JPH04330094A - 有機化学における改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、トロンビン、第Ｘａ
因子、カリクレイン、プラスミンのようなセリンプロテ
アーゼ類、およびその他のプロリルエンドペプチターゼ
およびＩｇＡＩプロテアーゼのようなセリンプロテアー
ゼ類の阻害物質に関する。凝固系における最終酵素であ
るトロンビンは、可溶性フィブリノーゲンをフィブリン
へ分解し、フィブリンはついで架橋して、血栓のための
マトリックスを形成する不溶性ゲルを生成する。血管が
損傷した場合、上記の過程は出血を止めるために必要で
ある。正常状態では測定可能なトロンビン量は血漿中に
存在しない。トロンビン濃度が増大すると凝塊の生成が
起こり、現代の最も共通した重大な医学的課題の１つで
ある血栓性塞栓疾患をひき起こす危険を生じる。

【０００２】

【従来の技術】トロンビンは、数種の生物反応によって
止血制御に関与している。フィブリノーゲンをフィブリ
ンへ変換する本来の機能に加えて、トロンビンは第ＸＩ
ＩＩ因子を活性化し、これがフィブリン架橋の原因とな
る。 またトロンビンは、第Ｖおよび第ＶＩＩＩの両因子の活
性化を含む正のフィードバック機構によって作動するが
、これらの両因子は何れもプロトロンビンからトロンビ
ン自身を生成するために必要である。またトロンビンは
、血小板へ結合して一次止血をもたらす血小板の放出、
凝集を開始するもう１つの重要な役割を有している。

【０００３】さらにトロンビンの反応は、血漿中にある
天然の阻害因子によって制御される。これらのうち最も
重要なのは抗トロンビンＩＩＩおよびヘパリンである。 これら２つの化合物は単離され、プロトロンビン活性化
の危険を伴う止血機構に不均衡のある状態に治療的およ
び予防的に使用される。

【０００４】経口で活性を示す合成トロンビン阻害物質
は、これら天然の阻害因子の非経口投与の代替物として
有用である。この領域における多くの研究の結果、試験
管内でトロンビンの良好な阻害物質が合成されたが、経
口治療使用の目的に真に良好な候補はまだ見いだされて
いない。トロンビンの重要な天然基質であるフィブリノ
ーゲンのアミノ酸配列を真似ることによって、トロンビ
ンに対する幾つかの良好な短鎖ペプチド基質が生産され
た。またこれらのペプチド基質はこの酵素の阻害物質へ
と変形された。即ち、色素産生性基質であるＤ−Ｐｈｅ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡおよびＤ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−
Ａｒｇ−ＰＮＡは、トロンビンによって分断される結合
に先行している配列を模倣したものである。対応する可
逆的または不可逆的な阻害物質、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
アルギナルおよびＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ２
Ｃｌは試験管内で１０−８Ｍの範囲で阻害を示す。

【０００５】一般にクロロメチルケトン類は、あまりに
非特異的に反応性であるため治療的用途に理想的である
とは言い難く、上に例示したペプチドアルデヒドは極め
て低いＬＤ５０値を示す。

【０００６】第Ｘａ因子はトロンビンのチモーゲンであ
るプロトロンビンの限定的タンパク質分解によって、ト
ロンビンを産生する働きをもつ凝固酵素である。重量対
重量基準で第Ｘａ因子は、生体内でトロンビンより少な
くとも１０倍強くトロンボゲン性である。　これは、第
Ｘａ因子がカスケード系の増幅においてトロンビンより
一段階高いことに起因し、したがって第Ｘａ因子の１分
子は、トロンビン前駆体から多くのトロンビン分子を産
生することができる。またその有効性は生体による第Ｘ
ａ因子の除去がやや遅いことにも起因し得る。トロンビ
ンは第Ｘａ因子とは異なり、血管壁の高親和性部位へ循
環血から急速に除去される。内在性および外在性経路の
接合点での第Ｘａ因子の中心的な位置を考慮すると、こ
の因子を止血機構を変化させ得る好適な標的とすべきで
ある。

【０００７】カリクレインは、負に荷電した表面上にあ
るとき第ＸＩＩ因子の作用によってプレカリクレインか
ら生成される。ついで今度はカリクレインが第ＸＩＩ因
子を第ＸＩＩａ因子へ切断することができ、それによっ
て相互活性化系が成立する。第ＸＩＩａ因子は凝固系内
在性部分の最初の因子である。接触系の意味は、恐らく
表面媒介性の防御機構であり、ショックまたは播種性血
管内凝固（ＤＩＣ）の際にこの系の大規模な活性化が自
然に出現する。この段階でのカリクレインの役割は、高
分子量のキニノーゲンを切断し、血管拡張因子であるブ
ラジキニンを放出することである。ブラジキニンはまた
、血管透過性、疼痛、および好中球遊走の増大を起こす
。キニン生成阻害物質は関節炎および膵炎等を含む一定
の型の炎症に有用であることが判明し、喘息の処置にも
有用であり得る。カリクレイン阻害物質として臨床的な
意義をかち得た唯一の物質は、アプロチニン（トラジロ
ール（Ｔｒａｓｙｌ−ｏｌ））である。アプロチニンは
分子量６５００のポリペプチドであり、タンパク質分解
酵素類と１０−１０〜１０−１３Ｍの結合定数を有する
安定した複合体を形成する。

【０００８】線溶はフィブリノーゲンおよびフィブリン
塊の酵素的溶解を起こす反応過程である。血漿はタンパ
ク質プラスミノーゲンを含有しており、このタンパク質
は、種々の活性化因子の影響下にタンパク質分解酵素プ
ラスミンへ変換されるが、その活性はトリプシンの活性
と似ている。プラスミンはフィブリノーゲンおよびフィ
ブリンをフィブリン／フィブリノーゲン分解産物へ分解
する。

【０００９】正常条件下では、線溶系は凝固系と均衡を
保っている。血流中で生成した小血栓は酵素的に溶解す
ることができ、血管内循環は生体内線溶系の活性化によ
って回復することができる。線溶活性があまり高すぎる
と出血を起こし、あるいは延引させる。その活性は血液
中の天然阻害因子によって阻害され得る。

【００１０】プロリルエンドペプチダーゼはペプチド鎖
内のプロリン残基のカルボキシル側でペプチド結合を切
断する。この酵素は、サブスタンスＰ、ニューロテンシ
ン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、および黄体形成
ホルモン放出ホルモン等を含む多くの神経ペプチドを容
易に分解し、細胞のインターロイキン２（ＩＬ−２）産
生能に関係しているセリンプロテアーゼである。この酵
素は１４ｎＭのＫｉを有するベンゾイルオキシカルボニ
ル−プロリル−プロリナールによって阻害される。プロ
リルエンドペプチダーゼの生理学的な役割についてはほ
とんど分かっていないにもかかわらず、この酵素が種々
の神経ペプチドの生物活性調節に顕著な役割を演じてい
る可能性があり得る。

【００１１】ＩｇＡプロテイナーゼが触媒する、感染防
御の第一線を構成する抗体の優勢な形であるＩｇＡの分
解は、分子の抗原結合性Ｆａｂ領域からＦｃを分離する
。そのような分解はその抗微生物活性を損ない、または
これを消失させることが予想される。即ち同定されたす
べてのＩｇＡプロテイナーゼは、ヒトＩｇＡのヒンジ領
域内のプロリン残基から後方を切断する。ペプチドプロ
リル−ボロン酸はナイセリア・ゴノロエエ（Ｎｅｉｓｓ
ｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ）およびヘモフィルス
・インフルエンゼ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　ｉｎｆｌｕ
ｅｎｚａｅ）からＩｇ　Ａ１プロテイナーゼを阻害し、
これらの酵素がタンパク質分解酵素のセリンプロテアー
ゼ系統群に属すことを示している。

【００１２】ガン、炎症、およびニューロン活性のよう
な病理学的障害に随伴する種々の生理的過程でトロンビ
ンが演じる多様な役割は、心血管系に厳密に関連してい
ない幾つかの適応におけるトロンビン阻害物質の用途の
可能性を示唆している。

【００１３】多数の腫瘍細胞がトロンビン生成に伴う凝
血促進性の活性を誘発することが報告されている。その
結果、腫瘍の増殖に重要であると思われる局所的なフィ
ブリンの蓄積および凝固が起こる。そのうえ内皮細胞に
対するトロンビンの効果からトロンビンが転移中の腫瘍
細胞の溢出を促進することも考えられ得る。したがって
トロンビン阻害物質は、ある種のガンの処置に有用であ
るばかりではなく、化学療法剤で治療中の患者でしばし
ば観察される凝固過多を低下させるのにも有用であり得
る。

【００１４】内皮細胞のトロンビン活性化は、インター
ロイキン−１、プロスタグランジン類、および血小板活
性化因子の合成および放出のような多くの前炎症性変化
を誘発する。しかもトロンビンは、内皮細胞表面への白
血球接着の原因となる２つの接着性分子、ＧＭＰ−１４
０およびＣＤ６３の露出を誘発する。またトロンビンは
、好中球を含む作用であるタンパク質の血管透過性を増
大し、呼吸器系疾患、慢性関節リウマチ、および潰瘍性
大腸炎に関与すると推測されるペプチド、即ちインター
ロイキン−８−前駆体タンパク質を切断する。

【００１５】トロンビンがこれらの前炎症性過程のすべ
てに関与していることから、トロンビンを、炎症が関係
している病理学的障害のトロンビン阻害物質による治療
的処置の可能性ある標的となし得る。

【００１６】神経成長の活性調節因子であり特異的な天
然のトロンビン・アンタゴニストであるタンパク質分解
酵素ネキシン−１の活性は、アルツハイマー病患者で顕
著に特異的に減少する。このことは、アルツハイマー病
患者の脳でトロンビン様活性が増大する観察と相俟って
、トロンビン阻害物質がトロンビン機能亢進に関連する
ニューロン性病理的変化を抑制し、または逆行させ得る
可能性のあることを示唆している。

【００１７】ボロン酸は種々のセリンエステラーゼおよ
びプロテアーゼの阻害物質として研究されてきた。プロ
テアーゼ阻害物質として使用された最初のボロン酸含有
アミノ酸類似体は、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンのボロン酸類似体であって、この物質はキモトリプシ
ンおよびズブチリシンの阻害物質として使用された。ペ
プチドボロン酸はキモトリプシン、ズブチリシンおよび
エラスターゼの阻害物質として使用された。

【００１８】生体系におけるタンパク質分解酵素とボロ
ン酸の相互作用は既知であり、多数の簡単なボロン酸が
ヒトで使用して十分無毒であることが分かっている。最
近、エラスターゼのペプチドボロン酸阻害物質が、気腫
に関連した動物試験に使用された。ペプチドクロロメチ
ルケトンとは異なり、生物学的有効投与量の水準で報告
された毒性はなかった。

【００１９】ヨーロッパ特許出願第２９３８８１号には
、リシン、オルニチン、アルギニンのＣ−末端ボロン酸
誘導体を含むペプチドの製造、およびそれらのトリプシ
ン様セリンプロテアーゼ阻害物質としての用途が報告さ
れた。ペプチド中のその他のアミノ酸は、すべて天然に
存在する２０種類のアミノ酸のＤ−型またはＬ−型のど
ちらかである。

【００２０】この発明によってペプチドが疎水性側鎖を
有する少なくとも１個の非天然α−アミノ酸を含んでい
る場合、トリプシン様セリンプロテアーゼの阻害物質と
して一層優れた性質を有する化合物が得られることが判
明した。

【００２１】

【発明の構成】したがってこの発明は、式（Ｉ）

【化１
３】 ［式中、Ｗは水素またはＮ−保護基、Ｙはｎ個のアミノ
酸からなる配列（ここで、ｎは１〜１０、好ましくは１
〜４の整数で、配列中、少なくとも１個のアミノ酸は疎
水性側鎖を有する非天然アミノ酸である）であって、ｎ
＋１個のアミノ酸ペプチド、Ｙ−ＬｙｓまたはＹ−Ａｒ
ｇがトリプシン様プロテアーゼの活性部位に対して親和
性を有するように選ばれた配列、Ｑ１およびＱ２は同一
でも異なってもよく、−ＯＨ、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ
１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、および−ＯＲ３から選ばれ、ま
たはＱ１およびＱ２は互いに一緒になってジオール残基
を作り、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一でも異なってもよ
く、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜
１０アラルキル、またはＣ１〜４アルキル、ハロゲンお
よびＣ１〜４アルコキシから選ばれた３種類までの基に
よって置換され得るフェニル、Ｒ４は水素またはＣ１〜
１０アルキル、Ｒ５は−Ａ−Ｘ基（ここで、Ａは−（Ｃ
Ｈ２）ｚ−（式中、ｚは２、３、４、または５である）
、または−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ
（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３
）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３
）−ＣＨ２−、（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（
ＣＨ２）３−Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ
６〜１０アラルキル、Ｘは−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ
）−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｎ３、Ｃ１
〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、または−Ｓｉ
（ＣＨ３）３である）であり、またはＲ４およびＲ５は
一緒になってトリメチレン基を作り、＊印で示した不斉
炭素原子はＤ−またはＬ−配置を有し得、またはこれら
の任意の混合物を表し得る］で示される化合物を提供す
る。

【００２２】非天然アミノ酸とは、Ｄ−またはＬ−Ａｌ
ａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ
、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、
Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＶａ
ｌ以外の任意のアミノ酸をいう。

【００２３】好ましくはＮ−保護基Ｗは、式Ｈ（ＣＨ２
ＣＨ２Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは３〜３０）、Ｒ６ＣＯ−
、Ｒ７ＯＣＯ−またはＲ８ＳＯ２−（ここで、Ｒ６はＣ
１〜６アルキル、Ｒ７はＣ１〜６アルキル、フェニル、
ベンジル、またはナフチル、Ｒ８はフェニル、ナフチル
、またはＣ１〜４アルキルフェニルである）で示される
基であり、このうちＲ７ＯＣＯ−が好ましい。最も好ま
しい保護基は、式Ｒ７’ＯＣＯ−［ここで、Ｒ７’は第
３級ブチル（Ｂｏｃで表す）、およびＲ７’はベンジル
（Ｚで表す）］で示される基である。

【００２４】好ましくはＲ５はＲ５’［ここで、Ｒ５’
は−（ＣＨ２）ｚ’−Ｘ’（Ｘ’は−ＮＨ２、−ＮＨＣ
（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｎ３　または−Ｓｉ（ＣＨ３）３
、ｚ’は２、３または４）］である。

【００２５】好ましい化合物は、式（Ｉａ）

【化１４】 （式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義、Ｒ９
およびＲ１０はジヒドロキシ化合物の残基を表す）で示
される化合物である。

【００２６】有用な例は、２，３−ブタンジオール、カ
テコール、２，３−ジメチルブタンジオール−２，３、
シクロヘキサンジオール、エチレングリコール、１，２
−ヘキサンジオール、２，３−ヘキサンジオール、ジエ
タノールアミン、または隣接する炭素原子、または他の
１つの炭素原子で置換された炭素原子に置換したヒドロ
キシ基を有する脂肪族または芳香族化合物である。

【００２７】特に好ましいのは、Ｑ１およびＱ２が一緒
になって、式（ａ）で示される基ＯＰｉｎ、または式（
ｂ）

【化１５】 で示される基を表す化合物である。

【００２８】Ｙを構成するアミノ酸は、タンパク質中に
天然に存在するＬ−アミノ酸、それらの対応する鏡像体
Ｄ−アミノ酸、またはグルタミン酸γ−ピペリジド

【化
１６】 またはピペコリン酸（Ｐｉｐ）のような化学的に修飾さ
れたα−アミノ酸から選ばれ得るα−アミノ酸であり、
ただし少なくとも１アミノ酸は疎水性側鎖を有する非天
然アミノ酸である。

【００２９】好ましい非天然アミノ酸は、式（ＩＩ）

【
化１７】 −ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−　　　　　　
（ＩＩ）（式中、Ｒ１１は疎水基である）で示されるも
のである。 好ましい疎水基は、所望により極性基によって置換され
た少なくとも２個の環を有する芳香族基または脂環式基
および非極性置換基へ結合し、または第３級ブチルまた
はトリメチルシリル基へ結合したメチレン基からなる。 好ましくはＲ１１はＲ１１’（ここで、Ｒ１１’は式（
ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、また
は（ｉ）

【化１８】 で示される基）である。

【００３０】式（ＩＩ）の非天然アミノ酸は、Ｄ−型ま
たはＬ−型またはこれらの任意の混合物であって、ただ
し好ましくはＤ−型である。

【００３１】一層好ましい化合物は、式（Ｉ）（式中、
Ｙは２個のアミノ酸配列であって、そのうちＮ−末端ア
ミノ酸は非天然アミノ酸であり、他のアミノ酸は、式

【
化１９】 で示されるＬ−プロリン（Ｐｒｏ）である）で示される
トロンビン阻害物質である。

【００３２】これらの一層好ましい化合物は、式（Ｉ’
）

【化２０】 （式中、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｑ１およびＱ２は前
記と同意義である）を有する。特に好ましい化合物は、
式（Ｉ”）

【化２１】 （式中、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ１１は前記と同意義
である）で示される化合物である。

【００３４】最も好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）

【化
２２】 の化合物、式（ＩＶ）

【化２３】 の化合物、および式（Ｖ）

【化２４】 の化合物である。

【００３５】個々のペプチドが解離定数として１０−３
Ｍまたはそれより低い値を示す場合、ペプチドはトリプ
シン様プロテアーゼの活性部位に対して親和性を有する
と考えられる。

【００３６】式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）
−ＮＨ２）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ２
）の化合物を、有機溶媒中、強酸条件下でシアナミドと
反応することによって製造し得る。また式（Ｉ）（式中
、Ｘは−ＮＨ２）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−
Ｎ３）の化合物を水素化することによって製造し得る。 水素化は標準的な条件下に、例えばＰｄ／Ｃ触媒を使用
して実施する。

【００３７】式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｎ３）の化合物は
、式（ＶＩ）

【化２５】 ［式中、Ｗ、Ｙ、Ｑ１およびＱ２は前記と同意義、Ｒ１
２は−Ａ−Ｂｒ（ここで、Ａは前記と同意義）である］
の化合物を、ジメチルスルホキシドのような極性疎水性
溶媒中でアジ化ナトリウムと反応することによって製造
し得る。式（Ｉ）（式中、Ｘはアルキルチオ基）の化合
物は、式（ＶＩ）の化合物を、グアニジンのような有機
塩基の存在でチオールと反応することによって製造し得
る。

【００３８】式（ＶＩ）の中間体、および式（Ｉ）（式
中、Ｘは−Ｓｉ（ＣＨ３）３　またはアルコキシ基）の
化合物は、式（ＶＩＩ）

【化２６】 ［式中、Ｑ１およびＱ２は前記と同意義、Ｒ１３は−Ａ
−Ｂｒ、Ａ−Ｏアルキル、または−Ａ−Ｓｉ（ＣＨ３）
３（ここで、Ａは前記と同意義）］で示される化合物を
ＬｉＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２と反応させ、ついで３モ
ル当量の酸で加水分解し、式（ＶＩＩＩ）

【化２７】 （式中、ＷおよびＹは前記と同意義）で示される保護ペ
プチドと結合することによって得ることができる。

【００３９】反応は好ましくは乾燥した非プロトン性極
性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で−７８℃〜室温
で実施する。

【００４０】式（ＶＩＩ）の中間体はマテソンらの方法
［オーガノメタリックス（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ−ｌ
ｉｃｓ）、３巻、１２８４〜８頁（１９８４年）］によ
って得ることができる。

【００４１】式（ＶＩＩＩ）の保護ペプチドは、ペプチ
ド化学で通常行われる方法によって、所望の非天然アミ
ノ酸から出発して製造し得る。そのようなアミノ酸は商
業的に入手可能であるか（例えば式中、Ｒ１１が基ｃで
あるアミノ酸）、または文献上に報告されている方法［
例えばアンゲバンテ・ヒェミー（Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅ
ｍ．）、９３巻、７９３頁（１９８１年）、およびジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
ー（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．）、１０９巻
、６８８１頁（１９８７年）］と類似の方法によって製
造し得る。

【００４２】式（Ｉ）の化合物はトリプシン様プロテア
ーゼの阻害物質として有用であり、試験管内でこれらの
酵素の診断学的および作用機序的な研究に使用し得る。 またその阻害作用のため、調節系における酵素の過剰に
よって起こる疾患の予防または処置、例えば線溶系の凝
固の調節への使用に適用される。

【００４３】トロンビンまたは第Ｘａ因子の阻害物質で
あるこの発明の化合物類は、抗トロンボゲン作用を有し
、抗トロンボゲン剤を必要とする場合に使用し得る。 一般にこれらの化合物は経口または非経口で宿主に投与
して、抗トロンボゲン効果を挙げることができる。ヒト
のような比較的大きい哺乳動物の場合は、化合物を単独
または製薬用の担体または希釈剤と一緒に体重１ｋｇ　
当たり０．０２〜１５ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇの
投与量で投与して、抗トロンボゲン効果を挙げることが
でき、１回投与または分割投与により、または徐放性製
剤として投与することができる。体外血液循環を患者に
設置する場合は、０．１〜１ｍｇ／ｋｇを静脈内に投与
し得る。全血で使用するには、１リットル当たり１〜１
０ｍｇによって、凝固防止を提供し得る。製薬用の希釈
剤は周知のものであり、錠剤、カプセル剤、注射用溶液
等を製造するのに使用し得る糖類、デンプン、水等が含
まれる。この発明の化合物は、血液凝固防止の目的で、
採血、または血液配布用容器、管材料、または血液と接
触する移植可能な装置で血液へ添加し得る。

【００４４】この発明の化合物の利点は、経口による活
性、活性の迅速な発現、および低い毒性等である。しか
もこれらの化合物は、ヘパリンのような化合物に過敏性
である患者の処置に特に有用性を示し得る。

【００４５】

【実施例】以下の実施例において、次の記号は下記の意
味を表す。 　　　　Ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　＝ベンジルオキシカルボニル　　　　Ｂｏｃ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＝第３級ブチ
ルオキシカルボニル　　　　Ａｃ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　＝アセチル　　　　ＭｅＯＨ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　＝メチルアルコ
ール　　　　ＥｔＯＡｃ　　　　　　　　　　　　　　
　　＝酢酸エチル　　　　ＤＣＣ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　＝ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド　　　　ＨＯＮＳｕ　　　　　　　　　　　　　　　
　＝Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド　　　　ＯＰｉｎ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　＝ピナンジオー
ル　　　　ＴＨＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　＝テトラヒドロフラン　　　　ｎ−Ｂｕ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　＝正ブチル　　　　Ｎｐ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＝ｐ−
ニトロフェニル　　　　ＴＬＣ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　＝薄層クロマトグラフィー　　　　
Ｂｚｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＝ベ
ンジル　　　　Ｂａａ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　＝−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ
）Ｂ−　　　　ＴＭＳａｌ　　　　　　　　　　　　　
　　　＝トリメチルシリルアラニン　　　　Ａｄａｌ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　＝アダマンチルア
ラニン　　　　Ｎａｐｈａｌ　　　　　　　　　　　　
　　＝２−ナフチルアラニン　　　　ＢｏｒｏＯｒｎ　
　　　　　　　　　　　＝−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨ２）Ｂ−　　　　ＢｏｒｏＡｒｇ 　　　　　　　　　　　　＝−ＮＨ−ＣＨ−［ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２］Ｂ−　　　　Ａｄｇ
ｌｙ　　　　　　　　　　　　　　　　＝１−アダマン
チルグリシン　　　　ＢｏｒｏＰｒｏ−Ｏｐｉｎ 　　　　　　　　　　　　＝−ＣＯＯＨ基をＢ−ＯＰｉ
ｎで置き換えたプロリン類似体　　　　ＢｏｒｏＬｙｓ 　　　　　　　　　　　　＝−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）Ｂ−　　　　Ｂｏｒ
ｏＨＡｒｇ 　　　　　　　　　　　　＝−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２）Ｂ−　　　　
ＢｏｒｏＭｐｇ 　　　　　　　　　　　　＝−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−ＯＣＨ３）Ｂ−　　　　ｐ−ＯＨ−Ｍｅ−
Ｐｈａｌ　　＝ｐ−ヒドロキシメチル−フェニルアラニ
ン　　　　ｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍｅ−Ｐｈａｌ　　　
　　　　　　　　　＝ｐ−第３級ブチル−ジフェニル−
シリル−オキシ−メチル−　　　　　　　　　　　　　
　フェニルアラニン

【００４６】ペプチド−ａｒｇ−ｐ
ＮＡの酵素触媒による加水分解の阻害によって速度論的
パラメーターＫｉ、ｋｏｎ、およびｋｏｆｆ　を測定す
る。この加水分解はｐ−ニトロアニリンを生成するので
、時間に依存するその放出を、４０５ｎｍで測定した光
学密度によって定量化し、阻害反応および阻害されない
反応の速度を測定する。

【００４７】９６穴マイクロウエル板を単一セル・カイ
ネティックリーダーと組み合わせて速度論的測定を実施
する。活性部位を滴定したヒト・トロンビンを０．１Ｍ
　ＮａＣｌおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含有す
る０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解し、活
性酵素４００ｎＭを含有する原液とする。色原体検定の
ため、この溶液をこれと同一の緩衝液に溶解して０．４
ｎＭにする。基質２ＡｃＯＨ−Ｈ−Ｄ−シクロヘキシル
−ａｌａ−ａｒｇ−ｐＮＡを同じ緩衝液に０．５ｍＭ濃
度で溶解する。阻害物質を最初クレモホル／エタノール
（１：１）に溶解し、ついで蒸留水で希釈して１ｍＭ原
液とする。その後の希釈は上記のリン酸塩緩衝液で実施
する。

【００４８】酵素溶液１００μｌを阻害物質１００μｌ
および基質５０μｌ含有の混合溶液へ添加することによ
り、測定を開始する。４０５ｎＭにおける光学密度の増
大を測定することによって、ペプチジル−ｐ−ニトロア
ニリド基質の加水分解からのｐ−ニトロアニリンの放出
を３０分〜１時間追跡する。得られた成績を使用して阻
害物質の存在する場合および存在しない場合の速度論的
パラメーターを計算する。他の作用機構を除外できない
が、トロンビン阻害物質のこの型の特徴は、観察される
２つの主要な機序、即ち高速可逆的結合阻害および低速
密着結合型競合阻害に限定される。高速可逆的結合阻害
機序を示すこれらの化合物の速度論的定数、即ちＩｔ＞
＞Ｅｔ（全阻害物質濃度／全酵素濃度）における高速結
合（対照の初速度ｖ０＞阻害物質添加のときの初速度ｖ
０）を１／ｖ：阻害物質濃度［Ｉ］のプロットから、線
形回帰に当てはめて計算する。Ｋｉ値は水平切片Ｋｉ，
ａｐｐから、等式（１）

【数１】 Ｋｉ，ａｐｐ＝Ｋｉ（１＋Ｓ／ＫＭ）　　　　　　　　
　　　　　　（１）により求める。酵素との相互作用速
度が遅く（ｖ０が阻害物質によって影響されない）、密
着する（ＫｉがＥｔへ接近し、またはそれより低い）た
め、阻害された定常状態の速度に徐々にしか到達しない
なら、ｐＮＡ生成の進行曲線は、等式（２）

【数２】 ［式中、ｐは時間ｔで生成したｐＮＡ量、Ｖ０は初速度
、Ｖｓは定常状態の速度、ｋｏｂｓはＥｔ、Ｉｔ、Ｋｉ
，ａｐｐの関数とした見掛けの包括的な反応速度であっ
て、阻害物質および酵素間の相互作用について観察され
た２次速度定数（ｋ’ｏｎ）である］で示される。低速
、密着結合型阻害測定の成績は、推定値ｋｏｂｓが得ら
れる非線形回帰分析によって等式（２）へ当てはめる。 ついでｋｏｂｓ：［Ｉ］のプロットからｋ’ｏｎ、ｋｏ
ｆｆ、およびＫｉ，ａｐｐの値が得られる。ｋｏｆｆの
値は垂直切片によって得られ、ｋ’ｏｎおよびＫｉの値
は、等式（１）を用いて接線勾配および水平切片からそ
れぞれ計算する。

【００４９】実施例１ Ｂｏｃ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）
３Ｎ３］ＢＯＰｉｎ （Ａ）　Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−ＯＨＤ−ＴＭＳａｌ
エチルエステル（２１．５ｇ、１１３．７ミリモル）［
アンゲバンテ・ヒェミー、９３巻、７９３頁（１９８１
年）に報告された方法にしたがって製造］をＣＨ２Ｃｌ
２に溶解し、過剰量のＢｏｃ２ＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液を
添加する。室温で１５時間後、氷冷した０．２５Ｎ塩酸
５００ｍｌを加える。有機層を５％ＮａＨＣＯ３および
食塩水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で
濃縮する。

【００５０】粗製物（無色の油状物質）を加水分解段階
に直接使用する。これをメタノールに溶解し、０℃に冷
却し、１Ｎ　ＮａＯＨ　５１０ｍｌと混合し、０℃で３
時間撹拌する。１Ｎ　ＨＣｌでｐＨ１の酸性にしたのち
、混合物をエーテルで数回抽出する。有機層を合わせ、
食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮す
る。生成物（油状物質、２９．７ｇ）をそれ以上精製す
ることなく、次の段階に使用する。

【００５１】（Ｂ）　Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ
−ＯＮＳｕ Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−ＯＨ（２９．７ｇ、１１３．
７ミリモル）およびｐ−ニトロフェノール（１９．０ｇ
、１３６．３ミリモル）をＥｔＯＡｃに溶解する。０℃
に冷却したのち、ＤＣＣ（２３．４ｇ、１１３．６ミリ
モル）を添加し、混合物を０℃で１時間、ついで室温で
１５時間撹拌する。沈殿を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し
、濾液を真空で濃縮する。得られた油状物質をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１
）によって精製し、所望のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｏ
Ｎｐを白色結晶として得る。

【００５２】Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−ＯＮｐ（５１．
６ｇ、１１３．７ミリモル）をＴＨＦに溶解し、プロリ
ンおよびＥｔ３Ｎの等モル量水溶液をこれに加える。室
温で２０時間後、ＴＨＦを真空で留去し、水性残留物を
水で希釈し、ついでＥｔＯＡｃで数回抽出する。１０％
クエン酸を加えることによって水層のｐＨを３に調節す
る。生じた油状生成物をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合
わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、真空で濃縮する。無色の油状物質をエーテル／ヘキサ
ンから再結晶し、ジペプチドＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−
Ｐｒｏ−ＯＨを白色結晶性化合物として得る。ｍｐ：１
７６℃。

【００５３】得られたジペプチド（２６．０ｇ、７２．
５ミリモル）をＥｔＯＡｃに溶解する。０℃に冷却した
のち、ＨＯＮＳｕ（９．８ｇ、８５．５ミリモル）およ
びＤＣＣ（１４．９ｇ、７２．３ミリモル）を添加する
。混合物を０℃で３時間、ついで室温でさらに１５時間
撹拌する。混合物を再度０℃に冷却し、ジシクロヘキシ
ル尿素を濾去し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄する。濾液を０
．１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３、ついで２％水性ＫＨＣＯ３で
洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空で濃縮してＢｏ
ｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕを白色の泡状物
質として得る。

【００５４】（Ｃ）　Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ
−Ｂａａ−ＯＰｉｎ この方法は、キラルなα−（ビストリメチルシリル）ア
ミドボロネートの生成、２個のトリメチルシリル基の加
水分解、および生成したα−アミノボロネートを段階Ｂ
で作成した活性エステル（Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐ
ｒｏ−ＯＮＳｕ）と結合させる反応を、そのまま連続的
に実施する１ポット−３段階法である。一連の反応はす
べてアルゴン大気下で実施する。キラルなα−クロロ−
ボロネート（（＋）−ピナンジオール−（Ｓ）−１−ク
ロロ−４−ブロモ−ブタン−１−ボロネート）（１．７
５ｇ、５．０ミリモル）をＴＨＦ２．５ｍｌに溶解し、
予め冷却したヘキサメチルジシラザンリチウムのヘキサ
ン溶液（−７８℃）（１．０Ｍ溶液５ｍｌ、５．０ミリ
モル）へこれを添加する。３０分間−７８℃で撹拌し、
溶液を１夜加温して室温へ戻す。−７８℃に再冷却後、
ＨＣｌ　３モル当量のジオキサン溶液を加える。混合物
を加温して室温に戻し、この温度で２時間撹拌する。つ
いで−２０℃に再冷却し、段階Ｂの活性エステルのＣＨ
２Ｃｌ２溶液６ｍｌ（２．２８ｇ、５．０ミリモル）を
加え、さらにトリエチルアミン１．３９ｍｌ（１０．０
ミリモル）を加える。

【００５５】混合物を−１３℃で１時間撹拌し、加温し
て室温へ戻し、この温度で２時間撹拌する。混合物を濾
過し、濾液を真空で濃縮し、残留物をエーテルで希釈し
て、これを２Ｎ　ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、食塩水で
順次洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で
濃縮する。残留物を放置して結晶化させ、所望のキラル
なペプチドボロネートを白色結晶性化合物として得る。

【００５６】（Ｄ）　Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ
−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）３Ｎ３］ＢＯＰｉｎ段階Ｃの
生成物、Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂａａ−Ｏ
Ｐｉｎ（８０４ｍｇ、１．２ミリモル）をＤＭＳＯ　１
３ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム（１５６ｍｇ、２．
４ミリモル）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌す
る。エーテル／氷水を加えると、直ちに白色の結晶が混
合物から沈殿する。白色沈殿を濾取し、エーテルで洗浄
して、アジ化物０．６ｇを白色結晶性化合物として得る
。

【００５７】実施例２ Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＯｒｎ−Ｏ
ｐｉｎ 実施例１のアジ化物（５６９ｍｇ、０．９ミリモル）を
ＥｔＯＡｃ　２５ｍｌ　に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ　０
．５ｇの存在で水素化する。２．５時間後、触媒を除去
し、溶液を真空で濃縮して、白色の泡状物質を得る。こ
れをＥｔＯＡｃ／エーテルから再結晶し、所望の生成物
を白色結晶性化合物として得る。 ｍｐ：２００〜２０２℃。 ［α］Ｄ２０＝−１１．６°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ溶
媒）。

【００５８】実施例３ Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＡｒｇ−Ｏ
Ｐｉｎ（ベンゼンスルホン酸塩） 実施例２のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏ
Ｏｒｎ−ＯＰｉｎ（２５０ｍｇ、０．４１２ミリモル）
をエタノール２ｍｌに溶解する。ベンゼンスルホン酸（
６５．２ｍｇ、０．４１２ミリモル）をこれに添加する
。室温で１５分間撹拌後、シアナミド（８６．６ｍｇ、
２．０６ミリモル）を添加して、混合物を加熱還流する
。アミン出発物質のニンヒドリンスポットの消失と生成
物のサカグチ線の出現を観察するＲＰ−ＴＬＣで反応の
進行を監視する。７日後に、アミンはもはや検出できず
、溶液を真空で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、
セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　ＬＨ−２０カラ
ム（５×５５ｃｍ）でＭｅＯＨでクロマトグラフィー精
製を行う。所望の生成物を白色の泡状物質として得る。 ［α］Ｄ２０＝−４５．３°（ｃ＝１；ＣＨ２Ｃｌ２溶
媒）。

【００５９】実施例４ Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ
２）３Ｎ３）Ｂ−ＯＰｉｎ （Ａ）　（＋）−ピナンジオール−（Ｓ）−１−クロロ
−５−ブロモ−ペンタン−１−ボロネート ４−ブロモ−１−ブテン（２０．８ｍｌ、２０３．３ミ
リモル）をカテコールボラン（２４．４ｇ、２０３．３
ミリモル）と１００℃で１６時間反応させる。粗製物を
真空で蒸留して４−ブロモ−ブタン−１−ボロネートを
白色結晶性化合物として得る。（＋）−ピナンジオール
（２７．７ｇ、１６３ミリモル）をＴＨＦに溶解し、先
に合成した４−ブロモ−ブタン−１−ボロネート（４１
．６ｇ、１６３ミリモル）をこれに添加する。室温で１
時間後、ＴＨＦを真空で留去し、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０
）により精製して、所望の（＋）−ピナンジオール−４
−ブロモ−ブタン−１−ボロネートを無色の油状物質と
して得る。

【００６０】オーガノメタリックス、３巻、１２８４頁
（１９８４年）に報告された方法により、所望の（＋）
−ピナンジオール−（Ｓ）−１−クロロ−５−ブロモ−
ペンタン−１−ボロネートを製造する。即ち、塩化メチ
レン（９．８ｍｌ）のＴＨＦ溶液を−１００℃に冷却し
、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液７１．６ｍｌ、１
１４．５ミリモル）を２０分間かけて加える。−１００
℃で１５分後、（＋）−ピナンジオール−５−ブロモ−
ペンタン−１−ボロネート（３２．８ｇ、１０４．１ミ
リモル）のＴＨＦ冷溶液（−７８℃）を加える。−１０
０℃でさらに１時間保ち、無水ＺｎＣｌ２（７．１ｇ、
５２．０ミリモル）のＴＨＦ溶液を加える。−１００℃
でさらに１５分間保ったのち、反応混合物を室温に加温
し、この温度で２時間撹拌する。溶媒を真空で留去し、
残留物をヘキサン／水で希釈して、ヘキサンで数回抽出
する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を真空で留去し、（
＋）−ピナンジオール−（Ｓ）−１−クロロ−５−ブロ
モ−ペンタン−１−ボロネートを黄色の油状物質として
得る。生成物をそれ以上精製することなく次の段階に直
接使用する。

【００６１】（Ｂ）　Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ
−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）４Ｂｒ）Ｂ−ＯＰｉｎＬｉＮ
（ＳｉＭｅ３）２のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ溶液６５．２
ｍｌ、６５．２ミリモル）を−７８℃に冷却する。段階
Ａのα−クロロ−ボロネート（２３．７ｇ、６５．２ミ
リモル）のＴＨＦ溶液をこれに添加する。−７８℃で１
時間撹拌後、混合物を室温で１５時間撹拌する。この時
点で、反応混合物を−７８℃に再冷却する。ＨＣｌのジ
オキサン溶液（６．５６Ｎ溶液２９．８ｍｌ、１９６ミ
リモル）を加え、溶液を−７８℃で４５分間、ついで室
温で２時間撹拌する。混合物を−１５℃に冷却し、実施
例１のＢｏｃ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕ（２９．
７ｇ、６５．２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加し
、ついでトリエチルアミン（１８．１ｍｌ、１３０．４
ミリモル）を添加して、結合反応を開始する。−１５℃
で１時間撹拌後、混合物を室温で２時間撹拌する。混合
物をハイフロー（Ｈｙｆｌｏ）で濾過し、真空で濃縮す
る。残留物をエーテル／水で希釈して、エーテルで数回
抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空で濃縮し、所望
のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ（（Ｃ
Ｈ２）４Ｂｒ）Ｂ−ＯＰｉｎをエーテル／ヘキサンから
結晶化して、白色結晶性化合物を得る。ｍｐ：７４℃。

【００６２】（Ｃ）　Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ
−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）４Ｎ３）Ｂ−ＯＰｉｎ段階Ｂ
の生成物（３３．３ｇ、４８．６ミリモル）をＤＭＳＯ
に溶解し、アジ化ナトリウム（６．３ｇ、９７．２ミリ
モル）を添加する。混合物を室温で６時間撹拌する。 エーテル／氷水を加え、混合物をエーテルで数回抽出す
る。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空で濃縮し、得られた油
状物質を結晶化してＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）４Ｎ３）Ｂ−Ｐｉｎを白色結晶
性化合物として得る。ｍｐ：６９〜７０℃。αＤ＝−７
４．４°（ｃ＝１．０；ＭｅＯＨ溶媒）。

【００６３】実施例５ Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＬｙｓ−Ｏ
Ｐｉｎ 実施例４のアジ化物（２２．０ｇ、３４．０ミリモル）
をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ　４．０ｇの存
在で水素化する。９時間後、触媒を除去し、溶液を真空
で濃縮する。得られた泡状物質をＥｔＯＡｃに溶解し、
結晶化して所望のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂ
ｏｒｏＬｙｓ−ＯＰｉｎを白色結晶として得る。ｍｐ：
１２８〜１２９℃。 αＤ＝−５９．６°（ｃ＝１．０；ＭｅＯＨ溶媒）。

【００６４】実施例６ Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＨＡｒｇ−
ＯＰｉｎ（ベンゼンスルホン酸塩） 実施例５のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏ
Ｌｙｓ−ＯＰｉｎのベンゼンスルホン酸塩（８００ｍｇ
、１．０３ミリモル）をエタノールに溶解する。シアナ
ミド（２１０ｍｇ、５．０ミリモル）を添加し、混合物
を還流下に加熱する。アミン出発物質のニンヒドリンス
ポットの消失と生成物のサカグチ線の出現を観察するＲ
Ｐ−ＴＬＣで反応の進行を監視する。７日後に、アミン
はもはや検出できず、溶液を真空で濃縮する。残留物を
ＭｅＯＨに溶解し、セファデックスＬＨ−２０カラム（
５×５５ｃｍ）でＭｅＯＨでクロマトグラフィー精製を
行う。所望の生成物を白色泡状物質として得る。 αＤ＝−４０．８°（ｃ＝０．５；ＣＨ２Ｃｌ２溶媒）
。

【００６５】実施例７〜２９ 実施例１〜６の方法と類似の方法によって、式

【化２８
】 （式中、Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｑ１＋Ｑ２、およびＡ
Ａは下表Ｉに示した内容を有する）の化合物を得ること
ができる。

【００６６】

【表１】

【００６７】実施例３０ Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｐｇ−Ｏ
Ｐｉｎ （Ａ）　（＋）−ピナンジオール−（Ｓ）−１−クロロ
−４−メトキシ−ブタン−１−ボロネート ３−メトキシ−１−プロペン（６．０ｇ、８３．３ミリ
モル）をカテコールボラン（１０．０ｇ、８３．３ミリ
モル）と１００℃で２４時間反応する。粗製物を真空で
蒸留して、３−メトキシ−プロパン−１−ボロネートを
無色の油状物質として得る。（＋）−ピナンジオール（
１０．６ｇ、６２．５ミリモル）をＴＨＦに溶解し、先
に合成した３−メトキシ−プロパン−１−ボロネート（
１２．０ｇ、６２．５ミリモル）をこれに添加する。室
温で１時間後、ＴＨＦを真空で留去し、残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０
：２０）により精製し、（＋）−ピナンジオール−３−
メトキシ−プロパン−１−ボロネートを無色の油状物質
として得る。

【００６８】オーガノメタリックス、３巻、１２８４頁
（１９８４年）に報告された方法により、所望の（＋）
−ピナンジオール−（Ｓ）−１−クロロ−４−メトキシ
−ブタン−１−ボロネートを製造する。即ち、塩化メチ
レン（２．２ｍｌ）のＴＨＦ溶液を−１００℃に冷却し
、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液１３．８ｍｌ、２
２．０ミリモル）を２０分間かけて加える。−１００℃
で１５分間後、（＋）−ピナンジオール−３−メトキシ
−プロパン−１−ボロネート（５．０４ｇ、２０ミリモ
ル）のＴＨＦ溶液を加え、さらに無水ＺｎＣｌ２（１．
４２ｇ、１０．０ミリモル）を加える。−１００℃でさ
らに１５分間保ち、反応混合物を室温に加温し、この温
度で２時間撹拌する。溶媒を真空で留去し、残留物をエ
ーテルで希釈し、水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４
で乾燥して、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、所望
の（＋）−ピナンジオール−（Ｓ）−１−クロロ−４−
メトキシ−ブタン−１−ボロネートを無色の油状物質と
して得る。

【００６９】（Ｂ）　Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ
−ＢｏｒｏＭｐｇ−ＯＰｉｎ ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２　のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ溶液
５ｍｌ、５．０ミリモル）を−７８℃に冷却する。段階
Ａのα−クロロ−ボロネート（１．５３ｇ、５．０ミリ
モル）のＴＨＦ溶液をこれに添加する。−７８℃で１時
間撹拌後、混合物を室温で１５時間撹拌する。この時点
で、反応混合物を−７８℃に再冷却し、ＨＣｌのジオキ
サン溶液（５．６５Ｎ溶液２．７ｍｌ、１５．０ミリモ
ル）を加え、溶液を−７８℃で３０分間、ついで室温で
２時間撹拌する。混合物を−１５℃に冷却し、実施例１
のＢｏｃ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕ（２．２８ｇ
、５．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、さらに
トリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０．０ミリモル）
を加えて、結合反応を開始する。−１５℃で１時間撹拌
後、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をハイフロ
ーで濾過し、真空で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希
釈し、０．２Ｎ　ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、
最後に食塩水で洗浄する。溶媒を留去して、油状物質を
得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
）により精製して、Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−
ＢｏｒｏＭｐｇ−ＯＰｉｎを白色の泡状物質として得る
。 αＤ＝−４８．８°（ｃ＝０．２５；ＣＨ２Ｃｌ２溶媒
）。

【００７０】実施例３１ Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−（ＴＢＤＰＳ−Ｏ）メチル）Ｐｈａ
ｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＯｒｎ−ＯＰｉｎ （Ａ）　Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−（（１，１−ジメチルエチ
ル）ジフェニル−シリル）オキシ）メチル−フェニルア
ラニン 反応物のアジド基を選択的に還元するため、チオフェノ
ール（７．２７ｇ、６６．０ミリモル）をＳｎＣｌ２（
３．１２ｇ、１６．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液
へ加える。トリエチルアミン（６．８ｍｌ、４９．５ミ
リモル）を加えると、黄色の溶液が得られる。Ｂｏｃ無
水物（４．８ｇ、２２．０ミリモル）を加え、さらに（
３（２Ｓ），４Ｓ−３−（２−アジド−３−（ｐ−（（
１，１−ジメチル）ジフェニル−シリル）オキシ−メチ
ル）フェニル−１−オキソ−プロピル）−４−（フェニ
ル−メチル）−２−オキサゾリジノン（９５＜の％、６
．８ｇ、１１．０ミリモル）［ジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティー、１０９巻、６８
８１頁（１９８７年）に報告された方法により製造］の
ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加える。室温で２．５時間撹拌後、
混合物をＥｔＯＡｃ／２Ｎ　ＮａＯＨで希釈し、ハイフ
ローで濾過する。有機層を２％ＮａＨＳＯ４水溶液、５
％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、最後に食塩水で洗浄す
る。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空で濃縮して、得られた
黄色の油状物質をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、（３（２Ｓ），４Ｓ）−３−（２−（（（第
３級ブチルオキシ）−カルボニル）アミノ）−３−（ｐ
−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニル−シリル
）オキシ）−メチル）−フェニル−１−オキソプロピル
）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノンを
白色の泡状物質として得る。この化合物（２．０ｇ、２
．８８ミリモル）をＴＨＦ／水に溶解し、０℃でその場
で発生させたＬｉＯＯＨ（５．７６ミリモル）で加水分
解する。０℃で１．７５時間後、Ｎａ２ＳＯ３（１．２
５ｇ、９．９ミリモル）の水溶液を加える。ＴＨＦを真
空で留去し、残留物のｐＨを１〜２に調節し、混合物を
ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を水洗し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。ヘキサン／エ
ーテルから結晶化して、オキサゾリジノンを白色結晶と
して得る。濾液を真空で濃縮し、所望の表題化合物を泡
状物質として得る。

【００７１】（Ｂ）　Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−（（（１，１
−ジメチルエチル）ジフェニル−シリル）オキシ）−メ
チル）−フェニルアラニン−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕ 段階Ａの表題化合物（１．６ｇ、２．８８ミリモル）お
よびｐ−ニトロフェノール（０．４３ｇ、３．１２ミリ
モル）の混合物のＥｔＯＡｃ溶液へ、０℃でＤＣＣ（０
．５９ｇ、２．８８ミリモル）を加える。反応混合物を
室温で１６時間撹拌する。０℃に冷却したのち、沈殿を
濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を真空で濃縮す
る。得られた油状物質（Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ
−Ｏ−Ｍｅ）−Ｐｈａｌ−ＯＮｐ）をそれ以上精製する
ことなく次の段階へ使用する。

【００７２】Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍｅ
）−Ｐｈａｌ−ＯＮｐ（２．２ｇ、２．８８ミリモル）
をＴＨＦに溶解し、Ｌ−プロリン（３６５ｍｇ、３．１
７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．８８ｍｌ、６．３３
ミリモル）の水溶液をこれに加える。室温で１５時間後
、ＴＨＦを真空で留去する。１０％クエン酸を添加する
ことにより、ｐＨ３に調節する。得られた油状の生成物
をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。無
色の油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２
Ｃｌ２／ＥｔＯＨ、９：１でｐ−ニトロフェノールを溶
出し、ついでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ、８０：２０）に
より精製して、Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍ
ｅ）−Ｐｈａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを白色の泡状物質として
得る。

【００７３】このジペプチド（１．３ｇ、２．０６ミリ
モル）をＥｔＯＡｃに溶解する。０℃に冷却したのち、
ＨＯＮＳｕ（２２０ｍｇ、２．４７ミリモル）およびＤ
ＣＣ（３３０ｍｇ、２．０６ミリモル）を加える。混合
物を０℃に再冷却し、ジシクロヘキシル尿素を濾過し、
冷ＥｔＯＡｃで数回洗浄する。濾液を０．１％Ｎａ２Ｃ
Ｏ３水溶液、８％ＮａＨＳＯ４水溶液、ついで食塩水で
洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空で濃縮して、表
題の化合物Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍｅ）
−Ｐｈａｌ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕを白色の泡状物質として
得る。

【００７４】（Ｃ）　Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ−
Ｏ−Ｍｅ）−Ｐｈａｌ−Ｐｒｏ−Ｂａａ−ＯＰｉｎ実施
例１ｃのＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂａａ−Ｏ
Ｐｉｎの合成で報告した方法と同様の１ポット−３段階
法により、表題の化合物を得る。即ち、キラルなα−ク
ロロ−ボロネート（（＋）−ピナンジオール−（Ｓ）−
１−クロロ−４−ブロモ−ブタン−１−ボロネート）（
６５９ｍｇ、２．０ミリモル）をＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）
２（２．０ミリモル）と反応し、ＨＣｌで加水分解する
ことによって得られた中間体α−アミノ−ボロネートを
段階Ｂの活性エステル（１．４５ｇ、２．０ミリモル）
とＥｔ３Ｎ（４．０ミリモル）の存在で反応させ、表題
化合物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製する。

【００７５】（Ｄ）　Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ−
Ｏ−Ｍｅ）−Ｐｈａｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＯｒｎ−ＯＰ
ｉｎ段階Ｃの生成物（６８０ｍｇ、０．７２ミリモル）
をＤＭＳＯに溶解し、アジ化ナトリウム（９４ｍｇ、１
．４４ミリモル）を添加する。混合物を室温で４時間撹
拌する。 エーテル／氷水を加えると、直ちに白色の結晶が混合物
から沈殿する。白色沈殿を濾取し、水洗して、Ｂｏｃ−
Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍｅ）−Ｐｈａｌ−Ｐｒｏ
−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）３Ｎ３）Ｂ−ＯＰｉｎを白色
結晶性化合物として得る。このアジ化物（２７２ｍｇ、
０．３ミリモル）をＥｔＯＡｃに溶解し、リンドラー触
媒の存在で水素化する。８時間後、触媒を除去し、溶液
を真空で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ、ついでＥｔＯＨ）により精製して、
所望の表題化合物を白色の泡状物質として得る。 αＤ＝−３２．４°（ｃ＝０．２５；ＭｅＯＨ溶媒）。

【００７６】実施例３２ Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＯＨ−Ｍｅ）−Ｐｈａｌ−Ｐｒｏ−
ＢｏｒｏＯｒｎ−ＯＰｉｎ 実施例３１のボロ−オルニチン（１３２ｍｇ、０．１５
ミリモル）をＴＨＦに溶解し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ（１．１
Ｍ溶液０．３ｍｌ、０．３ミリモル）と反応する。室温
で４５分間後、氷水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡ
ｃで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥し、真空で濃縮する。得られた油状物質をショートク
ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ついでＥｔＯＨ）によ
り精製して、所望の表題化合物を白色の泡状物質として
得る。 αＤ＝−３４．０°（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ溶媒）。

【００７７】実施例３３ Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳ−ａｌ−Ａｄｇｌｙ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏ−ＯＰｉｎ （Ａ）　Ｌ−１−アダマンチルグリシン（３（２Ｓ），
４Ｓ）−３−（２−アジド−２−アダマンタ−１−イル
−１−オキソエチル）−４−（フェニルメチル）−２−
オキサゾリドン（９５＜の％、９．８６ｇ、２５．０ミ
リモル）［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー、１０９巻、６８８１頁（１９８７年
）に報告された方法により製造］をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３
：１）の混合液３２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、過
酸化水素４当量およびＬｉＯＨ　２当量と混合する。 得られた混合物を反応物が消費されつくすまで０℃で撹
拌し（３０分間）、１０％過剰の１．５Ｎ　Ｎａ２ＳＯ
３水溶液で０℃で過酸化物（ペルカルボキシレート）を
失活させる。ＮａＨＣＯ３水溶液で緩衝化（ｐＨ９〜１
０）したのち、混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、オキ
サゾリジノンのキラルな副生物を除去する。酸性（ｐＨ
１〜２）にした水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、真空で濃縮することにより、生成物カルボ
ン酸を単離する。所望の（Ｓ）−アジド−アダマンタ−
１−イル酢酸を白色結晶として単離し（５．２９ｇ）、
それ以上精製することなく次の段階に使用する。２（Ｓ
）−アジド−アダマンタ−１−イル酢酸（５．２９ｇ、
２２．５ミリモル）をＥｔＯＨ　１１０ｍｌおよび２Ｎ
　ＨＣｌ　１１．３ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ　０
．７ｇの存在で水素化する。２．５時間後、触媒を除去
し、溶液を真空で濃縮して所望のアミノ酸を塩酸塩とし
て得る。得られた塩酸塩をＨ２Ｏ　４０ｍｌに懸濁し、
固体ＮａＨＣＯ３　１．９ｇで処理する。得られたアミ
ノ酸を濾取し、数回水洗する。 真空乾燥後、Ｌ−１−アダマンチル−グリシンを白色結
晶性化合物として得る。 ［α］Ｄ２０＝＋３．０°（ｃ＝１．０；ＭｅＯＨ溶媒
）。

【００７８】（Ｂ）　Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇ
ｌｙ−ＯＮＳｕ 実施例１のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−ＯＮｐ（７．７１
ｇ、２０．２ミリモル）をＴＨＦに溶解し、１−アダマ
ンチル−グリシンおよびＥｔＮ３の等モル量の水溶液を
加える。室温で２０時間後、ＴＨＦを真空で留去し、水
性残留物を０．１Ｎ　ＨＣｌ　１５０ｍｌで希釈し、つ
いでＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空で濃縮する
。油状の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ
２Ｃｌ２）に掛け、ジペプチドＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ
−Ａｄｇｌｙ−ＯＨを油状物質として得る。Ｂｏｃ−Ｄ
−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇｌｙ−ＯＨ（６．９ｇ、１５．２
ミリモル）をＥｔＯＡｃ　８０ｍｌに溶解する。０℃に
冷却し、ＨＯＮＳｕ（２．１ｇ、１８．０ミリモル）お
よびＤＣＣ（３．１ｇ、１５．２ミリモル）を添加する
。混合物を０℃で３時間、ついで室温でさらに１５時間
撹拌する。混合物を０℃に再冷却して、ジシクロヘキシ
ル尿素を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を０．１
ＭＮａＨＣＯ３水溶液、ついで２％ＫＨＳＯ４水溶液で
洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空で濃縮して、Ｂ
ｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇｌｙ−ＯＮＳｕ（７．２
ｇ）を白色の泡状物質として得る。

【００７９】（Ｃ）　Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇ
ｌｙ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ＯＰｉｎ 実施例１ｃのＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂａａ
−ＯＰｉｎの合成で報告した方法と同様の１ポット−３
段階法により、表題化合物を得る。立体障害性のある段
階Ｂの活性エステル（２．７ｇ、５．０ミリモル）の低
い反応性ため、キラルなα−クロロ−ボロネート（（＋
）−ピナンジオール−（Ｓ）−１−クロロ−４−ブロモ
−ブタン−１−ボロネート）（１．７ｇ、５．０ミリモ
ル）をリチウムヘキサメチルジシラザン（５．０ミリモ
ル）と反応させ、ＨＣｌで加水分解して得られた中間体
α−アミノ−ボロネートを環化してボロ−プロリン誘導
体とし、ついでこれを段階Ｂの活性エステルと反応する
と、予想外にもＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇｌｙ−
ｂｏｒｏＰｒｏ−ＯＰｉｎが主生成物として得られる。 粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ、２：１）により精製して、表題化合物（０．
４８ｇ）を白色の泡状物質として得る。これをエーテル
／ヘキサンから再結晶してさらに精製することにより、
所望の生成物Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇｌｙ−ｂ
ｏｒｏＰｒｏ−ＯＰｉｎを白色結晶性化合物として得る
。ｍｐ：１８７〜１８８℃。 ［α］Ｄ２０＝＋２．８°（ｃ＝１．０；ＣＨ２Ｃｌ２
溶媒）。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｗは水素またはＮ−保護基、Ｙはｎ個のアミノ
   酸からなる配列（ここで、ｎは１〜１０の整数で、配列
   中、少なくとも１個のアミノ酸は疎水性側鎖を有する非
   天然アミノ酸である）であって、ｎ＋１個のアミノ酸ペ
   プチド、Ｙ−ＬｙｓまたはＹ−Ａｒｇはトリプシン様プ
   ロテアーゼの活性部位に対して親和性を有するような配
   列、Ｑ１およびＱ２は同一でも異なってもよく、−ＯＨ
   、−ＣＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、また
   は−ＯＲ３から選ばれ、またはＱ１およびＱ２は一緒に
   なってジオール残基を作り、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同
   一でも異なってもよく、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ６〜１
   ０アリール、Ｃ６〜１０アラルキル、またはＣ１〜４ア
   ルキル、ハロゲンおよびＣ１〜４アルコキシから選ばれ
   た３つまでの基によって置換され得るフェニル、Ｒ４は
   水素またはＣ１〜１０アルキル、Ｒ５は−Ａ−Ｘ基（こ
   こで、Ａは−（ＣＨ２）ｚ−（式中、ｚは２、３、４、
   または５である）、または−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２
   ）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２、−（ＣＨ
   ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ
   ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ
   ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ
   ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、（ＣＨ２）３−ＣＨ（
   ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ６〜
   １０アリール、Ｃ６〜１０アラルキル、Ｘは−ＮＨ２、
   −ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ
   ２、−Ｎ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチ
   オ、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３である）であり、または
   Ｒ４およびＲ５は一緒になってトリメチレン基を作り、
   ＊印で示した不斉炭素原子はＤ−またはＬ−配置を有し
   得、またはこれらの任意の混合物を表し得る］で示され
   る化合物。
2. 【請求項２】　　ＷがＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ、Ｒ６Ｃ
   Ｏ−、Ｒ７ＯＣＯ−、またはＲ８ＳＯ２−（ここで、ｐ
   は３〜３０、Ｒ６はＣ１〜６アルキル、Ｒ７はＣ１〜６
   アルキル、フェニル、ベンジル、またはナフチル、Ｒ８
   はフェニル、ナフチル、またはＣ１〜４アルキルフェニ
   ルである）である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　式（Ｉａ） 【化２】 （式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ４およびＲ５は請求項１または２の
   記載と同意義、Ｒ９およびＲ１０はジヒドロキシ化合物
   の残基である）で示される請求項１または２に記載の化
   合物。
4. 【請求項４】　　Ｑ１およびＱ２が一緒になって、式（
   ａ）または（ｂ） 【化３】 で示される基を表す請求項１または２に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　非天然アミノ酸が、式（ＩＩ）【化４
   】 −ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−　　　　　　
   （ＩＩ）（式中、Ｒ１１は疎水基である）で示されるア
   ミノ酸である請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物
   。
6. 【請求項６】　　Ｒ１１がＲ１１’であって、式（ｃ）
   、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、または（
   ｉ） 【化５】 で示される基である請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　Ｙは２つのアミノ酸からなる配列であ
   って、そのＮ−末端アミノ酸が非天然アミノ酸であり、
   残りのアミノ酸がＬ−プロリンである請求項１に記載の
   化合物。
8. 【請求項８】　　式（ＩＩＩ） 【化６】 で示される請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　式（ＩＶ） 【化７】 で示される請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　式（Ｖ） 【化８】 で示される請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　（ｉ）　Ｘが−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−
    ＮＨ２である場合は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ２で
    ある）の化合物をシアナミドと反応させ、（ｉｉ）　Ｘ
    が−ＮＨ２である場合は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｎ３
    である）の化合物を水素化し、（ｉｉｉ）　Ｘが−Ｎ３
    である場合は、式（ＶＩ） 【化９】 ［式中、Ｗ、Ｙ、Ｑ１およびＱ２は請求項１の記載と同
    意義、Ｒ１２は−Ａ−Ｂｒ（ここで、Ａは請求項１の記
    載と同意義）である］の化合物をアジ化ナトリウムと反
    応し、（ｉｖ）Ｘが−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはＯ−アル
    キルである場合は、式（ＶＩＩ） 【化１０】 ［式中、Ｑ１およびＱ２は請求項１の記載と同意義、Ｒ
    １３は−Ａ−Ｓｉ（ＣＨ３）３またはＯ−アルキルであ
    る］で示される化合物をＬｉＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２
    と反応し、ついで酸加水分解して、式（ＶＩＩＩ） 【化１１】 （式中、ＷおよびＹは請求項１の記載と同意義ある）で
    示される保護ペプチドと結合させることを含む請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
12. 【請求項１２】　　請求項１〜１０の何れか１項に記載
    の化合物のトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害物質と
    しての用途。
13. 【請求項１３】　　請求項１〜１０の何れか１項に記載
    の化合物を製薬上許容し得る添加剤および／または希釈
    剤とともに含有してなる治療用組成物。
14. 【請求項１４】　　トリプシン様セリン阻害に使用する
    請求項１３に記載の治療用組成物の用途。
15. 【請求項１５】　　トリプシン様セリンプロテアーゼが
    トロンビン、第Ｘａ因子、カリクレイン、プラスミン、
    プロリルエンドペプチダーゼ、およびＩｇ　ＡＩプロテ
    アーゼである請求項１２および１４に記載の用途。
16. 【請求項１６】　　請求項１〜１０の何れか１項に記載
    の化合物を製薬上許容し得る添加剤および／または希釈
    剤とともに含有してなる抗トロンボゲン活性を有する治
    療用組成物。
17. 【請求項１７】　　請求項１〜１０の何れか１項に記載
    の化合物のトロンビン阻害剤としての用途。
18. 【請求項１８】　　式（ＩＩａ） 【化１２】 Ｈ２Ｎ−ＣＨ（−Ｒ１１”）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ　　　
    　　　（ＩＩａ）［式中、Ｒ１１”は請求項６に記載し
    た式（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（
    ｉ）の基である］で示される非天然アミノ酸。