JPH0432802B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベタイン塩を含有する二日酔症状処置
用医薬組成物即ち二日酔症状改善剤に関する。 第４級窒素化合物であるベタインはコリン酸化
の代謝副生物である。生命科学（Life Sciences）
32，771〜774，（1983）によればベタインは通常
のメチル化進路がエタノールの摂取、薬剤又は栄
養摂取の不均衡により阻害される時にメチル化剤
として役立ち得ると示唆している。M.C.D.７
453〜457（1987）には、消化不良にかかつており
しかも緩慢な消化、傾眠及び食欲減退を含めて
種々の症候を示す患者を処置するのに発泡性のベ
タインクエン酸塩を用いることが記載されてお
り；若干の追加成分と混合したベタインクエン酸
塩を最低15日間毎日３回２ｇの投薬量で投与する
と、消化不良症候群の処理に有効であると見出さ
れた。フランス特許第2590／63号明細書にはアス
ピリンを緩衝するのに１ｇ以下のベタインクエン
酸塩とアスピリンとの組合せが記載されている。 一般に、本発明は１つの要旨によればベタイン
の製薬上許容できる無毒塩（好ましくはベタイン
クエン酸塩）を二日酔症状を軽減させる量で単独
で又は苦痛を軽減させる量の鎮痛剤例えばアスピ
リン、パラアミノフエノール誘導体（好ましくは
アセトアミノフエン）又はイブプロフエンと酸を
緩衝させる量の緩衝剤と場合によつては興奮誘発
量のカフエインとの１つ又はそれ以上と一緒に含
有してなる二日酔症状処置用医薬組成物を提供す
るものである。 別の要旨では、本発明は二日酔症候の軽減を必
要とする時にベタインの製薬上許容できる無毒塩
を症状を軽減する量で投与することから成る、二
日酔症候の処置法を提供する。 また別の要旨では本発明はアルコール飲料の摂
取に関連する諸症候の軽減を必要とする時にベタ
インの製薬上許容できる無毒塩を症状を軽減する
量で投与することから成る、急性アルコール中毒
及びエチル性昏睡の処置を含めて諸症候の処置法
を提供する。 前記の方法においてベタイン塩は単独で又は鎮
痛剤、カフエイン又は緩衝剤と一緒に用いるが、
該ベタイン塩は経口投与用に例えば錠剤、カプセ
ル又は液体の形で無毒な製薬上許容できる担体物
質と混合して提供するのが好ましい。 本発明の二日酔症状を改善する医薬組成物にお
いて、有効成分として用いるベタイン塩の「ベタ
イン」なる用語は次の構造式 （CH₃）₃N⁺CH₂COO^- をもち１−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
メタナミニウム ヒドロキシド分子内塩とも呼ば
れるＮ−トリメチルグリシンベタインを表わす
（メルク インデツクス：Merk Index 10版
168頁参照）。 本発明は二日酔症状、血液中のエタノールの存
在に伴なう望ましくない症状及び血中エタノール
濃度の低下の処置を提供する。 本発明の他の特長及び利点は好ましい具体例の
次の記載から明らかであろう。 本発明の組成物の活性は次の実験から認められ
る： −二日酔 ａ 投薬量／活性精神測定学 アルコールの標定投与量（20時と20時30分との
間に摂取したウイスキーにより体重１Kg当り1.2
ｇのエタノール）の摂取直後（21時）と11時間後
（翌日の８時）にベタインクエン酸塩又は疑薬を
６人の健康な男性志願者に投与する。２つの投薬
濃度のベタインクエン酸塩（６ｇ及び12ｇ）を二
重盲検条件下で行われる三方式交叉（three−
way crossover）研究で用いる。処理値は無作為
に釣合せたラテン方格模様により配置する。精神
測定試験はアルコールの摂取前と、アルコール投
与を終了してから１時間後と、ベタインクエン酸
塩を２回目に投与してから１時間後及び2.5時間
後とに行なう。これは各々の投薬段階の２日目の
朝に投与する。投薬時間割を次の如く要約する： 【表】 次の無作為に釣合せたラテン方格法により被検
者を投薬時間割に割当てる。 【表】 分 析 精神測定データの統計的な分析は時間の因子に
ついての測定を反復しながら分散の二方式分析
（処置×時間）よりなる。この分析は差分評点を
用いた一連のｔ−試験により補充される。即ち活
性投与群について各々の投薬後試験期間で投薬前
の数値からの差異を、アルコール＋疑薬群につい
て対応の差分評点と対比する。この様にしてアル
コール＋ベタインクエン酸塩群について投薬前の
数値からの変化がアルコール＋疑薬群について投
薬前評点からの対応の変化とは有意な程度に相異
なるならばアルコール＋ベタインクエン酸塩群に
ついて投薬前評点からの何らかの変化が同定され
る。 結 果 作為及び気分変数の分散の二方式分析（two
way Analysis of Variance）は「投薬」因子に
おける決定的揺光融合測定について有意な主要効
果を同定した。有意差は「時間」の因子における
簡単な反応時間に対して且つ指の器用さ試験、レ
ベル１に対して存在することも見出された。しか
しながら「相互作用」効果が存在しないことは、
活性群と疑薬群とについて投薬反応分布同志の全
体的な差異はないことを示唆している。即ち作為
及び気分度合評点（performance and mood
scale score）における変化の方向は大部分は３
つの処置の各々内で一致する。 しかしながら差分評点のｔ−試験分析ではアル
コール投与後の二日酔による減損の程度はそれぞ
れの投薬段階に亘つて異なつていることを示して
いる。アルコール及びベタインクエン酸塩（６ｇ
及び12ｇ）を摂取してから１時間後の被検者はア
ルコール及び疑薬を摂取してから１時間後に被検
者が記録したよりも手の振顫試験において有意な
程に低い数値を記録した。 同様に被検者がアルコール及び疑薬を摂取して
から１時間後に評価したよりも被検者はアルコー
ル及びベタインクエン酸塩（12ｇ）を摂取してか
ら１時間後には更に「満足」で「平穏」であると
評価した。被検者はまたベタインクエン酸塩の２
回目の投薬量（12ｇ）を摂取してから2.5時間後
には、該被検者が疑薬を摂取してから対応の試験
期間後に評価したよりも更に「愉快」であると評
価した。 前記データを更に検査すると作為試験測定の別
の５つ（簡単な反応時間、決定的揺光融合、指の
振顫試験（レベル１）、指模写及び精神算術）に
ついて被検者がアルコール及び疑薬を摂取した時
に損なわれるよりも被検者がアルコール及びベタ
インクエン酸塩の摂取に続いて１時間後には余り
損なわれないことを示している。また二日酔止め
の効果は投薬量に関連していると思われ、６ｇの
ベタインクエン酸塩投薬量に続いてよりも12ｇの
ベタインクエン酸塩投薬量に続いての方がより明
白である。 ｂ アルコール飲用後の翌朝におけるベタイン及
び鎮痛剤の効果 アルコール飲用の翌朝にベタイン及び鎮痛剤の
効果を比較する１つの仕方は、２つの物質の投与
前後の作為効率を実際に測定すると共に精神状態
の主観的な評価による変化を観察することであ
る。 ４つの処置即ち鎮痛剤及びベタインクエン酸塩
６ｇ(D)、疑薬鎮痛剤及びベタインクエン酸塩６ｇ
(E)、鎮痛剤及び疑薬ベタイン(F)、疑薬鎮痛剤及び
疑薬ベタイン（Ｇ）を全体的に比較するには、翌
朝に亘つて変化を簡単に序列付けると、注意深い
効率と記憶と精神状態の主観的な評価とを考慮に
入れてこれらの処置の相対的な効能を示すもので
ある。 注意深い効率（attentional efficiency）の測
定法のうちでは、急速情報処理試験の反応速度が
最も統計学的に有意義（Ｆ＝23.8 df＝3.165、ｐ
＜0.00001）である。記憶の２つの測定法は両方
共高度に有意義（それぞれＦ＝34.9、df＝3.165、
ｐ＜0.000001：及びＦ＝69.5、df＝3.209、ｐ＜
0.0000001）である。主観的な評価のうちでは興
奮が最も信頼できる（Ｆ＝13.1、df＝3.165、ｐ＜
0.0001）。前記の処置に続いて４つの条件の各々
の変化を、序列と一緒にこれらの測定法の各々に
ついて以下に示す。 この実験は前記と同じアルコール摂取条件及び
処置時間条件で３回行われ；第１の実験では鎮痛
剤はアセチルサリチル酸（１ｇ）であり、第２の
実験ではパラセタモール（0.66ｇ）であり第３の
実験ではイブプロフエン（0.8ｇ）である。これ
ら３つの実験結果は同じ最終的な序列を生起する
ので、第１の実験のみを詳細に記載する。 【表】 等級によるフリードマン（Friedman）の二方
式アノバ（ANOVA）を前記のデータに応用す
ると、Ohi＝7.5、df＝３の値を与え、この値は５
％のレベル（7.82）で意義を逸するに過ぎないが
10％のレベル（6.25）について前記の値よりもず
つと大きく、かくして増大傾向を示す。 それ故この分析が示す処によれば３連の４つの
処置の相対的な効率は次の順序である； １ ベタイン及び鎮痛剤 ２ ベタインのみ ３ 鎮痛剤のみ ４ ベタインも鎮痛剤もなし。 生化学 ａ 投薬量／活性 この研究で調査した種々の生化学パラメーター
について、次の血漿変数を統計的な分析用に選択
する；エタノール、乳酸塩、アセトアルデヒド、
ケトン体、高密度リポ蛋白質、低密度リポ蛋白
質。 各々の変数について得られたデータを、被検者
への測定を反復しながら分散の二方式分析（処置
×時間）にかける。次いで結果を、差分評点を用
いる一連のｔ−試験によつて一層調査する。この
分析ではアルコール＋疑薬を摂取した群について
各々の投薬後試験期間で投薬前の数値からの変化
をアルコール＋ベタインクエン酸塩（６ｇ及び12
ｇ）を摂取した群について対応の変化と比較す
る。 結 果 分散の二方式分析では血漿エタノール及びケト
ン体についてのみ有意な「処置」効果を同定し
た。得られた結果はこれらの変数について３つの
処置同志の間で有意な全差分を反映している。統
計学的に有意な「時間」効果はエタノール、ケト
ン体及びアセトアルデヒドについて明白である。
しかしながら有意な「処置×時間」の相互作用は
見出されず、投薬量の反応分布は同様な方向にあ
ることを示している。 差分評点のｔ−試験分析では、アルコールの摂
取を終了してから１時間後にアルコール＋疑薬を
摂取した被検者と比較するとアルコール＋12ｇベ
タインクエン酸塩を摂取した被検者について血漿
エタノールの有意な（p0.05）減少を同定した。
３つの処置に対する血漿エタノール平均ピーク値
は次の値： アルコール＋疑薬 107.3mg％ アルコール＋６ｇベタインクエン酸塩91.3mg％ アルコール＋12ｇベタインクエン酸塩69.8mg％ を示し、かくして見出された傾向は投薬量に明ら
かに関連している。 他の調査した変数（ケトン体及びアセトアルデ
ヒド）について対応のｔ−試験分析では処置に組
合わさつた同様な変化を示さなかつた。 (b) 血中アルコール値 前記の処置に関連して血中アルコール値を測定
するのに別の実験を行なつた。 この実験については、1.2ｇ／Kgのウイスキー
よりなる普通のアルコールを摂取してから15分後
に、各々６人の被検者よりなる２群を次の如く経
口的に処置する： （Ｈ） 第１の群は単一の投薬量６ｇのベタイン
クエン酸塩を摂取する。 （Ｊ） 第２の群は単一の投薬量６ｇの疑薬を摂
取する。 アルコールの摂取が終了し且つ次後の処置後に
種々の時間で血液試料を収集する。結果を次の表
に表わす： 【表】 ベタインクエン酸塩の投与は血中アルコール含
量を低下させることはこれらの数値から明らかに
見られる。 毒 性 ベタインはそのまゝでは全く無毒の生成物であ
り、塩酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩の如
き容易に入手しうるベタイン塩についての毒性研
究でも、マイス及びラツトに投与しうる最大投薬
量で何ら毒性を示さない。 ベタイン塩を含有する薬剤は、初めて1956年以
来フランスでは市場に出ており、これらの薬剤が
市販されている故に該薬剤の毒性に関連するもの
は何も認められない。フランスで市販される薬剤
の一覧表である“Dictionnarie Vidal”にはベタ
インクエン酸塩が1956年に顆粒状で販売されてい
たことが示されている。 本発明の好ましい具体例を次に記載する。 本発明のベタイン塩は通常そのまゝ無毒の製薬
上許容できる担体物質と混合して提供されるか又
は鎮痛剤例えばアセチルサリチル酸、パラアミノ
フエノール誘導体、イブプロフエン、緩衝剤及び
場合によつてはカフエインの１つ又はそれ以上の
有効量と組合せて提供される。これらの追加成分
の全ては慣用の苦痛軽減製剤又は不快軽減製剤中
に見出され、該追加成分はこれらの物質用の慣用
の投薬量でベタイン塩と組合せて投与される。 これらの物質は全て短期の急性効果を示し、か
くして該物質は慢性の症候軽減効果とは反対に急
性の症候軽減効果をも示す本発明のベタイン塩と
組合せて適当に投与される。 好ましいベタイン塩はベタインクエン酸塩であ
るけれども、他の塩例えばベタイン／HCl及びベ
タインアスパラギン酸塩も用い得る。ベタインク
エン酸塩が好ましい。何故ならばベタインによつ
て付与される治療効果に加えて該クエン酸塩は酸
の望ましい緩衝を与え、若干の場合には追加の酸
緩衝剤の使用を回避するからである。他の場合に
は、特にパラアミノフエノール鎮痛剤をベタイン
クエン酸塩と同時に投与しようとする場合には、
追加の緩衝剤例えばクエン酸ナトリウムが望まし
い。 個々の場合に投与すべきベタイン塩の投薬量は
摂取した飲料に含有されるエタノールの量及び個
体の代謝の如き諸因子と共に変化するものであ
る。一般に、好ましい毎日の成人投薬量は約１〜
24ｇのベタイン塩を含有し、好ましくは４〜16
ｇ、最も好ましくは約12ｇのベタイン塩を含有す
る。場合によつてはベタイン塩と組合せて100mg
〜400mgのアセチルサリチル酸、100mg〜323mgの
パラアミノフエノール誘導体の鎮痛剤好ましくは
アセトアミノフエン、50mg〜200mgのカフエイン
及び１ｇ〜４ｇの緩衝剤好ましくはクエン酸ナト
リウムの１つ又はそれ以上が提供される。ベタイ
ンクエン酸塩はまた発泡剤と組合せて提供され
る。ベタインクエン酸塩をパラアミノフエノール
誘導体鎮痛剤と組合せる時には、安定性のため該
混合物のPH、約2.3を、十分な量の緩衝剤を用い
て約5.2に上昇させるべきである。 アセトアミノフエン（パラセタモール）は好ま
しいパラアミノフエノール誘導体鎮痛剤であるけ
れども、他のアミノフエノール誘導体例えばフエ
ナセチン、アセタニリド又はアセタミノサロール
を用い得る。 緩衝剤、カフエイン、アセチルサリチル酸及び
パラアミノフエノール誘導体鎮痛剤に加えて、本
発明の医薬組成物は場合によつては同様に他の成
分を含有して処理、色、芳香及び起沸の如き所望
の特性を提供し得る。かゝる追加成分の例はソル
ビトール、メチル又はプロピルパラヒドロキシベ
ンゾエート、レモン精、グルコース、ラクトー
ス、蔗糖、マンニトール、ソルビン酸、サツカリ
ン、人工芳香、ポリエチレングリコール、重炭酸
ナトリウム、サツカリン酸ナトリウム、アルギン
酸ナトリウム、安息香酸、エリスロシン、セルロ
ース、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、水酸化ナトリウム及びケイ酸
である。 本発明のベタイン塩含有組成物の例を以下に与
える。 実施例 組成物１：発泡性の錠剤 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 3.000ｇ クエン酸ナトリウム 0.690ｇ 無水クエン酸 0.057ｇ 蔗糖 0.348ｇ サツカリン酸ナトリウム 0.012ｇ ポリエチレングリコール 0.084ｇ レモンの芳香 0.003ｇ オレンジの芳香 0.006ｇ 組成物２：ゲル（袋入り） 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 2.000ｇ サツカリン 0.010ｇ アルギン酸ナトリウム 0.400ｇ 安息香酸 0.010ｇ 人工芳香 0.020ｇ エリスロシン 0.0005ｇ 組成物３：カプセル／錠剤 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 0.400ｇ イブプロフエン 0.100ｇ ケイ酸 0.005ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.010ｇ 組成物４：可溶性粉末（袋入り） 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 2.000ｇ アセチルサリチル酸 0.200ｇ カフエインクエン酸塩 0.250ｇ サツカリン酸ナトリウム 0.015ｇ ソルビトール 2.600ｇ 組成物５：沸騰散（袋入り） 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 6.000ｇ アセタミノフエン 0.100ｇ カフエイン 0.050ｇ クエン酸 0.100ｇ 重炭酸ナトリウム 0.500ｇ サツカリン酸ナトリウム 0.010ｇ 蔗糖 2.315ｇ 組成物６：錠剤 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 0.250ｇ フエナセチン 0.050ｇ サツカリン 1.150ｇ マンニトール 0.750ｇ ラクトース 0.200ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.050ｇ 組成物７：カプセル 成 分 使用量 無水のベタインクエン酸塩 0.200ｇ フエナセチン 0.050ｇ ラクトース 0.060ｇ 純粋セルロース 0.040ｇ 網状化ポリビニルピロリドン 0.010ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.010ｇ 組成物８：点滴溶液（100mlのビン：日用量） 成 分 使用量 無水のベタインクエン酸塩 16.000ｇ アセタミノフエン 0.325ｇ カフエイン 0.100ｇ 95％エタノール 1.000ml サツカリン酸ナトリウム 0.020ｇ 人工香料 0.040ｇ 水酸化ナトリウム、PH5.2にするに十分量 精製水、100mlにするに十分量 組成物９：シロツプ（15mlのビン：日用量） 成 分 使用量 無水のベタインクエン酸塩 5.0000ｇ アセタミノフエン 0.2100ｇ カフエイン 0.1200ｇ 蔗 糖 6.0000ｇ サツカリン酸ナトリウム 0.0120ｇ 95％エタノール 1.5000ml パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.0096ｇ パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.0024ｇ 人工香料 0.0300ｇ 人工のオレンジ色 0.0003ｇ 水酸化ナトリウム水溶液（30ｇ／100ml）、 PH5.2にするに十分量 組成物10：点滴溶液（４mlの小ビン） 成 分 使用量 無水のベタインクエン酸塩 1.200ｇ フエナセチン 0.160ｇ カフエイン 0.110ｇ 95％エタノール 1.000ml サツカリン酸ナトリウム 0.025ｇ 人工香料 0.050ｇ 水酸化ナトリウム、PH5.2にするに十分量 組成物11：沸騰散（袋入り） 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 2.000ｇ アセタニリド 0.150ｇ カフエイン 0.060ｇ クエン酸 0.120ｇ 重炭酸ナトリウム 0.400ｇ サツカリン酸ナトリウム 0.020ｇ ラクトース 5.040ｇ 組成物12：沸騰散（袋入り） 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 2.000ｇ アセチルサリチル酸 0.200ｇ カフエインクエン酸塩 0.150ｇ 重炭酸ナトリウム 0.500ｇ サツカリン酸ナトリウム 0.015ｇ ラクトース 3.000ｇ 人工香料 0.050ｇ 組成物13：可溶性粉末（袋入り） 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 1.000ｇ アセタミノサロール 0.320ｇ カフエインクエン酸塩 0.150ｇ サツカリン酸ナトリウム 0.020ｇ ソルビトール 2.500ｇ 組成物14：ゲル（袋入り） 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 2.000ｇ アセタミノサロール 0.250ｇ サツカリン 0.040ｇ アルギン酸ナトリウム 0.200ｇ 人工香料 0.030ｇ 組成物15：ゲル（袋入り） 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 2.000ｇ アセチルサリチル酸 0.110ｇ サツカリン 0.010ｇ アルギン酸ナトリウム 0.400ｇ 人工香料 0.025ｇ 組成物16：可溶性粉末（袋入り） 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 2.000ｇ イブプロフエン 0.150ｇ カフエインクエン酸塩 0.150ｇ サツカリン酸ナトリウム 0.050ｇ ソルビトール 2.000ｇ 組成物17：発泡性錠剤 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 3.000ｇ カフエインクエン酸塩 0.150ｇ クエン酸ナトリウム 0.500ｇ 無水クエン酸 0.057ｇ グルコース 0.400ｇ サツカリン酸ナトリウム 0.020ｇ ポリエチレングリコール 0.060ｇ 組成物18：発泡性錠剤 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 3.000ｇ アセタミノフエン 0.150ｇ カフエイン 0.100ｇ クエン酸ナトリウム 0.690ｇ 無水クエン酸 0.057ｇ グルコース 0.400ｇ ポリエチレングリコール 0.084ｇ オレンジの芳香 0.006ｇ 水酸化ナトリウム、PH5.6にするに十分量 組成物19：発泡性錠剤 成 分 使用量 ベタインクエン酸塩 1.750ｇ アセチルサリチル酸 0.250ｇ 重炭酸ナトリウム 1.500ｇ サツカリンナトリウム 0.003ｇ 潤滑剤（ステアリン酸／ステアリン酸 マグネシウム混合物−10／１の比率） 0.002ｇ 3.505ｇ 用 法 ベタイン塩は本発明により経口投与される。 アルコール飲料の摂取に関係する症状（二日酔
症候群）を処置するには、１日当り１〜５回の間
１回の投薬量で１〜24ｇ、好ましくは４〜16ｇ、
最も好ましくは約12ｇベタイン塩を投与する。 二日酔の症状はアルコール飲料での最近の飲み
過ぎに伴なう。一般に二日酔の症状はアルコール
飲料を摂取してから少くとも約３時間で且つ約２
日以下が経過した時に生起する。二日酔の症状が
存在する時はこの期間であるが、エタノールは大
幅に代謝され、二日酔の症状を処置するのにベタ
イン塩の投与を実施するのはこの期間である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 医療上許容できる担体と組合せて、医療上許
   容できるベタイン塩を二日酔症候を軽減させる量
   で含有してなる二日酔症状処置用医薬組成物。 ２ 医療上許容できる担体と組合せて、医療上許
   容できるベタイン塩を血中アルコールを低下させ
   る量で含有してなる特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ３ 医療上許容できる担体と組合せて、二日酔症
   候を軽減させる量のベタインクエン酸塩を含有し
   てなり経口投与に用いる特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 ４ 医療上許容できる担体と組合せて血中アルコ
   ールを低下させる量のベタインクエン酸塩を含有
   してなる特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５ 医療上許容できる担体と組合せて、医療上許
   容できるベタイン塩を二日酔症候を軽減させる量
   で含有してなりしかも更に(a)アセチルサリチル
   酸、ｐ−アミノフエノール誘導体及びイブプロフ
   エンよりなる群から選んだ鎮痛剤の苦痛軽減量と
   (b)酸緩衝量の緩衝剤と(c)興奮誘発量のカフエイン
   との１つ又はそれ以上をも含有する二日酔症状処
   置用医薬組成物。 ６ ベタイン塩を必要としている時に経口投与す
   るのに錠剤、カプセル又は液体の形で用いる特許
   請求の範囲第５項記載の組成物。