BRPI0610249A2

BRPI0610249A2 - associação ou combinação farmacêutica, composição farmacêutica, processo de co-cristalização e o uso de insulina ou análogo de insulina

Info

Publication number: BRPI0610249A2
Application number: BRPI0610249-2A
Authority: BR
Inventors: Jallal Messadek
Original assignee: Jallal Messadek
Priority date: 2005-04-27
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2010-06-08
Also published as: EP1885392B1; JP2009506978A; WO2006113978A2; ATE540690T1; CA2650556A1; MX2007013486A; RU2007143510A; US20080214441A1; WO2006113978A3; EP1885392A2; US7786077B2; CN101180073A

Abstract

A presente invenção refere-se a uma associação ou combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapêutica eficaz de insulina ou análogo de insulina, e uma quantidade terapêutica eficaz de uma betaina farmaceuticamente aceitável, em que a insulina e a betaina possivelmente forma um complexo ou entidade química, e em que a quantidade de betaína é adaptada para controlar a degradação e/ou para aumentar a duração de ação e/ou para realçar o efeito terapêutico da insulina ou análogo de insulina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"COMBINAÇÕES DE INSULINAS".

A presente invenção refere-se a composições e métodos farma-cêuticos para o tratamento do diabetes mellitus usando terapia combinada.

As composições referem-se a um composto selecionado de uma ou maisbetaínas, betaínas lipídicas, lipídios de betaína e um agente antidiabético, talcomo as insulinas. Os métodos compreendem a administração da combina-ção de composto de Fórmula I, de preferência betaína glicina (n = 1), comagente antidiabético onde os dois componentes são administrados de modosimultâneo, onde o composto selecionado de uma ou mais betaínas, betaí-nas lipídicas, lipídios de betaína é administrado primeiro, seguido do agenteantidiabético, bem como no caso em que o agente antidiabético é adminis-trado primeiro seguido do composto selecionado de uma ou mais betaínas,betaínas lipídicas, lipídios de betaína. Nas reivindicações, betaína significabetaína farmaceuticamente aceitável, betaínas lipídicas, lipídios de betaína,sais farmaceuticamente aceitáveis daquelas e suas combinações. A inven-ção refere-se ainda a uma composição farmacêutica constituída de insulinae uma betaína na qual a betaína é usada para melhorar os efeitos e/ou du-rações da insulina.

Campo de Invenção

De um modo geral, a presente invenção refere-se a composiçõesfarmacêuticas; mais particularmente, a composições farmacêuticas para otratamento do diabetes mellitus usando terapia combinada. As combinaçõesde betaínas com insulinas prolongam a meia-vida e aumentam a eficiênciadas insulinas, além de proteger os pacientes de eventos cardiovasculares.

Fundamentos da Invenção

Diabetes é um termo geral para disfunções do ser humano comexcessiva excreção urinaria, como o diabetes mellitus e o diabetes insipidus.

O diabetes mellitus é uma disfunção metabólica na qual a capacidade deutilizar a glicose é parcial ou completamente perdida. Cerca de 5% de todosos seres humanos sofrem de diabetes. Desde a introdução da insulina, nadécada de 1920, avanços ininterruptos têm sido feitos para melhorar otratamento do diabetes mellitus. Para evitar níveis extremos de glicemia, ospacientes diabéticos costumam se submeter à terapia de várias injeções diá-rias, na qual, por exemplo, insulina de ação rápida é administrada às refei-ções, com insulina de ação prolongada ou intermediária sendo administradauma ou duas vezes ao dia para cobrir as necessidades basais.

No tratamento do diabetes mellitus, têm sido sugeridas e utiliza-das muitas variedades de formulação insulínica, tais como insulina regular,insulina isófana (designada NPH), suspensões de insulina zinco (tais como,Semilente.RTM, Lente.RTM e Ultralente.RTM) e insulina isófana bifásica.

Pacientes diabéticos tratados com insulina por muitas décadas precisam deformulações mais seguras e que melhorem sua qualidade de vida. Algumasdas formulações de insulina disponíveis comercialmente caracterizam-sepelo início rápido de sua ação, enquanto outras apresentam ação relativa-mente mais lenta embora mais ou menos prolongada. As formulações deação rápida geralmente são soluções de insulina, enquanto as de ação re-tardada costumam ser suspensões contendo insulina em forma cristalinae/ou amorfa precipitada pela adição apenas de sais de zinco, de protaminaou de uma combinação dos dois. Além disso, alguns pacientes usam formu-lações dotadas de início rápido e também ação mais prolongada. Este tipopode ser uma solução de insulina com cristais de protamina em suspensão.Alguns pacientes preparam eles mesmos sua formulação final, misturando asolução de ação rápida com a suspensão de ação prolongada na proporçãodesejada para o seu caso.

A insulina humana consiste em duas cadeias de polipeptídeos,chamadas cadeias A e B, que contêm, respectivamente, 21 e 30 radicais deaminoácidos. As cadeias A e B são interligadas por duas pontes de bissulfe-to de cistina. A insulina da maioria das outras espécies tem configuraçãosimilar, mas não apresentam os mesmos radicais de aminoácidos.

O desenvolvimento do processo conhecido como engenhariagenética tornou possível preparar uma grande variedade de compostos insu-línicos análogos à insulina humana. Nestes análogos, um ou mais dos ami-noácidos é substituído por outros que podem ser codificados pelas seqüên-cias de nucleotídeos. Todos esses compostos podem ser adequados para acombinação com betaínas de que trata a presente invenção.

Normalmente, formulações de insulina são administradas por in-jeção subcutânea. O importante para o paciente é o perfil de ação do produ-to, ou seja, a ação da insulina sobre o metabolismo da glicose em função dotempo desde a injeção. Neste perfil, são importantes, entre outros fatores, otempo de início, o valor máximo e a duração total da ação. Os pacientes de-sejam e solicitam uma série de formulações com diferentes perfis de ação. Apessoa pode, no mesmo dia, usar formulações com perfis de ação bastantediferentes. O perfil solicitado pode depender, por exemplo, da hora do dia eda quantidade e composição de uma refeição qualquer ingerida pelo pacien-te.

A necessidade de formulações com diferentes perfis de liberaçãoda insulina é grande. A pessoa pode, no mesmo dia, usar formulações comdiferentes perfis de liberação. O paciente pode usar, antes de uma refeição,por exemplo, uma insulina de ação rápida sem ação prolongada. Outro paci-ente pode, antes da refeição, usar outra que tenha ação rápida e tambémprolongada. Nesse tipo de formulação, apresentando ação rápida e açãoprolongada, a proporção entre as duas pode variar consideravelmente. An-tes do paciente ir se deitar, pode usar uma insilina de longa duração. Algunspoderão usar, antes de dormir, outra que tenha ação rápida e também pro-longada.

Constitui objetivo da presente invenção oferecer combinaçõesfarmacêuticas estáveis de insulina/betaína e/ou formas em dosagens ade-quadas às necessidades do paciente. Tais combinações de insulina/betaínasão adequadas para reduzir a necessidade de aplicações repetidas duranteo controle rápido e prolongado da glicemia em mamíferos.

As disfunções diabéticas costumam ser classificadas como dia-betes mellitus insulino-dependente (IDDM, diabetes tipo I) ou diabetes melli-tus não insulino-dependente (NIDDM, diabetes tipo II). Existem ainda patolo-gias clínicas menos comuns que estão associadas a problemas diabéticos,como a diabetes familiar, a diabetes familiar com diagnóstico precoce(MODY), a diabetes tropical secundária a pancreatite crônica, a diabetessecundária a doença ou cirurgia pancreática e a diabetes secundária a en-docrinopatias.

O conceito de terapia de combinação é bem explorado na práticamédica atual. O tratamento da patologia pela combinação de dois ou maisagentes colimando o mesmo patógeno ou caminho bioquímico às vezes re-sulta em maior eficácia e menores efeitos colaterais se comparados ao usoda dose com equivalência terapêutica de cada agente isolado. Em certoscasos, a eficácia da combinação de produtos é aditiva (a eficácia da combi-nação pode ser aproximadamente igual à soma dos efeitos de cado fármacoisolado), mas em outros o efeito pode ser sinérgico (a eficácia da combina-ção é maior do que a soma dos efeitos de cada um isolado). Na prática mé-dica efetiva, costuma ser difícil determinar se as combinações serão aditivasou sinérgicas.

Para a maioria dos pacientes diabéticos, o tratamento envolvealguma forma de terapia com insulina. Além disso, pacientes de IDDM po-dem receber uma biguanida (por exemplo, metformina) para melhorar a utili-zação da insulina pelos tecidos periféricos. Pacientes NIDDM costumam sertratados com uma combinação de insulina, uma sulfonilureia (para aumentara produção de insulina no pâncreas) e uma biguanida ou glitazona (paraaumentar a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina). Por exemplo, amelhor utilização de uma glitazona combinada a uma sulfonilureia foi de-monstrada recentemente em ensaios clínicos com humanos (ver WO98/36755). Recentemente, dois compostos de glitazona (rosiglitazona e pio-glitazona) foram aprovados nos Estados Unidos para o tratamento de paci-entes de NIDDM em conjunto com a metformina.

Conhece-se uma quantidade de produtos antidiabéticos. Por e-xemplo, sulfoniluréias são um grupo de fármacos que induzem a hipoglice-mia ao estimular a liberação de insulina pelo pâncreas. De um modo geral,as sulfoniluréias encontraram ampla utilidade na terapia da NIDDM. Sua efi-cácia é reduzida na IDDM, devido à inerente incapacidade do paciente deproduzir insulina. Reações adversas às sulfoniluréias ocorrem em uma par-cela dos pacientes, principalmente os idosos. Um dos efeitos colaterais maisgraves é a hipoglicemia seguida de coma. Outros são náusea e vômitos,icterícia colestática, agranulocitose, mortalidade cardiovascular, anemiasaplásticas e hemolíticas, reações de hipersensibilidade generalizada e rea-ções dermatológicas.

As biguanidas são outro grupo de fármacos, primeiro introduzi-das em meados dos anos 1950, que demonstraram eficácia no tratamentoda hiperglicemia por mecanismos ainda pouco entendidos. Os agentes destetipo mais conhecidos são a metformina, fenformina e buformina. Diferentedas sulfoniluréias, a metformina não induz a liberação de insulina pelo pân-creas. Julga-se que seus efeitos sejam mediados pelo aumento da atividadeinsulínica nos tecidos periféricos, reduzindo a produção de glicose hepáticadevido à inibição da gluconeogênese e à redução da absorção de glicosepelo intestino. Os efeitos colaterais associados ao uso de biguanidas sãoacidose lática, diarréia, náusea e anorexia. Esses agentes costumam serusados em conjunto com produtos que aumentam a produção de insulinapelo pâncreas, como as sulfoniluréias, o que às vezes resulta em maior efi-cácia e/ou na possibilidade de baixar as dosagens, melhorando o perfil dosefeitos colaterais.

Mais recentemente, as glitazonas foram introduzidas e vem sen-do bastante usadas no tratamento da NIDDM. Considera-se que estes agen-tes, também conhecidos genericamente como tiazolidinedionas, tais como atroglitazona, a rosiglitazona e a pioglitazona, trabalhem aumentando a sen-sibilidade dos tecidos periféricos, como a musculatura esquelética, à insuli-na. Eles costumam ser usados junto com insulina ou outros agentes, comoas sulfoniluréias, para aumentar a produção de insulina do pâncreas. Diver-sos efeitos colaterais foram descritos durante a avaliação clínica destes a-gentes, incluindo hepatotoxicidade, organomegalia, edema, anemia e ganhode peso corporal. Embora a hepatotoxicidade seja a condição de ameaçamais séria à vida, ela não aparece em grande porcentagem na população depacientes. Por outro lado, os aumentos de peso corporal associados ao tra-tamento crônico com glitazonas costumam ser percebidos como agravantesde uma condição co-mórbida já crítica na maioria dos pacientes diabéticos,podendo acabar resultando na perda da eficácia antidiabética deste tipo deagente após o tratamento crônico.

Os inibidores da alfa-glicosidade, tais como a acarbose, reduzema absorção intestinal do amido, dextrina e bissacarídeos ao bloquearem aatuação desta enzima na borda em escova intestinal. Isto faz com que a ab-sorção dos carboidratos e a elevação da glicemia que sobrevêm às refeiçõessejam atenuadas. A acarbose tem demonstrado alguns benefícios em paci-entes de IDDM e NIDDM, mas costuma estar associada a deficiências deabsorção decorrentes da dosagem, flatulência e empacho.

Outros tipos de agentes que encontraram uso limitado na terapiado diabetes são os antagonistas do canal de potássio, como a repaglinida, eos inibidores da aldose redutase, como o zopolrestat e o tolrestat. Ainda emfase experimental, os antagonistas do glucagon, ativadores do receptor deretinóide-X (RXR), ativadores de PPAR.alfa., ativadores de PPAR.delta. eagentes antiobesidade também estão sendo avaliados em seu potencial an-tidiabético.

Em vista do acima exposto, a ciência ainda carece de terapiamais eficaz para o quadro diabético e suas complicações. São necessáriostratamentos combinados que reduzam a quantidade de fármacos ingeridas,reduzindo com isto seus efeitos colaterais. Com surpresa, constatou-se quea combinação de betaínas, ou seja, um ou mais compostos selecionadosdentre uma ou mais betaínas, betaínas lipídicas, lipídios de betaínas, da in-venção com agentes insulínicos melhorou sua eficácia, a duração dos seusefeitos e reduziu seus possíveis efeitos colaterais. O uso concomitante debetaínas com agentes insulínicos permite reduzir as quantidades dessesúltimos e aumentar sua meia-vida. A presente invenção atende estas e outras necessidades.

Sumário da Invenção

A presente invenção oferece composições farmacêuticas para otratamento de diversas doenças, incluindo o diabetes mellitus dos tiposIDDM e NIDDM, o diabetes gestacional, o diabetes juvenil e similares, usan-do terapia combinada. Em certos aspectos, as composições farmacêuticasconsistem em um veículo farmaceuticamente aceitável com um composto daFórmula I e um agente insulínico e/ou composto que favoreça a produção deinsulina pelo organismo. De maneira surpreendente, a combinação de betaí-na com insulina prolonga a meia-vida desta última e aumenta sua eficiênciae/ou biodisponibilidade. As composições da presente invenção oferecemvantagem clínica sobre o uso de um só agente isolado. Assim, a presenteinvenção vantajosa oferece uma combinação ou associação ou composiçãoformada de:

I) um composto da Fórmula I (CH3)3N+— (CH2)n - COO ") nsendo um inteiro de 1 a 5 (de preferência, n = 1) incluindo sais farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos da Fórmula I, seus ésteres, precursorese misturas; e

II) um ou mais agentes insulínicos, incluindo mas não limitados aterapia insulínica, insulinas de curta ação, insulinas de média ação, insulinasde longa ação, seus pró-fármacos, misturas ou sais farmaceuticamente acei-táveis,

e, possivelmente mas com vantagem, pelo menos um veículo oudiluente farmaceuticamente aceitável.

Em determinados aspectos, as composições da presente inven-ção compreendem um composto da Fórmula I formulado em conjunto comum ou mais agentes insulínicos. Como alternativa, as composições da pre-sente invenção compreendem um composto da Fórmula I independentemen-te formulado com um ou mais agentes insulínicos, ou seja, formulados sepa-radamente.

Em uma modalidade, as combinações da invenção podem aindacompreender um ou mais agentes antidiabéticos, incluindo mas não limita-dos a sulfoniluréias, biguanidas, glitazonas e outros agonistas daPPAR.gama, inibidores da alfaglicosidade, antagonistas do canal de potás-sio, inibidores da aldose redutase, antagonistas do glucagon, ativadores doRXR, ativadores da PPAR.alfa., ativadores da PPAR.delta. ou agentes anti-obesidade.Os métodos farmacêuticos de tratamento, combinações e usosdos compostos da fórmula I, ou seja, betaínas com insulinas são reivindica-dos. Tais agentes insulínicos compreendem todas as formas de insulinasconhecidos pelos versados na técnica, tais como insulinas de curta duração,insulinas de média duração, insulinas de longa duração selecionadas, suasformas farmacêuticas e misturas selecionadas dentre o grupo consistindoem Humalog, Novorapid, Novorapid Novolet, Lantus, análogos de longa du-ração, Levemir, Human Actrapid, Human Velosulin, Pork Actrapid, HumajectS, Humulin S, Hypurin Bovine Neutral, Hypurin Porcine Neutral, InsumanRapid, Insuman Rapid Opti Set, média e longa duração, Humulin I, HumulinLente, Humulin ZN, Human Insulatard, Human Monotard, Pork Insulatard,Human Ultratard, Hypurin Bovine Isophane, Hypurin Bovine Lente, HypurinBovine Protamine Zinc, Hypurin Porcine Isophane, Insuman Basal, InsumanBasal OptiSet, misturas análogas, Humalog Mix, NovoMix , Misturas, Huma-ject, Human Mixtard, Pork Mixtard, Hypurin Porcine Isophane mix, InsumanComb, Insuman Comb OptiSet e suas misturas.

Assim, a presente especificação descreve a administração deuma composição ou combinação consiste em:

i) Um ou mais compostos da Fórmula I (de preferência, betaínaglicina), que aumenta a produção de insulina e/ou sua eficácia e/ou meia-vida no organismo e/ou aumenta a sensibilidade do tecido periférico à insuli-na, com

ii) um agente antidiabético como terapia insulínica, ou um esti-mulador da secreção de insulina ou similar, o que aumenta a eficácia dequalquer dos agentes isolado. Além de aumentar a eficácia, a terapia combi-nada da presente invenção permite a redução concomitante da dosagemdos agentes. A terapia combinada de um composto da Fórmula I e um oumais agentes antidiabéticos outros (por exemplo, biguanidas, glitazonas,ligandos do RXR, agonistas da PPAR.gama etc.) resulta na redução dos e-feitos colaterais normalmente associados a certos agentes antidiabéticos.

Em determinados aspectos, os compostos combinados da in-venção são administrados sucessivamente (por exemplo, antes da adminis-tração do agente antidiabético) ou de modo praticamente simultâneo emcombinação com agentes antidiabéticos que sejam ineficazes na estimula-ção da secreção da insulina ou sensibilidade a ela, tais como inibidores de a-glicosidade, antagonistas do canal de potássio, inibidores da aldose reduta-se, antagonistas do glucagon, ligandos do RXR, agonistas da PPAR.alfa,agonistas da PPAR.delta e agentes antiobesidade. De maneira surpreenden-te, estes tipos de terapia combinada resultam no aumento da eficácia emrelação ao uso de um dos agentes isolado.

Em outra modalidade, a presente invenção oferece métodos detratamento de distúrbios metabolicas ou inflamatorias em um paciente pelaadministração de uma composição da presente invenção. Em determinadosaspectos preferidos, o método inclui a administração de uma composiçãocompreendendo uma combinação de um composto da Fórmula I com os a-gentes insulínicos administrados de maneira simultânea, tal como em umaformulação única. Em certos outros aspectos, os métodos da presente in-venção incluem terapia combinada onde o composto da Fórmula I é adminis-trado pelo menos parcialmente em primeiro lugar, por exemplo por meio deuma primeira formulação, seguido pela administração do agente insulínico,por exemplo por meio de outra ou separada formulação. Os métodos tam-bém consideram um agente antidiabético, como as insulinas conhecidase/ou prescritas por pessoa qualificada, sendo administrado primeiro em umaformulação, seguido de um composto da Fórmula I em formulação separada,por exemplo em um ou mais compartimentos, formas ou formas de dosagemseparadas, as quais sejam adequadas para administração de acordo com asdiferentes vias. As terapias combinadas, métodos de tratamento e/ou formasde dosagem podem ser adequadas, por exemplo, para diferentes vias deadministração. Por exemplo, todas as formas e/ou vias de administraçãoconhecidas e aplicadas em ambiente clínico podem ser usadas de acordocom a presente invenção. Essas vias incluem, mas não se limitam à, via o-ral, dérmica, transdérmica, subcutânea, parenteral, intraperitoneal, sublin-gual, nasal, pulmonar, retal e suas combinações. A presente invenção a-brange todos esses métodos de administração. A terapia combinada é espe-cialmente eficaz em condições associadas ao diabetes, como obesidade,doenças cardiovasculares, doenças cerebrovasculares, trombose, isquemia,hipóxia, hipertensão, hipercolesterolemia, distúrbios lipídicas, neuropatiasperiféricas e outras disfunções neurológicas e similares. O composto da fór-mula I e o agente insulínico podem ser administrados simultaneamente, masde preferência com liberação controlada pelo menos parcialmente para aquantidade a ser administrada do composto da fórmula I e/ou a quantidadedo agente antidiabético.

Definições:

Betaína ou betaínas, conforme usado nas reivindicações, significa"Betaínas", tal como o composto da fórmula I, "betaínas lipídicas" e "lipídiosde betaína", bem como suas combinações e misturas.

O termo "Betaínas", conforme empregado no presente, refere-secom vantagem aos compostos de fórmula (CH3)3N+(CH2)nCOO" sendo n uminteiro de 1 a 5 (de preferência betaína glicina n = 1), seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, ésteres, precursores e misturas.

Os termos "betaínas lipídicas" e "lipídios de betaína" referem-seaos lipídios de betaína que são componentes estruturais de membranas co-mumente encontradas em fetos (samambaias), musgos, fungos, amebas,eucariotes como plantas sem semente e algas. Lipídios de betaína são glice-rolipídeos não fosforosos ligados por éteres que se assemelham em sua es-trutura geral à fosfatidilcolina, mais comumente conhecida. Os glicerolipídiosmais comuns contêm uma parte de diacilglicerol à qual se acopla um grupode cabeças polares. Este grupo pode ser um componente de carboidratos,como nos galactolipídeos vegetais tão abundantes, ou um fosforiléster, comonos glicerofosfolipídios, a classe de lipídios mais comum nos animais. Lipí-dios de betaína representam uma terceira classe de glicerolipídios, em queum álcool amínico quaternário junta-se ao diacilglicerol por uma ligação deéter. Eles podem ser obtidos por extração, biossíntese ou síntese. O lipídiode betaína diacilgliceril- OA' - (N, N, N- trimetil) homoserina e uma isoformaestreitamente relacionada diacilgliceril - 0-2' - (hidroximetil) (N, N, N- trime-til)-j8-alanina são os mais comuns.O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" deve incluir saisdos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamen-te não tóxicos, dependente dos substituintes particulares encontrados noscompostos ora descritos. Quando os compostos da presente invenção con-têm funcionalidades relativamente ácidas, pode-se obter sais de adição bá-sica pelo contato da forma neutra desses compostos com uma quantidadesuficiente da base desejada, seja pura ou em solvente inerte adequado. E-xemplos de sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis incluem osde sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, magnésio ou similares.

Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relati-vamente básicas, pode-se obter sais de adição ácida pelo contato da formaneutra desses compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado,seja puro ou em solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição áci-da farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam aos derivadosde ácidos inorgânicos, como o clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mo-nohidrogenocarbônico, fosfórico, monoidrogenofosfórico, dihidrogenofosfóri-co, sulfúrico, monoidrigenossulfúrico, iodídrico ou ácidos fosforosos e simila-res, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tó-xicos, como o acético, propiônico, isobutírico, oxálico, maleico, malônico,benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfôni-co, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. Tambémse incluem sais de aminoácidos, como o arginato e similares, e sais de áci-dos orgânicos como o glucurônico ou o galacturônico e similares (ver, porexemplo, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceu-tical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presenteinvenção contêm funcionalidades básicas e também ácidas que permitem aconversão dos compostos em sais de adição básica ou ácida.

As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas pelocontato do sal com uma base ou ácido, isolando-se o composto parental damaneira convencional. A forma parental do composto difere das diversasformas salinas em determinadas propriedades físicas, tais como solubilidadeem solventes polares, mas, afora isso, os sais são equivalentes à forma pa-rental do composto para os fins da presente invenção.

Além das formas salinas, a presente invenção oferece compos-tos em forma de pró-fármaco. pró-fármacos dos compostos ora descritos sãoaqueles compostos que prontamente sofrem reações químicas sob condi-ções fisiológicas, por exemplo, dissolução em meio aquoso, a fim de geraros componentes da presente invenção. Além disso, pró-fármacos podem serconvertidas nos compostos da presente invenção por métodos in vivo, quí-micos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacospodem ser lentamente convertidas nos compostos da presente invençãoquando colocadas em invólucros como adesivos transdérmicos e/ou invólu-cros enterais e/ou um invólucro implantável com alguma enzima ou reagentequímico adequado.

Certos compostos da presente invenção podem existir em for-mas não solvatadas ou solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral,as formas solvatadas são equivalentes às não solvatadas e destinam-se aser abrangidas pelo escopo da presente invenção. Certos compostos dapresente invenção podem existir em diferentes formas cristalinas e amorfas.Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contempla-dos pela presente invenção e destinam-se a participar do escopo da presente invenção.

Certos compostos da presente invenção possuem átomos decarbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos,diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais são todosconsiderados pertencentes ao escopo da presente invenção.

Os compostos da presente invenção também podem conter pro-porções anormais de isótopos atômicos, isótopos estáveis etc, de um oumais dos seus átomos constituintes. Por exemplo, os compostos podem es-tar marcados com isótopos radioativos, como por exemplo o trítio (.sup.3 H),o iodó-125 (.sup.125 I) ou o carbono-14 (.sup.14 C). Todas as variações iso-tópicas dos compostos da presente invenção, sejam ou não radioativas, sãoconsideradas pertencentes ao escopo da presente invenção.

O termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que são precurso-res de fármacos, os quais, seguindo-se à administração, liberam o fármacoin vivo através de um processo químico ou fisiológico (por exemplo, um pró-fármaco, ao ser exposto ao pH fisiológico, é convertido no fármaco deseja-do).

"Uma quantidade suficiente da combinação", "uma quantidadeefetiva da combinação", "quantidade da combinação terapeuticamente efeti-va" ou "uma quantidade efetiva da combinação de" referem-se todas à quan-tidade combinada de um composto da Fórmula I com o agente antidiabéticoque seja eficaz para aliviar sintomas associados às disfunções diabéticas.

Conforme usado no presente, o termo "combinação" de composto da Fórmu-la I com agente antidiabético significa os dois compostos que podem ser li-berados de maneira simultânea, em terapia de combinação na qual o com-posto da Fórmula I seja administrado primeiro, seguido do agente antidiabé-tico, bem como na qual o agente antidiabético seja administrado primeiro,seguido por um composto da Fórmula I. O resultado desejado pode ser tantoum alívio subjetivo de um ou mais sintomas ou alguma melhora objetivamen-te identificável no paciente que recebe a dosagem.

Os termos "quantidade eficaz sinérgica" referem-se a uma quan-tidade combinada do composto da Fórmula I com um agente antidiabéticoque seja eficaz para causar um efeito sinergico. A sinergia é um fenômenobiológico no qual a eficácia de dois componentes ativos em mistura é maisdo que aditiva, ou seja, a eficácia é maior do que a concentração equivalentedo que qualquer deles isolado. Em certos aspectos, a eficácia da terapiacombinada de um composto da Fórmula I com um agente antidiabético ésinérgica. Assim, sinergia é um resultado ou função superior à soma dosresultados ou funções dos elementos individuais.

Os termos "maneira simultânea" e "tratamento combinado" refe-rem-se a um protocolo de administração no qual os compostos da presenteinvenção e, opcionalmente, pelo menos mais um agente antidiabético sãoadministrados dentro de um período único de 24, 48, 72, 96 ou mais horas.

Começo da ação: O tempo transcorrido antes da insulina chegarà corrente sangüínea e começar a baixar a glicemia.Tempo de pico: O tempo durante o qual a insulina está com forçamáxima em termos de reduzir os níveis de glicemia.

Duração da ação: O tempo durante o qual a insulina continua abaixar a glicemia.

Em uma das modalidades, o período pode ser mais longo, comouma semana, um mês, 3 meses, 6 meses etc. Esses períodos mais longossão necessários quando os compostos da invenção são administrados commini-bombas implantadas e/ou aparelhos e/ou formas de dosagem adequa-das para liberações prolongadas no organismo.

Descrição Detalhada da Invenção e Modalidades PreferidasComposições

Em uma modalidade, a presente invenção oferece uma compo-sição farmacêutica compreendendo:

(i) um composto da Fórmula I, de preferência betaína glici-na, e

(ii) um agente antidiabético. As composições da presenteinvenção oferecem vantagem clínica sobre o uso de um só agente isolado.

A invenção refere-se, portanto, a uma associação ou combina-ção farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz terapêutica de in-sulina ou análogo de insulina e uma quantidade eficaz terapêutica de umabetaína farmaceuticamente aceitável, na qual a insulina e a betaína possi-velmente formem uma entidade ou complexo químico e na qual a quantidadede betaína esteja adaptada para controlar a degradação da insulina ou doanálogo de insulina.

Com vantagem, a quantidade de betaína é adaptada para reduziro tempo de começo da ação da insulina após sua administração em pelomenos 30 minutos, de preferência no mínimo uma hora, de máxima prefe-rência no mínimo duas horas. O tempo de começo da ação é, com vanta-gem, o tempo necessário após a administração para atingir uma redução de30% (de preferência uma redução de 50%, de máxima preferência uma re-dução de 70%) do teor de glicose no sangue de paciente humano com dia-betes, seja do tipo 1 ou tipo 2.De preferência, a quantidade de betaína é adaptada para au-mentar a eficácia da insulina pelo menos por um período de 4 a 6 horas a-pós a administração desta, de preferência por um período de 3 a 8 horasapós a administração desta. A insulina é adequada para baixar o teor deglicose sangüínea até os valores de um ser humano não portador de diabe-tes pelo período de 4 a 6, com vantagem de 4 a 8, de máxima preferência de4 a 10 horas após a administração, assim como de 3 a 8 horas após a admi-nistração.

De acordo com uma modalidade, a quantidade de betaína é a-daptada para aumentar a biodisponibilidade in vivo da insulina em pelo me-nos 20%, de preferência em pelo menos 30%, de máxima preferência empelo menos 50% pelo período de 2 a 10 horas após a administração. A bio-disponibilidade ou bioeficacia aumenta em pelo menos 20%, com vantagemem pelo menos 40%, de preferência em pelo menos 50% em relação à bio-disponibilidade ou bioeficacia da insulina usada sem betaína. Embora aindahaja ensaios a serem realizados, os possíveis mecanismos para se chegar auma biodisponibilidade ou bioeficacia mais elevada da insulina residem emsua menor taxa de degradação, no efeito protetor da betaína sobre sítios oucélulas conhecidos como favoráveis a esta degradação, na ativação do re-ceptor de PPAR pela betaína, melhorando com isto o controle da transcrip-ção de muitos genes no catabolismo dos lipidios, bem como no controle daexpressão dos genes envolvidos na diferenciação dos adipócitos com sensi-bilização à insulina e na melhoria da p-oxidação com sensibilização à insulina.

A insulina é, com vantagem, do tipo conhecido como insulina deação breve, onde a quantidade de betaína é preferencialmente adaptada demodo a obter uma ação rápida e eficaz da insulina e também sua ação pro-longada, significando, assim, melhor eficácia da insulina ou que a quantida-de de insulina possa ser reduzida e ainda propiciar um tratamento eficaz.

De acordo com outra modalidade, a insulina é do tipo ou combi-nação conhecida como mistura de duas insulinas diferentes, com vantagemuma mistura selecionada do grupo consiste em uma mistura de insulina deação breve com insulina de ação prolongada, uma mistura de insulina deação breve e insulina de ação intermediária, uma mistura de insulina de a-ção intermediária e insulina de ação prolongada e uma mistura de insulinade ação breve, insulina de ação intermediária e insulina de ação prolongada.

A insulina também pode ser do tipo conhecido como insulina deação prolongada como tal ou como insulina de ação intermediária como tal.

A associação ou combinação farmacêutica da invenção é, porexemplo, uma associação ou combinação compreendendo insulina de açãobreve selecionada do grupo consiste em insulina regular, insulina lispro, aná-logos de insulina e uma betaina farmaceuticamente aceitável, (a insulina e abetaina formando possivelmente um complexo ou composto. Neste caso, oteor de betaina é expresso como também contendo a porção de betaina docomposto, enquanto o teor de insulina breve é expresso de forma a tambémcompreender a porção de insulina do composto) caracterizada por seu co-meço de ação ser sensivelmente igual à duração de atividade farmacêuticacom pelo menos 1,3 da duração de atividade da insulina farmaceuticamenteaceitável.

Baseada nas características singulares dos compostos da Fór-mula I, a combinação de um desses compostos com um ou mais agentesantidiabéticos descrita no presente proporciona uma vantagem clínica signi-ficativa sobre o uso de um agente simples isolado. Assim, (1) a combinaçãode um composto da Fórmula I (que se considera aumentar a sensibilidadedo tecido periférico à insulina) com terapia insulínica ou um estimulador dasecreção insulínica (por exemplo, sulfoniluréia) aumenta a eficácia de qual-quer dos agentes isolado, além de permitir a redução da dosagem de todosos agentes usados na terapia combinada. Além disso, (2) a terapia combi-nada de um composto da Fórmula I e um ou mais agentes que aumentem asensibilidade à insulina (por exemplo, biguanidas, glitazonas, ligandos deRXR, agonistas da PPAR.gama e similares), resulta em melhor efeito entreos vários agentes, com redução dos efeitos colaterais normalmente associa-dos a eles. Além disso, (3) compostos da Fórmula I podem ser administra-dos em combinação com agentes antidiabéticos cujo modo de ação seja ou-tro que não a estimulação da secreção insulínica ou sensibilização à insulina(por exemplo, inibidores da alfaglicosidade, antagonistas do canal de cálcio,inibidores da aldose redutase, antagonistas do glucagon, ligandos de RXR eagentes antiobesidade). É importante lembrar que estes tipos de terapiacombinada resultam no aumento da eficácia em relação ao uso de um dosagentes isolado. Além disso, a presente invenção inclui (4) um tratamentocombinado compreendendo um composto da Fórmula I (de preferência, be-taína glicina) combinado com agentes dedicados a tratar qualquer uma dascondições geralmente associadas ao diabetes, como obesidade, doençascardiovasculares, doenças cerebrovasculares, trombose, isquemia, hipóxia,hipertensão, hipercolesterolemia e outros distúrbios lipídicos, neuropatiasperiféricas e outras distúrbios neurológicas. Além disso, (5) a terapia combi-nada de um composto da Fórmula I e um ou mais agentes que aumentem asensibilidade à insulina (por exemplo, biguanidas, glitazonas, ligandos deRXR, agonistas da PPAR.gama e similares), resulta na prevenção de pro-blemas ou condições do diabetes ou no retardamento do surgimento dessesproblemas ou condições.

Os compostos da Fórmula I, principalmente a betaína glicina,são conhecidos por suas propriedades antiagregativas, anticoagulantes, an-tiaderentes, anti-inflamatórias e fibrinolíticas. A potência exata e atividadeagonista intrínseca de cada composto da Fórmula I é função de sua estrutu-ra em uma forma relativamente previsível.

Em uma das modalidades da invenção, os compostos da Fórmu-la I, de preferência a betaína glicina (n = 1), podem ser usados para suple-mentação terapêutica e/ou dietética no intuito de controlar o diabetes.

De acordo com a invenção, a suplementação terapêutica e/oudietética com betaínas pode representar uma estratégia possivelmente útilpara o controle do diabetes. A betaína é um aminoácido estável em soluçãoaquosa que não se destrói em condições de esterilização (por exemplo, altastemperatura e pressão). Além disso, a betaína não é tóxica e sua adminis-tração é geralmente segura para humanos e animais. A betaína pode ser útilno tratamento de pacientes com diabetes tipo I, quando usada junto com aterapia insulínica para aumentar a secreção de insulina pelas células Í3 pan-creáticas remanescentes e melhorar a sensibilidade tecidual à insulina peloaumento da produção de oxido nítrico. Ela pode ajudar a reduzir a dosageme a freqüência da terapia insulínica em pacientes com diabetes tipo I, alémde melhorar o equilíbrio protéico e a função endotelial. Em pacientes comdiabetes tipo II, o pâncreas está esgotado pela superprodução de insulinapara superar a resistência dos tecidos a ela, e a maioria dos médicos nãoutilizo fármacos ou agentes estimuladores da secreção para tratar esta mo-dalidade.

Em uma das modalidades, um ou mais compostos da Fórmula Ipodem estar parcial ou completamente em formas de dosagem com libera-ção lenta, demorada, estendida, sustentada ou controlada quando associa-dos a um ou mais compostos de insulina.

Em uma das modalidades, um ou mais dos compostos antidiabé-ticos podem estar parcial ou completamente em formas de dosagem comliberação lenta, demorada, estendida, sustentada ou controlada quando as-sociados a um ou mais compostos da Fórmula I.

Em uma das modalidades, um ou mais compostos da Fórmula Ipodem estar parcial ou completamente em formas de dosagem com libera-ção lenta, demorada, estendida, sustentada ou controlada e estar associa-dos a um ou mais compostos antidiabéticos que estejam parcial ou comple-tamente em formas de dosagem com liberação lenta, demorada, estendida,sustentada ou controlada.

Compostos preferidos da Fórmula I são aqueles em que n=1 se-jam a betaína glicina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Porém, pelomenos uma ou mais das betaínas da Fórmula I podem ser usadas sozinhasde acordo com a invenção a fim de conseguir seus propósitos terapêuticos.Uma ou mais das betaínas da Fórmula I também podem ser usadas em mis-turas ou combinações com os compostos insulínicos da invenção a fim deconseguir seus propósitos terapêuticos.

A combinação das composições e métodos de tratamento dapresente invenção podem ainda compreender um ou mais compostos antidi-abeticos. Uma grande variedade de agentes antidiabeticos pode ser usadanas composições e métodos da presente invenção. Dentre os agentes ade-quados, figuram, entre outros, um ou mais agentes antidiabeticos como sul-foniluréias, biguanidas, glitazonas e outros agonistas da PPAR.gama, inibi-dores da alfaglicosidade, antagonistas do canal de potássio, inibidores daaldose redutase, antagonistas do glucagon, ativadores de RXR, terapia insu-línica ou outro agente antiobesidade, seus pró-fármacos ou sais farmaceuti-camente aceitáveis dos agentes antidiabeticos. Em determinadas instâncias,os agentes antidiabeticos abrangem, entre outros, um ou mais agentes comosulfoniluréias e análogos, entre outros, elorpropamida, glibenclamida, tolbu-tamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, glimepirida, repaglinida e me-glitinida; biguanidas, tais como metformina, fenformina, buformina e outras.

Os métodos de tratamento combinando o uso de um ou mais dos agentesantidiabeticos, conforme descritos na presente petição, com os compostoscombinados da invenção para o tratamento das patologias, conforme descri-tas na presente petição, também são reivindicados.

Em uma das modalidades, defende-se que os compostos combi-nados da invenção tratam, aliviam e/ou oferecem método de tratamento decondições associadas ao diabetes, tais como: retinopatia diabética, doençacardíaca, afecções bucais, proteinúria, descolamento da retina, ataque is-quêmico transitório, hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão portal,obesidade, colesterol alto, retinopatia diabética, doença cardíaca etc.

Em uma das modalidades, as associações da presente petiçãopodem ser ainda associadas e/ou combinadas com um ou mais agentes te-rapêuticos selecionados do grupo formado por: aspirina, polifenóis, vitami-nas, DHEA, estatinas, biaspirina, antioxidantes, agentes anticolesterol etc.

Em outra modalidade, os agentes insulínicos abrangem váriasformas de insulina, como insulina em suas diversas formas de dosagem,subcutânea, oral, inalada, sublingual e similares, variações moleculares eversões de curta, média e longa atuação. Dentre as fontes de insulina ade-quadas incluem-se, entre outras, insulina humana recombinante, insulinaporcina natural, insulina bovina natural, insulina humana natural, insulinaargina humana recombinante, insulina asparte humana recombinante, insuli-na delanatada, insulina defalana, insulina glargina, zinco-insulina humana,insulina isófana humana, insulina lispro, insulina neutra, proinsulina humana,suas misturas e similares.

Métodos, Usos, Dosagens e Horários

Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um mé-todo para modular condições associadas ao diabetes ou suas disfunções emum hospedeiro, compreendendo a administração ao hospedeiro de umaquantidade eficaz de composições compreendendo (i) um composto daFórmula I combinado com (ii) um ou mais agentes insulínicos.

As composições farmacêuticas da presente invenção servem pa-ra uso em diversos sistemas de administração de fármacos. Exemplos deformulações adequadas para uso na presente invenção encontram-se emRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Philadel-phia, Pa., 17th ed. (1985), que vai incorporado ao presente como referência.Além disso, para um rápido apanhado dos métodos para administração defármacos, consultar Langer, Science 249:1527-1533 (1990), que vai incor-porado ao presente como referência.

As composições farmacêuticas da presente invenção destinam-se à administração subcutanea, intraperitoneal, lingual, sublingual, nasal,pulmonar, parenteral, tópica, oral ou local. Em certos aspectos, as composi-ções farmacêuticas são administradas por via parenteral, por exemplo, intra-venosa, subcutanea, intradermica ou intramuscular. Em uma modalidade, ainvenção oferece composições para administração parenteral que compre-endem um composto da Fórmula I, um ou mais agentes insulínicos comodescritos acima, dissolvidos ou em suspensão em veículo aceitável, de pre-ferência aquoso. Vários veículos aquosos podem ser usados, incluindo, porexemplo, água, água tamponada, soro fisiológico a 0,4%, glicina a 0,3%,ácido hialurônico e similares. Estas composições podem ser esterilizadaspor técnicas convencionais e bem conhecidas ou por filtração. As soluçõesaquosas resultantes podem ser acondicionadas para uso no estado ou liofili-zadas, sendo o preparado liofilizado combinado com solução estéril antes daadministração.

Além disso, as composições podem conter substâncias auxilia-res farmaceuticamente aceitáveis conforme requerido para condições fisio-lógicas aproximadas, incluindo ajuste do pH e agentes tamponantes, agen-tes de ajuste de tonicidade, agentes umidificadores e similares, como, porexemplo, acetato de sódio, lactato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de po-tássio, cloreto de cálcio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolaminaetc.

Para formulações sólidas, os compostos da Fórmula I podem sermesclados com veículos sólidos não tóxicos convencionais como, por exem-plo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio,sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio esimilares. Para administração oral, uma composição não tóxica farmaceuti-camente aceitável é formada pela incorporação de qualquer dos excipientesnormalmente empregados, tais como aqueles veículos previamente listados,e geralmente 10-95% do ingrediente ativo, sendo mais preferível uma con-centração de 25%-75%.

Em uma modalidade, a invenção reivindica insulinas/betaínasconfinadas em microcápsulas e/ou nanocápsulas.

Em uma modalidade, a invenção reivindica insulinas/betaínasconfinadas em microsferas e/ou nanoesferas.

Em uma modalidade, a invenção reivindica insulinas/betaínasconfinadas em lipossomas e/ou formulações de múltiplos lipossomas.

Em uma modalidade, a invenção reivindica as combinações deinsulinas/betaínas também combinadas com bioadesivos de mucosas.

Em uma modalidade, a invenção reivindica as combinações deinsulinas/betaínas também combinadas com quitosana.

Em uma modalidade, a invenção reivindica as combinações deinsulinas/betaínas também combinadas com estimuladores de permeação.

Em uma modalidade, a invenção reivindica as combinações deinsulinas/betaínas em formas de dosagem de liberação lenta e/ou flutuantee/ou circulante.Para administração por aerossol, os compostos da Fórmula I eagentes insulínicos são fornecidos de preferência em forma finamente dividi-da, junto com um tensoativo e um propelente. O tensoativo precisa ser, ob-viamente, não tóxico e, de preferência, solúvel no propelente. Em uma mo-dalidade, as betaínas da invenção podem ser usadas como surfactantes.Outros representativos desses agentes são os ésteres ou ésteres parciais deácidos graxos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, como os ácidos ca-próico, octanóico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico, linolênico, olestéricoe oleico com um álcool poliídrico alifatico ou seu anidrido cíclico. Ésteresmistos, como os glicerídeos mistos ou naturais, podem ser empregados.Também se pode incluir um veículo, se desejado, como, por exemplo, a leci-tina para administração intranasal.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados eadministrados em grande variedade de formas de dosagem oral, enteral eparenteral. Assim, os compostos da presente invenção podem ser adminis-trados por injeção, ou seja, por via intravenosa, intramuscular, intracutânea,subcutânea, intraduodenal ou intraperitoneal. Além disso, os compostosdescritos no presente podem ser administrados por inalação, por exemplopor via intranasal. Além disso, os compostos da presente invenção podemser administrados por via transdérmica. De acordo com isto, a presente in-venção também oferece composições farmacêuticas compreendendo umveículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fór-mula I ou então um sal farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I.

Para preparar composições farmacêuticas com os compostos dapresente invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sóli-dos ou líquidos. Preparações em forma oral sólida são pós, tabletes, pílulas,cápsulas, envelopes, supositorios e granulos dispersaveis. Um veículo sólidopode ser uma ou mais substâncias que também atuem como diluentes, fla-vorizantes, aglutinantes, conservantes, desintegradores de tabletes ou mate-rial encapsulador.

Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido em misturacom o componente ativo finamente dividido. Em tabletes, o componente ati-vo é misturado com o veículo tendo as necessárias propriedades aglutinan-tes em proporções adequadas e é compactado na forma e tamanho deseja-dos.

Os pós e tabletes contêm de preferência entre 5% e 95% doscompostos ativos. Veículos adequados são carbonato de magnésio, esteara-to de magnético, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina,tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera com baixoponto de fusão, manteiga de cacau e similares. O termo "preparação" desti-na-se a incluir a formulação do composto ativo com material encapsuladorcomo veículo produzindo uma cápsula na qual o componente ativo, com ousem outros veículos, fica rodeado por um veículo e, portanto, associado aele. Incluem-se, da mesma forma, cápsulas e pastilhas. Tabletes, pós, cáp-sulas, pílulas, envelopes e pastilhas podem ser usados como formas de do-sagem sólida adequada para administração oral.

Na preparação de supositórios, uma cera com baixo ponto de fu-são, como a mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteira de cacau,é primeiro derretida e o componente ativo dispersado nela de maneira ho-mogênea, como por agitação. A mistura homogênea derretida é depois ver-tida em moldes de tamanho conveniente e deixada a secar, solidificando-se.

Preparados em forma líquida são soluções, suspensões e emul-sões, por exemplo, soluções de água ou água/propilenoglicol. Para injeçãoparenteral, preparados líquidos podem ser formulados em solução aquosade polietilenoglicol.

Soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser prepara-das dissolvendo-se os componentes ativos em água e acrescentando coran-tes, aromatizantes, estabilizadores, conservantes e espessantes adequados,conforme o caso. Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem serfeitas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água commaterial viscoso, como gomas sintéticas ou naturais, resinas, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio e outros conhecidos agentes de suspensão.

Também se incluem preparados em forma sólida para seremconvertidos, pouco antes do uso, em preparados líquidos para administraçãooral. Essas formas líquidas são soluções, suspensões e emulsões. Tais pre-parados podem conter, além do componente ativo, corantes, aromatizantes,estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes,espessantes, solubilizantes e similares.

A preparação farmacêutica é feita, de preferência, na forma dedosagem unitária. Nesta forma, o preparado é subdividido em doses unitá-rias contendo quantidades apropriadas e/ou eficazes dos componentes ati-vos. A forma de dosagem unitária pode ser um preparado embalado, a em-balagem contendo quantidades distintas de preparado, como blisters, dis-pensadores, cápsulas, e pós e/ou contas em frascos, bolsas, sachês ou am-polas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, com-primido, envelope ou a própria pastilha, ou pode ser a quantidade apropriadadestas em forma embalada.

Os preparados/composições farmacêuticos da invenção podemser adequados para caneta injetora (como a Novopen e dispositivos simila-res).

A quantidade de componentes insulínicos ativos em um prepara-do de dose unitária pode variar ou ser ajustado desde 0,1 mg até 100 mg,com preferência para 1,0 mg a 10 mg de acordo com a aplicação particular ea potência do componente ativo. A composição pode, se desejado, tambémconter outros agentes terapêuticos compatíveis.

Em uso terapêutico, especialmente para o tratamento da IDDMou de quadros inflamatórios, os compostos insulínicos utilizados nos méto-dos e/ou combinações farmacêuticas da invenção são administrados na do-sagem inicial de aproximadamente 0,01 mg/kg até cerca de 1 mg/kg diaria-mente. Dá-se preferência a um intervalo de dosagens diárias entre cerca de0,01 mg/kg e 0,5 mg/kg. Com maior preferência, o intervalo de dosagensdiárias deve ficar entre 0,02 mg/kg e 1 mg/kg, especialmente entre 0,03mg/kg e 0,05 mg/kg. As dosagens, no entanto, podem variar dependendodos requisitos do paciente, da gravidade do quadro sendo tratado e do com-posto sendo empregado. A determinação da dosagem apropriada a umadeterminada situação cabe ao médico experimentado. Geralmente, o trata-mento se inicia com dosagens menores, inferiores à dose ideal do composto.Na seqüência, a dose vai sendo aumentada aos poucos, até obter o efeitoideal sob as circunstâncias. Por questão de conveniência, a dose diária totalpode ser dividida e administrada em partes ao longo do dia, se desejado.

Em aplicações terapêuticas, os compostos da Fórmula I e agen-tes antidiabéticos da presente invenção são administrados no paciente emquantidade combinada suficiente para estimular uma resposta. Uma quanti-dade adequada para conseguir este efeito é definida como "dose de combi-nação terapeuticamente eficaz". Os métodos consistem na administração dacombinação do composto da Fórmula I com agente antidiabético pela qualos dois componentes são liberados de maneira simultânea, em terapia com-binada onde o composto da Fórmula I é administrado primeiro, seguido peloagente antidiabético, bem como onde o agente antidiabético é administradoprimeiro, seguido pelo composto da Fórmula I.

A betaína da Fórmula I utilizada no método farmacêutico da in-venção é administrada na dosagem inicial de cerca de 0,01 mg/kg até cercade 200 mg/kg ao dia. Dá-se preferência a um intervalo de dosagens diáriasentre cerca de 0,1 mg/kg e 100 mg/kg. Dá-se mais preferência ao intervalode dosagens diárias compreendido entre 1 mg/kg e 100 mg/kg, especialmen-te entre 10 mg/kg e 50 mg/kg.

Sabendo-se que a presente invenção tem um aspecto que se re-laciona a uma combinação de ingredientes ativos que podem ser adminis-trados separadamente, a invenção também se relaciona a composições far-macêuticas separadas em forma de kit. O kit compreende duas composiçõesfarmacêuticas separadas: um composto da Fórmula I, uma pró-fármaco des-te ou um sal farmaceuticamente aceitável e um segundo composto tal comoum agente antidiabético conforme descrito acima. O kit compreende um re-cipiente que contém os componentes separados, tal como um frasco divididoou um pacote laminado dividido, porém os componentes separados tambémpodem ser acondicionados dentro de um recipiente único e não dividido. Ti-picamente, o kit contém instruções de administração dos componentes sepa-rados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentesseparados são administrados de preferência em formas de dosagens dife-rentes (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em intervalos dedosagem diferentes ou quando a titulação dos componentes individuais dacombinação for desejada pelo médico que os receitar.

Quantidades de combinação eficaz para vários usos vão depen-der, por exemplo, do agente insulínico específico, do composto da Fórmula Iempregado, do modo de administração, do peso e do estado geral de saúdedo paciente e do critério do médico que a receitar. Em uma modalidade, acomposição ou formulação a ser administrada conterá uma quantidade decomposto(s) de acordo com a Fórmula I em quantidade eficaz para tratar adoença/quadro do paciente sendo tratado. A quantidade de agente antidia-bético vai depender em parte da sua classe química.

Em certos casos, a administração dos compostos da Fórmula Ipode ser feita por qualquer método que proporcione exposição sistêmica aocomposto desta invenção, de preferência tecido muscular ou adiposo. Estesmétodos utilizam as vias oral, enteral, parenteral, intraduodenal etc. Geral-mente, os compostos da presente invenção são administrados em dosessimples (por exemplo, uma vez ao dia) ou múltiplas. Os compostos da pre-sente invenção são geralmente administrados na forma de uma composiçãofarmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos da Fórmula Ijunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Assim, oscompostos desta invenção podem ser administrados individualmente ou jun-tos em qualquer forma convencional de dosagem oral, parenteral ou trans-dérmica.

Para administração oral, uma composição farmacêutica e/ou, deacordo com a invenção reivindicada, pode tomar a forma de soluções, sus-pensões, tabletes, pílulas, cápsulas, microemulsões, micro ou nanoesferas,pós e similares. Tabletes contendo combinações de vários excipientes, comocitrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio são empregados jun-to com vários aglutinantes, como amido, de preferência, amido de batata oufécula de mandioca, e determinados silicatos complexos, junto com agentesaglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e goma arábica.Além disso, agentes lubrificantes como estearato de magnético, laurilsulfatode sódio e talco costumam ser muito usados em tabletes. Composições sóli-das de tipo similar também são empregadas como carga em cápsulas degelatina mole e dura; os materiais preferidos em relação a isto também in-cluem lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto pesomolecular. Quando se desejam suspensões aquosas e/ou elixires para ad-ministração oral, os compostos desta invenção podem ser combinados comvários agentes edulcorantes, flavorizantes, corantes, emulsificantes e/ou desuspensão, bem como com diluentes como água, etanol, propilenoglicol,glicerina e várias combinações similares desses elementos.

Em uma modalidade, os compostos são combinados em formade pó, grânulos, microgrânulos, microesferas, nanoesferas, péletes e géis.Os compostos combinados podem estar na forma de dosagem farmacêuticaúnica, sendo esta selecionada do grupo formado por sachês, bolsas, blisterse sacos. Forma de dosagem farmacêutica unitária de uma composição con-tendo pelo menos uma betaína, sendo selecionada do grupo formado porsachês, bolsas, blisters e sacos, e que seja dotada da propriedade de barrei-ra de umidade, definida pelo aumento do peso da composição inferior a 1%após sua armazenagem em condição selada em ambiente com temperaturade 38°C e umidade relativa de 90% durante 30 dias.

Ficando o referido sachê individual possivelmente submetido de-pois a criptografia contra falsificação e/ou um entalhe para facilitar seu cortee/ou abertura.

Sabendo-se que MVTR corresponde à sigla, em inglês, do cor-respondente a "Taxa de Transmissão de Vapor Úmido", uma medida dapassagem de H20 gasoso através de uma barreira, a dose unitária farma-cêutica oral de betaína em forma de dosagem selada do grupo formato porsachês, sacos, blisters e bolsas na qual a forma de dosagem seja ao menosparcialmente flexível, impermeável à água e caracterizada por uma barreiraprotetora de MVTR inferior a 0,1 g/m2 a 38°C e 90% de umidade relativa du-rante 24 horas.Em uma modalidade, o tamanho das partículas de betaína podeser selecionado de modo a absorver o mínimo de água (por exemplo, desdepartículas micronizadas até partículas de tamanho ideal para favorecer umaassimilação mínima de água). Opcionalmente, as partículas (ou a forma dedosagem, tal como uma pílula recoberta de açúcar, poderia ser novamenteenvolta por um tensoativo com boa barreira de umidade) podem ser revesti-das de açúcar e, opcionalmente, ficar retidas em gel ou polímero antes deserem acondicionadas em embalagem ou forma de dosagem farmacêuticaunitária com a MVTR selecionada.

Por exemplo, o revestimento ou material da embalagem primáriapoderia ser um laminado feito com PET de 12 um, filme de alumínio de 25um e uma camada termosselante interna de PE de 50 um. Pode-se obterainda maior qualidade e clareza na decoração superficial pelo processo deimpressão reversa da gravura.

O requisito de barreira completa para este produto altamente hi-groscópico (betaína depois de seca, ou seja, com seu conteúdo líquido par-cial ou totalmente removido) pode ser conferido por um laminado de PET,PE e filme de alumínio. As doses individuais de 250 a 5000 mg são fáceis deabrir e seguras para o contato bucal. Nesta forma de dosagem, a betaínapode ser tomada diretamente pela boca, sem precisar dissolver-se em água.Alguns agentes aromatizantes podem ser adicionados para mascarar o gostodas betaínas, como forma de aumentar a aceitação pelos pacientes. Formasgeométricas que aumentem a facilidade de uso podem ser privilegiadas.

Em uma modalidade, será preferido um sachê de forma atilada,que utilize o mínimo de material em relação ao volume do seu conteúdo e,reduzindo a superfície do invólucro, reduza também a MVTR.

As formas de dosagem podem ser otimizadas de acordo com ascombinações selecionadas de MVTR, doses de betaína, resistência à tração,dimensões, formatos e coeficientes de atrito. A taxa de umidade inicial dasbetaínas também pode ser selecionada e/ou controlada de modo a baixar osoutros parâmetros (MVTR etc), aumentando assim a tolerância da forma dedosagem.Em uma modalidade, os compostos da Fórmula I e/ou os com-postos antidiabéticos e/ou os compostos combinados da invenção podemser manufaturados em formulações, formas e formas de dosagem, tais comoaquelas reivindicadas em WO0051596, US 20020065320, WO02062322, US20040033223, WO2004049095, WO2004091601, BE 2004/ 0364, PCT/BE2004/00110, PCT /BE 2004/000163 do inventor.

De acordo com a invenção, será percebido que o efetivo cursode terapia preferido vai variar de acordo com, entre outros, o modo de admi-nistração do composto da Fórmula I, a formulação específica do agente anti-diabético sendo utilizado, o modo de administração dos compostos, a doen-ça específica sendo tratada e o portador específico sendo tratado. O cursode terapia ideal para um determinado conjunto de condições pode ser avali-ado pelos versados na técnica usando testes de determinação de curso deterapia convencionais e em vista das informações ora apresentadas.

Outros Usos para os Compostos da Fórmula I

Os compostos da Fórmula I demonstraram recentemente melho-rar a produção de oxido nítrico em humanos e outras espécies. Como tal,compostos específicos da Fórmula I são bem adaptados ao tratamento devários quadros e doenças que se determine sejam mediadas por ou vincula-das aos níveis de oxido nítrico. Assim, os compostos da Fórmula I podemser adequados para tratar as demais indicações descritas abaixo sozinhosou em combinações com os compostos insulínicos da presente invenção.

Quadros Metabólicos tais como: Diabetes e Condições Secundá-rias ao Diabetes, Hipertensão, Angina, Dislipidemia, Hipertrigliceridemia, Go-ta, Hiperlipoproteinemias, Hipercolesterolemia, Nefropatia e outras doençasrenais secundárias ao diabetes, Neuropatia diabética, outras doenças rela-cionadas à resistência à insulina, síndrome do ovário policístico, resistênciaà insulina induzida por glicocorticóide.

Obesidade Promove Diferenciação de Adipócitos e Gordura

Hipertensão, suprime ou baixa ou cruza a secreção de endoteli-na-1 pelas células do endotélio vascular, resultando na baixa da pressãosangüínea.Distúrbios Lipídicos, estando implicados na homeostase da gli-cose sistêmica e dos lipídios.

Distúrbios Ósseos

Condições específicas femininas em que os compostos da Fór-mula I podem ser usados para inibir o sangramento uterino excessivo e alivi-ar as disfunções hormonais da menopausa

Disfunções hormonais masculinas, como aquelas ligadas à andropausa.

Acne e outras disfunções da pele associadas à diferenciação decélulas epidérmicas como doenças proliferativas da pele.

SNC, mal de Alzheimer, Neuroinflamação, como trombose,traumatismo craniano leve e esclerose múltipla.

Quimioterapia, Câncer.

Inflamação/Doenças imunes.

Oftálmico, Degeneração Macular

3. Antiangiogênico

Outras Modalidades

Em uma modalidade, reivindica-se que a betaína melhore a tole-rância à glicose.

Devido a sua baixíssima toxicidade, a betaína pode servir demaneira especial como agente terapêutico para o tratamento e/ou alívio desintomas ligados ao diabetes gestacional não insulinodependente.

Devido a suas capacidades farmacológicas, as betaínas podemse adaptar de maneira especial em métodos de tratamento que combinembetaína com o transplante de células pancreáticas.

Em uma modalidade, as combinações de insulina/betaínas po-dem combinar-se com as soluções para diálise antes de sua infusão. A solu-ção diluída de insulina/betaínas proporcionará uma difusão lenta e contínua.

Contrariamente à insulina NPH, a mistura não precipita, sendorapidamente absorvida através da membrana peritoneal, razão pela qualtorna-se particularmente adequada para administrações peritoneais. Combi-nações de insulina/betaínas são estáveis e formulações de insulina solúveltêm ação rápida e prolongada, significando que combinações de Insuli-na/betaínas representam uma forma de dosagem com liberação controladaou longa atuação que pode ser administrada por via intraperitoneal, ao con-trário da insulina Hagedorm. Assim, as formas combinadas da invençãoprestam-se particularmente para bomas ou bombas implantáveis que libe-rem o composto terapêutico no interior do organismo vivo.

Em uma modalidade, as combinações da invenção podem aindaabranger o zinco e seus sais ou derivados fisiologicamente aceitáveis.

O mecanismo primário de ação da betaína de baixar a glicemiaparecer estar dependente ou estimular a liberação de insulina pelas célulasbeta funcionais do pâncreas.

A presente invenção relaciona-se com métodos para administra-ção da insulina no compartimento intradérmico da pele do indivíduo, compreferência para a vasculatura dérmica desse compartimento. Os métodos eformas de dosagem combinada da presente invenção melhoram os parâme-tros farmacocinéticos e farmacodinâmicos de eficiência e/ou liberação e/ouduração da atuação da insulina, efetivamente resultando em eficácia clínicasuperior no tratamento e/ou na prevenção do diabetes mellitus. Os métodosda presente invenção proporcionam melhor controle dos níveis glicêmicos dejejum e pós-prandial, manifestando assim maior eficácia terapêutica no tra-tamento, prevenção e/ou administração do diabetes em relação aos métodostradicionais de liberação de insulina, incluindo pela forma subcutânea.

A baixa eficiência da liberação pulmonar dos inaladores disponí-veis comercialmente e a biodisponibilidade pulmonar relativamente baixa dainsulina representam possíveis barreiras à formulação e uso de aerossóis. Ouso do H-MAP pode aumentar o potencial dos pulmões como rota de admi-nistração da insulina nas concentrações exigidas na terapia do diabetes.

Em uma modalidade, as betaínas, devido à sua estrutura catiôni-ca, podem acoplar-se por covalência à insulina, um composto aniônico, ge-rando derivados que apresentam capacidade reduzida de ligação com o re-ceptor e por isto evitam a degradação mediada por este, mantendo-se maistempo na circulação. Assim, as insulinas podem ser modificadas pela adiçãode uma ou mais betaínas, produzindo uma suspensão de insulina amorfa.Em uma modalidade, insulinas reagem com uma ou mais betaínas formandoum complexo do qual uma ou mais insulinas são liberadas lentamente.

A insulina constituinte do conjugado betaína-insulina pára poruma ativação lenta e espontânea no sistema circulatório, manifestando pro-longada ação redutora da glicemia in vivo.

Em uma modalidade, reivindica-se que a betaína isolada e/ou ascomposições da invenção baixam e/ou controlam a hemoglobina glicêmicanos mamíferos.

Em uma modalidade, reivindica-se que a betaína isolada e/ou ascomposições da invenção baixam e/ou controlam a hemoglobina glicosiladanos mamíferos.

Em uma modalidade, reivindica-se que a betaína isolada e/ou ascomposições da invenção baixam e/ou controlam a acidose lática nos mamí-feros.

Em uma modalidade, reivindica-se que a betaína isolada e/ou ascomposições da invenção baixam e/ou controlam os corpos cetônicos nosmamíferos.

Em uma modalidade, reivindica-se que a betaína isolada e/ou ascomposições da invenção baixam e/ou controlam a cetoacidose nos mamíferos.

Em uma modalidade, reivindica-se que a betaína isolada e/ou ascomposições da invenção tratam eõu evitam o glaucoma e/ou o glaucomade ângulo aberto nos mamíferos.

Em uma modalidade, a betaína pode ser combinada em formasde dosagem específica com o vanádio, um agente oral insulinomimético quediminui a hiperglicemia, aumenta as reservas de insulina das células beta ea função secretória e pode reverter o estado de diabetes crônico.

Em uma modalidade, a betaína é usada como sensibilizador dainsulina. A betaína pode promover a entrada da glicose nas células, possu-indo então, de per si, atividade similar à da insulina.

Em uma modalidade, uma insulina de liberação lenta consistindoem uma mistura com a betaína.

Combinações de betaína/insulina proporcionam controle glicêmi-co mais estável e previsível e evitam a microprecipitação nos catéteres devi-do a sua maior estabilidade.

Em uma modalidade, a betaína/insulina admitem a possibilidadede ser misturada com insulinas ultralente (muito lentas) sem afetar ou serafetada em seu perfil de liberação e atividade. Assim, a betaína/insulina écompatível com outras insulinas e pode ser usada em formulações pré-misturadas. Assim, prodeuz-se uma formulação de insulina que pode mani-festar ação de início rápido e/ou de atuação retardada ou prolongada.

A presente invenção descreve e reivindica composições pré-misturadas onde as misturas de insulinas/betaínas são combinadas com in-sulinas.

As etaínas substituindo a protamina nas composições da inven-ção.

Em resumo, a administração subcutânea da insulina em suspen-são na betaína e/ou de combinações de betaína-insulina pode gerar perfisde redução prolongada da glicose sem hipoglicemia, inatingível com prepa-rados insulínicos que se sabe estarem ativos no ato da administração. Mas,com surpresa, as combinações de betaína-insulina retêm o perfil de açãobreve da insulina enquanto aumentam sua eficiência e duração.

O objetivo de qualquer programa de insulina é manter o açúcarno sangue dentro ou próximo de sua faixa normal, imitando as secreçõespancreáticas normais de insulina. Em situações ideais, este regime propor-ciona secreção contínua (basal) de insulina e também secreções periódicasassociadas às refeições. Embora os tipos atuais de insulina humana sejamúteis, não são perfeitos. Sua ação e ritmo de absorção variam. Por isso, apresente invenção oferece formas de dosagem com início e duração que seassemelham àqueles da insulina natural (endógena).

Vários problemas farmacológicos complicam a terapia insulínica.

Primeiramente, os pontos de injeção da insulina subcutânea drenam para acirculação periférica, não a portal.Assim, pacientes tratados com insulina só conseguem obter con-centrações insulínicas portais eficazes à custa de manifestar hiperinsuline-mia na circulação sistêmica. Em segundo lugar, as propriedades farmacoci-néticas e farmacodinâmicas dos preparados insulínicos terapêuticos não seigualam à excelente sintonia das células Í3: insulinas de 'curta atuação' sãoabsorvidas muito lentamente e demoram demais para imitar os picos prandi-ais normais, enquanto os preparados de 'longa atuação' não proporcionamas concentrações baixas e estáveis exigidas entre as refeições. Além disso,a absorção da insulina subcutânea varia em excesso, impedindo uma previ-são exata do efeito rebaixador de cada dose. Algumas dessas deficiênciasfarmacocinéticas foram tratadas com o desenvolvimento das composiçõesinsulínicas descritas e reivindicadas na presente invenção.

As composições da invenção podem ser administradas por vá-rias vias, incluindo a intraperitoneal, infusão, pulmonar, nasal, oral, sublin-gual, cutânea (adesivos), transcutânea (com ar comprimido ou qualquer veí-culo aceitável) e subcutânea, por injeção.

Desta maneira, as composições da invenção reproduzem a libe-ração fisiológica da insulina nos mamíferos. Em uma modalidade preferida,as composições da invenção aumentam a eficácia das insulinas, possibili-tando reduzir suas quantidades totais ou dosagens administradas diariamen-te ou exigidas no período de (24 horas) para o paciente ou animal sob ca-rência.

Em uma modalidade, as composições da invenção servem paratratar pacientes padecendo ou estando sob o efeito de anticorpos induzidospela protamina.

Em uma modalidade, reivindica-se que as betaínas da invençãoservem para tratar pacientes padecendo ou sob risco de padecer do diabe-tes, devido a seus efeitos farmacológicos na regulação das ATPases Na+ /K+nos referidos pacientes.

Em uma importante modalidade, reivindica-se que as betaínasda invenção servem para tratar pacientes padecendo ou sob risco de pade-cer do diabetes, devido a seus efeitos farmacológicos na estimulação da se-creção insulínica dos referidos pacientes.

Em uma importante modalidade, reivindica-se que as betaínasda invenção servem para tratar pacientes padecendo ou sob risco de pade-cer do diabetes, devido a seus efeitos farmacológicos na estimulação da se-creção de peptídios C dos referidos pacientes.

A insulina/betaína aumenta a oferta de glicose para os músculos.Além disso, a insulina/betaína in vivo induz claras respostas vasculares de-pendentes da óxido-nítrico-sintase que aumentam o fluxo sangüíneo totalpara a musculatura esquelética e recruta os capilares correspondentes, aorelaxar a resistência e as arteríolas terminais, respectivamente.

Em uma modalidade, reivindica-se que as betaínas protegem asinsulinas da degradação enzimática que se segue à endocitose mediadapelos receptores.

A invenção refere-se ainda a formulações farmacêuticas conten-do insulina e betaínas, onde tais combinações apresentam um perfil de açãoidêntico ou substancialmente idêntico ao perfil de ação de insulinas de curtae/ou longa atuação combinado ao perfil de ação de insulinas retardadas e/oude longa atuação. A invenção também se refere a métodos de tratar o diabe-tes que utilizem as formulações farmacêuticas da invenção.

A insulina/betaína pertence a uma nova classe de análogos dainsulina basal com pH neutro e mecanismo exclusivo de prolongar sua ação(protraimento). Os preparados de insulina basal hoje disponíveis podem pro-duzir respostas glicêmicas variadas à mesma dose dada em dias diferentes.A estrutura química e/ou formulações distintas favorecem a absorção maislenta e estável a partir do local da injeção.

Um dos objetivos da presente invenção é fornecer formulaçõesde insulina/betaína em que as betaínas e as insulinas tenham sido co-cristalizadas juntas. Todos os métodos, técnicas e processos conhecidospelo profissional experiente e já usados na arte ara co-cristalizar insulinascom protamina são adequados ao escopo da presente invenção para uso naco-cristalização de betaínas e insulinas.

Um dos objetivos da presente invenção é fornecer análogos deinsulina obtidos pela adição de uma ou mais betaínas. Tais análogos podemvariar com relação ao seu perfil farmacocinético, estabilidade, especificidadetissular e modo de administração. Além disso, alterações que envolvam aincorporação das parcelas de betaína na insulina e sua co-cristalização comelas são usados para modular o perfil temporal de ação do fármaco e/ou pa-ra modificar a seqüência da insulina nativa.

Em uma modalidade, as combinações da invenção, na qual asbetaínas e insulinas são misturadas e/ou co-cristalizadas, são depois sub-metidas a uma ou mais etapas de separação selecionada por centrifugação,ultracentrifugação, separação cromática, separações químicas, eletroforese,filtração, ultrafiltração, nanofiltração, osmose reversa e os processos geral-mente usadas pelo profissional competente na purificação de insulinas e/oubetaínas.

Em uma modalidade, as frações permeadas e/ou retidas e/ousuas combinações de tais processos de separação podem ser usadas paraobter um medicamento.

Em outra modalidade, os processos de separação podem serusados para obter determinadas misturas de insulinas/betaínas com os per-fis desejados, tais como, entre outros: inícios de ação específicos, duraçõesde ação específicas, modos de administração específicos, eficácia farmaco-lógica específica e as combinações desses perfis/características. De acordocom isto, as etapas/processos de separação servem para modular as carac-terísticas desejadas das combinações da invenção.

Um dos objetivos da presente invenção é fornecer formulaçõesde insu li na/beta ína com um perfil de ação conveniente.

Outro objetivo da presente invenção é fornecer formulações deinsulina/betaína solúveis dotadas de início rápido de ação e também de açãoretardada.

Outro objetivo da presente invenção é fornecer formulações deinsulina/betaína apresentando nenhuma ou apenas uma pequena quantida-de de material não dissolvido.

Outro objetivo da presente invenção é fornecer formulações deinsulina/betaína que contenham componentes insulínicos de ação rápida etambém prolongada nas quais os dois componentes insulínicos atuem comoou substancialmente como teriam atuado se fossem os únicos componentesinsulínicos presentes na formulação.

Outro objetivo da presente invenção é fornecer formulações deinsulina/betaína com perfil de liberação que seja bastante previsível, tantopara períodos diferentes como para pacientes diferentes.

Outro objetivo da presente invenção é fornecer combinações debetaínas com análogos de ação breve capazes de se combinarem depoiscom análogos de ação breve. As proporções entre análogos de ação breve eanálogos/betaínas de ação breve podem variar de 1/10 até 10/1.

Detalhes da Invenção

As formulações das invenções têm pouco ou nenhum conteúdode material não dissolvido. As formulações da presente invenção têm perfilde liberação bastante previsível, tanto para períodos diferentes como parapacientes diferentes.

A formulação farmacêutica desta invenção pode ser preparadausando técnicas convencionais da indústria farmacêutica que envolvam dis-solução e mistura dos ingredientes pertinentes conforme apropriado pararesultar no produto final desejado.

Um agente isotônico, um conservante e, opcionalmente, umtampão são adicionados conforme necessário, e o pH da solução é ajustado- se necessário - usando-se um ácido, por exemplo o ácido clorídrico, ouuma base, por exemplo hidróxido de sódio aquoso, conforme necessário.Finalmente, o volume da solução é ajustado com água para obter a concen-tração desejada dos ingredientes.

Em uma modalidade preferida desta invenção, a formulação con-tém somente uma betaina glicina como agente produtor da solução isotonicae, opcionalmente, um ou mais agentes selecionados do grupo dos conser-vantes antimicrobianos, um agente tampão e um sal de zinco adequado.

Em uma modalidade preferida desta invenção, as composiçõespodem conter ainda um agente ativo terapêutico.

Em uma modalidade preferida desta invenção, a formulação temuma quantidade total de insulina na faixa aproximada de 10 U/ml a 1500U/ml, de preferência na faixa aproximada de 40 U/ml a 1000 U/ml, de maiorpreferência na faixa aproximada de 100 U/ml a 500 U/ml, por exemplo, 100,200, 400 ou 500 U/ml. A sigla "U", quando usada no presente, refere-se aunidades de insulina. Para insulina asparte, uma unidade eqüivale a 6 nmols(cerca de 40 microgramas); para a insulina detemir, uma unidade eqüivale a24 nmols (cerca de 160 microgramas).

Em uma modalidade preferida desta invenção, o conservante éfenol, m-cresol ou uma mistura de ambos. Em uma modalidade mais preferi-da desta invenção, a concentração do fenol e/ou do m-cresol está na faixaaproximada de 20 mM a 50 mM, de preferência na faixa aproximada de 30mM a 45 mM. A concentração do fenol e/ou m-cresol depende, entre outras,da concentração da insulina.

Em uma modalidade preferida desta invenção, a formulação temum conteúdo de íons de zinco à disposição da insulina em proporções nafaixa aproximada de 2,3 a 4,5 Zn2+ por hexâmero de insulina (corresponden-te à faixa aproximada de 0,38 a 0,75 Zn2+ por monômero de insulina), ondese entende que o conteúdo de zinco é expresso por hexâmero de insulinacomo valor teórico, ou seja, o número de átomos de zinco por 6 moléculasde insulina monomérica, independente de toda a insulina estar efetivamentepresente como insulina hexamérica ou não. O sal de zinco usado para pre-parar as formulações desta invenção pode, por exemplo, ser cloreto de zin-co, oxido de zinco ou acetato de zinco.Em uma modalidade preferida desta invenção, o agente isotôni-co é glicerol, manitol, sorbitol ou uma mistura deles em concentração na fai-xa aproximada de 100 a 250 mM.

Em outra modalidade preferida desta invenção, a formulaçãocontém íons halogenados, de preferência cloreto de sódio, em quantidadeaproximada correspondente ao intervalo entre 1 mM e 100 mM, de preferên-cia entre 5 mM e 40 Mm. Em uma modalidade preferida desta invenção, otampão é fosfato de sódio, TRIS (trometamol), N-glicilglicina ou L-arginina.

De preferência, o tampão pH é do tipo fisiologicamente aceitável em concen-tração aproximada na faixa de 3 mM a 20 mM, de preferência de 5 mM a 15mM. Em uma modalidade preferida desta invenção, suas formulações apre-sentam pH na faixa aproximada entre 7,0 e 8,0.

Em uma modalidade preferida desta invenção, sua formulaçãoapresente um conteúdo de materiais não dissolvidos abaixo de 0,1%, de pre-ferência abaixo de 0,01 % (peso por peso).

A administração das formulações desta invenção pode ser feitapor qualquer via reconhecida como eficaz por um médico de competêncianormal. Prefere-se a administração parenteral ou, ainda mais, a subcutânea.

A quantidade da formulação desta invenção que é administradapara tratar o diabetes depende de uma série de fatores, dentre os quais in-cluem-se o sexo do paciente, seu peso, atividade física, idade e dieta, ascausas subjacentes do quadro ou doença a ser tratada, a via de administra-ção e biodisponibilidade, a persistência no organismo da insulina ou análo-gos administrados, a formulação específica utilizada, a potência da insulinaou análogo utilizado, uma possível combinação com outros fármacos, a gra-vidade do quadro diabético e o intervalo entre dosagens, quando houver. Ahabilidade do médico comum é suficiente para titular a dose e a freqüênciade administração da formulação desta invenção a fim de obter o resultadodesejado. Recomenda-se que a dosagem diária dos componentes insulíni-cos usados na formulação de que trata esta invenção seja determinada paracada paciente individual por profissionais competentes neste mister de ma-neira similar como é feito para composições insulínicas conhecidas.Esta invenção é melhor ilustrada pelos exemplos a seguir, osquais, porém, não devem ser interpretados como limitadores do escopo daproteção. As características reveladas na descrição antecedente e nos e-xemplos que se seguem podem, tanto separadamente como em qualquercombinação delas, ser importantes para realizar esta invenção em formasdistintas da presente.

A invenção será descrita com mais detalhes por meio de exem-plos específicos. Os exemplos a seguir são oferecidos para fins ilustrativos enão se destinam a limitar a invenção de forma alguma.

Exemplos

Exemplo 1

Modelo Animal

Ratos Wistar machos (± 250 g), após uma semana de estabula-ção, são injetados com 65 mg/kg de estreptozotocina intraperitoneal paradestruir células pancreaticas, privando os animais da produção de insulinaendógena. Os ratos foram mantidos a 24°C sob condições de iluminaçãocontrolada e alimentados com ração normal e água ad libitum durante 5 dias.Os compostos do experimento, ou seja, insulina (bovina, ref I5500 Sigma -U/kg) e combinação de Insulina/Betaína (U/mg/kg) + insulina, foram injeta-dos por via subcutânea em soluções de 1 ml/kg em ratos não abstinentes nodia dos experimentos. Na combinação de insulina/betaína (U/mg/kg) + insu-lina, metade da insulina foi misturada com betaína e a outra metade adicio-nada depois. A glicemia (mg/dl) foi medida a cada 10 minutos com um glu-cosímetro One Touch Ultra - Johnson & Johnson. Amostras de sangue paraanálise de glicemia foram tiradas das veias da cauda. Os grupos eram for-mados de cinco ratos. (Animais de controle não diabéticos registraram ± 140mg/dl)

A figura 1 mostra os resultados deste teste. Ela dá o nível glicê-mico em função do tempo após a injeção. IN significa unidades de insulina,enquanto betaína e BET significam betaína glicina (mg).Exemplo 2

Os ratos do exemplo 1, após os procedimentos do exemplo 1, fo-ram testados a cada 2 horas com um glicosímetro One Touch Ultra - John-son & Johnson. Amostras de sangue para análise de glicemia foram tiradasdas veias da cauda.

A figura 2 mostra os resultados deste teste. Ela dá o nível glicê-mico em função do tempo após a injeção. IN significa unidades de insulina,enquanto betaina e BET significam betaina glicina (mg). Esta figura mostraclaramente que, adaptando-se a quantidade de betaina, é possível melhorardrasticamente a eficiência da insulina de ação breve, ação esta que se pro-longou por mais de 10 horas.

Exemplo 3

Ratos Wistar machos (± 250 g), após uma semana de estabula-ção, são injetados com 75 mg/kg de estreptozotocina intraperitoneal. Os ra-tos foram mantidos a 24°C sob condições de iluminação controlada e ali-mentados com ração normal e água ad libitum durante 5 dias. Os compostosdo experimento, ou seja, insulina (bovina, ref I5500 Sigma - U/kg) e Insuli-na/Betaína (U/mg/kg), foram injetados por via subcutânea em soluções de 1ml/kg em ratos não abstinentes no dia dos experimentos. A glicemia (mg/dl)foi medida a cada duas horas com um glucosímetro One Touch Ultra - John-son & Johnson. Amostras de sangue para análise de glicemia foram tiradasdas veias da cauda. Os grupos eram formados de cinco ratos. Valores altos(legenda Hl no visor do aparelho) foram considerados como 600 mg/dl. (A-nimais de controle não diabéticos registraram ± 140 mg/dl)

A figura 3 mostra os resultados deste teste. Ela dá o nível gli-cêmico em função do tempo após a injeção. IN significa unidades de insuli-na, enquanto betaina e BET significam betaina glicina (mg).

Esta figura mostra claramente que, adaptando-se a quantidadede betaina, é possível melhorar drasticamente a eficiência da insulina deação breve, a qual, ainda mantendo sua rapidez de ação, prolongou-se pormais de 24 horas, significando que foi convertida em insulina de ação longa,como é a insulina ativa por 24 horas ou a insulina diária.Exemplo 4

Ratos Wistar machos (± 250 g), após 1 semana de estabulação,são injetados com 60 mg/kg de estreptozotocina intraperitoneal. Os animais(n = 8/grupo) receberam ração normal e água ad libitum durante 5 dias, de-pois, no dia 1 (TO), betaína (200 mg/kg/dia) ou placebo foi dissolvido e admi-nistrado diariamente na água de beber durante 24 dias; pleno acesso à ra-ção normal foi mantido durante todos os experimentos. A glicemia foi medi-da pela manhã nos dias dos experimentos, em ratos sem abstinência (comona experiência anterior). No dia TO + 7, os tratamentos foram trocados entreos 2 grupos.

Os resultados da figura 4 mostram que a betaína glicina por sitem efeito regulador da glicemia e, de acordo com isso, pode ser adequadapara tratar e/ou evitar expressões patológicas do diabetes em pacientes ne-cessitados.

Exemplo 5

Forma de dosagem com metformina e betaína anidra:

Sachê composto de forma de ^dosagem unitária em pó de 500mg de metformina e 2000 mg de betaína glicina.

A forma de dosagem do exemplo 1 foi repetida, exceto que ametformina e a betaína glicina são homogeneizadas com um agente granu-lador, extrudadas e esferonizadas em contas com cerca de 1 mm. As contasforam revestidas com eudragit, este sendo homogeneizado em um solventeorgânico e pulverizado sobre as contas, depois deixadas para secar.

Exemplo 6

Este exemplo ilustra a terapia combinada de um composto daFórmula I com metformina por administração oral.

Pacientes portadores de NIDDM (diabetes mellitus tipo II) sãoselecionados para a terapia. Os pacientes pesam entre 70 e 100 quilogra-mas. Um composto da Fórmula I é administrado oralmente em dosagem de1 a 15 gramas duas vezes ao dia, mais tipicamente 100 mg/kg duas vezesao dia. Para menores de idade, as doses sugeridas são diminuídas em cor-respondência linear ao peso corporal ou área de superfície.Metade da população de pacientes recebe metformina além deum composto da Fórmula I usando uma dose eficaz dos dois agentes. A ou-tra metade dos pacientes recebe uma dose eficaz de metformina. Os pacien-tes são monitorados quanto à melhoria das manifestações da doença e efei-tos colaterais, como ganho de peso corporal e sinais de toxicidade hepática.

Os compostos combinados da invenção aumentaram a sensibili-dade orgânica dos pacientes à insulina e baixaram seus níveis glicemicosem jejum.

Os resultados indicam que a administração de uma combinaçãode i) um composto da Fórmula I com ii) metformina aumenta a eficácia decada agente em separado. A composição também proporciona redução con-comitante dos efeitos colaterais de cada agente isolado.

Exemplo 7

Cápsula contendo qliburida e betaína anidra:

Sachê composto de forma de dosagem unitária em pó de 1 mgde metformina e 1.000 mg de betaína glicina.

Exemplo 8

Preparou-se uma solução de insulina usando composição similarà disponível no mercado como solução injetável (intravenosa ou subcutânea)e adicionando a ela uma solução de betaína glicina em água esterilizada.

Antes da referida homogeneização, a solução de betaína foi filtrada.

A solução a ser injetada antes de sua mistura com betaína eracomposta de 50 a 100 unidades de insulina (ação breve) com equivalênciade 10 mg a 20 mg.

A tabela a seguir dá o conteúdo das doses unitárias como 1,5 mlfrasco

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Claims

1. Associação ou combinação farmacêutica compreendendo umaquantidade terapêutica eficaz de insulina ou análogo de insulina, e umaquantidade terapêutica eficaz de uma betaína farmaceuticamente aceitável,em que a insulina e a betaína possivelmente formam uma entidade ou com-plexo químico, e em que a relação em peso de insulina ou análogo de insuli-na/betaína é compreendida entre 1: 50 e 1: 2, vantajosamente entre 1: 30 e 1: 2.5, preferivelmente compreendida entre 1: 25 e 1: 5.

2. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 1, em que a quantidade de betaína é selecionada para obter uminício de tempo de ação humano menor do que 30 minutos após administra-ção da associação ou combinação, e um tempo de ação de mais do que 8horas, vantajosamente de mais do que 10 horas.

3. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 1 ou 2, em que a insulina ou análogo de insulina é uma insulinade longa ação e em que a quantidade de betaína é adaptada para assegurarum início de tempo de ação menor do que 30 minutos.

4. Associação farmacêutica ou combinação de acordo com a rei-vindicação 3, a referida associação ou combinação tendo um tempo de açãomaior do que 16 horas, vantajosamente maior do que 24 horas.

5. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 1 ou 2, em que a insulina ou análogo de insulina é uma insulinade curta ação e em que a quantidade de betaína é adaptada para estender otempo de ação de insulina ou análogo de insulina pelo menos durante umperíodo compreendido entre 8 e 14 horas após administração da associaçãoou combinação.

6. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 5, em que a betaína está em uma formaadaptada para ser liberada no sangue pelo menos 1 minuto, preferivelmentepelo menos 5 minutos, mais preferivelmente pelo menos 15 minutos antesda liberação da insulina ou análogo de insulina no sangue.

7. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com qual-quer uma das reivindicações precedentes, que compreende uma mistura deinsulina de curta ação ou análogo de insulina e insulina de longa ação ouanálogo de insulina.

8. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com qual-quer uma das reivindicações precedentes, em que a insulina ou análogo deinsulina e a betaína forma estrutura em que a insulina ou análogo de insulinaé disperso e/ou dissolvido em uma fase de betaína e/ou é envelopado pelamembrana contendo betaína.

9. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com a rei-vindicaçao precedente, em que a insulina ou análogo de insulina e a betaínaformam co-precipitado ou co-cristal.

10. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a insulina ou análogode insulina e a betaína forma uma estrutura em que a betaína forma ligaçõesentre insulina ou análogo de moléculas de insulina.

11. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 10, em que a betaína e a insulina ou análogo de insulina formauma estrutura similar a um copolímero ou uma estrutura curada.

12. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, na forma de dose diária unitá-ria adaptada para injeção humana, a referida dose compreendendo 1 mg a-50 mg de insulina ou análogo de insulina.

13. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 12, que compreende menos do que 1 g de betaína, vantajosa-mente menos do que 500 mg.

14. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a quantidade de be-taína é adaptada para reduzir o tempo de início de ação de insulina ou aná-logo de insulina de longa ação após sua administração de pelo menos 30minutos, preferivelmente pelo menos uma hora, mais preferivelmente pelomenos duas horas.

15. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a quantidade de be-taína é adaptada para reduzir o tempo de início de ação de uma insulina decurta ação ou análogo de insulina após sua administração de pelo menos 5minutos, preferivelmente pelo menos 10 minutos, mais preferivelmente pelomenos 15 minutos.

16. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a quantidade de be-taína é adaptada para aumentar o tempo de ação de uma insulina ou análo-go de insulina pelo menos durante um período de duas horas, vantajosa-mente durante pelo menos 4 horas.

17. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, que está em uma forma ade-quada para administração duas vezes ao dia, a referida associação ou com-binação compreendendo como insulina ou análogo de insulina apenas insu-lina de curta ação ou análogo de insulina.

18. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende uma quanti-dade adequada de betaína para aumentar a eficiência de insulina ou análo-go de insulina pelo menos durante o período de 4 a 6 horas após adminis-tração da insulina, preferivelmente pelo menos durante o período de 3 a 8horas após a administração da insulina.

19. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a quantidade de be-taína é adaptada para aumentar a biodisponibilidade in vivo de uma insulinade pelo menos 20%, preferivelmente pelo menos 30%, mais preferivelmentepelo menos 50% durante o período de 2 a 10 horas após a administração.

20. Associação ou combinação farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a quantidade de be-taína é adaptada para aumentar a biodisponibilidade total in vivo de umainsulina de pelo menos 20%, preferivelmente pelo menos 30%, mais preferi-velmente pelo menos 50%.

21. Associação ou combinação farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a insulina é uma in-sulina conhecida como uma insulina de curta ação como tal.

22. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a insulina é uma in-sulina ou mistura de insulina conhecida como uma mistura de duas insulinasdiferentes, vantajosamente uma mistura selecionada do grupo consistindoem uma mistura de insulina de curta ação e insulina de longa ação, umamistura de insulina de curta ação e insulina de ação intermediária, uma mis-tura de insulina de ação intermediária e insulina de longa ação, e uma mistu-ra de insulina de curta ação, insulina de ação intermediária e insulina de lon-ga ação.

23. Associação ou combinação farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a insulina é uma in-sulina conhecida como uma insulina de longa ação como tal.

24. Associação ou combinação farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a insulina é uma in-sulina conhecida como uma insulina de ação intermediária como tal.

25. Associação ou combinação farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo insulina decurta ação selecionada do grupo consistindo em insulina regular, insulinalispro, análogos de insulina e uma betaina farmaceuticamente aceitável, ca-racterizada pelo fato de que seu tempo de ação é sensivelmente igual à du-ração farmacêutica de atividade é pelo menos 1,3 a duração de atividade dainsulina farmaceuticamente aceitável.

26. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 25, que também compreende uma ou mais insulinas selecio-nadas do grupo de insulinas de ação intermediária, insulinas de longa açãoou suas misturas.

27. Associação ou combinação farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a betaina é betainade glicina.

28. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, em que a relação de peso deinsulina farmaceuticamente aceitável/betaína farmaceuticamente aceitável émaior do que 3, vantajosamente maior do que 5, o mais preferido maior doque 7.

29. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, que é uma forma de dosa-gem unitária humana compreendendo menos do que 100 U de insulina, van-tajosamente menos do que 50 U de insulina, preferivelmente menos do que-30 U de insulina.

30. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 14, que compreende uma dose diária de insulina correspon-dendo a menos do que uma dose diária de insulina requerida na ausência debetaína, a mesma insulina ou mistura de insulina sendo usada.

31. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 30, que compreende uma dose diária de insulina (expressa emunidade) correspondendo a menos do que 75%, vantajosamente menos doque 50% uma dose diária de insulina (expressa em unidade) requerida naausência de betaína, a mesma insulina ou mistura de insulina sendo usada.

32. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, que é em uma forma ade-quada para administração oral.

33. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, que também compreendeuma biguanida farmaceuticamente aceitável.

34. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 33, em que a relação de peso biguanida farmaceuticamenteaceitável/betaína farmaceuticamente aceitável é compreendida entre 1: 10 e-10:1, vantajosamente entre 1: 8 e 8: 1, preferivelmente entre 1: 5 e 5: 1.

35. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 34, em que a relação de peso biguanida farmaceuticamenteaceitável/betaína farmaceuticamente aceitável é maior do que 1.

36. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 33 ou 34, que compreende uma forma de liberação controladacompreendendo a biguanida farmaceuticamente aceitável.

37. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 36, em que a forma de liberação controlada compreende me-nos do que 3 g de biguanida farmaceuticamente aceitável, vantajosamentemenos do que 2,5 g, preferivelmente menos do que 2 g.

38. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 22, que compreende uma forma de li-beração controlada compreendendo betaína farmaceuticamente aceitável.

39. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 23, que compreende mais do que 1 gde betaína farmaceuticamente aceitável, vantajosamente mais do que 1,5 g,preferivelmente mais do que 2 g.

40. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 24, que é na forma de uma ou maisunidades para administração oral.

41. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 25, que compreende contas ou partículas compreendendo bi-guanida farmaceuticamente aceitável, as referidas contas ou partículas sen-do fornecidas com um revestimento polímero insolúvel em água, o referidorevestimento sendo enterossolúvel.

42. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 25 ou 26, que compreende contas ou partículas compreenden-do betaína farmaceuticamente aceitável, as referidas contas ou partículassendo fornecidas com um revestimento polímero insolúvel em água, o referi-do revestimento sendo enterossolúvel.

43. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 25 ou 26, que compreende contas ou partículas compreenden-do biguanida farmaceuticamente aceitável e betaína farmaceuticamente a-ceitável, as referidas contas ou partículas sendo fornecidas com um revesti-mento polímero insolúvel em água, o referido revestimento sendo enterosso-lúvel.

44. Associação ou combinação farmacêutica de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 28, em que insulina farmaceuticamenteaceitável e a betaína farmaceuticamente aceitável são colocados em umaforma de dosagem selada, preferivelmente um saco ou flaconete selado.

45. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 29, em que cada saco forma uma dose unitária compreenden-do de 500 mg a 6000 mg de betaína farmaceuticamente aceitável e possi-velmente de 500 mg a 3000 mg de biguanida farmaceuticamente aceitável.

46. Associação ou combinação farmacêutica de qualquer umadas reivindicações 1 a 30, em que a betaína está em uma forma adaptadapara ser administrada antes da administração de uma insulina ou análogo deinsulina.

47. Associação ou combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 31, em que a betaína está em uma forma adaptada para seradministrada pelo menos parcialmente no sangue antes da administração deuma insulina ou análogo de insulina no sangue.

48. Composição farmacêutica combinando:um componente ou fase ou forma A compreendendo uma oumais insulinas de curta ação e nenhuma betaína de fórmula geral(CH3)3N+— (CH2)n — COO, n sendo um número inteiro de 1 a 5, e- um componente ou fase ou forma B compreendendo uma mis-tura de:a. uma ou mais insulinas de curta ação, eb. a betaína de fórmula geral (CH3)3N+— (CH2)n — COO", n sen-do um número inteiro de 1 a 5, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, és-teres destes, precursores destes, e misturas destes.

49. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48,caracterizada pelo fato de que componente ou fase ou forma A e componen-te ou fase ou forma B são combinados em uma mesma forma de dosagem.

50. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48ou 49, em que o componente ou fase ou forma B compreende insulina e cur-ta ação ligada à betaína.

51. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48ou 49, em que o componente ou fase ou forma B compreende insulina decurta ação dispersa em uma fase contendo betaína.

52. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que uma ou mais betaínas aumentam a du-ração da ação da insulina insulina de curta ação pelo menos do componenteou fase ou forma B.

53. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que os componentes ou fases ou formas A eB são combinadas entre si a fim de manter ou manter pelo menos o tempode início da ação de insulina de componente ou fase ou forma A antes desua combinação com o componente ou fase ou forma B.

54. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que os componentes ou fases ou formas A eB são combinadas entre si a fim de manter ou conservar pelo menos o tem-po de início da ação de insulina de componente ou fase ou forma B antes desua combinação com o componente ou fase ou forma A.

55. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que os componentes ou fases ou formas A eB são combinadas entre si a fim de reduzir o tempo de início da ação da in-sulina de componente ou fase ou forma A.

56. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que os componentes ou fases ou formas A eB são combinadas entre si a fim de reduzir o tempo de início de ação de in-sulina de componente ou fase ou forma B.

57. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que os componentes ou fases ou formas A eB são combinadas entre si a fim de que o início de ação da insulina da com-posição seja igual ou menor para o início do tempo de ação de insulina decurta ação do componente ou fase ou forma A e /ou B, e a fim de que o tem-po de ação da insulina da composição seja maior do que o tempo de açãoda insulina de curta ação do componente ou fase ou forma A e/ou B.

58. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que a mesma insulina de curta ação ou aná-logo de insulina é usada nos componentes ou fases ou formas A e B.

59. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma A tem,após ser combinado ao componente ou fase ou forma B, a mesma duraçãode ação de insulina do que o tempo de ação de insulina do componente oufase ou forma B.

60. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma B em,após ser combinado ao componente ou fase ou forma A, o mesmo início dotempo de ação de insulina do que o início do tempo de ação da insulina docomponente ou fase ou forma A.

61. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que a relação em peso e/ou por unidadeentre o componente ou fase ou forma A e o componente ou fase ou forma Bé compreendida entre 0,1 a 1.

62. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que a relação em peso e/ou por unidadeentre o componente ou fase ou forma B e o componente ou fase ou forma Aé compreendida entre 0,1 a 1.

63. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma B temum início retardado de ação da insulina.

64. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma B temuma duração retardada de ação da insulina.

65. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma B temuma ação de proteólise retardada no corpo humano.

66. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma B temuma degradação retardada e/ou controlada no corpo humano.

67. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que a insulina de componente ou fase ouforma A tem as mesmas características e/ou propriedades do que a insulinausada para formar a mistura do componente ou fase ou forma B.

68. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que a insulina de componente ou fase ouforma A tem diferentes características do que a insulina usada para formar amistura do componente ou fase ou forma B.

69. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma A édisperso em o componente ou fase ou forma B.

70. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma B édisperso em o componente ou fase ou forma A.

71. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma B é se-parado do componente ou fase ou forma A por uma barreira ou camada deliberação controlada, vantajosamente uma barreira ou camada de liberaçãoprolongada ou controlada.

72. Composição farmacêutica combinando:um componente ou fase ou forma A compreendendo uma oumais insulinas de curta ação, o referido componente ou fase ou forma Asendo vantajosamente substancialmente livre de betaína e um componenteou fase ou forma B compreendendo uma mistura de:a. um ou mais composto selecionado do grupo consistindo eminsulina de curta ação, insulina de média ação, insulina de longa ação, emisturas destas, eb. uma betaína de fórmula (CH3)3N+- (CH2)n — COO, n sendoum número inteiro de 1 a 5, preferivelmente 1, seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, ésteres destes, precursores destes, e misturas destes.

73. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 72,caracterizada pelo fato de que componente ou fase ou forma A e componen-te ou fase ou forma B são combinados em uma mesma forma de dosagem.

74. Composições de acordo com as reivindicações 72 a 73, emque uma ou mais betainas aumentam a duração de ação de insulina decomponente ou fase ou forma B.

75. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 74, em que o componente ou fase ou formaA tem, após ser combinado ao componente ou fase ou forma B, a mesmaduração de ação da insulina do que o tempo de ação da insulina de compo-nente ou fase ou forma B.

76. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 75, em que o componente ou fase ou formaB tem, após ser combinado ao componente ou fase ou forma A, o mesmotempo de início de ação da insulina do que o tempo de início de ação da in-sulina de componente ou fase ou forma A.

77. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 76, em que a relação em peso e/ou por uni-dade entre o componente ou fase ou forma A e o componente ou fase ouforma B é compreendida entre 0,1 a 1.

78. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 77, em que a relação em peso e/ou por uni-dade entre o componente ou fase ou forma B e o componente ou fase ouforma A é compreendida entre 0,1 a 1.

79. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 78, em que o componente ou fase ou formaB tem um início retardado de ação da insulina.

80. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 79, em que o componente ou fase ou formaB tem uma duração retardada de ação da insulina.

81. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 80, em que o componente ou fase ou formaB tem uma ação de proteólise retardada no corpo humano.

82. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 81, em que o componente ou fase ou formaB tem uma degradação retardada e/ou controlada no corpo humano.

83. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 82, em que a insulina de componente oufase ou forma A tem as mesmas características e/ou propriedades do que ainsulina usada para formar a mistura do componente ou fase ou forma B.

84. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 83, em que a insulina de componente oufase ou forma A tem características diferentes da insulina usada para formara mistura do componente ou fase ou forma B.

85. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 84, em que o componente ou fase ou formaA é disperso em o componente ou fase ou forma B.

86. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 85, em que o componente ou fase ou formaB é disperso em o componente ou fase ou forma A.

87. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes 72 a 86, em que o componente ou fase ou formaB é separado do componente ou fase ou forma A por uma barreira ou cama-da de liberação controlada, vantajosamente uma barreira ou camada de libe-ração prolongada ou controlada.

88. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, em que o componente ou fase ou forma B é umco-cristal de pelo menos uma insulina e pelo menos uma betaína.

89. Processo de co-cristalização de um ou mais composto sele-cionado da insulina de curta ação, insulina de média ação, insulina de longaação, e uma betaína de fórmula geral (CH3)3N+— (CH2)n — COO, n sendoum número inteiro de 1 a 5, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteresdestes, precursores destes, e misturas destes.

90. Uso de composições farmacêuticas como definido em qual-quer uma das reivindicações 48 a 89, para tratar diabetes em um mamífero,especialmente diabetes dos tipos 2 e 1.

91. Composição farmacêutica combinando:- a componente ou fase ou forma A compreendendo uma oumais insulinas de curta ação e uma betaína de fórmula geral (CH3)3N+—(CH2)n — COO, n sendo um número inteiro de 1 a 5, e- a componente ou fase ou forma B compreendendo uma misturade:a. uma ou mais insulinas de curta ação, eb. uma betaína de fórmula geral (CH3)3N+ (CH2)n — COO,n sendo um número inteiro de 1 a 5, seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, ésteres destes, precursores destes, e misturas destes,por meio do qual a insulina de componente de fase ou forma A édiferente da insulina de fase ou forma B.