JPH04334362A - 放射線防護剤としてのポリアミンチオール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は放射線防護剤としてのポ
リアミンチオール類に関する。

【０００２】

【従来の技術】ラジオプロテクターとしても知られる放
射線防護剤は、電離放射線被曝の有害な細胞効果から、
細胞や生物を防護する薬剤として定義される。これらの
有害な細胞効果は、ＤＮＡ鎖の分離のような細胞ＤＮＡ
の損傷、細胞機能の崩壊、細胞死滅、腫瘍誘発等を包含
する。この防護効果の機構は、少なくとも部分的には、
放射線防護剤の放射線除去作用のよるものである。

【０００３】環境放射能被曝に対する防護や、がん放射
線療法において、これらの薬剤の潜在的な有用性は長く
認められていた。これらの薬剤は、被曝に先立って、又
はその途中で投与されると、核爆発や、放射性材料の流
出、放射性材料への接近等から生ずるような環境電離放
射線被曝によって起こる有害な細胞効果を排除し、又は
その程度を軽減する。

【０００４】更に、これらの薬剤は、がん放射線療法中
に、がん細胞でなく正常な細胞の選択的防護を提供する
ものと考えられる。例えば、これらの薬剤は、放射線療
法に先立って、又はその最中に、がん患者に投与される
と、がん性でない正常細胞に吸収されて防護効果を提供
する。しかし、放射線防護剤は、腫瘍と関連する劣った
血管分布のため、腫瘍細胞では同程度に吸収されない。 従って、放射線防護剤は、腫瘍細胞に比べて正常細胞へ
の選択的な防護効果を提供し、正常細胞への放射線療法
の有害な細胞効果を排除し、又はその程度を軽減しよう
。更に、幾つかの放射線防護剤はプロドラッグとしても
作用することがあり、がん細胞中で十分に機能しない細
胞酵素過程による活性化を必要としよう。これらの薬剤
は、正常細胞とがん細胞中で類似濃度で吸収される場合
でも、正常な酵素過程をもった細胞中でのみ活性化され
、がん細胞中では活性化されない。これらのプロドラッ
グ放射線防護剤が活性化されると、正常細胞中でのみ選
択的効果を提供し、このため正常細胞に対する放射線療
法の有害な細胞効果を排除し、又はその程度を軽減しよ
う。

【０００５】更に、ある放射線防護剤は、シスプラチン
、シクロホスファミド、ジエチルニトロソアミン、ベン
ゾ（ａ）ピレン、カルボプラチン、ドキソルビシン、マ
イトマイシンＣ等のようなあるＤＮＡ反応剤によって起
こる正常細胞への有害な細胞効果に対する選択的防護を
提供する。これらのＤＮＡ反応剤の多くは、がん療法に
有用な化学療法剤である。放射線防護剤は、ＤＮＡ反応
性の化学療法剤でのがん療法中におけるような、ＤＮＡ
反応剤への曝露によって起こる正常細胞への有害な効果
を排除し、又はその程度を軽減するのに有用である。

【０００６】更に、ある放射線防護剤は、療法で誘発さ
れる二次的な腫瘍誘発に対する選択的な防護を提供する
［グルジナ（Ｇｒｄｉｎａ）ら、Ｐｈａｒｍａｃ．　Ｔ
ｈｅｒ．　３９巻２１頁（１９８８年）を参照］。放射
線及び化学療法は、種々の新生物病に有効な治療を提供
する。残念ながら、これらの治療自体はしばしば変異誘
発性及び／又はがん誘発性であり、療法で誘発される二
次的腫瘍誘発をもたらす。例えば、ホジキン病の治療を
受けた患者は、療法で誘発される急性骨髄性白血病と非
ホジキン性リンパ腫に対する比較的高率の危険を示すよ
うである。放射線防護剤は、放射線療法やＤＮＡ反応性
化学療法剤での化学療法によって起こる腫瘍誘発のよう
な有害な細胞効果に対して選択的な防護を提供する。こ
のため、放射線防護剤は放射線療法や化学療法によって
もたらされる二次的な腫瘍誘発の危険を排除、又は危険
を軽減するのに有用である。

【０００７】このように、放射線防護剤は電離放射線へ
の環境被曝、がん放射線療法、及びＤＮＡ反応性化学療
法剤での治療によって起こる正常細胞への有害な細胞効
果を排除し、又はその程度を軽減するのに有用である。 一般的には、ワイス（Ｗｅｉｓｓ）及びシミック（Ｓｉ
ｍｉｃ）、Ｐｈａｒｍａｃ．　Ｔｈｅｒ．　３９巻１頁
（１９８８年）を参照。

【０００８】ウォルター・リード陸軍研究所における抗
放射線薬開発計画によって開発された原型的な放射線防
護剤は、ＷＲ−２７２１ないしＳ−２（３−アミノプロ
ピルアミノ）エチルホスホロチオン酸であり、これは次
の構造をもっている。 Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＰＯ
３Ｈ２　　　　　　ＷＲ−２７２１その他の知られた放
射線防護剤は、 Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＨ　　
　ＷＲ−１０６５の構造をもった、ＷＲ−２７２１の代
謝物と考えられるＷＲ−１０６５であり、また 　　　　　　　　　　　ＣＨ３ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ２）３−ＳＰＯ３Ｈ２　　　　　　　　　Ｗ
Ｒ−１５１，３２７の構造をもったＷＲ−１５１，３２
７である。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は式（１）

【化
２４】 の新規な放射線防護剤を提供している。式中、ｎは０−
３の整数であり、ｍは４−９の整数であり、ＺはＣ２−
Ｃ６アルキレン基であり、ＡはＨ、−ＳＨ、−ＳＰＯ３
Ｈ２、−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ、−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−Ｓ
ＰＯ３Ｈ２であって、ここでｑは２−４の整数であり、
またＢ１とＢ２は各々独立にＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ
、又は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２であるが、但しＡ
、Ｂ１及びＢ２の少なくとも一つがＨ以外であることを
条件としている。

【００１０】本発明は更に式（２）

【化２５】 の新規な放射線防護剤を提供している。式中、ｎは０−
３の整数であり、ＺはＣ２−Ｃ６アルキレン基であり、
ＡはＨ、−ＳＨ、−ＳＰＯ３Ｈ２、−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−
ＳＨ、−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２であって、ここ
でｑは２−４の整数であり、またＢ１とＢ２は各々独立
にＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ
ＰＯ３Ｈ２であるが、但しＡ、Ｂ１及びＢ２の少なくと
も一つがＨ以外であることを条件としている。

【００１１】更に本発明は、電離放射線への被曝やＤＮ
Ａ反応剤への暴露によって起こる有害な細胞効果から哺
乳類細胞を防護する方法を提供しており、この方法は式
（１）又は（２）の化合物の防護量に上記の細胞を接触
させることを含めてなる。

【００１２】また本発明は、電離放射線への被曝やＤＮ
Ａ反応剤への暴露によって起こる有害な細胞効果からヒ
トの非がん細胞を防護するための、式（１）又は（２）
の化合物の防護量に上記の細胞を接触させることを含め
てなる方法を提供している。

【００１３】更に本発明は、放射線療法の必要な、又は
ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法の必要な患者を治
療するための、式（１）又は（２）の化合物の防護量を
上記の患者に投与することからなる方法を提供している
。

【００１４】

【課題を解決する手段】本明細書で使用される以下の用
語は、下に示す意味をもっている。 １）　　用語「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」は、直鎖構造の
２−６個の炭素原子の飽和ヒドロカルビレン基をさす。 特定的には、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
−、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）
３ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−の基がこの
用語の範囲に含まれる。 ２）　　用語「ハロ」又は用語「Ｈａｌ」は塩素、臭素
、又はヨウ素原子をさす。 ３）　　用語「Ｐｇ」はＳ−メチルのようなチオール保
護基をさす。 ４）　　用語「Ｍｓ」は式

【化２６】 のメシレート官能基をさす。 ５）　　用語「Ｔｓ」は式

【化２７】 のトシレート官能基をさす。６）　　用語「Ｂｚ」は式

【化２８】 のベンゾイル官能基をさす。７）　　用語「ＢＯＣ」は
式

【化２９】 のｔ−ブチロキシカルボニル官能基をさす。

【００１５】式（１）及び（２）の化合物類は、この技
術で周知の認められた標準的な手順及び技法に従って調
製できる。Ｂ１が水素で、Ｂ２が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ
又は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２、Ａが水素、及びｎ
＝１、２、又は３である場合の化合物類は、経路Ａに記
述された一般的な合成経路に従って調製できる。ここで
他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義され
ている。経路Ａ

【化３０】

【化３１】 段階ａで、構造（１’）の適当なアルカノールアミンの
窒素官能基をアルキル化すると、構造（２’）の適当な
（ヒドロキシアルキルアミノ）−アルキルニトリルを生
ずる。適当なアルキル化剤は、ニトリル官能基を含有す
るアルキル化剤である。例えば、式（１）の所望化合物
が、ＺがＣ３アルキレン基で表される場合の化合物であ
るならば、適当なアルキル化剤はアクリロニトリルであ
ろう。所望の式（１）化合物が、ＺがＣ２又はＣ４−Ｃ
６アルキレン基で表される場合の化合物であるならば、
適当なアルキル化剤は対応するハロアルキルニトリル類
であろう。

【００１６】例えば、構造（１’）の適当なアルカノー
ルアミンを１モル当量の適当なアルキル化剤と接触させ
る。 典型的には、エタノールのような適当なプロトン性有機
溶媒中で反応体を接触させる。典型的には５−２４時間
にわたって、室温から還流温度までの温度範囲で反応体
類を一緒にかきまぜる。構造（２’）の（ヒドロキシル
アルキルアミノ）−アルキルニトリルは、溶媒蒸発によ
って反応帯域から回収される。これを蒸留又はシリカゲ
ル・クロマトグラフィによって精製できる。

【００１７】段階ｂで、構造（２’）の適当な（ヒドロ
キシアルキルアミノ）−アルキルニトリルの窒素官能基
を構造（３）の適当なジカルボン酸でアミド化すると、
構造（４）の適当なＮ，Ｎ−ビス（ヒドロキシアルキル
）−Ｎ，Ｎ−ビス（シアノアルキル）ジカルボン酸アミ
ドを生ずる。

【００１８】例えば、構造（２’）の適当な（ヒドロキ
シアルキルアミノ）−アルキルニトリルを１／２モル当
量の構造（３）の適当なジカルボン酸及び１モル当量の
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン（ＥＥＤＱ）のようなアミド化剤と接触さ
せる。反応体は典型的には、テトラヒドロフランのよう
な有機溶媒中で接触させる。典型的には、２−２４時間
にわたって、室温から還流温度までの温度範囲で反応体
類を一緒にかきまぜる。構造（４）のＮ，Ｎ−ビス（ヒ
ドロキシアルキル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シアノアルキル）
ジカルボン酸アミドは、溶媒蒸発によって反応帯域から
回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィで精
製できる。

【００１９】段階ｃで、構造（４）の適当なＮ，Ｎ−ビ
ス（ヒドロキシアルキル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シアノアル
キル）ジカルボン酸アミドのニトリル及びアミド両官能
基を還元すると、構造（５）の対応するビス（ヒドロキ
シアルキル）テトラアザアルカンを生ずる。

【００２０】例えば、構造（４）の適当なＮ，Ｎ−ビス
（ヒドロキシアルキル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シアノアルキ
ル）ジカルボン酸アミドをモル過剰量の水素化アルミニ
ウムリチウムのような還元剤と接触させる。典型的には
、エチルエーテルのような適当な有機溶媒中で反応体類
を接触させる。典型的には、２−２４時間にわたって室
温で反応体類を一緒にかきまぜられる。構造（５）のビ
ス（ヒドロキシアルキル）テトラアザアルカンは、この
技術で知られたとおりに、抽出法によって反応帯域から
回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィによ
って精製できる。

【００２１】段階ｄで、構造（５）のビス（ヒドロキシ
アルキル）テトラアザアルカンの末端アミノ官能基を構
造（６）の適当なフェニルアルキルアルデヒドで還元的
にアルキル化すると、構造（７）の適当なビス［（フェ
ニル）アルキル］−ビス（ヒドロキシアルキル）−テト
ラアザアルカンを生ずる。

【００２２】例えば、構造（５）の適当なビス（ヒドロ
キシアルキル）テトラアザアルカンを２モル当量の構造
（６）の適当なフェニルアルキルアルデヒド、モル過剰
量の水素化シアノホウ素ナトリウム、及び触媒量のブロ
モクレゾールグリーンのような酸塩基指示薬と接触させ
る。典型的には、エタノールのような適当なプロトン性
有機溶媒中で反応体類を接触させる。典型的には、黄色
で指示されるとおり、やや酸性の媒体を維持するために
、塩酸のような適当な酸を加えながら、反応体類を一緒
にかきまぜる。典型的には、黄色を維持するのに必要な
時間に、室温で反応体類を一緒にかきまぜる。構造（７
）のビス［（フェニル）アルキル］−ビス（ヒドロキシ
アルキル）−テトラアザアルカンは、この技術で知られ
たとおりに、抽出法によって反応帯域から回収される。 これをシリカゲル・クロマトグラフィによって精製でき
る。

【００２３】段階ｅで、構造（７）の適当なビス［（フ
ェニル）アルキル］−ビス（ヒドロキシアルキル）−テ
トラアザアルカンのヒドロキシ官能基を対応するチオー
ル官能基に転化すると、構造（８）の適当なビス［（フ
ェニル）アルキル］−ビス（アルキルチオール）−テト
ラアザアルカンを生ずる。

【００２４】例えば、構造（７）の適当なビス［（フェ
ニル）アルキル］−ビス（ヒドロキシアルキル）−テト
ラアザアルカンをモル不足量の五硫化燐と接触させる。 典型的には、ピリジンのような適当な有機塩基中で反応
体類を接触せしめる。典型的には、２−２４時間にわた
り、室温から還流温度までの温度範囲で反応体類を一緒
にかきまぜる。構造（８）のビス［（フェニル）アルキ
ル］−ビス（アルキルチオール）−テトラアザアルカン
は、溶媒蒸発によって反応帯域から回収される。これを
シリカゲル・クロマトグラフィによって精製できる。

【００２５】任意段階ｆで、ＡとＢ１が水素で、Ｂ２が
−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨである場合（構造８）の適当な式
（１）化合物のチオール官能基を、対応するホスホロチ
オエートに転化すると、ＡとＢ１が水素で、Ｂ２が−（
ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表される場合（構造９）の
適当な式（１）化合物を生ずる。

【００２６】例えば、ＡとＢ１が水素で、Ｂ２が−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−ＳＨである場合（構造８）の適当な式（１）
化合物を、初めに４モル当量のトリエチルホスファイト
及び２モル当量のブロモトリクロロメタンと接触させる
。典型的には、１−３時間にわたり、室温ないし還流温
度の温度範囲で反応体類を一緒にかきまぜる。対応する
中間体のビス（ジエチルホスホロチオエート）は、揮発
物質の蒸発によって反応帯域から回収される。これをシ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製できる。

【００２７】中間体ビス（ジエチルホスホロチオエート
）のビス（ジエチルホスホネート）官能基を次に開裂す
ると、ＡとＢ１が水素で、Ｂ２が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰ
Ｏ３Ｈ２で表される場合（構造９）の対応する式（１）
化合物を生ずる。

【００２８】例えば、適当な中間体ビス（ジエチルホス
ホロチオエート）をモル過剰量の臭化トリメチルシリル
と接触させる。典型的には、塩化メチレンのような適当
な有機溶媒中で反応体類を接触せしめる。典型的には、
２−２４時間にわたり、室温ないし還流温度の温度範囲
で反応体類を一緒にかきまぜる。ＡとＢ１が水素で、Ｂ
２が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表される場合（構
造９）の適当な式（１）化合物は、溶媒蒸発によって反
応帯域から回収できる。 これをシリカゲル・クロマトグラフィによって精製でき
る。

【００２９】経路Ａに概略的に記述された一般的合成手
順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる
。

【００３０】以下の実施例は経路Ａに記述された典型的
な合成を提示している。この実施例は例示的なものとし
てのみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を制限す
る意図のものではない。本明細書で使用される以下の用
語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムをさす
。「ｍｍｏｌ」はミリモルをさす。「ｍｌ」はミリリッ
トルをさす。「ｂｐ」は沸点をさす。「℃」は摂氏の度
数をさす。「ｍｍ　Ｈｇ」は水銀のミリリットルをさす
。「μｌ」はミクロリットルをさす。「μｇ」はミクロ
グラムをさす。また「μＭ」はミクロモルをさす。

【００３１】実施例１　　１，１９−ビス［（フェニル
）メチル］−６，１４−ビス（エタンチオール）−１，
６，１４，１９−テトラアザノナデカン

【００３２】段階ａ：　　４Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）ブチロニトリル エタノールアミン（１１．３　ｇ，　０．１８５　ｍｏ
ｌ）と４−ブロモブチロニトリル（３２．６　ｇ，０．
２２　ｍｏｌ）をエタノール（７００　ｍｌ）に溶解し
、還流下に１８時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ
、蒸留によって精製すると、表題化合物を生ずる。

【００３３】段階ｂ：　　Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−シアノプロピル）ピメ
ラミド４Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ブチロニ
トリル（３８４　ｍｇ，　３　ｍｍｏｌ）とピメリン酸
（２４０　ｍｇ，　１．５　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（２５　ｍｌ）に溶解する。Ｎ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥ
ＤＱ）（７９１　ｍｇ，　３．２　ｍｍｏｌ）を加え、
室温で数時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。

【００３４】段階ｃ：　　６，１４−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）−１，６，１４，１９−テトラアザノナデ
カン水素化アルミニウムリチウム（２．１　ｇ，　０．
０５４　ｍｏｌ）をエーテル（２５０　ｍｌ）に懸濁す
る。エーテル（２５０　ｍｌ）中の塩化アルミニウム（
７．３　ｇ，　０．０５４　ｍｏｌ）の溶液を滴加する
。２０分かきまぜ、エーテル（２５　ｍｌ）中のＮ，Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−
シアノプロピル）ピメラミド（５．１３　ｇ，　０．０
１３５　ｍｏｌ）の溶液を加える。周囲温度で１８時間
かきまぜる。水（２０　ｍｌ）と３０％水酸化カリウム
水溶液（１００　ｍｌ）を注意ぶかく添加して還元剤を
分解する。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲ
ル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ず
る。

【００３５】段階ｄ：　　１，１９−ビス［（フェニル
）メチル］−１，１９−ビス（ヒドロキシエチル）−１
，６，１４，１９−テトラアザノナデカン メタノール（Ｍｇから蒸留）（５０　ｍｌ）中に６，１
４−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，６，１４，１
９−テトラアザノナデカン（１．８　ｇ，　０．００５
　ｍｏｌ）を溶解し、ベンズアルデヒド（１．０６　ｇ
，　０．０１　ｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（０．６２　ｇ，　０．０１０　ｍｏｌ）、及びエタ
ノール中１％ブロモクレゾールグリーン１滴を加える。 指示薬が変化しなくなるまでメタノール中の１Ｎ塩酸で
反応ｐＨを維持する。溶媒を真空中で蒸発させ、１Ｎ水
酸化ナトリウム（５０　ｍｌ）と酢酸エチル（１００　
ｍｌ）の間で残留物を分配する。有機相を分離し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲ
ル・クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる
。

【００３６】段階ｅ：　　１，１９−ビス［（フェニル
）メチル］−１，１９−ビス（エタンチオール）−１，
６，１４，１９−テトラアザノナデカン １，１９−ビス［（フェニル）メチル］−１，１９−ビ
ス（ヒドロキシエチル）−１，６，１４，１９−テトラ
アザノナデカン（１．１０　ｇ，　２．０２　ｍｍｏｌ
）と五硫化燐（１　ｇ，　４．５　ｍｍｏｌ）をピリジ
ン（３０　ｍｌ）に溶解する。数時間還流し、熱湯（５
０　ｍｌ）中に注ぐ。冷却し、酢酸エチルで抽出する。 シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合
物を生ずる。

【００３７】以下の化合物類は、実施例１に記述された
ものと同様につくられる。 １，１９−ビス［（フェニル）メチル］−６，１４−ビ
ス（エタンチオール）−１，６，１４，１９−テトラア
ザノナデカン；１，１９−ビス［（フェニル）プロピル
］−６，１４−ビス（エタンチオール）−１，６，１４
，１９−テトラアザノナデカン；１，１７−ビス［（フ
ェニル）メチル］−５，１３−ビス（エタンチオール）
−１，５，１３，１７−テトラアザノナデカン；１，１
９−ビス［（フェニル）メチル］−６，１４−ビス（エ
チルホスホロチオエート）−１，６，１４，１９−テト
ラアザノナデカン。

【００３８】Ｂ１が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ又は−（ＣＨ
２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で、Ｂ２が水素、Ａが水素、及び
ｎ＝１、２、又は３である場合の式（１）化合物類は、
経路Ｂに記述された一般的な合成経路に従って調製でき
る。ここで他に注意がなければ、すべての置換基はすで
に定義されている。 経路Ｂ

【化３２】

【化３３】

【００３９】段階ａで、Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］
（１０）を構造（１１）の適当なハロアルカノールでア
ルキル化すると、構造（１２）の適当なＮ−（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］−ハロアルキルアミンを生ずる。

【００４０】例えば、Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル
）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］（
１０）を１モル当量のトリフェニルホスフィン、１モル
当量の構造（１１）の適当なハロアルカノール、及び１
モル当量のジエチルアゾジカルボキシレートと接触させ
る。典型的には、テトラヒドロフランのような適当な有
機溶媒中で反応体類を接触せしめる。典型的には、２−
２４時間にわたって室温で反応体類を一緒にかきまぜる
。構造（１２）のＮ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−
Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−ハロアル
キルアミンは、溶媒蒸発によって反応帯域から回収され
る。これをシリカゲル・クロマトグラフィによって精製
できる。

【００４１】段階ｂで、構造（１２）の適当なＮ−（ｔ
−ブチロキシカルボニル）−Ｎ−［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−ハロアルキルアミンのアルキルハラ
イド官能基を構造（１３）の適当なビス（ベンゾイル）
−ジアザアルカンでアミノ化すると、構造（１４）の適
当なビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−ビス［（４−
メチルフェニル）スルホニル］−ビス（ベンゾイル）−
テトラアザアルカンを生ずる。

【００４２】例えば、構造（１３）の適当なビス（ベン
ゾイル）−ジアザアルカンを２当量の水素化ナトリウム
のような非親核性塩基と接触させる。典型的には、ジメ
チルホルムアミドのような有機溶媒中で反応体類を接触
せしめる。典型的には、０℃ないし室温の温度範囲で水
素発生がやむまで、反応体類を一緒にかきまぜる。次に
、構造（１２）の適当なＮ−（ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−ハ
ロアルキルアミンを反応混合物に加える。典型的には、
２−２４時間にわたって、０℃ないし５０℃の温度範囲
で反応体類を一緒にかきまぜる。 構造（１４）のビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−ビ
ス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−ビス（ベン
ゾイル）−テトラアザアルカンは、この技術で知られた
とおりに、抽出法によって反応帯域から回収される。こ
れをシリカゲル・クロマトグラフィで精製できる。

【００４３】段階ｃで、構造（１４）の適当なビス（ｔ
−ブチロキシカルボニル）−ビス［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−ビス（ベンゾイル）−テトラアザア
ルカンのｔ−ブチロキシカルボニル官能基を加水分解す
ると、構造（１５）の適当なビス［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−ビス（ベンゾイル）−テトラアザア
ルカンを生ずる。

【００４４】例えば、構造（１４）の適当なビス（ｔ−
ブチロキシカルボニル）−ビス［（４−メチルフェニル
）スルホニル］−ビス（ベンゾイル）−テトラアザアル
カンをモル過剰量の塩酸のような無水の酸と接触させる
。典型的には、エチルエーテルのような適当な非プロト
ン性有機溶媒中で反応体類を接触させる。典型的には、
２−２４時間にわたり、０℃ないし室温の温度範囲で反
応体類を一緒にかきまぜる。構造（１５）のビス［（４
−メチルフェニル）スルホニル］−ビス（ベンゾイル）
−テトラアザアルカンは、この技術で知られたとおりに
、抽出法によって反応帯域から回収される。これをシリ
カゲル・クロマトグラフィによって精製できる。

【００４５】段階ｄで、構造（１５）のビス［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］−ビス（ベンゾイル）−テ
トラアザアルカンのビス［（４−メチルフェニル）スル
ホニル］官能基を、構造（１６）の適当なフェニルアル
キルハライドでアルキル化すると、構造（１７）のビス
［（フェニル）アルキル］−ビス［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−ビス（ベンゾイル）−テトラアザア
ルカンを生ずる。

【００４６】例えば、構造（１５）の適当なビス［（４
−メチルフェニル）スルホニル］−ビス（ベンゾイル）
−テトラアザアルカンを初めに２モル当量の水素化ナト
リウムのような適当な非親核性塩基と接触させる。典型
的には、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒
中で反応体を接触させる。典型的には、０℃ないし室温
の温度範囲で、水素発生がやむまで反応体類を一緒にか
きまぜる。次に構造（１６）の適当なフェニルアルキル
ハライドを反応混合物に加える。典型的には、２−２４
時間にわたり、室温ないし還流温度の範囲で反応体類を
一緒にかきまぜる。構造（１７）のビス［（フェニル）
アルキル］−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル
］−ビス（ベンゾイル）−テトラアザアルカンは、この
技術で知られたとおりに、抽出法によって反応帯域から
回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィによ
って精製できる。

【００４７】段階ｅで、構造（１７）のビス［（フェニ
ル）アルキル］−ビス［（４−メチルフェニル）スルホ
ニル］−ビス（ベンゾイル）−テトラアザアルカンのス
ルホンアミド官能基を開裂すると、構造（１８）の適当
なビス［（フェニル）アルキル］−ビス（ベンゾイル）
−テトラアザアルカンを生ずる。

【００４８】例えば、構造（１７）の適当なビス［（フ
ェニル）アルキル］−ビス［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］−ビス（ベンゾイル）−テトラアザアルカン
を液体アンモニア中でモル過剰量のナトリウムと接触さ
せる。典型的には、−６０℃ないし−２０℃の温度範囲
で１−１０時間にわたって反応体類を一緒にかきまぜる
。構造（１８）のビス［（フェニル）アルキル］−ビス
（ベンゾイル）−テトラアザアルカンは、アンモニアの
蒸発によって、反応帯域から回収される。これをシリカ
ゲル・クロマトグラフィによって精製できる。

【００４９】段階ｆで、構造（１８）の適当なビス［（
フェニル）アルキル］−ビス（ベンゾイル）−テトラア
ザアルカンのビス［（フェニル）アルキル］アミン官能
基を構造（１９）の適当なチオアルキル化剤でアルキル
化すると、構造（２０）の適当なビス［（フェニル）ア
ルキル］−ビス（アルキルチオール）−ビス（ベンゾイ
ル）−テトラアザアルカンを生ずる。

【００５０】例えば、構造（１８）の適当なビス［（フ
ェニル）アルキル］−ビス（ベンゾイル）−テトラアザ
アルカンをモル過剰量の構造（１９）の適当なチオアル
キル化剤と接触させる。典型的には、ベンゼンのような
適当な有機溶媒中で反応体類を接触させる。典型的には
、２−１０時間にわたって室温ないし還流温度の範囲で
反応体類を一緒にかきまぜる。構造（２０）のビス［（
フェニル）アルキル］−ビス（アルキルチオール）−ビ
ス（ベンゾイル）−テトラアザアルカンは、溶媒蒸発に
よって反応帯域から回収される。これをシリカゲル・ク
ロマトグラフィによって精製できる。

【００５１】段階ｇで、構造（２０）の適当なビス［（
フェニル）アルキル］−ビス（アルキルチオール）−ビ
ス（ベンゾイル）−テトラアザアルカンのビス（ベンゾ
イル）官能基を加水分解すると、構造（２１）の対応す
るビス［（フェニル）アルキル］−ビス（アルキルチオ
ール）−テトラアザアルカンを生ずる。

【００５２】例えば、構造（２０）の適当なビス［（フ
ェニル）アルキル］−ビス（アルキルチオール）−ビス
（ベンゾイル）−テトラアザアルカンをモル過剰量の塩
酸のような酸と接触させる。典型的には、２−２４時間
にわたって室温ないし還流温度の範囲で、反応体類を一
緒にかきまぜる。 構造（２１）のビス［（フェニル）アルキル］−ビス（
アルキルチオール）−テトラアザアルカンは、この技術
で知られたとおりに、抽出法によって反応帯域から回収
される。これをシリカゲル・クロマトグラフィによって
精製できる。

【００５３】任意段階ｈで、ＡとＢ２が水素で、Ｂ１が
−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨで表される場合（構造２１）の適
当な式（１）化合物のチオール官能基を、経路Ａ、任意
段階ｆですでに記述されたとおりに、対応するホスホロ
チオエートに転化すると、ＡとＢ２が水素で、Ｂ１が−
（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表される場合（構造２２
）の式（１）化合物類を生ずる。

【００５４】経路Ｂで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。例えば、Ｎ−（第三ブチロキシカル
ボニル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホンアミ
ド］はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　３０巻５
７０９−１２頁（１９８９年）に記述されている。

【００５５】次の実施例は経路Ｂに記述された典型的な
合成を提示している。この実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではな
い。

【００５６】実施例２　　１，１９−ビス［（フェニル
）メチル］−１，１９−ビス（エタンチオール）−１，
６，１４，１９−テトラアザノナデカン

【００５７】段階ａ：　　Ｎ−（第三ブチロキシカルボ
ニル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−
４−クロロブチルアミン Ｎ−（第三ブチロキシカルボニル）−Ｎ−［（４−メチ
ルフェニル）スルホンアミド］（８８ｍｇ，　０．３２
２　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３　ｍｌ）
に溶解し、トリフェニルホスフィン（１６８　ｍｇ，　
０．６４５　ｍｍｏｌ）を加える。窒素雰囲気下にかき
まぜ、４−クロロ−１−ブタノール（２３．３　ｍｇ，
　０．２１５　ｍｍｏｌ）に続いてジエチルアゾジカル
ボキシレート（０．０８３　ｍｌ，　０．５３０　ｍｍ
ｏｌ）を加える。室温で数時間かきまぜ、溶媒を真空中
で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィによって
精製すると、表題化合物を生ずる。

【００５８】段階ｂ：　　１，１９−ビス（第三ブチロ
キシカルボニル）−１，１９−ビス［（４−メチルフェ
ニル）スルホニル］−６，１４−ビス（ベンゾイル）−
１，６，１４，１９−テトラアザノナデカン１，９−ジ
アザノナン（１３　ｇ，　０．１　ｍｏｌ）をピリジン
（２００　ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。塩化ベン
ゾイル（３１　ｇ，　０．２２　ｍｏｌ）を滴加し、一
夜かきまぜる。クロロホルムで抽出し、水、５％塩酸、
５％水酸化ナトリウム、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）
する。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、１，９−ビス（ベンゾイル）−
１，９−ジアザノナンを生ずる。

【００５９】無水ジメチルホルムアミド（１００　ｍｌ
）に水素化ナトリウム（４．８　ｇ，　０．２　ｍｏｌ
）を懸濁し、０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く。ジメ
チルホルムアミド中の１，９−ビス（ベンゾイル）−１
，９−ジアザノナン（３３．８　ｇ，　０．１　ｍｏｌ
）の溶液を滴加する。水素発生がやむまでかきまぜる。 ジメチルホルムアミド（１００　ｍｌ）中のＮ−（第三
ブチロキシカルボニル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル
）スルホニル］−４−クロロブチルアミン（７２．４　
ｇ，０．２　ｍｏｌ）の溶液を滴加する。室温で一夜か
きまぜ、次に飽和塩化アンモニウムで注意ぶかく停止さ
せる。酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶
媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００６０】段階ｃ：　　１，１９−ビス［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］−６，１４−ビス（ベンゾイ
ル）−１，６，１４，１９−テトラアザノナデカン １，１９−ビス（第三ブチロキシカルボニル）−１，１
９−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，
１４−ビス（ベンゾイル）−１，６，１４，１９−テト
ラアザノナデカン（９．７６　ｇ，１０　ｍｍｏｌ）を
飽和メタノール性塩酸（１００　ｍｌ）に溶解する。数
時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を水
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチ
ルで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で
蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。

【００６１】段階ｄ：　　１，１９−ビス［（フェニル
）メチル］−１，１９−ビス［（４−メチルフェニル）
スルホニル］−６，１４−ビス（ベンゾイル）−１，６
，１４，１９−テトラアザノナデカン水素化ナトリウム
（４８　ｍｇ，　２　ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルム
アミド（２　ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却し、窒素雰囲
気下に置く。ジメチルホルムアミド（２　ｍｌ）中の１
，１９−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−
６，１４−ビス（ベンゾイル）−１，６，１４，１９−
テトラアザノナデカン（７８　ｍｇ，　１　ｍｍｏｌ）
の溶液を滴加する。水素発生が止むまでかきまぜる。ジ
メチルホルムアミド（２　ｍｌ）中の臭化ベンジル（３
４　ｍｇ，　２　ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。室温で
一夜かきまぜてから、飽和塩化アンモニウムで注意ぶか
く停止させる。酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマ
トグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００６２】段階ｅ：　　１，１９−ビス［（フェニル
）メチル］−６，１４−ビス（ベンゾイル）−１，６，
１４，１９−テトラアザノナデカン １，１９−ビス［（フェニル）メチル］−１，１９−ビ
ス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６，１４−
ビス（ベンゾイル）−１，６，１４，１９−テトラアザ
ノナデカン（４　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）を−４０℃で乾
燥液体アンモニア（２５　ｍｌ）中に混合する。永続的
な青色が持続するまで、ナトリウムの小片を加える。過
剰なナトリウムを飽和塩化アンモニウムで除去する。ア
ンモニアを自然蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間
で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００６３】段階ｆ：　　１，１９−ビス［（フェニル
）メチル］−１，１９−ビス（エタンチオール）−６，
１４−ビス（ベンゾイル）−１，６，１４，１９−テト
ラアザノナデカン１，１９−ビス［（フェニル）メチル
］−６，１４−ビス（ベンゾイル）−１，６，１４，１
９−テトラアザノナデカン（１．２７　ｇ，　１．９２
　ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（２０　ｍｌ）に溶解する
。数時間還流しながら、無水ベンゼン（１０　ｍｌ）中
の硫化エチレン（２４２　ｍｇ，　４　ｍｍｏｌ）の溶
液を滴加する。更に２時間還流し、セライトに通して濾
過し、溶媒を真空中で蒸発させる。 残留物をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製す
る。

【００６４】段階ｇ：　　１，１９−ビス［（フェニル
）メチル］−１，１９−ビス（エタンチオール）−１，
６，１４，１９−テトラアザノナデカン １，１９−ビス［（フェニル）メチル］−１，１９−ビ
ス（エタンチオール）−６，１４−ビス（ベンゾイル）
−１，６，１４，１９−テトラアザノナデカン（７．８
　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸に溶解し、数時間
加熱還流する。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
で注意ぶかく中和する。酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。

【００６５】以下の化合物類は、実施例２に記述された
ものと同様につくることができる。 １，１９−ビス［（フェニル）メチル］−１，１９−ビ
ス（エタンチオール）−１，６，１４，１９−テトラア
ザノナデカン；１，１９−ビス（フェニル）−１，１９
−ビス（プロパンチオール）−１，６，１４，１９−テ
トラアザノナデカン；１，１９−ビス［（フェニル）プ
ロピル］−１，１９−ビス（エタンチオール）−１，６
，１４，１９−テトラアザノナデカン；１，１９−ビス
［（フェニル）メチル］−１，１９−ビス（プロピルホ
スホロチオエート）−１，６，１４，１９−テトラアザ
ノナデカン。

【００６６】Ｂ１とＢ２が水素、Ａが水素以外、及びｎ
＝１、２、又は３である場合の式（１）化合物類は、経
路Ｃに述べた一般的合成経路に従って調製できる。ここ
で他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義さ
れたとおりである。 経路Ｃ

【化３４】

【００６７】段階ａで、構造（１２）の適当なＮ−（ｔ
−ブチロキシカルボニル）−Ｎ−［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−ハロアルキルアミンのアルキルハラ
イド官能基を構造（２３）の適当なビス［（４−メチル
フェニル）スルホニル］−ジアザアルカンでアミノ化す
ると、構造（２４）の適当なビス（ｔ−ブチロキシカル
ボニル）−テトラ［（４−メチルフェニル）スルホニル
］−テトラアザアルカンを生ずる。反応条件は経路Ｂ、
段階ｂで述べたものと同様である。

【００６８】段階ｂで、構造（２４）の適当なビス（ｔ
−ブチロキシカルボニル）−テトラ［（４−メチルフェ
ニル）スルホニル］−テトラアザアルカンのｔ−ブチロ
キシカルボニル官能基を、経路Ｂ、段階ｃにすでに述べ
たとおりに加水分解すると、構造（２５）の適当なテト
ラ［（４−メチルフェニル）スルホニル］−テトラアザ
アルカンを生ずる。

【００６９】段階ｃで、構造（２５）の適当なテトラ［
（４−メチルフェニル）スルホニル］−テトラアザアル
カンのスルホンアミド官能基を、経路Ｂ、段階ｅにすで
に述べたとおりに開裂すると、構造（２６）の適当なテ
トラアザアルカンを生ずる。

【００７０】段階ｄで、構造（２６）の適当なテトラア
ザアルカンの末端アミノ官能基を、経路Ａ、段階ｄで既
に述べたとおりに、構造（２７）の適当なチオール保護
された（フェニルチオール）−アルキルアルデヒドで還
元的にアルキル化すると、構造（２８）の適当なチオー
ル保護されたビス［（フェニル）アルキル］−テトラア
ザアルカンを生ずる。

【００７１】構造（２７）の（フェニルチオール）−ア
ルキルアルデヒドのチオール官能基は、還元アルキル化
条件のために保護されなければならない。適当なチオー
ル保護基の選択及び利用は当業者に周知であり、「有機
合成の保護基」［セオドラ・Ｗ・グリーン（Ｔｈｅｏｄ
ｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ）、ウィリー社（１９８１
年）］に記述されている。

【００７２】段階ｅで、構造（２８）の適当なチオール
保護されたビス［（フェニル）アルキル］−テトラアザ
アルカンのチオール官能基上の保護基を、当業者に周知
の認められた技法及び手順によって除くと、構造（２９
）の対応するビス［（フェニル）アルキル］−テトラア
ザアルカンを生ずる。

【００７３】構造（２９）のビス［（フェニル）アルキ
ル］−テトラアザアルカンは、初めに４モル当量のジ−
ｔ−ブチルジカーボネートによって遊離アミノ官能基を
その対応するジ−ｔ−ブチロキシカーボンアミドに転化
することによって精製される。典型的には、ジオキサン
／水酸化ナトリウムのような混ざる有機溶媒／水性塩基
溶媒混合物中で反応体類を接触させる。典型的には、室
温で１−１０時間にわたって反応体類を一緒にかきまぜ
る。ビス［（フェニル）アルキル］−ビス（ｔ−ブチロ
キシカルボニル）−テトラアザアルカンは、この技術で
知られたとおりに、抽出法によって反応帯域から回収さ
れる。これをシリカゲル・クロマトグラフィによって精
製できる。次に、精製ビス［（フェニル）アルキル］−
ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−テトラアザアルカ
ンのｔ−ブチロキシカーボンアミド官能基をメタノール
性塩酸で加水分解すると、構造（２９）の精製されたビ
ス［（フェニル）アルキル］−テトラアザアルカンをそ
の四塩酸塩として生ずる。

【００７４】任意段階ｆで、Ａが−ＳＨ又は−Ｎ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−ＳＨで表される基、Ｂ１とＢ２が水素、及び
ｎ＝１、２、又は３である場合（構造２９）の適当な式
（１）化合物のチオール官能基は、脱保護後、経路Ａ、
段階ｆにすでに述べたとおりに対応するホスホロチオエ
ート類に転化されると、Ａが−ＳＰＯ３Ｈ２又は−Ｎ−
（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表される基、Ｂ１とＢ２
が水素で表され、またｎ＝１、２、又は３である場合（
構造３０）の式（１）化合物を生ずる。

【００７５】経路Ｃに概略的に説明された一般的合成手
順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる
。例えば、Ｎ−（第三ブチロキシカルボニル）−Ｎ−［
（４−メチルフェニル）スルホンアミド］はＴｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　３０巻５７０９−１２頁（
１９８９年）に記述されている。

【００７６】以下の実施例は経路Ｃに記述された典型的
な合成を提示している。この実施例は例示的なものにす
ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定することを意
図していない。

【００７７】実施例３　　１，１９−ビス［（４−メル
カプトフェニル）メチル］−１，６，１４，１９−テト
ラアザノナデカン四塩酸塩

【００７８】段階ａ：　　１，１９−ビス（ｔ−ブチロ
キシカルボニル）−１，６，１４，１９−テトラ［（４
−メチルフェニル）スルホニル］−１，６，１４，１９
−テトラアザノナデカン１，９−ジアザノナン（１３　
ｇ，　０．１　ｍｏｌ）をピリジン（７．９　ｇ，　０
．１０　ｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却する。塩化ｐ−
トルエンスルホニル（４１．９　ｇ，　０．２２　ｍｏ
ｌ）を滴加し、一夜かきまぜる。クロロホルムに抽出し
、水、５％塩酸、５％水酸化ナトリウム、水で洗い、乾
燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シリ
カゲル・クロマトグラフィで精製すると、１，９−ビス
［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，９−ジア
ザノナンを生ずる。

【００７９】無水ジメチルホルムアミド（１００　ｍｌ
）に水素化ナトリウム（４．８　ｇ，　０．２　ｍｏｌ
）を懸濁し、０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く。ジメ
チルホルムアミド中の１，９−ビス［（４−メチルフェ
ニル）スルホニル］−１，９−ジアザノナン（４３．８
　ｇ，　０．１　ｍｏｌ）の溶液を滴加する。水素発生
がやむまでかきまぜる。ジメチルホルムアミド（１００
ｍｌ）中のＮ−（第三ブチロキシカルボニル）−Ｎ−［
（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−クロロブチ
ルアミン（７２．４　ｇ，　０．２　ｍｏｌ）の溶液を
滴加する。室温で一夜かきまぜ、次に飽和塩化アンモニ
ウムで注意ぶかく停止させる。酢酸エチルで抽出し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリ
カゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を
生ずる。

【００８０】段階ｂ：　　１，６，１４，１９−テトラ
［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，６，１４
，１９−テトラアザノナデカン１，１９−ビス（第三ブ
チロキシカルボニル）−１，６，１４，１９−テトラ［
（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，６，１４，
１９−テトラアザノナデカン（１１．７　ｇ，　１０　
ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性塩酸（１００　ｍｌ）に
溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる
。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶
媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８１】段階ｃ：　　１，６，１４，１９−テトラ
アザノナデカン １，６，１４，１９−テトラ［（４−メチルフェニル）
スルホニル］−１，６，１４，１９−テトラアザノナデ
カン（３．９　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）を−４０℃で乾燥
液体アンモニア（２５　ｍｌ）中に混合する。永続的な
青色が持続するまで、ナトリウムの小片を加える。 過剰なナトリウムを飽和塩化アンモニウムで除去する。 アンモニアを自然に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水
の間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【００８２】段階ｄ：　　１，１９−ビス［（４−メチ
ルメルカプトフェニル）メチル］−１，６，１４，１９
−テトラアザノナデカン１，６，１４，１９−テトラア
ザノナデカン（１．３５　ｇ，　０．００５　ｍｏｌ）
をメタノール（Ｍｇから蒸留）（５０　ｍｌ）中に溶解
し、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１．５２　
ｇ，　０．０１　ｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム（０．６２　ｇ，　０．０１０　ｍｏｌ）、及びエ
タノール中１％ブロモクレゾールグリーン１滴を加える
。指示薬が変化しなくなるまでメタノール中の１Ｎ塩酸
で反応ｐＨを維持する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物を１Ｎ水酸化ナトリウム（５０　ｍｌ）と酢酸エチル
（１００　ｍｌ）の間で残留物を分配する。有機相を分
離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させ
、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると表題化合
物を生ずる。

【００８３】段階ｅ：　　１，１９−ビス［（４−メル
カプトフェニル）メチル］−１，６，１４，１９−テト
ラアザノナデカン１，１９−ビス［（４−メルカプトフ
ェニル）メチル］−１，６，１４，１９−テトラアザノ
ナデカン（２．９４　ｇ，　５　ｍｍｏｌ）をクロロホ
ルム（２０　ｍｌ）に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸
（８６３　ｍｇ，　５　ｍｍｏｌ）で処理する。水酸化
カルシウム（５５６　ｍｇ，　７．５　ｍｍｏｌ）を加
え、１５分かきまぜる。濾過し、溶媒を真空中で蒸発さ
せる。残留物を無水トリフルオロ酢酸（１０　ｍｌ）に
溶解し、３０分加熱還流する。揮発物を真空中で蒸発さ
せ、残留物をメタノール／トリエチルアミン（１：１、
１００　ｍｌ）の混合物に溶解し、溶媒を真空中で蒸発
させる。残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アン
モニウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空
中で蒸発させると、粗製表題化合物を生ずる。

【００８４】粗製１，１９−ビス［（４−メルカプトフ
ェニル）メチル］−１，６，１４，１９−テトラアザノ
ナデカン（２．８０　ｇ，　５　ｍｍｏｌ）を５０／５
０ジオキサン／水（２５　ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウムでｐＨ　１０に緩衝する。１０℃でジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（４．８　ｇ，　２２　ｍｍｏｌ
）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖め、ｐＨ　１０
を維持するために時々緩衝する。クエン酸ナトリウム／
クエン酸緩衝液でｐＨ　５に酸性化し、エーテル（３ｘ
）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸
発させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィによ
って精製すると、１，１９−ビス［（４−メルカプトフ
ェニル）メチル］−１，６，１４，１９−テトラ（ｔ−
ブチロキシカルボニル）−１，６，１４，１９−テトラ
アザノナデカンを生ずる。

【００８５】１，１９−ビス［（４−メルカプトフェニ
ル）メチル］−１，６，１４，１９−テトラ（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）−１，６，１４，１９−テトラアザ
ノナデカン（９．６０　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）を飽和
メタノール性塩酸（１００　ｍｌ）に溶解する。数時間
かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を
生ずる。

【００８６】以下の化合物は、実施例３に述べたものと
同様な方法で調製できる。 １，１９−ビス［（４−（２−チオエチルアニリル）メ
チル］−１，６，１４，１９−テトラアザノナデカン；
１，１２−ビス［（４−メルカプトフェニル）メチル］
−１，４，９，１２−テトラアザノナデカン；　　１，
１９−ビス［（４−メルカプトフェニル）プロピル］−
１，５，１３，１９−テトラアザノナデカン；１，１８
−ビス［（４−メルカプトフェニル）エチル］−１，５
，１４，１８］−テトラアザノナデカン。

【００８７】Ｂ１とＢ２が水素、Ａが水素以外、及びｎ
＝０である場合の式（１）化合物類は、経路Ｄに描かれ
た一般的合成経路に従って調製できる。ここで他に注意
がなければ、すべての置換基はすでに定義されている。 経路Ｄ

【化３５】

【００８８】段階ａで、構造（３１）の適当なチオール
保護された（メルカプト）アニリンの窒素官能基を、経
路Ａ、段階ａにすでに述べたとおりにアルキル化すると
、構造（３２）の適当なチオール保護されたＮ−アルキ
ルニトリル−（メルカプト）アニリンを生ずる。

【００８９】段階ｂで、構造（３２）の適当なチオール
保護されたＮ−アルキルニトリル−（メルカプト）アニ
リンのニトリル官能基を、経路Ａ、段階ｃにすでに述べ
たとおりに還元すると、構造（３３）のチオール保護さ
れたＮ−（メルカプトフェニル）−ジアザアルカンを生
ずる。

【００９０】段階ｃで、構造（３３）のチオール保護さ
れた適当なＮ−（メルカプトフェニル）−ジアザアルカ
ンのアミノ官能基を、ｔ−ブチロキシカルボニル誘導体
として保護すると、構造（３４）の対応するチオール保
護されたＮ−（メルカプトフェニル）−ビス（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）−ジアザアルカンを生ずる。

【００９１】例えば、構造（３３）のチオール保護され
た適当なＮ−（メルカプトフェニル）−ジアザアルカン
を２モル当量のジ−ｔ−ブチルジカーボネートのような
適当なｔ−ブチロキシカルボニル化剤と接触させる。典
型的には、ジオキサン／水酸化ナトリウムのような混ざ
る有機溶媒／水性塩基混合物中で反応体類を接触させる
。典型的には、室温で１−１０時間にわたって反応体類
を一緒にかき混ぜる。構造（３４）のチオール保護され
たＮ−（メルカプトフェニル）−ビス（ｔ−ブチロキシ
カルボニル）−ジアザアルカンは、この技術で知られた
とおりに、抽出法によって反応帯域から回収される。こ
れをシリカゲル・クロマトグラフィによって精製できる
。

【００９２】段階ｄで、構造（３４）のチオール保護さ
れた適当なＮ−（メルカプトフェニル）−ビス（ｔ−ブ
チロキシカルボニル）−ジアザアルカンの末端ｔ−ブチ
ロキシカルバミド官能基を構造（３５）の適当なジハロ
アルカンでアルキル化すると、構造（３６）のチオール
保護されたビス（メルカプトフェニル）−テトラ（ｔ−
ブチロキシカルボニル）−テトラアザアルカンを生ずる
。

【００９３】例えば、構造（３４）のチオール保護され
た適当なＮ−（メルカプトフェニル）−ビス（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）−ジアザアルカンを２モル当量の水
素化ナトリウムのような非親核性塩基と接触させる。典
型的には、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶
媒中で反応体類を接触させる。典型的には、０℃ないし
室温の温度範囲で、水素発生が止むまで、反応体類を一
緒にかきまぜる。次に、構造（３５）の適当なジハロア
ルカンを反応混合物に加える。典型的には、０℃ないし
室温で２−２４時間にわたって、反応体類を一緒にかき
まぜる。構造（３６）のチオール保護されたビス（メル
カプトフェニル）−テトラ（ｔ−ブチロキシカルボニル
）−テトラアザアルカンは、この技術で知られたとおり
に、抽出法によって反応帯域から回収される。これをシ
リカゲル・クロマトグラフィで精製できる。

【００９４】段階ｅで、構造（３６）のチオール保護さ
れた適当なビス（メルカプトフェニル）−テトラ（ｔ−
ブチロキシカルボニル）−テトラアザアルカンのｔ−ブ
チロキシカーボンアミド官能基を、経路Ｂ、段階ｃです
でに述べたとおりに加水分解すると、構造（３７）の対
応するチオール保護されたビス（メルカプトフェニル）
−テトラアザアルカンを生ずる。

【００９５】段階ｆで、構造（３７）の対応するチオー
ル保護された適当なビス（メルカプトフェニル）−テト
ラアザアルカンのチオール保護基を、当業者に周知の認
められた技法及び手順を用いて除去すると、構造（３８
）の対応するビス（メルカプトフェニル）−テトラアザ
アルカンを生ずる。

【００９６】任意段階ｇで、Ａが−ＳＨ又は−Ｎ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−ＳＨで表され、Ｂ１とＢ２が水素、及びｎ＝
０である場合（構造３８）の適当な式（１）化合物類の
チオール官能基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに記述さ
れたとおりに、対応するホスホロチオエートに転化する
と、Ａが−ＳＰＯ３Ｈ２又は−Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰ
Ｏ３Ｈ２で表され、Ｂ１とＢ２が水素、及びｎ＝０であ
る場合（構造３９）の適当な式（１）化合物類を生ずる
。

【００９７】経路Ｄで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。

【００９８】以下の実施例は、経路Ｄに記述された典型
的な合成を提示している。この実施例は例示的なものに
すぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定することを
意図していない。

【００９９】実施例４　　１，１５−ビス（４−チオフ
ェニル）−１，５，１１，１５−テトラアザペンタデカ
ン段階ａ：　　３Ｎ−（４−メチルチオフェニル）プロ
ピオニトリル ４−（メチルメルカプト）アニリン（２５．７　ｇ，　
０．１８５　ｍｏｌ）とアクリロニトリル（１１．７　
ｇ，　０．２２　ｍｏｌ）をエタノール（７００　ｍｌ
）に溶解し、１８時間加熱還流する。溶媒を真空中で蒸
発させ、蒸留によって精製すると、表題化合物を生ずる
。

【０１００】段階ｂ：　　１−（４−メチルチオフェニ
ル）−１，５−ジアザペンタン 水素化アルミニウムリチウム（２．１　ｇ，　０．０５
４　ｍｏｌ）をエーテル（２５０　ｍｌ）に溶解する。 エーテル（２５０　ｍｌ）中の塩化アルミニウム（７．
３　ｇ，　０．０５４　ｍｏｌ）の溶液を滴加する。２
０分かきまぜ、エーテル（２５　ｍｌ）中の３Ｎ−（４
−メチルチオフェニル）−プロピオニトリル（１０．４
　ｇ，　０．０５４　ｍｏｌ）の溶液を加える。周囲温
度で１８時間かきまぜる。水（２０　ｍｌ）と３０％水
酸化カリウム水溶液（１００　ｍｌ）を注意ぶかく加え
ることによって、還元剤を分解する。濾過し、溶媒を真
空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィによっ
て精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１０１】段階ｃ：　　１−（４−メチルチオフェニ
ル）−１，５−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１
，５−ジアザペンタン１−（４−メチルチオフェニル）
−１，５−ジアザペンタン（９８０ｍｇ，　５　ｍｍｏ
ｌ）を５０／５０ジオキサン／水（２５　ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ　１０に緩衝する。１
０℃でジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４　ｇ，　
１１　ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖
め、ｐＨ　１０を維持するために、時々緩衝する。クエ
ン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でｐＨ　５に酸性化し
、エーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲル・クロ
マトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１０２】段階ｄ：　　１，１５−ビス（４−メチル
チオフェニル）−１，５，１１，１５−テトラ（ｔ−ブ
チロキシカルボニル）−１，５，１１，１５−テトラア
ザペンタデカン 水素化ナトリウム（４８　ｍｇ，　２　ｍｍｏｌ）を無
水ジメチルホルムアミド（２　ｍｌ）に懸濁し、０℃に
冷却し、窒素雰囲気下に置く。ジメチルホルムアミド（
２　ｍｌ）中の１−（４−メチルチオフェニル）−１，
５−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５−ジア
ザペンタン（１．５８　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）の溶液を
滴加する。水素発生が止むまでかきまぜる。ジメチルホ
ルムアミド（２　ｍｌ）中の１，５−ジブロモペンタン
（４６０　ｍｇ，　２　ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。 室温で一夜かきまぜてから、飽和塩化アンモニウムで注
意ぶかく停止させる。酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１０３】段階ｅ：　　１，１５−ビス（４−メチル
チオフェニル）−１，５，１１，１５−テトラアザペン
タデカン１，１５−ビス（４−メチルチオフェニル）−
１，５，１１，１５−テトラ（ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）−１，５，１１，１５−テトラアザペンタデカン（
８．６０　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性
塩酸（１００　ｍｌ）中に溶解する。数時間かきまぜ、
溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を飽和炭酸水素ナト
リウムと酢酸エチルとの間で分配する。有機相を分離し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させると
、表題化合物を生ずる。

【０１０４】段階ｆ：　　１，１５−ビス（４−チオフ
ェニル）−１，５，１１，１５−テトラアザペンタデカ
ン１，１５−ビス（４−メチルチオフェニル）−１，５
，１１，１５−テトラアザペンタデカン（２．３ｇ，　
５　ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０　ｍｌ）中に溶解
し、メタ−クロロ過安息香酸（８６３ｍｇ，　５　ｍｍ
ｏｌ）で処理する。水酸化カルシウム（５５６　ｍｇ，
　７．５　ｍｍｏｌ）を加え、１５分かきまぜる。濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を無水トリフル
オロ酢酸（１０　ｍｌ）に溶解し、３０分加熱還流する
。揮発物を真空中で蒸発させ、残留物をメタノール−ト
リエチルアミン（１：１、１００　ｍｌ）の混合物中に
溶解し、溶媒を真空中で蒸発させる。 残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム
で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発
させると、表題化合物を生ずる。

【０１０５】以下の化合物類は実施例４に述べたものと
同様な方法で調製できる。 １，１２−ビス（４−チオフェニル）−１，４，９，１
２−テトラアザドデカン；１，１９−ビス（４−チオフ
ェニル）−１，５，１３，１９−テトラアザノナデカン
；１，１８−ビス（４−チオフェニル）−１，５，１４
，１８−テトラアザオクタデカン。

【０１０６】Ｂ２とＡが水素、Ｂ１が−（ＣＨ２）ｑ−
ＳＨ又は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、ま
たｎ＝０である場合の式（１）化合物類は、経路Ｅに述
べた一般的合成経路に従って調製できる。ここで他に注
意がなければ、すべての置換基はすでに定義されている
。 経路Ｅ

【化３６】

【化３７】

【０１０７】段階ａで、構造（４０）の適当なアニリン
は、構造（４１）の対応するＮ−［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］アニリンに転化される。

【０１０８】例えば、構造（４０）の適当なアニリンを
ややモル過剰の塩化ｐ−トルエンスルホニルと接触させ
る。典型的には、無水ピリジンのような有機塩基中で反
応体類を接触させる。典型的には、２−２４時間にわた
り、５℃ないし室温の温度範囲で反応体類を一緒にかき
まぜる。構造（４１）のＮ−［（４−メチルフェニル）
スルホニル］アニリンは、この技術で知られたとおりに
抽出法によって反応帯域から回収される。これをシリカ
ゲル・クロマトグラフィによって精製できる。

【０１０９】段階ｂで、構造（４１）の適当なＮ−［（
４−メチルフェニル）スルホニル］アニリンの窒素官能
基を、経路Ａ、段階ａですでに述べたとおりにアルキル
化すると、構造（４２）の適当なＮ−アルキルニトリル
−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アニリン
を生ずる。

【０１１０】段階ｃで、構造（４２）の適当なＮ−アル
キルニトリル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］アニリンのニトリル官能基を、経路Ａ、段階ｃです
でに述べたとおりに還元すると、構造（４３）のＮ−［
（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−フェニル−
ジアザアルカンを生ずる。

【０１１１】段階ｄで、構造（４３）のＮ−［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］−Ｎ−フェニル−ジアザア
ルカンの第一級アミノ官能基を、経路Ｄ、段階ｃですで
に述べたとおりに、ｔ−ブチロキシカルボニル誘導体と
して保護すると、構造（４４）の対応するＮ−［（４−
メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−フェニル−Ｎ’−
（ｔ−ブチロキシカルボニル）−ジアザアルカンを生ず
る。

【０１１２】段階ｅで、構造（４４）の適当なＮ−［（
４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−フェニル−Ｎ
’−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−ジアザアルカンの
末端ｔ−ブチロキシカルバミド官能基を、経路Ｄ、段階
ｄですでに述べたとおりに、構造（３５）の適当なジハ
ロアルカンでアルキル化すると、構造（４５）のビス［
（４−メチルフェニル）スルホニル］−ビス（フェニル
）−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−テトラアザア
ルカンを生ずる。

【０１１３】段階ｆで、構造（４５）の適当なビス［（
４−メチルフェニル）スルホニル］−ビス（フェニル）
−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−テトラアザアル
カンのスルホンアミド官能基を、経路Ｂ、段階ｅですで
に述べたとおりに開裂すると、構造（４６）の適当なビ
ス（フェニル）−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−
テトラアザアルカンを生ずる。

【０１１４】段階ｇで、構造（４６）の適当なビス（フ
ェニル）−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−テトラ
アザアルカンの末端アミン官能基を、経路Ｂ、段階ｆで
すでに述べたとおりに、構造（１９）の適当なチオアル
キル化剤でアルキル化すると、構造（４７）の適当なビ
ス（フェニル）−ビス（アルキルチオール）−ビス（ｔ
−ブチロキシカルボニル）−テトラアザアルカンを生ず
る。

【０１１５】段階ｈで、構造（４７）の適当なビス（フ
ェニル）−ビス（アルキルチオール）−ビス（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）−テトラアザアルカンのｔ−ブチロ
キシカーボンアミド官能基を、経路Ｂ、段階ｃですでに
述べたとおりに加水分解すると、構造（４８）の対応す
るＮ，Ｎ−ビス（フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（アルキル
チオール）−テトラアザアルカンを生ずる。

【０１１６】任意段階ｉで、Ｂ１が−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ
Ｈで表わされ、ＡとＢ２が水素、及びｎ＝０である場合
（構造４８）の適当な式（１）化合物類のチオール官能
基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに述べたとおりに、対
応するホスホロチオエートに転化すると、Ｂ１が−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、ＡとＢ２が水素、
及びｎ＝０である場合（構造４９）の適当な式（１）化
合物類を生ずる。

【０１１７】経路Ｅで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。以下の実施例は、経路Ｅに描かれた
典型的な合成を提示している。この実施例は例示的なも
のにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意
図のものではない。

【０１１８】実施例５　　１，１５−ビス［（フェニル
）］−１，１５−ビス（エタンチオール）−１，５，１
１，１５−テトラアザペンタデカン四塩酸塩 段階ａ：　　Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル
）アニリンアニリン（９３０　ｍｇ，　１０　ｍｍｏｌ
）を無水ピリジン（２５　ｍｌ）に溶解し、５℃に冷却
する。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．１　ｇ，　１
１　ｍｍｏｌ）を滴加し、一夜かきまぜる。水と酢酸エ
チルとの間で分配し、有機相を分離する。有機相を冷た
い１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び塩水で洗う
。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させると
、表題化合物を生ずる。

【０１１９】段階ｂ：　　Ｎ−フェニル−Ｎ−［（４−
メチルフェニル）スルホニル］−３−アミノプロピオニ
トリルＮ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アニ
リン（４５．７ｇ，　０．１８５　ｍｏｌ）とアクリロ
ニトリル（１１．７　ｇ，　０．２２　ｍｏｌ）をエタ
ノール（７００　ｍｌ）に溶解し、１８時間加熱還流す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、蒸留によって精製すると
、表題化合物を生ずる。

【０１２０】段階ｃ：　　１−フェニル−１−［（４−
メチルフェニル）スルホニル］−１，５−ジアザペンタ
ン水素化アルミニウムリチウム（２．１　ｇ，　０．０
５４　ｍｏｌ）をエーテル（２５０　ｍｌ）に溶解する
。エーテル（２５０　ｍｌ）中の塩化アルミニウム（７
．３　ｇ，　０．０５４　ｍｏｌ）の溶液を滴加する。 ２０分かきまぜ、エーテル（２５　ｍｌ）中のＮ−フェ
ニル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３
−アミノプロピオニトリル（１６．２　ｇ，　０．０５
４　ｍｏｌ）の溶液を加える。周囲温度で１８時間かき
まぜる。水（２０　ｍｌ）と３０％水酸化カリウム水溶
液（１００　ｍｌ）を注意ぶかく加えることによって、
還元剤を分解する。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、
シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表
題化合物を生ずる。

【０１２１】段階ｄ：　　１−フェニル−１−［（４−
メチルフェニル）スルホニル］−５−（ｔ−ブチロキシ
カルボニル）−１，５−ジアザペンタン １−フェニル−１−［（４−メチルチオフェニル）スル
ホニル］−１，５−ジアザペンタン（１．５２　ｇ，　
５　ｍｍｏｌ）を５０／５０ジオキサン／水（２５　ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ　１０に緩
衝する。１０℃でジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．
４　ｇ，　１１　ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を滴加する
。室温に暖め、ｐＨ　１０を維持するために、時々緩衝
する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でｐＨ　５
に酸性化し、エーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生
ずる。

【０１２２】段階ｅ：　　１，１５−ビス［フェニル］
−１，１５−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル
］−５，１１−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１
，５，１１，１５−テトラアザペンタデカン水素化ナト
リウム（４８　ｍｇ，　２　ｍｍｏｌ）を無水ジメチル
ホルムアミド（２　ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却し、窒
素雰囲気下に置く。ジメチルホルムアミド（２　ｍｌ）
中の１−フェニル−１−［（４−メチルフェニル）スル
ホニル］−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５
−ジアザペンタデカン（１．６１　ｇ，　４　ｍｍｏｌ
）の溶液を滴加する。水素発生が止むまでかきまぜる。 ジメチルホルムアミド（２　ｍｌ）中の１，５−ジブロ
モペンタン（４６０　ｍｇ，　２　ｍｍｏｌ）の溶液を
滴加する。室温で一夜かきまぜてから、飽和塩化アンモ
ニウムで注意ぶかく停止させる。酢酸エチルで抽出し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。

【０１２３】段階ｆ：　　１，１５−ビス［フェニル］
−５，１１−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，
５，１１，１５−テトラアザペンタデカン １，１５−ビス［フェニル］−１，１５−ビス［（４−
メチルフェニル）スルホニル］−５，１１−ビス（ｔ−
ブチロキシカルボニル）−１，５，１１，１５−テトラ
アザペンタデカン（８７４　ｍｇ，　１　ｍｍｏｌ）を
−４０℃で乾燥液体アンモニア（２５　ｍｌ）中に混合
する。永続的な青色が持続するまで、ナトリウムの小片
を加える。 過剰なナトリウムを飽和塩化アンモニウムで除去する。 アンモニアを自然に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水
の間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１２４】段階ｇ：　　１，１５−ビス［フェニル］
−１，１５−ビス（エタンチオール）−５，１１−ビス
（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５，１１，１５−
テトラアザペンタデカン１，１５−ビス［フェニル］−
１，１５−ビス（４−メチルスルホニル）−５，１１−
ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５，１１，１
５−テトラアザペンタデカン（１．０９　ｇ，　１．９
２　ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（２０　ｍｌ）に溶解す
る。数時間還流しながら、無水ベンゼン（１０　ｍｌ）
中の硫化エチレン（２４２　ｍｇ，　４　ｍｍｏｌ）の
溶液を滴加する。更に２時間還流し、セライトに通して
濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィによって精製する。

【０１２５】段階ｈ：　　１，１５−ビス［フェニル］
−１，１５−ビス（エタンチオール）−１，５，１１，
１５−テトラアザペンタデカン四塩酸塩 １，１５−ビス［フェニル］−１，１５−ビス（エタン
チオール）−５，１１−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）−１，５，１１，１５−テトラアザペンタデカン（
６．８６　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性
塩酸（１００　ｍｌ）中に溶解する。数時間かきまぜ、
溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

【０１２６】以下の化合物類は、実施例５に記述された
ものと同様な方法で調製できる。 １，１９−ビス［（フェニル）］−１，１９−ビス（エ
タンチオール）−１，６，１４，１９−テトラアザノナ
デカン四塩酸塩；１，１７−ビス［（フェニル）］−１
，１７−ビス（エチルホスホロチオエート）−１，５，
１３，１７−テトラアザヘプタデカン四塩酸塩；

【０１
２７】Ｂ１とＡが水素、Ｂ２が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ又
は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、またｎ＝
０である場合の式（１）化合物類は、経路Ｆに描かれた
一般的合成経路に従って調製できる。ここで他に注意が
なければ、すべての置換基はすでに定義されている。 経路Ｆ

【化３８】

【０１２８】段階ａで、構造（４５）の適当なビス［（
４−メチルフェニル）スルホニル］−ビス（フェニル）
−ビス（ｔ−ブチロキシカルボニル）−テトラアザアル
カンのｔ−ブチロキシカルボニル官能基を、経路Ｂ、段
階ｃですでに述べたとおりに加水分解すると、構造（５
０）の対応するビス［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］−ビス（フェニル）−テトラアザアルカンを生ずる
。

【０１２９】段階ｂで、構造（５０）の適当なビス［（
４−メチルフェニル）スルホニル］−ビス（フェニル）
−テトラアザアルカンのビス（フェニル）アミン官能基
を、経路Ｂ、段階ｆですでに述べたとおりに構造（１９
）の適当なチオアルキル化剤でアルキル化すると、構造
（５１）の適当なビス（アルキルチオール）−ビス［（
４−メチルフェニル）スルホニル］−テトラアザアルカ
ンを生ずる。

【０１３０】段階ｃで、構造（５１）の適当なビス（ア
ルキルチオール）−ビス［（４−メチルフェニル）スル
ホニル］−テトラアザアルカンのスルホンアミド官能基
を、経路Ｂ、段階ｅですでに記述されたとおりに開裂す
ると、構造（５２）の適当なビス（フェニル）−ビス（
エタンチオール）−テトラアザアルカンを生ずる。

【０１３１】任意段階ｄで、Ｂ２が−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ
Ｈで表わされ、ＡとＢ１が水素で、ｎ＝０である場合（
構造５２）の適当な式（１）化合物類のチオール官能基
を、経路Ａ、任意段階ｆにすでに記述されたとおり、対
応するホスホロチオエート類に転化すると、Ｂ２が−（
ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、ＡとＢ１が水素
で、ｎ＝０である場合（構造５３）の適当な式（１）化
合物類を生ずる。

【０１３２】経路Ｆで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。

【０１３３】以下の実施例は、経路Ｆに描かれた典型的
な合成を提示している。この実施例は例示的なものにす
ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のも
のではない。

【０１３４】実施例６　　１，１５−ビス［（フェニル
）］−５，１１−ビス（エタンチオール）−１，５，１
１，１５−テトラアザペンタデカン四塩酸塩 段階ａ：　　１，１５−ビス［フェニル］−１，１５−
ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−−１，５
，１１，１５−テトラアザペンタデカン １，１５−ビス［フェニル］−１，１５−ビス［（４−
メチルフェニル）スルホニル］−５，１１−ビス（ｔ−
ブチロキシカルボニル）−１，５，１１，１５−テトラ
アザペンタデカン（８．７４　ｇ，１０　ｍｍｏｌ）を
飽和メタノール性塩酸（１００　ｍｌ）中に溶解する。 数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる．残留物を
飽和炭酸水素ナトリウムで注意ぶかく処理し、酢酸エチ
ルで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で
蒸発させると、表題化合物を生ずる。

【０１３５】段階ｂ：　　１，１５−ビス［（フェニル
）］−５，１１−ビス（エタンチオール）−１，１５−
ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，５，
１１，１５−テトラアザペンタデカン１，１５−ビス［
（フェニル）］−１，１５−ビス［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−１，５，１１，１５−テトラアザペ
ンタデカン（１．２９　ｇ，　１．９２　ｍｍｏｌ）を
無水ベンゼン（２０　ｍｌ）に溶解する。 数時間還流しながら、無水ベンゼン（１０　ｍｌ）中の
硫化エチレン（２４２　ｍｇ，　４　ｍｍｏｌ）の溶液
を滴加する。更に２時間還流し、セライトに通して濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲル・
クロマトグラフィによって精製する。

【０１３６】段階ｃ：　　１，１５−ビス［（フェニル
）］−５，１１−ビス（エタンチオール）−１，５，１
１，１５−テトラアザペンタデカン １，１５−ビス［フェニル］−５，１１−ビス（エタン
チオール）−１，１５−ビス［（４−メチルフェニル）
スルホニル］−１，５，１１，１５−テトラアザペンタ
デカン（７９４　ｍｇ，　１　ｍｍｏｌ）を−４０℃で
乾燥液体アンモニア（２５　ｍｌ）中に混合する。永続
的な青色が持続するまで、ナトリウムの小片を加える。 過剰なナトリウムを飽和塩化アンモニウムで除去する。 アンモニアを自然に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水
の間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１３７】以下の化合物類は、実施例６に記述された
ものと同様な方法で調製できる。 １，１９−ビス［（フェニル）］−６，１４−ビス（エ
タンチオール）−１，６，１４，１９−テトラアザペン
タデカン四塩酸塩；１，１７−ビス［（フェニル）］−
５，１３−ビス（エチルホスホロチオエート）−１，５
，１３，１７−テトラアザペンタデカン四塩酸塩

【０１
３８】Ｂ１とＡが水素、Ｂ２が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ又
は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、またｎ＝
１、２、又は３である場合の式（１）化合物類は、経路
Ｇに描かれた一般的合成経路に従って調製できる。ここ
で他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義さ
れている。 経路Ｇ

【化３９】

【０１３９】段階ａで、構造（５４）の適当なビス（ヒ
ドロキシアルキル）−ｔ−ブチルカルボキサミドをミツ
ノブ条件下にフタルイミド（５５）と反応させると、構
造（５６）の対応するビス［（３−（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル
）］−ｔ−ブチロキシカルバミドを生ずる。

【０１４０】例えば、構造（５４）のビス（ヒドロキシ
アルキル）−ｔ−ブチロキシカルバミドを２モル当量の
フタルイミド（５５）、１モル当量のトリフェニルホス
フィン、及び１モル当量のジエチルアゾジカルボキシレ
ートと接触させる。典型的には、テトラヒドロフランの
ような適当な有機溶媒中で反応体類を接触させる。典型
的には、１０分ないし５時間にわたって、反応体類を一
緒にかきまぜる。構造（５６）のビス［（３−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）］−ｔ−ブチロキシカルバミドは、溶媒蒸
発によって反応帯域から回収される。これをシリカゲル
・クロマトグラフィによって精製できる。

【０１４１】段階ｂで、構造（５６）の適当なビス［（
３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）］−ｔ−ブチロキシカルバミ
ドを、経路Ｂ、段階ｃですでに述べたとおりに加水分解
すると、構造（５７）の対応するビス［（３−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）］アミンを生ずる。

【０１４２】段階ｃで、構造（５７）の適当なビス［（
３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）］アミンのアミン官能基を、
経路Ｂ、段階ｆですでに述べたとおりに構造（１９）の
適当なチオアルキル化剤でアルキル化すると、構造（５
８）の対応するビス［（３−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］ア
ルカンチオールアミンを生ずる。

【０１４３】段階ｄで、構造（５８）の適当なビス［（
３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）］アルカンチオールアミンの
フタルイミド官能基を除去すると、構造（５９）の対応
するアルカンチオ−トリアザアルカンを生ずる。

【０１４４】例えば、構造（５８）の適当なビス［（３
−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）］アルカンチオールアミンを２
モル当量のヒドラジンと接触させる。典型的には、メタ
ノールのような適当なプロトン性有機溶媒中で反応体類
を接触させる。典型的には、還流温度で２−２４時間に
わたって、反応体類を一緒にかきまぜる。構造（５９）
のアルカンチオ−トリアザアルカンは、この技術で知ら
れたとおりに抽出法によって反応帯域から回収される。 これをシリカゲル・クロマトグラフィで精製できる。

【０１４５】段階ｅで、構造（５９）の適当なアルカン
チオ−トリアザアルカンの末端アミノ官能基を、経路Ａ
、段階ｄですでに述べたとおりに構造（６）の適当なフ
ェニルアルキルアルデヒドで還元的にアミノ化すると、
構造（６０）の適当なビス［（フェニル）アルキル］−
アルカンチオール−トリアザアルカンを生ずる。

【０１４６】任意段階ｆで、ＡとＢ１が水素、Ｂ２が−
（ＣＨ２）ｑ−ＳＨで表わされ、ｎ＝１、２、又は３で
ある場合（構造６０）の適当な式（２）化合物類のチオ
ール官能基を、経路Ａ、任意段階ｆで既に述べたとおり
に対応するホスホロチオエートに転化すると、ＡとＢ１
が水素、Ｂ２が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わさ
れ、ｎ＝１、２、又は３である場合（構造６１）の適当
な式（２）化合物類を生ずる。

【０１４７】経路Ｇで概略的に描かれた一般的な合成手
順で使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる
。以下の実施例は、経路Ｇに記述された典型的な合成を
提示している。この実施例は例示的なものにすぎず、い
かなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではな
い。

【０１４８】実施例７　　１，９−ビス［（フェニル）
メチル］−５−エタンチオール−１，５，９−トリアザ
ノナン段階ａ：　　ビス［３−（１，３−ジヒドロ−１
，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］
−ｔ−ブチロキシカルバミドビス（３−ヒドロキシプロ
ピル）アミン（１．３３　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）を５
０／５０ジオキサン／水（２５　ｍｌ）に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウムでｐＨ　１０に緩衝する。１０℃でｔ
−ブチルアジドフォルメート（１．５８　ｇ，　１１　
ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖め、ｐ
Ｈ　１０を維持するために時々緩衝する。クエン酸ナト
リウム／クエン酸緩衝液でｐＨ　５に酸性化し、エーテ
ル（３ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真
空中で蒸発させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラ
フィによって精製すると、ビス（３−ヒドロキシプロピ
ル）−ｔ−ブチロキシカルバミドを生ずる。

【０１４９】ビス（３−ヒドロキシプロピル）−ｔ−ブ
チロキシカルバミド（４１０　ｍｇ，　１．７６　ｍｍ
ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５　ｍｌ）に溶解す
る。フタルイミド（５２１　ｍｇ，　３．５２　ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン（９２９　ｍｇ，　３．
５２　ｍｍｏｌ）、及びジエチルアゾジカルボキシレー
ト（６１３　ｍｇ，　３．５２　ｍｍｏｌ）を０℃で加
える。混合物を室温で１０分かきまぜてから、溶媒を真
空中で蒸発させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１５０】段階ｂ：　　ビス［３−（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）］アミンビス［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−ｔ−
ブチロキシカルバミド（４．４３　ｇ，　１０　ｍｍｏ
ｌ）と１Ｎ塩酸（５０　ｍｌ）を混合し、室温で窒素雰
囲気下に４時間かきまぜる。反応混合物をエチルエーテ
ル中に注ぎ、水相を分離する。水相をエチルエーテル（
２ｘ）で洗い、５Ｎ水酸化ナトリウムで中和する。酢酸
エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中
で蒸発させる。残留物をシリカゲルで精製すると表題化
合物を生ずる。

【０１５１】段階ｃ：　　ビス［３−（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）］−エタンチオールアミン ビス［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）］アミン（６５９　ｍ
ｇ，　１．９２　ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（２０　ｍ
ｌ）に溶解する。数時間還流しながら、無水ベンゼン（
１０　ｍｌ）中の硫化エチレン（１１６　ｍｇ，　１．
９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。更に２時間還流し、
セライトに通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。 残留物をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製す
る。

【０１５２】段階ｄ：　　５−メルカプトエチル−１，
５，９−トリアザノナン ビス［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）］−エタンチオールア
ミン（１．３６　ｇ，　３．３８　ｍｍｏｌ）、ヒドラ
ジン一水塩（３８９　ｍｇ，　７．７　ｍｍｏｌ）、及
びメタノール（３８　ｍｌ）を窒素雰囲気下に混合する
。還流下に５時間加熱する。周囲温度に冷却し、フタロ
イルヒドラジドを除くために濾過する。ろ液を真空中で
残留物まで蒸発させ、クロロホルム（６０　ｍｌ）でス
ラリー化する。不溶性フタロイルヒドラジドを濾過によ
って除き、クロロホルム（４ｘ２０　ｍｌ）で洗う。ろ
液を水洗（４ｘ５０　ｍｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、濾過する。ろ液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生
ずる。

【０１５３】段階ｅ：　　１，９−ビス［（フェニル）
メチル］−５−エタンチオール−１，５，９−トリアザ
ノナン５−メルカプトエチル−１，５，９−トリアザノ
ナン（９５５　ｍｇ，　０．００５　ｍｏｌ）をメタノ
ール（Ｍｇから蒸留）（５０　ｍｌ）中に溶解し、ベン
ズアルデヒド（１．０６　ｇ，　０．０１　ｍｏｌ）、
水素化シアノホウ素ナトリウム（０．６２　ｇ，　０．
０１０　ｍｏｌ）、及びエタノール中１％ブロモクレゾ
ールグリーン１滴を加える。指示薬が変化しなくなるま
でメタノール中の１Ｎ塩酸で反応ｐＨを維持する。溶媒
を真空中で蒸発させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０　ｍ
ｌ）と酢酸エチル（１００　ｍｌ）の間で残留物を分配
する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を
真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精
製すると表題化合物を生ずる。

【０１５４】以下の化合物類は、実施例７に述べたもの
と同様な方法で調製できる。 １，９−ビス［（フェニル）メチル］−５−エチルホス
ホロチオエート−１，５，９−トリアザノナン；１，１
１−ビス［（フェニル）エチル］−６−エタンチオール
−１６，１１−トリアザウンデカン。

【０１５５】Ｂ１が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ又は−（ＣＨ
２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２であり、Ｂ２とＡが水素、及びｎ
＝１、２、又は３である場合の式（２）化合物類は、経
路Ｈに説明されている一般的な合成経路に従って調製で
きる。ここで他に注意がなければ、すべての置換基はす
でに定義されている。 経路Ｈ

【化４０】

【０１５６】段階ａで、構造（５４）の適当なビス（ヒ
ドロキシアルキル）−ｔ−ブチロキシカルバミドは、構
造（６２）の対応するビス［３−（メタンスルホニレー
ト）アルキル］−ｔ−ブチロキシカルバミドに転化され
る。

【０１５７】例えば、構造（５４）の適当なビス（ヒド
ロキシアルキル）−ｔ−ブチロキシカルバミドを２モル
当量の塩化メタンスルホニルと接触させる。典型的には
、ピリジンのような有機塩基中で反応体類を接触させる
。典型的には、０℃ないし室温で２−２４時間にわたっ
て、反応体類を一緒にかきまぜる。構造（６２）のビス
［３−（メタンスルホニレート）アルキル］−ｔ−ブチ
ロキシカルバミドは、この技術で知られたとおりに抽出
法によって反応帯域から回収される。

【０１５８】段階ｂで、構造（６２）の適当なビス［３
−（メタンスルホニレート）アルキル］−ｔ−ブチロキ
シカルバミドのビス［３−（メタンスルホニレート）ア
ルキル］官能基を、経路Ｂ、段階ｂですでに述べたとお
りに構造（６３）の適当な（フェニル）アルキル−（４
−メチルフェニル）スルホンアミドで置換すると、構造
（６４）の対応するビス［（フェニル）アルキル］−ビ
ス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）−トリアザアルカンを生ずる。

【０１５９】段階ｃで、構造（６４）の適当なビス［（
フェニル）アルキル］−ビス［（４−メチルフェニル）
スルホニル］−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−トリア
ザアルカンのビス［（４−メチルフェニル）スルホニル
］官能基を、経路Ｂ、段階ｅですでに述べたとおりに除
去すると、構造（６５）の対応するビス［（フェニル）
アルキル］−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−トリアザ
アルカンを生ずる。

【０１６０】段階ｄで、構造（６５）のビス［（フェニ
ル）アルキル］−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−トリ
アザアルカンのビス［（フェニル）アルキル］アミン官
能基を、経路Ｂ、段階ｆですでに述べたとおりに構造（
１９）の適当なチオアルキル化剤でアルキル化すると、
構造（６６）の適当なビス［（フェニル）アルキル］−
ビス（アルキルチオール）−（ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）−トリアザアルカンを生ずる。

【０１６１】段階ｅで、構造（６６）の適当なビス［（
フェニル）アルキル］−ビス（アルキルチオール）−（
ｔ−ブチロキシカルボニル）−トリアザアルカンのｔ−
ブチロキシカルボニル官能基を、経路Ｂ、段階ｃですで
に述べたとおりに除去すると、構造（６７）の対応する
ビス［（フェニル）アルキル］−ビス（アルキルチオー
ル）−トリアザアルカンを生ずる。

【０１６２】任意付加的段階ｆで、ＡとＢ２が水素、Ｂ
１が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨで表わされ、ｎ＝１、２、又
は３である場合（構造６７）の適当な式（２）化合物類
のチオール官能基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに述べ
たとおりに対応するホスホロチオエートに転化すると、
ＡとＢ２が水素、Ｂ１が−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２
で表わされ、ｎ＝１、２、又は３である場合（構造６８
）の適当な式（２）化合物類を生ずる。

【０１６３】経路Ｈで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。例えば、（フェニル）メチル−（４
−メチルフェニル）スルホンアミドは、Ｊ．　Ａｍ．　
Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　８５巻１１５２頁（１９６４年
）に記述されている。

【０１６４】以下の実施例は、経路Ｈに記述された典型
的な合成を提示している。この実施例は例示的なものに
すぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図の
ものではない。

【０１６５】実施例８　　１，９−ビス［（フェニル）
メチル］−１，９−ビス（エタンチオール）−１，５，
９−トリアザノナン段階ａ：　　ビス［３−（メタンス
ルホニレート）プロピル］−ｔ−ブチロキシカルバミド
　　ビス（３−ヒドロキシプロピル）−ｔ−ブチロキシ
カルバミド（２．３３　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）を無水
ピリジン（２５　ｍｌ）に溶解し、５℃に冷却する。塩
化メタンスルホニル（２．５３　ｇ，　２２　ｍｍｏｌ
）を滴加し、一夜かきまぜる。水と酢酸エチルとの間で
分配し、有機相を分離する。有機相を冷たい１Ｎ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム、及び塩水で洗う。乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物
を生ずる。

【０１６６】段階ｂ：　　１，９−ビス［（フェニル）
メチル］−１，９−ビス［（４−メチルフェニル）スル
ホニル］−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５
，９−トリアザノナン無水ジメチルホルムアミド（１０
０　ｍｌ）に水素化ナトリウム（４．８ｇ，　０．２　
ｍｏｌ）を懸濁し、０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く
。ジメチルホルムアミド中の（フェニル）メチル−（４
−メチルフェニル）スルホンアミド（２６．１　ｇ，　
０．１　ｍｏｌ）の溶液を滴加する。水素発生がやむま
でかきまぜる。ジメチルホルムアミド（２００　ｍｌ）
中のビス［（３−メタンスルホニレート）プロピル］−
ｔ−ブチロキシカルバミド（７８ｇ，　０．２　ｍｍｏ
ｌ）の溶液を滴加する。室温で一夜かきまぜ、次に飽和
塩化アンモニウムで注意ぶかく停止させる。酢酸エチル
で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発
させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、
表題化合物を生ずる。

【０１６７】段階ｃ：　　１，９−ビス［（フェニル）
メチル］−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５
，９−トリアザノナン１，９−ビス［（フェニル）メチ
ル］−１，９−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５，９
−トリアザノナン（７２０　ｍｇ，　１　ｍｍｏｌ）を
−４０℃で乾燥液体アンモニア（２５　ｍｌ）中に混合
する。永続的な青色が持続するまで、ナトリウムの小片
を加える。過剰なナトリウムを飽和塩化アンモニウムで
除去する。アンモニアを自然蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルと水の間で分配する。有機相を分離し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１６８】段階ｄ：　　１，９−ビス［（フェニル）
メチル］−１，９−ビス（エタンチオール）−５−（ｔ
−ブチロキシカルボニル）−１，５，９−トリアザノナ
ン １，９−ビス［（フェニル）メチル］−５−（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）−１，５，９−トリアザノナン（７
８９　ｍｇ，　１．９２ｍｍｏｌ）をを無水ベンゼン（
２０　ｍｌ）に溶解する。数時間還流しながら、無水ベ
ンゼン（１０　ｍｌ）中の硫化エチレン（２３２　ｍｇ
，　３．８４　ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。更に２時
間還流し、セライトに通して濾過し、溶媒を真空中で蒸
発させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィによ
って精製する。

【０１６９】段階ｅ：　　１，９−ビス［（フェニル）
メチル］−１，９−ビス（エタンチオール）−１，５，
９−トリアザノナン１，９−ビス［（フェニル）メチル
］−１，９−ビス（エタンチオール）−５−（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）−１，５，９−トリアザノナン（５
３１　ｍｇ，　１　ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性塩酸
に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ
る。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで中
和し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１７０】以下の化合物類は、実施例８に述べたもの
と同様な方法で調製できる。 １，９−ビス［（フェニル）メチル］−１，９−ビス（
プロパンチオール）−１，５，９−トリアザノナン；１
，１１−ビス［（フェニル）エチル］−１，１１−ビス
（エタンチオール）−１，６，１１−トリアザウンデカ
ン；１，９−ビス［（フェニル）エチル］−１，９−ビ
ス（エタンチオール）−１，５，９−トリアザノナン。

【０１７１】Ｂ１とＢ２が水素、Ａが水素以外、及びｎ
＝１、２、又は３である場合の式（２）化合物類は、経
路Ｉに説明された一般的合成経路に従って調製できる。 ここで、他に注意がなければ、すべての置換基は定義さ
れている。 経路Ｉ

【化４１】

【０１７２】段階ａで、構造（５７）の適当なビス［（
３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）］アミンのフタルイミド官能
基を、経路Ｇ、段階ｄで述べたとおりに除去すると、構
造（６９）の対応するトリアザアルカンを生ずる。

【０１７３】段階ｂで、構造（６９）の適当なトリアザ
アルカンの末端アミノ官能基を、経路Ａ、段階ｄですで
に述べたとおりに構造（２７）の適当なチオール保護さ
れた（フェニルチオール）アルキルアルデヒドで還元的
にアミノ化すると、構造（７０）の適当なチオール保護
されたビス［（フェニル）アルキル］−トリアザアルカ
ンを生ずる。

【０１７４】段階ｃで、構造（７０）の適当なチオール
保護されたビス［（フェニル）アルキル］−トリアザア
ルカンのチオール官能基上の保護基を、経路Ｃ、段階ｃ
ですでに述べたとおりに、当業者に周知の認められた技
法及び手順によって除去すると、構造（７１）の対応す
るビス［（フェニル）アルキル］−トリアザアルカンを
生ずる。

【０１７５】任意段階ｄで、Ａが−ＳＨ又は−Ｎ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−ＳＨで表わされ、Ｂ１とＢ２が水素、及びｎ
＝１、２、又は３である場合（構造７１）の適当な式（
２）化合物類のチオール官能基を、経路Ａ、任意段階ｆ
ですでに述べたとおりに対応するホスホロチオエート類
に転化すると、Ａが−ＳＰＯ３Ｈ２又は−Ｎ−（ＣＨ２
）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、Ｂ１とＢ２が水素、及
びｎ＝１、２、又は３である場合（構造７２）の適当な
式（２）化合物類を生ずる。

【０１７６】経路Ｉで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。以下の実施例は、経路Ｉに説明され
ている典型的な合成を提示している。

【０１７７】実施例９　　１，９−ビス［（４−メルカ
プトフェニル）メチル］−１，５，９−トリアザノナン
三塩酸塩段階ａ：　　１，５，９−トリアザノナンビス
［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）］アミン（１．２４　ｇ，
　３．３８　ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水塩（３８９　
ｍｇ，　７．７　ｍｍｏｌ）、及びメタノール（３８　
ｍｌ）を窒素雰囲気下に混合する。還流下に５時間加熱
する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒドラジドを除く
ために濾過する。ろ液を真空中で残留物まで蒸発させ、
クロロホルム（６０　ｍｌ）でスラリー化する。不溶性
フタロイルヒドラジドを濾過によって除き、クロロホル
ム（４ｘ２０ｍｌ）で洗う。ろ液を水洗（４ｘ５０ｍｌ
）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過する。ろ液を真空中
で蒸発させ、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１７８】段階ｂ：　　１，９−ビス［（４−メチル
メルカプトフェニル）メチル］−１，５，９−トリアザ
ノナン１，５，９−トリアザノナン（６５５　ｍｇ，　
０．００５　ｍｏｌ）をメタノール（Ｍｇから蒸留）（
５０　ｍｌ）中に溶解し、（４−メチルチオ）ベンズア
ルデヒド（１．５２　ｇ，　０．０１　ｍｏｌ）、水素
化シアノホウ素ナトリウム（０．６２　ｇ，　０．０１
０　ｍｏｌ）、及びエタノール中１％ブロモクレゾール
グリーン１滴を加える。指示薬が変化しなくなるまでメ
タノール中の１Ｎ塩酸で反応ｐＨを維持する。溶媒を真
空中で蒸発させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０　ｍｌ）
と酢酸エチル（１００　ｍｌ）の間で残留物を分配する
。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空
中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると表題化合物を生ずる。

【０１７９】段階ｃ：　　１，９−ビス［（４−メルカ
プトフェニル）メチル］−１，５，９−トリアザノナン
三塩酸塩１，１９−ビス［（４−メチルメルカプトフェ
ニル）メチル］−１，５，９−トリアザノナン（２．０
２　ｇ，　５　ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０　ｍｌ
）に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（８６３　ｍｇ，
　５　ｍｍｏｌ）で処理する。水酸化カルシウム（５５
６　ｍｇ，　７．５　ｍｍｏｌ）を加え、１５分かきま
ぜる。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を無
水トリフルオロ酢酸（１０　ｍｌ）に溶解し、３０分加
熱還流する。揮発物を真空中で蒸発させ、残留物をメタ
ノール／トリエチルアミン（１：１、１００　ｍｌ）の
混合物に溶解し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を
クロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウムで洗い、
乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発させると
、粗製１，９−ビス［（４−メルカプトフェニル）メチ
ル］−１，５，９−トリアザノナンを生ずる。

【０１８０】粗製１，９−ビス［（４−メルカプトフェ
ニル）メチル］−１，５，９−トリアザノナン（１．８
８ｇ，　５　ｍｍｏｌ）を５０／５０ジオキサン／水（
２５　ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ　
１０に緩衝する。１０℃でジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト（４．８　ｇ，　２２　ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を
滴加する。室温に暖め、ｐＨ　１０を維持するために時
々緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でｐ
Ｈ　５に酸性化し、エーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、１
，１９−ビス［（４−メルカプトフェニル）メチル］−
１，５，９−トリ（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，
５，９−トリアザノナンを生ずる。

【０１８１】１，１９−ビス［（４−メルカプトフェニ
ル）メチル］−１，５，９−トリ（ｔ−ブチロキシカル
ボニル）−１，５，９−トリアザノナン（４．７５　ｇ
，　１０　ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性塩酸（１００
ｍｌ）に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸
発させると、表題化合物を生ずる。

【０１８２】以下の化合物は、実施例９に記述されたも
のと同様な方法で調製できる。 １，１１−ビス［（４−メルカプトフェニル）エチル］
−１，６，１１−トリアザウンデカン三塩酸塩；１，９
−ビス［（４−（２−チオエチルアニリニル）メチル］
−１，５，９−トリアザノナデカン三塩酸塩；１，９−
ビス［（４−（２−エチルホスホロチオエートアニリニ
ル）メチル］−１，５，９−トリアザノナデカン三塩酸
塩。

【０１８３】ＡとＢ１が水素、Ｂ２が−（ＣＨ２）ｑ−
ＳＨ又は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、ｎ
＝０である場合の式（２）化合物類は、経路Ｊに説明さ
れている一般的な合成経路に従って調製できる。ここで
、他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義さ
れている。 経路Ｊ

【化４２】

【０１８４】段階ａで、構造（４１）の適当なＮ−［（
４−メチルフェニル）スルホニル］−アニリンを構造（
５４）の適当なビス（ヒドロキシアルキル）−ｔ−ブチ
ロキシカルバミドでアルキル化すると、構造（７３）の
適当なビス［フェニル］−ビス［（４−メチルフェニル
）スルホニル］−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−トリ
アザアルカンを生ずる。

【０１８５】例えば、構造（４１）の適当なＮ−［（４
−メチルフェニル）スルホニル］−アニリンをモル過剰
量のトリフェニルホスフィン、モル不足量の構造（５４
）の適当なビス（ヒドロキシアルキル）−ｔ−ブチロキ
シカルバミド、及びモル過剰量のジエチルアゾジカルボ
キシレートと接触させる。典型的には、テトラヒドロフ
ランのような適当な有機溶媒中で反応体類を接触させる
。典型的には、室温で２−２４時間にわたって、反応体
類を一緒にかきまぜる。 構造（７３）のビス［フェニル］−ビス［（４−メチル
フェニル）スルホニル］−（ｔ−ブチロキシカルボニル
）−トリアザアルカンは、溶媒蒸発によって反応帯域か
ら回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィで
精製できる。

【０１８６】段階ｂで、構造（７３）の適当なビス［フ
ェニル］−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］
−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−トリアザアルカンの
末端ブチロキシカルボニル官能基を、経路Ｂ、段階ｃで
すでに述べたとおりに加水分解すると、構造（７４）の
対応するビス［フェニル］−ビス［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−トリアザアルカンを生ずる。

【０１８７】段階ｃで、構造（７４）の適当なビス［フ
ェニル］−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］
−トリアザアルカンのアミン官能基を、経路Ｂ、段階ｆ
ですでに述べたとおりに構造（１９）の適当なチオアル
キル化剤でアルキル化すると、構造（７５）の適当なビ
ス［フェニル］−ビス（アルキルチオール）−ビス［（
４−メチルフェニル）スルホニル］−トリアザアルカン
を生ずる。

【０１８８】段階ｄで、構造（７５）の適当なビス［フ
ェニル］−ビス（アルキルチオール）−ビス［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］−トリアザアルカンのスル
ホンアミド官能基を、経路Ｂ、段階ｅですでに述べたと
おりに開裂すると、構造（７６）の適当なビス［フェニ
ル］−（アルキルチオール）−トリアザアルカンを生ず
る。

【０１８９】任意段階ｅで、Ｂ２が−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ
Ｈで表わされ、ＡとＢ１が水素、及びｎ＝０である場合
（構造７６）の適当な式（２）化合物類のチオール官能
基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに述べたとおりに対応
するホスホロチオエートに転化すると、Ｂ２が−（ＣＨ
２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、ＡとＢ１が水素、及
びｎ＝０である場合（構造７７）の適当な式（２）化合
物類を生ずる。

【０１９０】経路Ｊで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。

【０１９１】以下の実施例は、経路Ｊに記述された典型
的な合成を提示している。この実施例は例示的なものに
すぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図の
ものではない。

【０１９２】実施例１０　　１，９−ビス［フェニル］
−５−（エタンチオール）−１，５，９−トリアザノナ
ン三塩酸塩段階ａ：　　１，９−ビス［フェニル］−１
，９−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５
−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５，９−トリア
ザノナン ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミン（１．３３　ｇ
，　１０　ｍｍｏｌ）を５０／５０ジオキサン／水（２
５　ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ　１
０に緩衝する。１０℃でｔ−ブチルアジドフォルメート
（１．５８　ｇ，　１１　ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を
滴加する。室温に暖め、ｐＨ　１０を維持するために時
々緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でｐ
Ｈ　５に酸性化し、エーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、ビ
ス（３−ヒドロキシプロピル）−ｔ−ブチロキシカルバ
ミドを生ずる。Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］アニリン（１０６　ｍｇ，　０．４３ｍｍｏｌ）を
無水テトラヒドロフラン（３　ｍｌ）に溶解し、トリフ
ェニルホスフィン（１６８　ｍｇ，　０．６４５ｍｍｏ
ｌ）を加える。窒素雰囲気下にかきまぜ、ビス（３−ヒ
ドロキシプロピル）−ｔ−ブチロキシカルバミド（８３
．６　ｍｇ，　０．２１５　ｍｍｏｌ）に続いてジエチ
ルアゾジカルボキシレート（０．０８３　ｍｌ，　０．
５３０　ｍｍｏｌ）を加える。室温で数時間かきまぜて
から、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる
。

【０１９３】段階ｂ：　　１，９−ビス［フェニル］−
１，９−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−
１，５，９−トリアザノナン １，９−ビス［フェニル］−１，９−ビス［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］−５−（ｔ−ブチロキシカル
ボニル）−１，５，９−トリアザノナン（６９１　ｍｇ
，　１　ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性塩酸（１０　ｍ
ｌ）に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発
させる。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
で中和し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０１９４】段階ｃ：　　１，９−ビス［フェニル］−
１，９−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−
５−（エタンチオール）−１，５，９−トリアザノナン １，９−ビス［フェニル］−１，９−ビス［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］−１，５，９−トリアザノナ
ン（１．１３　ｇ，　１．９２　ｍｍｏｌ）を無水ベン
ゼン（２０　ｍｌ）に溶解する。数時間還流しながら、
無水ベンゼン（１０　ｍｌ）中の硫化エチレン（２４２
ｍｇ，　４　ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する。更に２時間
還流し、セライトに通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発
させる。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィによっ
て精製する。

【０１９５】段階ｄ：　　１，９−ビス［フェニル］−
５−（エタンチオール）−１，５，９−トリアザノナン
１，９−ビス［フェニル］−１，９−ビス［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］−５−（エタンチオール）−
１，５，９−トリアザノナン（６５１　ｍｇ，　１　ｍ
ｍｏｌ）を−４０℃で乾燥液体アンモニア（２５　ｍｌ
）中に混合する。永続的な青色が持続するまで、ナトリ
ウムの小片を加える。過剰なナトリウムを飽和塩化アン
モニウムで除去する。アンモニアを自然蒸発させ、残留
物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を分離し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。

【０１９６】以下の化合物類は、実施例１０に記述され
たものと同様な方法で調製できる。１，１１−ビス［フ
ェニル］−６−（プロパンチオール）−１，６，１１−
トリアザウンデカン；１，９−ビス［フェニル］−５−
（エチルホスホロチオエート）−１，５，９−トリアザ
ノナデカン。

【０１９７】ＡとＢ２が水素、Ｂ１が−（ＣＨ２）ｑ−
ＳＨ又は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、ｎ
＝０である場合の式（２）化合物類は、経路Ｋに説明さ
れている一般的な合成経路に従って調製できる。ここで
、他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義さ
れている。 経路Ｋ

【化４３】

【０１９８】段階ａで、構造（７３）の適当なビス［フ
ェニル］−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］
−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−トリアザアルカンの
スルホンアミド官能基を、経路Ｂ、段階ｅですでに述べ
たとおりに開裂すると、構造（７８）の適当なビス［フ
ェニル］−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−トリアザア
ルカンを生ずる。

【０１９９】段階ｂで、構造（７８）の適当なビス［フ
ェニル］−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−トリアザア
ルカンのアミン官能基を、経路Ｂ、段階ｆですでに述べ
たとおりに構造（１９）の適当なチオアルキル化剤でア
ルキル化すると、構造（７９）の適当なビス［フェニル
］−ビス（アルキルチオール）−（ｔ−ブチロキシカル
ボニル）−トリアザアルカンを生ずる。

【０２００】段階ｃで、構造（７９）の適当なビス［フ
ェニル］−ビス（アルキルチオール）−（ｔ−ブチロキ
シカルボニル）−トリアザアルカンの第三ブチロキシカ
ルボニル官能基を、経路Ｂ、段階ｃですでに述べたとお
りに加水分解すると、構造（８０）の適当なビス［フェ
ニル］−ビス（アルキルチオール）−トリアザアルカン
を生ずる。

【０２０１】任意段階ｄで、Ｂ１が−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ
Ｈで表わされ、ＡとＢ２が水素、及びｎ＝０である場合
（構造８０）の適当な式（２）化合物類のチオール官能
基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに述べたとおりに対応
するホスホロチオエートに転化すると、Ｂ１が−（ＣＨ
２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で表わされ、ＡとＢ２が水素、及
びｎ＝０である場合（構造８１）の適当な式（２）化合
物類を生ずる。

【０２０２】経路Ｋで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。

【０２０３】以下の以下の実施例は、経路Ｋに記述され
た典型的な合成を提示している。この実施例は例示的な
ものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する
意図のものではない。

【０２０４】実施例１１　　１，９−ビス［フェニル］
−１，９−ビス（メルカプトエチル）−１，５，９−ト
リアザノナン三塩酸塩段階ａ：　　１，９−ビス［フェ
ニル］−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５，
９−トリアザノナン １，９−ビス［フェニル］−１，９−ビス［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］−５−（ｔ−ブチロキシカル
ボニル）−１，５，９−トリアザノナン（６９１　ｍｇ
，　１　ｍｍｏｌ）を−４０℃で乾燥液体アンモニア（
２５　ｍｌ）中に混合する。永続的な青色が持続するま
で、ナトリウムの小片を加える。過剰なナトリウムを飽
和塩化アンモニウムで除去する。アンモニアを自然蒸発
させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相
を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発
させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、
表題化合物を生ずる。

【０２０５】段階ｂ：　　１，９−ビス［フェニル］−
１，９−ビス（メルカプトエチル）−５−（ｔ−ブチロ
キシカルボニル）−１，５，９−トリアザノナン １，９−ビス［フェニル］−５−（ｔ−ブチロキシカル
ボニル）−１，５，９−トリアザノナン（７３５　ｍｇ
，　１．９２　ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（２０　ｍｌ
）に溶解する。数時間還流しながら、無水ベンゼン（１
０　ｍｌ）中の硫化エチレン（２４２　ｍｇ，　４　ｍ
ｍｏｌ）の溶液を滴加する。更に２時間還流し、セライ
トに通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物
をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製する。

【０２０６】段階ｃ：　　１，９−ビス［フェニル］−
１，９−ビス（メルカプトエチル）−１，５，９−トリ
アザノナン三塩酸塩１，９−ビス［フェニル］−１，９
−ビス（メルカプトエチル）−５−（ｔ−ブチロキシカ
ルボニル）−１，５，９−トリアザノナン（７１１　ｍ
ｇ，　１　ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性塩酸に溶解す
る。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、表
題化合物を生ずる。

【０２０７】以下の化合物類は、実施例１１に述べたも
のと同様な方法で調製できる。 １，１１−ビス［フェニル］−１，１１−ビス（メルカ
プトプロピル）−１，６，１１−トリアザウンデカン三
塩酸塩；１，９−ビス［フェニル］−１，９−ビス［エ
チルホスホロチオエート］−１，５，９−トリアザノナ
デカン三塩酸塩。

【０２０８】Ｂ１とＢ２が水素、Ａが水素以外、及びｎ
＝０である場合の式（２）化合物類は、経路Ｌに説明さ
れている一般的合成経路に従って調製できる。ここで他
に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義されて
いる。 経路Ｌ

【化４４】

【０２０９】段階ａで、構造（３１）の適当なチオール
保護された（メルカプト）アニリンは、経路Ｅ、段階ａ
ですでに述べたとおりに、構造（８２）の対応するチオ
ール保護されたＮ−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］−（メルカプトフェニル）アミンに転化される。

【０２１０】段階ｂで、構造（８２）のチオール保護さ
れた適当なＮ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
−（メルカプトフェニル）アミンを、経路Ｊ、段階ａで
すでに述べたとおりに構造（５４）の適当なビス（ヒド
ロキシアルキル）−ｔ−ブチロキシカルバミドでアルキ
ル化すると、構造（８３）のチオール保護された適当な
ビス［メルカプトフェニル］−ビス［（４−メチルフェ
ニル）スルホニル］−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−
トリアザアルカンを生ずる。

【０２１１】段階ｃで、構造（８３）のチオール保護さ
れた適当なビス［メルカプトフェニル］−ビス［（４−
メチルフェニル）スルホニル］−（ｔ−ブチロキシカル
ボニル）−トリアザアルカンのＮ−保護基を加水分解す
ると、構造（８４）の対応するチオール保護されたビス
［メルカプトフェニル］−トリアザアルカンを生ずる。

【０２１２】例えば、構造（８３）のチオール保護され
た適当なビス［メルカプトフェニル］−ビス［（４−メ
チルフェニル）スルホニル］−（ｔ−ブチロキシカルボ
ニル）−トリアザアルカンをモル過剰量の臭化水素酸の
ような適当な酸と接触させる。典型的には、室温ないし
還流温度の範囲で２−２４時間にわたって反応体類を接
触させる。構造（８４）のチオール保護されたビス［メ
ルカプトフェニル］−トリアザアルカンは、この技術で
知られたとおりに抽出法によって反応帯域から回収され
る。これをシリカゲル・クロマトグラフィで精製できる
。

【０２１３】段階ｄで、構造（８４）のチオール保護さ
れた適当なビス［メルカプトフェニル］−トリアザアル
カンのチオール保護基を、当業者に周知の認められた技
法及び手順を用いて除去すると、構造（８５）の対応す
るビス［メルカプトフェニル］−トリアザアルカンを生
ずる。

【０２１４】任意段階ｅで、Ａが−ＳＨ又は−Ｎ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−ＳＨで表わされる基、Ｂ１とＢ２が水素、及
びｎ＝０である場合（構造８５）の適当な式（２）化合
物類のチオール官能基を、経路Ａ、任意段階ｆですでに
述べたとおりに、対応するホスホロチオエートに転化す
ると、Ａが−ＳＰＯ３Ｈ２又は−Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ
ＰＯ３Ｈ２で表わされる基、Ｂ１とＢ２が水素、及びｎ
＝０である場合（構造８６）の適当な式（２）化合物類
を生ずる。

【０２１５】経路Ｌで使用される出発材料は、当業者に
容易に入手できる。

【０２１６】以下の以下の実施例は、経路Ｌに記述され
た典型的な合成を提示している。この実施例は例示的な
ものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する
意図のものではない。

【０２１７】実施例１２　　ビス（４−メルカプトフェ
ニル）−１，５，９−トリアザノナン 段階ａ：　　Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル
］−（４−メチルメルカプトフェニル）アミン ４−（メチルメルカプト）アニリン（１．３９　ｇ，　
１０　ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２５　ｍｌ）に溶解
し、５℃に冷却する。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２
．１　ｇ，　１１　ｍｍｏｌ）を滴加し、一夜かきまぜ
る。水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を分離する
。有機相を冷たい１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、
及び塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中
で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

【０２１８】段階ｂ：　　１，９−ビス（４−メチルメ
ルカプトフェニル）−１，９−ビス［（４−メチルフェ
ニル）スルホニル］−５−（ｔ−ブチロキシカルボニル
）−１，５，９−トリアザノナンＮ−［（４−メチルフ
ェニル）スルホニル］−（４−メチルメルカプトフェニ
ル）アミン（１２６　ｍｇ，　０．４３　ｍｍｏｌ）を
無水テトラヒドロフラン（３　ｍｌ）に溶解し、トリフ
ェニルホスフィン（１６８　ｍｇ，　０．６４５　ｍｍ
ｏｌ）を加える。窒素雰囲気下にかきまぜ、ビス（３−
ヒドロキシプロピル）−ｔ−ブチロキシカルバミド（８
３．６　ｍｇ，　０．２１５　ｍｍｏｌ）に続いてジエ
チルアゾジカルボキシレート（０．０８３　ｍｌ，　０
．５３０　ｍｍｏｌ）を加える。室温で数時間かきまぜ
てから、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ず
る。

【０２１９】段階ｃ：　　１，９−ビス（４−メチルメ
ルカプトフェニル）−１，５，９−トリアザノナン１，
９−ビス（４−メチルメルカプトフェニル）−１，９−
ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−（ｔ
−ブチロキシカルボニル）−１，５，９−トリアザノナ
ン（７８３　ｍｇ，　１　ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素
酸に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発さ
せる。残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで
中和し、酢酸エチルで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグ
ラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

【０２２０】段階ｄ：　　１，９−ビス［４−メルカプ
トフェニル］−１，５，９−トリアザノナン三塩酸塩１
，９−ビス（４−メチルメルカプトフェニル）−１，５
，９−トリアザノナン（１．８８　ｇ，　５　ｍｍｏｌ
）をクロロホルム（２０　ｍｌ）に溶解し、メタ−クロ
ロ過安息香酸（８６３　ｍｇ，　５　ｍｍｏ）で処理す
る。水酸化カルシウム（５５６　ｍｇ，　７．５　ｍｍ
ｏｌ）を加え、１５分かきまぜる。濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させる。残留物を無水トリフルオロ酢酸（１０
　ｍｌ）に溶解し、還流下に３０分加熱する。揮発物を
真空中で蒸発させ、残留物をメタノール／トリエチルア
ミン混合物（１：１，　１００　ｍｌ）中に溶解し、溶
媒を真空中で蒸発させる。 残留物をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム
で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発
させると、粗製１，９−ビス［（４−メルカプトフェニ
ル）］−１，５，９−トリアザノナンを生ずる。

【０２２１】粗製１，９−ビス［（４−メルカプトフェ
ニル）］−１，５，９−トリアザノナン（１．７４　ｇ
，　５　ｍｍｏｌ）を５０／５０ジオキサン／水（２５
　ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ　１０
に緩衝する。１０℃でジ−ｔ−ブチルジカーボネート（
４．８　ｇ，　２２　ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を滴加
する。室温に暖め、ｐＨ　１０を維持するために時々緩
衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でｐＨ　
５に酸性化し、エーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフィによって精製すると、１，９
−ビス［（４−メルカプトフェニル）］−１，５，９−
トリ（ｔ−ブチロキシカルボニル）−１，５，９−トリ
アザノナンを生ずる。

【０２２２】１，９−ビス［（４−メルカプトフェニル
）］−１，５，９−トリ（ｔ−ブチロキシカルボニル）
−１，５，９−トリアザノナン（６．４８　ｇ，　１０
　ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性塩酸（１００　ｍｌ）
に溶解する。数時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ
ると、表題化合物を生ずる。

【０２２３】以下の化合物は、実施例１２に記述された
ものと同様な方法で調製できる。 １，９−ビス［４−（２−チオエチルアニリニル）］−
１，５，９−トリアザノナン三塩酸塩；１，１１−ビス
［４−（２−エチルホスホロチオエートアニリニル）］
−１，６，１１−トリアザウンデカン三塩酸塩；１，１
１−ビス［（４−メルカプトフェニル）］−１，６，１
１−トリアザウンデカン三塩酸塩。

【０２２４】本発明は電離放射線被曝やＤＮＡ反応剤暴
露によって起こる有害な細胞効果から細胞を防護する方
法を提供している。電離放射線は、物質内にイオン対を
つくる作用をもったＸ線やガンマ線のような高エネルギ
ー放射線である。電離放射線被曝は、核爆発や放射性物
質の漏出、放射性材料への接近等から起こるような、環
境放射能の結果として起こりうる。もっと一般的には、
電離放射線被曝は種々のタイプのがんに対する放射線療
法のような放射線による医学手順の結果として起こるこ
とがある。

【０２２５】ＤＮＡ反応剤は、細胞ＤＮＡと共有的に、
又は非共有的に相互作用をするアルキル化剤、架僑剤、
及びＤＮＡ内位添加剤のような薬剤であり、ある有害な
細胞効果をもたらす。例えばＤＮＡ反応剤は、シスプラ
チン、シクロホスファミド、ジエチルニトロソアミン、
ベンゾ（ａ）ピレン、カルボプラチン、ドキソルビシン
、マイトマイシンＣ等を包含する。シスプラチン、シク
ロホスファミド、ドキソルビシン、及びマイトマイシン
ＣのようなＤＮＡ反応剤の多くは、ＤＮＡ反応性化学療
法剤としてがん療法に有用である。

【０２２６】電離放射線被曝やＤＮＡ反応剤暴露によっ
て起こる有害な細胞効果は、ＤＮＡ鎖の分離のような細
胞ＤＮＡへの損傷、ＤＮＡ機能の破壊によるものなどの
細胞機能の崩壊、細胞死滅、療法で誘発される二次的な
ものなどの腫瘍誘発等を包含する。これらの有害な細胞
効果は、二次腫瘍、骨髄抑制、腎臓損傷、末梢神経損傷
、胃腸の損傷等をもたらす。例えば、がん放射線療法で
の放射線被曝は、がん細胞を死滅させるためのものであ
る。遺憾ながら、療法と関連する逆効果の大きな部分は
、がん細胞に対するよりも、正常細胞への放射線の有害
な細胞効果によって起こる。

【０２２７】本発明は、これらの効果を予防ないし排除
するか、又はその程度を軽減することにより、有害な細
胞効果から細胞を防護する方法を提供している。本発明
に従って、細胞の電離放射線への被曝やＤＮＡ反応剤へ
の暴露に先立って、又はその途中で、防護すべき細胞を
式（１）又は（２）化合物と接触させる。本発明化合物
の溶液を細胞に適用するか、又は発明化合物を哺乳類に
投与することにより、細胞と直接に接触せしめる。この
ように、本発明化合物類は細胞に防護効果を提供し、防
護されないと被曝によって起こるような有害な細胞効果
を排除又はその程度を軽減する。

【０２２８】更に詳しくは、本発明は、哺乳類の電離放
射線への被曝又はＤＮＡ反応剤への暴露から起こる有害
な細胞効果から、哺乳類の非がん性ないし正常な細胞を
防護する方法を提供する。本明細書で使用される用語の
「哺乳類」は、ハツカネズミ、ラット、犬、及びヒトの
ような温血動物をさす。本発明化合物類は、がん放射線
療法の間、及びＤＮＡ反応性化学療法剤による化学療法
の間に、がん細胞でなく正常細胞の選択的防護を提供す
る。本発明に従って、発明化合物は電離放射線への被曝
又はＤＮＡ反応剤への暴露に先立って、又はその途中で
、哺乳類に投与される。本発明は、電離放射線やＤＮＡ
反応剤への哺乳類の被曝によって起こる非がん細胞への
有害な効果が排除されるか、又はその程度が軽減される
方法を提供している。

【０２２９】更に、本発明は放射線療法の必要な患者や
、ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法の必要な患者の
処置法を提供している。本明細書で使用される用語の「
患者」は、放射線療法やＤＮＡ反応性化学療法剤での化
学療法を必要としている、新生物病やがんにかかったハ
ツカネズミ、ラット、犬、及びヒトを含めた哺乳類をさ
す。本明細書で使用される用語「新生物病」は、急速に
増殖する細胞成長ないし新生物を特徴とする異常な状態
又は病状をさす。

【０２３０】放射線療法やＤＮＡ反応性化学療法剤での
化学療法との連係で、式（１）又は（２）化合物での処
置が特に有用であるような新生物病は、急性リンパ芽球
性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、急性筋芽細胞性、又
は慢性筋細胞性の白血病を包含するがこれらに限定され
ない白血病；頸部、食道、胃、膵臓、乳房、卵巣、小腸
、結腸及び肺のガンを包含するがこれらに限定されない
ガン；骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉
腫を包含するがこれらに限定されない肉腫；非メラニン
性及びメラニン性を包含するメラノーマ；及びガン肉腫
、リンパ様組織型、小胞細網、細胞肉腫、ホジキン病、
及び非ホジキン性リンパ腫のような、しかしこれらに限
定されない混合型腫瘍形成を包含している。放射線療法
や化学療法と連係して式（１）又は（２）化合物での処
置が特に有用である場合の新生物病は、ホジキン病、膵
臓がん、進んだがん、乳がん、卵巣がん、結腸がん等を
包含する。

【０２３１】更に、本発明化合物での処置は、放射線療
法やＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法によって起こ
る療法誘発性の二次的腫瘍誘発のような有害な細胞効果
に対する選択的防護を提供する。このように、本発明化
合物での処置は、ホジキン病の処置用の放射線療法や化
学療法によって起こる療法誘発性の急性骨髄性白血病と
非ホジキン性リンパ腫のような二次的腫瘍誘発の危険を
排除し、又は軽減する上で有用である。

【０２３２】本発明に従って、放射線療法又はＤＮＡ反
応性化学療法剤での化学療法に先立って、又はその途中
で、式（１）又は（２）化合物を患者に投与すると、患
者のがん細胞でなく非がん細胞の選択的防護が提供され
る。このため、電離放射線やＤＮＡ反応性化学療法剤で
の患者の処置から起こる非がん細胞への有害な細胞効果
が排除されるか、又はその程度が軽減される

【０２３３】式（１）又は（２）化合物の防護量は、電
離放射線被曝又はＤＮＡ反応剤での処置によって起こる
有害な細胞効果を排除、又はその程度を軽減する上で、
哺乳類又は患者への１回ないし複数回投与によって有効
であるような量をさす。また式（１）又は（２）化合物
の防護量は、電離放射線被曝又はＤＮＡ反応剤への曝露
によって起こる有害な細胞効果を排除、又はその程度を
軽減する上で、細胞への１回ないし複数回投与によって
有効であるような量をさす。

【０２３４】哺乳類又は患者への防護投与量は、既知の
技法を使用し、かつ類似状況下で得られる結果を観察す
ることにより、当業者としての主治診断医が容易に決定
できる。防護量又は投与量の決定に当たり、主治診断医
により幾つかの因子が考慮される。これらは、哺乳類の
種類、その体格、年齢、及び全般的健康；関与している
特定の病気；病気の程度や関わりかた；個々の患者の応
答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤
の生物学的利用率特性；選ばれる最適投薬計画；併用薬
剤の使用；及びその他の関連状況を含めるが、これらに
限定はされない。

【０２３５】式（１）又は（２）化合物類は、１回量な
いし複数回投与量として投与され、また電離放射線への
被曝又はＤＮＡ反応剤への暴露に先立って、又はその途
中で投与される。一般に、本発明化合物を放射線療法と
連係して投与される場合、本発明化合物類は、放射線療
法中に最大限の選択的防護効果を提供するように計算さ
れた予定に従って、放射線療法に先立って、１回量又は
複数回投与量で投与されよう。一般的には、本発明化合
物をＤＮＡ反応性化学療法剤と連係して投与される場合
に、本発明化合物は化学療法中に最大限の防護効果を提
供するように計算された予定に従って、化学療法に先立
って、又はその途中で、１回量又は複数回投与量で投与
されよう。

【０２３６】電離放射線への被曝又はＤＮＡ反応剤への
暴露に対する最大限の選択的防護効果を提供するために
必要な、本発明化合物の投与予定の詳細は、既知技法を
用いて、また類似状況下に得られる結果を観察して、当
業者としての主治医により、容易に決定できる。

【０２３７】哺乳類又は患者に投与される式（１）又は
（２）化合物の防護量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約
５　ｍｇ〜約１０００　ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲
にある。好ましい量は約５０〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日
の範囲にあると予想される。

【０２３８】細胞に接触させる式（１）又は（２）化合
物の防護量は、約１００ミクロモルないし約５ミクロモ
ルの濃度範囲にあろう。

【０２３９】式（１）又は（２）化合物類は、経口及び
非経口経路を含めて、有効量で化合物の生物利用を可能
とする任意の形式又は方式で投与できる。例えば、経口
、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由などで
化合物を投与できる。経口投与が一般に好ましい。処方
剤を調製する当業者は、選ばれる化合物の特定性状、処
置すべき病状、病気の段階、その他関連の状況に応じて
、適切な投与形式及び方式を容易に選択できる。

【０２４０】化合物類は、製薬上受け入れられる担体又
は付形剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与でき、担
体や付形剤の割合と性質は、選ばれる化合物の溶解度及
び化学性状、選ばれる投与経路及び標準的な薬学実施法
によって決定される。本発明化合物類はそれ自体有効で
あるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等のため
に製薬上受け入れられる酸付加塩類の形で処方、投与で
きる。

【０２４１】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不
活性担体と混合ないしそれ以外の方法で組み合わせた式
（１）又は（２）化合物を含めてなる組成物類を提供し
ている。これらの組成物は、例えば検定標準として、ば
ら荷輸送の都合のよい手段として、又は製剤組成物とし
て有用である。式（１）又は（２）化合物の検定可能量
は、当業者に周知の認められた標準的な検定手順及び技
法によって容易に測定可能な量である。式（１）又は（
２）化合物の検定可能量は、一般に組成物の約０．００
１〜約７５重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式（
１）又は（２）化合物を分解しないか、又はそうでない
場合に、共有結合的に反応しないような任意の材料であ
りうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロ
マトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析で一般に有用な水性緩衝
液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような
有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤で
ある。

【０２４２】更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式（１）又は（２）化合物の有効量
を含めてなる製剤組成物類を提供している。

【０２４３】製剤組成物類は、製薬技術で周知の方法に
よって調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒ
クル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液
体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で
周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合され
、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者
に投与できる。

【０２４４】本発明化合物類は、例えば不活性増量剤又
は食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチ
ンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口
治療投与のためには、化合物類を付形剤と混合し、錠剤
、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シ
ロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用で
きる。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である
本発明化合物を含有すべきであるが、特定形式によって
変わり、単位の重量の４％〜約７０％であるのが好都合
である。組成物中に存在する活性成分の量は、適量が得
られる量である。本発明による好ましい組成物類と製剤
は、経口適量単位形式が５．０−３００　ｍｇの本発明
化合物を含有するように調製される。

【０２４５】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等は
、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合剤、
例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼラチ
ン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアル
ギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス
；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、
例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例
えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフ
レ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセルである
ときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例え
ばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し得る。他
の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するよ
うな他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従っ
て錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆
剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物類のほか
、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤
及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造す
るのに使用される材料は、製製薬上純粋なもので、使用
される量で無毒であるべきである。

【０２４６】非経口的治療的投与の目的には、本発明化
合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は
少なくとも０．１％の本発明化合物を含有すべきである
が、製剤重量の０．１〜約５０％の範囲に及びうる。こ
のような組成物中に存在する本発明化合物の量は、適当
な投与量が得られる量である。本発明による好ましい組
成物及び製剤は、非経口適量単位が５．０−１００ｍｇ
の本発明化合物を含有するように調製される。

【０２４７】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水
、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−ル、
グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶媒；
抗菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラベン
；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナト
リウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸
；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及
び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロ−ス
。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル
、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に
封入できる。

【０２４８】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある群
及び立体配置が式（１）又は（２）化合物類の最終用途
に好ましい。

【０２４９】ｎが１、ｍが７、及びＺが−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２−である場合の式（１）化合物類が、一般的に好
ましい。ＡがＨ、−ＳＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、又は
−ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２である場合の式（１）化
合物類が一般的に好ましい。ＡがＨの時には、Ｂ１とＢ
２がＣＨ２ＣＨ２ＳＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２
である場合の式（１）化合物類が好ましい。Ａが−ＳＨ
、ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２
の時には、Ｂ１とＢ２がＨである場合の式（１）化合物
類が好ましい。

【０２５０】ｎが１で、Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で
ある場合の式（２）化合物類が一般的に好ましい。Ａが
Ｈ、−ＳＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、又は−ＮＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＳＰＯ３Ｈ２である場合の式（２）化合物類が一般
的に好ましい。ＡがＨの時には、Ｂ１とＢ２がＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＳＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２である場合の
式（２）化合物類が好ましい。Ａが−ＳＨ、ＣＨ２ＣＨ
２ＳＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２の時には、Ｂ
１とＢ２がＨである場合の式（２）化合物類が好ましい
。

【０２５１】本発明化合物類の有用性は、生体外及び生
体内の両方で、放射線防護剤として立証できる。

【０２５２】例えば、培養された細胞がクローン（集落
）を形成する能力は、Ｘ線線量又は化学投与量への曝露
の関数として評価できる。細胞を薬剤処理しないか、又
は曝露の３０分前に試験剤で処理する。曝露後、未処理
細胞と比較したクローン形成能力の保持程度は、薬剤の
防護効果に直接関連している。この種の典型的な実験は
、スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）及びラチマン（Ｌａｃｈ
ｍａｎｎ）［Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ．　１２０巻
１２１頁（１９８９年）］によって記述されたとおりに
、本質的に実施できる。

【０２５３】その代わりに、Ｘ線線量又は化学投与量へ
の曝露によって起こるＤＮＡ鎖の分離について評価でき
る。細胞を薬剤処理しないか、又は曝露の約３０分前に
試験剤で処理する。未処理細胞と比較した暴露後のＤＮ
Ａ鎖の分離程度を、薬剤の防護効果と逆に関連づける。 この種の典型的な実験は、スナイダー［Ｉｎｔ．　Ｊ．
　Ｒａｄｉａｔ．　Ｂｉｏｌ．　５５巻７７３頁（１９
８９年）］に本質的に記述されたとおりに実施できる。

【０２５４】更に、全身照射又はＤＮＡ反応剤に暴露し
たハツカネズミの生存率を評価できる。試験剤で事前処
理された動物又は未処理動物（対照群）を全身照射（１
５００ラド）にかける。未処理対照動物は、約１２−１
５日間生存すると予想されている。処理動物の生存率は
、未処理対照群に比べて、薬剤処理の防護効果と直接に
関連づけられる。この種の典型的な実験は、キャロル（
Ｃａｒｒｏｌｌ）ら［Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　３
３巻２５０１頁（１９９０年）］に記述されたとおりに
本質的に実施できる。

【０２５５】全身照射又はＤＮＡ反応剤へ曝露させた試
験動物から採取されたリンパ球で生じたＤＮＡ鎖の分離
については、未処理対照と比較して評価できる。その代
わりに、全身照射又はＤＮＡ反応剤へ曝露させた試験動
物から採取された骨髄細胞の生育度及びクローン形成力
は、パイク（Ｐｉｋｅ）及びロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓ
ｏｎ）［Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　７６巻７７
頁（１９７０年）］によって記述されたように、未処理
対照との比較で評価できる。

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ｍは４−９の整数であ
   り、ＺはＣ２−Ｃ６アルキレン基であり、ＡはＨ、−Ｓ
   Ｈ、−ＳＰＯ３Ｈ２、−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ、−Ｎ（
   ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２であって、ここでｑは２−４
   の整数であり、またＢ１とＢ２は各々独立にＨ、−（Ｃ
   Ｈ２）ｑ−ＳＨ、又は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２で
   あるが、但しＡ、Ｂ１、及びＢ２の少なくとも一つはＨ
   以外であることを条件としている］の化合物。
2. 【請求項２】　　式 【化２】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ＺはＣ２−Ｃ６アルキ
   レン基であり、ＡはＨ、−ＳＨ、−ＳＰＯ３Ｈ２、−Ｎ
   （ＣＨ２）ｑ−ＳＨ、−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２
   であって、ここでｑは２−４の整数であり、またＢ１と
   Ｂ２は各々独立にＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ、又は−（
   ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２であるが、但しＡ、Ｂ１、及
   びＢ２の少なくとも一つはＨ以外であることを条件とし
   ている］の化合物。
3. 【請求項３】　　請求項１又は２の化合物の防護量に哺
   乳類細胞を接触させることを含めてなる、電離放射線の
   被曝によって生ずる有害な細胞効果から哺乳類細胞を防
   護する方法。
4. 【請求項４】　　請求項１又は２の化合物の防護量に哺
   乳類細胞を接触させることを含めてなる、ＤＮＡ反応剤
   への曝露によって生ずる有害な細胞効果から哺乳類細胞
   を防護する方法。
5. 【請求項５】　　請求項１又は２の化合物の防護量をヒ
   トに投与することを含めてなる、電離放射線の被曝によ
   って生ずる有害な細胞効果からヒトの非がん細胞を防護
   する方法。
6. 【請求項６】　　請求項１又は２の化合物の防護量をヒ
   トに投与することを含めてなる、ＤＮＡ反応剤への曝露
   によって生ずる有害な細胞効果からヒトの非がん細胞を
   防護する方法。
7. 【請求項７】　　請求項１又は２の化合物の防護量を、
   放射線療法の必要な患者に投与することを含めてなる、
   上記の患者の処置法。
8. 【請求項８】　　請求項１又は２の化合物の防護量を、
   ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法の必要な患者に投
   与することを含めてなる、上記の患者の処置法。
9. 【請求項９】　　不活性担体と混合、又は別の形で組み
   合わせた請求項１又は２の化合物を含めてなる組成物。
10. 【請求項１０】　　一つ以上の製薬上受入れられる担体
    又は付形剤と混合、又は別の形で組み合わせた請求項１
    又は２の化合物の防護量を含めてなる製剤組成物。
11. 【請求項１１】　　ｎが１、ｍが７、及びＺが−ＣＨ２
    ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１の化合物。
12. 【請求項１２】　　ＡがＨ、−ＳＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ２
    ＳＨ、又は−ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２である、請求
    項１の化合物。
13. 【請求項１３】　　Ｂ１とＢ２が各々Ｈであり、Ａが−
    ＳＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、又は−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｓ
    ＰＯ３Ｈ２である、請求項１の化合物。
14. 【請求項１４】　　Ｂ１及びＢ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ
    又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２であり、ＡがＨである
    、請求項１の化合物。
15. 【請求項１５】　　ｎが１、及びＺが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２−である、請求項２の化合物。
16. 【請求項１６】　　ＡがＨ、−ＳＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ２
    ＳＨ、又は−ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２である、請求
    項２の化合物。
17. 【請求項１７】　　Ｂ１とＢ２が各々Ｈであり、Ａが−
    ＳＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、又は−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｓ
    ＰＯ３Ｈ２である、請求項２の化合物。
18. 【請求項１８】　　Ｂ１及びＢ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ
    又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＰＯ３Ｈ２であり、ＡがＨである
    、請求項２の化合物。
19. 【請求項１９】　　式 【化３】 ［式中ｎは１−３の整数であり、ｍは４−９の整数であ
    り、ＺはＣ２−Ｃ６アルキレン基であり、ＡとＢ１は水
    素であり、Ｂ２は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨであって、ここ
    でｑは２−４の整数である］の化合物類の製法であって
    、式 【化４】 ［式中ｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、Ａ、及びＢ１は上に定義された
    とおりであり、またＢ２は−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨである
    ］の化合物をチオ化剤と反応させることを含めてなる方
    法。
20. 【請求項２０】　　式 【化５】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ｍは４−９の整数であ
    り、ＺはＣ２−Ｃ６アルキレン基であり、Ａは水素であ
    り、Ｂ１又はＢ２は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２であ
    って、ここでｑは２−４の整数である］の化合物類の製
    法であって、式 【化６】 ［式中ｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、及びＡは上に定義されたとおり
    であり、またＢ１又はＢ２は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３
    Ｒ２であって、ここでＲはＣ１−Ｃ４アルキルである］
    の化合物を開裂することを含めてなる方法。
21. 【請求項２１】　　式 【化７】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ｍは４−９の整数であ
    り、ＺはＣ２−Ｃ６アルキレン基であり、Ａは水素であ
    り、またＢ１又はＢ２は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨであって
    、ここでｑは２−４の整数である］の化合物類の製法で
    あって、式 【化８】 ［式中ｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、及びＡは上に定義されたとおり
    であり、またＢ１又はＢ２はｐ−トルエンスルホニル、
    ベンジル、又はｔ−ブチロキシカルボニル保護基である
    ］の化合物を脱保護することを含めてなる方法。
22. 【請求項２２】　　式 【化９】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ｍは４−９の整数であ
    り、ＺはＣ２−Ｃ６アルキレン基であり、Ｂ１とＢ２は
    水素であり、またＡは−ＳＨ又は−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−Ｓ
    Ｈであって、ここでｑは２−４の整数である］の化合物
    類の製法であって、式【化１０】 ［式中Ａは−ＳＰｇ又は−Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰｇで
    あって、ここでＰｇは適当に選ばれた保護基であり、ま
    たｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、Ｂ１、及びＢ２は上に定義されたと
    おりである］の化合物を脱保護することを含めてなる方
    法。
23. 【請求項２３】　　式 【化１１】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ｍは４−９の整数であ
    り、ＺはＣ２−Ｃ６アルキレン基であり、Ｂ１とＢ２は
    水素であり、またＡは−ＳＰＯ３Ｈ２又は−Ｎ（ＣＨ２
    ）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２であって、ここでｑは２−４の整数
    である］の化合物類の製法であって、式【化１２】 ［式中ｎ、ｍ、Ｚ、ｑ、Ｂ１、及びＢ２は上に定義され
    たとおりであり、またＡは−ＳＰＯ３Ｒ２又は−Ｎ−（
    ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｒ２であって、ここでＲはＣ１−
    Ｃ４アルキルである］の化合物を開裂することを含めて
    なる方法。
24. 【請求項２４】　　式 【化１３】 ［式中ｎは１−３の整数であり、ＺはＣ２−Ｃ６アルキ
    レン基であり、ＡとＢ１は水素であり、Ｂ２は−（ＣＨ
    ２）ｑ−ＳＨであって、ここでｑは２−４の整数である
    ］の化合物類の製法であって、式 【化１４】 ［式中置換基は上に定義されたとおり］の化合物を式【
    化１５】 ［式中置換基は上に定義されたとおり］の適当なフェニ
    ルアルキルアルデヒドによって還元的にアミノ化するこ
    とを含めてなる方法。
25. 【請求項２５】　　式 【化１６】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ＺはＣ２−Ｃ６アルキ
    レン基であり、Ａは水素であり、Ｂ１又はＢ２は−（Ｃ
    Ｈ２）ｑ−ＳＨであって、ここでｑは２−４の整数であ
    る］の化合物の製法であって、式 【化１７】 ［式中Ｂ１又はＢ２はｐ−トルエンスルホニル又はｔ−
    ブチロキシカルボニル保護基であり、残りの置換基は上
    に定義されたとおり］の化合物を脱保護することを含め
    てなる方法。
26. 【請求項２６】　　式 【化１８】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ＺはＣ２−Ｃ６アルキ
    レン基であり、Ａは水素であり、Ｂ１又はＢ２は−（Ｃ
    Ｈ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２であって、ここでｑは２−４の
    整数である］の化合物の製法であって、式 【化１９】 ［式中Ｂ１又はＢ２は−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｒ２で
    あって、ここでＲはＣ１−Ｃ４アルキルであり、また残
    りの置換基は上に定義されたとおりである］の化合物を
    開裂することを含めてなる方法。
27. 【請求項２７】　　式 【化２０】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ＺはＣ２−Ｃ６アルキ
    レン基であり、Ｂ１とＢ２は水素であり、またＡは−Ｓ
    Ｈ又は−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−ＳＨであって、ここでｑは２
    −４の整数である］の化合物類の製法であって、式 【化２１】 ［式中Ａは−Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−ＳＰｇ又は−ＳＰｇで
    あって、ここでＰｇは適当に選ばれた保護基であり、ま
    た残りの置換基は上に定義されたとおりである］の化合
    物を脱保護することを含めてなる方法。
28. 【請求項２８】　　式 【化２２】 ［式中ｎは０−３の整数であり、ＺはＣ２−Ｃ６アルキ
    レン基であり、Ｂ１とＢ２は水素であり、またＡは−Ｓ
    ＰＯ３Ｈ２又は−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−ＳＰＯ３Ｈ２であっ
    て、ここでｑは２−４の整数である］の化合物類の製法
    であって、式 【化２３】 ［式中Ａは−ＳＰＯ３Ｒ２又は−Ｎ（ＣＨ２）ｑ−ＳＰ
    Ｏ３Ｒ２であって、ここでＲはＣ１−Ｃ４アルキルであ
    り、また残りの置換基は上に定義されたとおりである］
    の化合物を開裂することを含めてなる方法。