表わされるものを例示することができる。−Ｃ
ＯＡ１、　　−ＣＯＺＡ２、　　−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ１
ＣＨ（Ｑ）−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＡ１、−ＣＯ（ＣＨ２）
ｎ１ＣＨ（Ｑ）−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＺＡ２、　　−ＣＯ
（ＣＨ２）ｎ２ＯＣＯＡ１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＯＣ
ＯＺＡ２、　　−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＡ１、−ＣＯ
（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＺＡ２、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯ
（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＡ１または−ＣＯ（ＣＨ
２）ｎ２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＺＡ２　　
　　　　（Ａ１は１つ以上のハロゲン原子もしくは保護
された１つ以上の水酸基を有することもある炭素数１〜
３０のアルキル基、置換基を有することもあるフェニル
基、置換基を有することもあるベンジル基または水素原
子を、Ａ２は保護基を有する水酸基が置換することもあ
る炭素数３〜１２の環状アルキル基を、Ｑは水素、炭素
数１〜６のアルキル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＹ４又
は−ＣＨ２ＯＹ５を（Ｙ４はカルボキシル基の保護基を
、Ｙ５は水酸基の保護基を意味する。）Ｚは炭素数１〜
９のアルキレン基を、Ｑ１は水素原子又は炭素数１〜２
０のアルキル基を、ｎ１は０〜１０の整数を、ｎ２及び
ｎ３はそれぞれ１〜２０の整数を意味する。）

【０００６】置換基を有することもあるアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、第三ブチル基等をあげることが
できる。

【０００７】置換基を有することもあるアラルキル基と
しては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基のごとき
アルコキシベンジル基、ｐ−クロルベンジル基等のハロ
ゲノベンジル基、ｐ−メチルベンジル基のごときアルキ
ルベンジル基等をあげることができる。置換基を有する
こともあるアルキルオキシカルボニル基としては、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、第三ブトキ
シカルボニル基及びトリクロロエトキシカルボニル基の
ごときハロゲノアルコキシカルボニル基等をあげること
ができる。

【０００８】置換基を有することもあるベンジルオキシ
カルボニル基としては、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基のごときアルコキシベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−クロルベンジルオキシカルボニル基のごとき
ハロゲノベンジルオキシカルボニル基及びｐ−メチルベ
ンジルオキシカルボニル基のごときアルキルベンジルオ
キシカルボニル基等をあげることができる。置換基を有
することもあるフェニルオキシカルボニル基としては、
ｐ−メトキシフェニルオキシカルボニル基のごときアル
コキシフェニルオキシカルボニル基、ｐ−クロルフェニ
ルオキシカルボニル基のごときハロゲノフェニルオキシ
カルボニル基及びｐ−メチルフェニルオキシカルボニル
基のごときアルキルフェニルオキシカルボニル基等をあ
げることができる。Ｒ１及びＲ２が一緒になった置換基
を有することもあるベンジリデン基としては、ｐ−ニト
ロベンジリデン基及びｐ−クロロベンジリデン基等をあ
げることができる。保護されたホスホノ基としては、ジ
メチルホスホノ基、ジエチルホスホノ基、ベンジルホス
ホノ基およびフェニルホスホノ基等をあげることができ
る。

【０００９】Ｙ４におけるカルボキシル基の保護基とし
ては、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基等の
置換基を有することもあるベンジル基のごとき加水分解
反応で除去可能なもの及び低級アルキル基等を挙げるこ
とができる。Ｙ５またはＡ１における水酸基の保護基と
しては、前述の、置換基を有することもあるアシル基、
置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有する
こともあるアラルキル基、置換基を有することもあるア
ルキルオキシカルボニル基、置換基を有することもある
ベンジルオキシカルボニル基および置換基を有すること
もあるフェニルオキシカルボニル基をあげることができ
る。

【００１０】次に、本発明の製造法について詳細に説明
する。すなわち、化合物（Ｉ）とジハロゲノメチレンジ
メチルアンモニウムハロゲナイド（例えばホスゲンイミ
ニウムクロライド）（Ｖ）と反応させるとき、糖２位の
アミノ基の置換基Ｒ１及びＲ２が前記の置換基の中でア
シル基以外の場合は、１−ハロゲノ体（ＩＩ）が生成す
る。一方、Ｒ１及びＲ２がアシル基である場合、すなわ
ち、２位アミノ基の置換基がアシル基の場合は、上述と
同様の条件下で１−ハロゲノ体（ＩＩ）とオキサゾリン
体（ＩＩＩ）の混合物が得られる。この反応の溶媒とし
ては、通常非プロトン性溶媒が用いられ、好ましくはク
ロロホルム、ジクロルメタン又はジクロルエタン等のハ
ロゲン系溶媒が用いられ、反応は−５０℃から５０℃で
行うのが好ましく、通常０℃乃至室温で行ない、ジハロ
ゲノメチレンジメチルアンモニウムハロゲナイド（Ｖ）
は通常１〜３当量を使用する。

【００１１】本発明方法で得られる化合物（ＩＩ）及び
化合物（ＩＩＩ）は、既知のグリコシル化反応を用いる
ことにより、種々の２−デオキシアミノグルコピラノシ
ドに誘導することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）
及び化合物（ＩＩＩ）は抗腫瘍効果を有する式（ＩＶ）
に表わされるリピッドＡ誘導体の中間体として重要な化
合物である。 （式中、Ｒは、−Ｚ３Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２　　又は−Ｃ
Ｈ（Ｚ１ＣＯＯＨ）（Ｚ２ＣＯＯＨ）を、Ｚ１、Ｚ２及
びＺ３は、炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、Ｒ１
１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ−ＣＯＡ１
１、−ＣＯＺＡ２１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｑ）Ｈ
−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＺＡ１１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ１Ｃ
（Ｑ）Ｈ−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＺＡ２１、−ＣＯ（ＣＨ２
）ｎ２ＯＣＯＡ１１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＯＣＯＡ２
１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＡ１１、−ＣＯ（ＣＨ２
）ｎ２ＣＯＺＡ２１、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ２ＣＯ（ＣＨ
２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＡ１１又は−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ
２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＺＡ２１を、Ａ１
１は１つ以上の水酸基を有することもある炭素数１〜３
０のアルキル基を、Ａ２１は１つ以上の水酸基を有する
こともある炭素数３〜１２の環状アルキル基を、Ｑは水
素、炭素数１〜６のアルキル基、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯ
ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨを、Ｚは炭素数１〜９のアルキレ
ン基を、Ｑ１は水素又は炭素数１〜２０のアルキル基を
、ｎ１は１〜１０の整数を、ｎ２及びｎ３はそれぞれ１
〜２０の整数を意味する。）

【００１２】次に、原料化
合物（Ｉ）の製造方法について説明する。 （式中、Ｙ１は水素、炭素数１〜３基のアルキル基若し
くはハロゲン原子で置換されることもあるベンジル基、
アルキル基、アルケニル基を、Ｙ２はホスホノ基の保護
基を、Ｙ３は水素、水酸基の保護基又はベンジル基を、
Ｑ３は置換基を有することもあるベンジリデン基を意味
し、Ｒ７はアシル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は
前記に同じ。）

【００１３】化合物（Ｘ）をテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジエチルエーテル等の非プロトン性溶媒に溶解し
、１〜１０当量の水素化シアノホウ素ナトリウム（Ｎａ
ＢＨ３ＣＮ）を加え、その後、ジオキサン中に４Ｍ塩化
水素を含む溶液（塩化水素−ジオキサン溶液）又はジエ
チルエーテル中に４Ｍの塩化水素を含む溶液を加えて反
応を行い、化合物（ＸＩ）を得る。この反応は、通常−
２０゜Ｃ乃至室温で行ない、好ましくは０゜Ｃ付近で行
う。本反応はＧａｒｅｇｇ等の方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒ．Ｒｅｓ．，９３：Ｃ１０，１９８０）が参考にでき
る。化合物（ＸＩ）はメチレンクロライド等の塩素系溶
媒又はトルエン等の非プロトン性溶媒中三級アミン等の
塩基存在下で、一般式（Ｙ２Ｏ）２ＰＯ−Ｘ３（式中、
Ｘ３はハロゲン原子を意味し、Ｙ２は前記に同じ。）で
示される化合物と反応させることにより、式（Ｘ１１）
の化合物を製造することができる。

【００１４】次に、化合物（ＸＩＩ）の２位のアミノ基
の保護基を通常の方法で除去して化合物（ＸＩＩＩ）に
導く。例えば、Ｒ１又はＲ２がトリクロロエトキシカル
ボニル基の場合は、酢酸中、亜鉛で処理する。これを、
一般式Ｒ７ＯＨで示されるカルボン酸と常法にて縮合さ
せて化合物（ＸＩＶ）を得る。化合物（ＸＩＩＩ）をメ
チレンクロライド等の塩素系溶媒又はトルエン等の非プ
ロトン性溶媒に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下で、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド又はＮ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド等の活性エステ
ル化剤とカルボン酸（Ｒ７ＯＨ）を加えて反応させ、１
−Ｏ−位の脱保護を行い、化合物（Ｉ）を製造する。原
料化合物を得る最終工程として、化合物（ＸＩＶ）又は
化合物（ＸＩＩ）の１−０−位（Ｙ１）の脱保護の後、
それぞれ、原料化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）を得る。

【００１５】

【実施例１】６−Ｏ−ベンジル−１−クロロ−３−０−
ドデカノイルグリシル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサミン　　４−ジフ
ェニルホスフェート（２）： （−ＧｌｙＣ１２＝−ＣＯＣＨ２ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ２）
１０ＣＨ３；　　−Ｔｒｏｃ＝−ＣＯ−ＯＣＨ２ＣＣｌ
３） ６−Ｏ−ベンジル−３−０−（Ｎ−ドデカノイルグリシ
ル）−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）−Ｄ−グルコサミン　　４−ジフェニルホスフェー
ト　　（２）の５８８ｍｇをメチレンクロライド１０ｍ
ｌに溶解し、氷冷しながらホスゲンイミニウムクロライ
ド３１３ｍｇを加えた。試薬添加後、室温に戻し、４．
５時間攪拌した。反応後、飽和重曹水を加え、メチレン
クロライドで抽出した。次に、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、ボウ硝で乾燥後、減圧下溶媒を留去して黄色油状
物を得た。さらに、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、淡黄色油状物の化合物（２）　　５
６６．３ｍｇを得た。

【００１６】

【実施例２】６−Ｏ−ベンシル−１−クロル−３−０−
（Ｎ−ドデカノイルグリシル）−Ｎ−テトラデカノイル
−Ｄ−グルコサミン　　４−ジフェニルホスフェート（
４）： ６−Ｏ−ベンジル−３−０−（Ｎ−ドデカノイルグリシ
ル）−Ｎ−テトラデカノイル−Ｄ−グルコサミン　　４
−ジフェニルホスフェー卜　　（３）の１００ｍｇをメ
チレンクロライド２ｍｌに溶解し、氷冷しながらホスゲ
ンイミニウムクロライド５３ｍｇを加えた。本試薬添加
後、室温に戻し、１．５時間攪拌した。反応後、飽和重
曹水を加え、メチレンクロライドで抽出した。次に、有
機層を飽和食塩水で洗浄、ボウ硝で乾燥後、減圧下溶媒
を留去して黄色油状物を得た。さらに、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（４）５
６．９ｍｇ及び２−トリデカニル−４，５−［６’−Ｏ
−ベンジル−３’−Ｏ−（Ｎ−ドデカノイルグリシル）
−２’−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ］−△２−オ
キサゾリン　　４’−ジフェニルホスフェイト　　化合
物（５）２５．３ｍｇを得た。

【００１７】

【実施例３】１−クロロ−３，４，６−Ｏ−トリアセチ
ル−Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｄ−グルコサ
ミン（７）： ３，４，６−Ｏ−トリアセチル−Ｎ−（２，４−ジニト
ロフェニル）−Ｄ−グルコサミン　　（６）の５０ｍｇ
をメチレンクロライド２ｍｌに溶解し、氷冷しながらホ
スゲンイミニウムクロライド５０ｍｇを加えた。本試薬
添加後、徐々に室温に戻し、６時間攪拌した。反応後に
水を加え、メチレンクロライドで抽出した。次に、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、ボウ硝で乾燥後、減圧下溶媒
を留去して黄色油状物を得た。さらに、残渣を分取用薄
層クロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物である化
合物（７）４９．０ｍｇを得た。

【００１８】

【実施例４】１−クロロ−３，４，６−Ｏ−トリアセチ
ル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
）−Ｄ−グルコサミン（９）； ３，４，６−Ｏ−トリアセチル−Ｎ−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサミン　　
（８）の６０ｍｇをメチレンクロライド２ｍｌに溶解し
、氷浴で冷却しながらホスゲンイミニウムクロライド６
０ｍｇを加えた。その後、徐々に室温に戻し、同温にて
２時間攪拌した。反応後、水を加えて過剰の試薬を分解
し、メチレンクロライドで抽出した。次に有機層を飽和
食塩水で洗浄、ボウ硝で乾燥後、減圧下溶媒を留去して
黄色油状物を得た。さらに、残渣を分取用薄層クロマト
グラフィーで精製し、淡黄色油状物である化合物（９）
５３．４ｍｇを得た。

【００１９】

【参考例１】２−ベンジルオキシカルボニル−１−（ベ
ンジルオキシカルボニルメチル）エチル　　２−デオキ
シ−６−０−（６′−Ｏ−ベンジル−２′−デオキシ−
３′−０−ドデカノイルグリシル−２′−テトラデカノ
イルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−０−ド
デカノイルグリシル−２−テトラデカノイルアミノ−α
−Ｄ−グルコピラノシド　　４′−ジフェニルホスフェ
イト（１２）：ナス型フラスコにモレキュラーシーブス
４Ａ（粉末）５００ｍｇと塩化亜鉛７３ｍｇとを入れ、
乾燥した。これに、ジクロルメタン１０ｍｌに溶解した
化合物（１１）４５６ｍｇと黄色油状物の残渣（８）４
５７ｍｇを加え、加熱還流下、７時間反応した。原料の
消失をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１）
で確認後、不溶物をセライトで濾去し、ジクロルメタン
で洗浄した。次に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及
び飽和食塩水で洗浄し、ボウ硝で乾燥後、減圧下溶媒を
留去して淡黄色粉末結晶の化合物（１２）４２６ｍｇを
得た。

【００２０】

【参考例２】２−カルボキシ−１−（カルボキシメチル
）エチル　　２−デオキシ−６−０−（２′−デオキシ
−３′−０−ドデカノイルグリシル−２′−テトラデカ
ノイルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−０−
ドデカノイルグリシル−２−テトラデカノイルアミノ−
α−Ｄ−グルコピラノシド　　４′−ジフェニルホスフ
ェイト（１３）：化合物（１２）１００　　ｍｇに１０
％　　パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）１００ｍｇ及び二酸
化白金（ＰｔＯ２）１００ｍｇ更に、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（
９：１）１０ｍｌを加え、４０℃の温浴中で、水素気流
下、加水素分解を行なった。３０分毎に、ＴＬＣで反応
の進行を確認し、二酸化白金１００ｍｇずつ追加しなが
ら４．５時間反応（合計５回追加）した。反応終了後、
触媒を濾去し、反応溶媒を減圧にて留去し、白色粉末化
合物（１３）５５．６ｍｇを得た。

【００２１】

【参考例３】１−０−アリル−６−０−ベンジル−３−
Ｏ−ドデカノイルグリシル−Ｎ−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサミン（１５）
： １−０−アリル−４，６−０−ベンジリデンン−３−０
−ドデカノイルグリシル−Ｎ−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサミン（１４）　
　５．０ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）４．３５ｇとモレ
キュラーシーブス４Ａを加え、氷冷下攪拌した。次に、
４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液約８ｍｌを加え（ＨＣＮ
ガス発生）、ｐＨ１〜２であることを確認後、氷冷下で
３０分攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて過剰の試薬を分解（
ＨＣＮガス発生）した。溶媒を留去後、ジクロルメタン
で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄、ボウ硝で乾燥した後、抽出溶媒を留去して粗
晶を得た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、無色粉末結晶の化合物（１５）　　３．
８３ｇを得た。

【００２２】

【参考例４】１−０−アリル−６−０−ベンジル−３−
０−ドデカノイルグリシル−Ｎ−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサミン　　４−
ジフェニルホスフェイト（１６）： １−０−アリル−６−０−ベンジル−３−０−ドデカノ
イルグリシル−２−Ｎ−トリクロロエトキシカルボニル
−Ｄ−グルコサミン　　（１５）の３．８３ｇをジクロ
ルメタン４０ｍｌに溶解し、ピリジン　　２．１ｍｌ、
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）９７０ｍｇ及びジ
フェニルホスホクロリデート　　２．１３ｇ（１．６４
ｍｌ）を氷冷下加えた。次に、徐々に室温に戻し、１．
５時間攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認後、溶媒を
留去して、残渣を酢酸エチルエステルに溶解した。さら
に、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗浄し、ボウ硝で乾燥した後溶媒を留去して淡
黄色油状物５．８３ｇを得た。さらにまた、フラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）に
て精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化し、白色結晶の化合物
（１６）　　４．６７ｇを得た。

【００２３】

【参考例５】６−０−ベンジル−１−ハイドロキシ−３
−０−ドデカノイルグリシル−Ｎ−（２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル）−Ｄ−グルコサミン４−ジ
フェニルホスフェイト（１）： １−０−アリル−６−０−ベンジル−３−０−ドデカノ
イルグリシル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル）−Ｄ−グルコサミン　　４−ジフェニルホ
スフェイト（１６）の１７５ｍｇを酢酸５ｍｌに溶解し
、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム　　６
５ｍｇを加えてアルゴン置換を行なった。次に、８０℃
の油浴中で３０分間攪拌し、反応させた。反応終了後、
溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３：ａｃｅｔｏ
ｎｅ＝２０：１）にて精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化し
て、白色結晶の化合物（１）１２０．４　　ｍｇを得た
。

【００２４】

【発明の効果】本発明にかかわる式（Ｉ）の製造法は、
優れた抗腫瘍活性を有する式（ＩＶ）で示される化合物
の製造中間体の製造法であるばかりでなく、２−デオキ
シアミノ糖の１位をハロゲン化する方法として優れたも
のである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ （式中の記号は次の意味を有する。Ｒ１及びＲ２は同一
   又は異なり、水素原子、置換基を有することもあるアシ
   ル基、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を
   有することもあるアラルキル基、置換基を有することも
   あるアルキルオキシカルボニル基、置換基を有すること
   もあるベンジルオキシカルボニル基または置換基を有す
   ることもあるフェニルオキシカルボニル基を意味するか
   、Ｒ１とＲ２が一緒になって置換基を有することもある
   ベンジリデン基またはＲ１とＲ２が一緒になって置換基
   を有することもあるフタロイル基を意味することがある
   。Ｒ３は、水素原子、置換基を有することもあるアシル
   基、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有
   することもあるアラルキル基、置換基を有することもあ
   るアルキルオキシカルボニル基、置換基を有することも
   あるベンジルオキシカルボニル基または置換基を有する
   こともあるフェニルオキシカルボニル基を意味する。 Ｒ４は、水素原子、置換基を有することもあるアシル基
   、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有す
   ることもあるアラルキル基、置換基を有することもある
   アルキルオキシカルボニル基、置換基を有することもあ
   るベンジルオキシカルボニル基、置換基を有することも
   あるフェニルオキシカルボニル基または保護されたホス
   ホノ基を意味する。Ｒ５は、水素原子置換基を有するこ
   ともあるアシル基、置換基を有することもあるアルキル
   基、置換基を有することもあるアラルキル基、置換基を
   有することもあるアルキルオキシカルボニル基、置換基
   を有することもあるベンジルオキシカルボニル基または
   置換基を有することもあるフェニルオキシカルボニル基
   を意味する。）で示されるアミノ糖を、ジハロゲノメチ
   レンジメチルアンモニウムハロゲナイドと反応させるこ
   とを特徴とする、一般式ＩＩ で表わされる化合物及び／又は一般式ＩＩＩで表わされ
   る化合物の製造法。（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
   ４及びＲ５は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を意味し、
   Ｒ６は、式−Ａ１、−ＺＡ２、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ（
   Ｑ）−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＡ１、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ（
   Ｑ）−Ｎ（Ｑ１）−ＣＯＺＡ２、−（ＣＨ２）ｎ２ＯＣ
   ＯＡ１、−（ＣＨ２）ｎ２ＯＣＯＺＡ２、　　−（ＣＨ
   ２）ｎ２ＣＯＡ１、−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＺＡ２、−（
   ＣＨ２）ｎ２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）ＣＯＡ１も
   しくは−（ＣＨ２）ｎ２ＣＯ（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（Ｑ１）
   ＣＯＺＡ２で表わされる基を意味する。Ａ１は１つ以上
   のハロゲン原子もしくは保護基を有する１つ以上の水酸
   基が置換することもある炭素数１〜３０のアルキル基、
   置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有する
   こともあるベンジル基または水素原子を、Ａ２は保護基
   を有する水酸基が置換することもある炭素数３〜１２の
   環状アルキル基を、Ｑは水素原子、炭素数１〜６のアル
   キル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＹ４又は−ＣＨ２ＯＹ
   ５を（Ｙ４はカルボキシル基の保護基を、Ｙ５は水酸基
   の保護基を意味する。）Ｚは炭素数１〜９のアルキレン
   基を、Ｑ１は水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル基
   を、ｎ１は０〜１０の整数を、ｎ２及びｎ３はそれぞれ
   １〜２０の整数を意味する。）