JPH04334387A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式

【０００２】

【化５】

【０００３】式中、Ｒ３は式

【０００４】

【化６】

【０００５】の基であり、Ｒ６０およびＲ６５は水素ま
たは低級アルキルであり、Ｒ１５〜Ｒ１９は各々独立に
水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、ｎは０または
１であり、Ｒ４およびＲ５の各々は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシまたはアミノであり、Ｒ７
は水素または低級アルキルであり、そしてＲ８は低級ア
ルキル、ハロ低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロフェニルであ
り、そしてＺはＮまたはＣ−Ｒ９であり、ここでＲ９は
水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、そしてＲ４がフルオロであるとき、Ｒ５およびＲ
７は水素であり、Ｒ８はシクロプロピルであり、そして
ＺはＣ−Ｈであり、Ｒ３は、また、基

【０００６】

【化７】

【０００７】の１つであり、ここでＲ６１およびＲ６６
は水素またはメチルであり、Ｒ１５〜Ｒ１９は上に定義
した通りであり、そしてＲ９０は水素、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、アミノまたは［［４−（低級アルキル）−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジニル］カルボニル］アミ
ノである、のセファロスポリン誘導体、その製薬学的に
許容されうる酸または塩基付加塩、式Ｉの化合物の水和
物およびこのような塩の水和物に関する。

【０００８】本発明の化合物は、哺乳動物、ヒトおよび
ヒト以外の両者のバクテリアの感染の処置および予防の
ために使用することができる。本発明の化合物が処置に
おいて有用であるバクテリアの感染の例は、尿生殖器お
よび呼吸器の感染を包含する。本発明の化合物は、グラ
ム陰性およびグラム陽性の両者のバクテリアの広いスペ
クトルに対して抗バクテリア活性を示す。

【０００９】ここで使用するとき、「アルキル」は１〜
８個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭
化水素基を意味する。「低級アルキル」は１〜４個の炭
素原子を有するアルキルを意味する。低級アルキルおよ
びアルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどを包含する
。

【００１０】ここで使用するとき、「アルコキシ」は、
そのアルキル部分がここに定義するアルキルである、直
鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素オキシ基である。「低
級アルコキシ」はその低級アルキル部分がここに定義す
る低級アルキルである、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化
水素オキシ基である。低級アルコキシおよびアルコキシ
の例は、メトキシ、プロポキシ、ペントキシなどを包含
する。

【００１１】ここで使用するとき、「シクロアルキル」
は３〜７個の炭素原子を有する環状炭化水素、例えば、
シクロプロピルおよびシクロヘキシルを意味する。シク
ロアルキル環を形成する炭素原子は非置換もしくは置換
であることができる。

【００１２】ここで使用するとき、「ハロ」または「ハ
ロゲン」は、ブロモまたは臭素；クロロまたは塩素；フ
ルオロまたはフッ素；またはヨウドまたはヨウ素を意味
する。

【００１３】式Ｉのことに好ましい化合物およびそれら
の塩および水和物は、ＺがＣ−Ｒ９であり、ここでＲ９
が水素またはハロゲンであるものである。Ｒ４がフルオ
ロであり、Ｒ５およびＲ７が水素であり、Ｒ８がシクロ
プロピルであり、そしてＺがＣ−Ｈである、すなわち、
キノロン部分が式

【００１４】

【化８】

【００１５】を有するものである。

【００１６】好ましい基Ｒ３は、次の式を有する：

【０
０１７】

【化９】

【００１８】本発明の化合物の製薬学的に許容されうる
塩基付加塩は、金属から誘導されたカチオンとの塩、有
機塩基から誘導された第４アンモニウム塩およびアミノ
酸の塩を包含する。好ましい金属のカチオンの例は、ア
ルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリ
ウム、およびアルカリ土類金属、例えば、カルシウムお
よびマグネシウムから誘導されたものであるが、他の金
属、例えば、鉄、アルミニウムおよび亜鉛のカチオンの
形態は本発明の範囲内に入る。有機塩基から誘導された
第４アンモニウム塩から誘導されたカチオンの例は、テ
トラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムベ
ンジルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエチルア
ンモニウムなどを包含する。他の塩基付加塩は、有機塩
基との塩、例えば、アミンとの塩（例えば、Ｎ−エチル
−ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアルキルまた
はジアルキルアミン）ならびにアミノ酸との塩、例えば
、アルギニンまたはリジンとの塩を包含する。

【００１９】本発明の化合物は、塩基性官能基、例えば
、アミンを含有するとき、また、有機酸または無機酸と
付加塩を形成する。このような塩の例は、ハイドロハラ
イド（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素
酸塩）ならびに他の鉱酸塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩など、アルキルスルホネートおよびモノアリー
ルスルホネート、エタンスルホネート、トルエンスルホ
ネート、ベンゼンスルホネートなどおよび、また、他の
有機酸塩、アセテート、トリフルオロアセテート、酒石
酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチ
ル酸塩、アスコルビン酸塩などである。

【００２０】本発明の化合物ならびにそれらの塩および
加水分解容易なエステルは水和することができる。水和
は調製プロセスの過程において実施することができるか
、あるいは最初に無水の生成物の吸湿性の結果として徐
々に起こることがある。

【００２１】本発明のことに好ましい化合物は、次のも
のおよびそれらの製薬学的に許容されうる酸または塩基
付加塩を包含する：

【００２２】

【化１０】

【００２３】

【化１１】

【００２４】本発明の化合物の生体外活性は、この分野
においてよく知られている寒天希釈法を利用して、種々
のグラム陰性およびグラム陽性の有機体に対する最小阻
止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｍｌ）により測定した。デー
タを下表に記載する。

【００２５】試験した本発明の化合物：化合物Ａ：

【００２６】

【化１２】

【００２７】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キ
ノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。

【００２８】化合物Ｂ：

【００２９】

【化１３】

【００３０】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシメト
キシ）イミノ］アセチル］アミノ］−３−［［４−（３
−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−
ピペラジニル］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウム塩。 化合物Ｃ：

【００３１】

【化１４】

【００３２】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−３−［
［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［（ヒドロキ
シフェニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム塩。

【００３３】化合物Ｄ：

【００３４】

【化１５】

【００３５】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
（アミノフェニルアセチル）アミノ］−３−［［４−（
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１
−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。

【００３６】化合物Ｅ：

【００３７】

【化１６】

【００３８】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−３−［
［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［［［［（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カル
ボニル］アミノ］（４−ヒドロキシフェニル）アセチル
］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸およ
びそのトリフルオロ酢酸塩。

【００３９】化合物Ｆ：

【００４０】

【化１７】

【００４１】（６Ｒ−トランス）−３−［［４−（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］−７−［（カルボキシフェニルア
セチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸ナトリウム塩。

【００４２】化合物Ｇ：

【００４３】

【化１８】

【００４４】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［１−［［（３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル
］−１−メチルエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。

【００４５】

【表１】

【００４６】本発明の化合物のいくつかのリン酸塩緩衝
液（ｐＨ７．４０；３℃）中の化学的安定性（半減期）
を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用
して決定した。ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ＰＲＰ
−１（２５０ｍｍ×４．１ｍｍ）カラムを、２８０ｎｍ
の紫外線検出において使用した。使用した移動相は、７
０％の０．０７２モルのリン酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）
および３０％のアセトニトリルの混合物中のテトラデシ
ルトリメチルアンモニウムブロミドの０．０１モルの溶
液から成っていた。ある実験において、ｐＨおよびアセ
トニトリル濃度の小さい調節を行って分解能を改良した
。安定性を決定するために、生成物のピークの積分の減
少を、それがもとの値の５０％に到達するまで、すなわ
ち、１半減期、モニターした。生成物ピークの積分対時
間の半対数プロットは本質的に直線であった。

【００４７】

【表２】 選択した化合物の化学的安定性（半減期；リン酸塩緩衝
液）ｐＨ７．４０；３７℃）化合物　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　半減期、日Ａ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１２．５Ｃ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．５
Ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．５Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　９．５哺乳動物、ヒトおよびヒト以外の
両者、におけるバクテリアの感染の処置または予防のた
めに、本発明の化合物は、このような感染の処置または
予防を必要とする哺乳動物に、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約
５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／
日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約１０ｍ
ｇ／ｋｇ／日〜約５５ｍｇ／ｋｇ／日の量の化合物を投
与することができる。

【００４８】この分野においてよく知られおり、そして
ペニシリンおよびセファロスポリンの感染部位への投与
において有用である投与の方法は、また、本発明の化合
物を哺乳動物の宿主に投与するとき使用であると考えら
れる。このような投与方法は、静脈内、筋肉内、および
腸内、例えば、座薬としての投与を包含する。種々の投
与方法に有用な適当な治療学的に不活性の担体、ならび
にこの分野においてよく知られている他の製剤学的アジ
ュバントを含めることができる。

【００４９】筋肉内または静脈内の注射溶液の単位投与
形態に適当な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポ
リオール、グリセロールおよび植物性油である。座薬に
適当な担体物質は、例えば、天然の油、硬化油状、ワッ
クス、脂肪および半液体または液体のポリオールである
。

【００５０】通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
コンシステンシー改良剤、浸透圧変更塩、緩衝物質、可
溶化剤、および酸化防止剤が製剤学的アジュバントとし
て考えられる。

【００５１】式Ｉの化合物、それらの対応する製剤学的
に許容されうる酸または塩基の付加塩、式Ｉの化合物の
水和物またはこのような塩の水和物は、本発明に従い、
工程： （ａ）一般式

【００５２】

【化１９】

【００５３】式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＺは
上に定義した通りである、の化合物およびその塩を、一
般式

【００５４】

【化２０】Ｒ３ＯＨ 式中、Ｒ３は上に定義した通りである、のカルボン酸ま
たはその反応性誘導体と反応させるか、あるいは（ｂ）
カルボキシ、アミノおよびヒドロキシ基の少なくとも１
つが保護されている式Ｉの対応する化合物を、式Ｉの化
合物に転化するか、あるいは （ｃ）Ｒ３が基（ａ）である式Ｉの化合物を調製するた
めに、一般式

【００５５】

【化２１】

【００５６】式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＺは
上に定義した通りである、の化合物またはその塩を、一
般式

【００５７】

【化２２】

【００５８】式中、Ｒ１５〜Ｒ１９、Ｒ６０、Ｒ６５お
よびｎは上に定義した通りである、の化合物またはその
塩と反応させるか、あるいは（ｄ）製剤学的に許容され
うる酸または塩基の付加塩または式Ｉの化合物の水和物
またはこのような塩の水和物を調製するため、式Ｉの化
合物をこのような塩または水和物またはこのような塩の
水和物に転化する、ことからなる方法により製造するこ
とができる。

【００５９】態様（ａ）に従う化合物ＩＩと酸Ｒ３ＯＨ
またはそれらの反応性官能性誘導体との反応は、それ自
体既知の方法に従い実施することができる。化合物ＩＩ
中のカルボキシ基は、例えば、エステル化により保護し
て、切り放し容易なエステル、例えば、シリルエステル
（例えば、トリメチルシリルエステル）を形成すること
ができる。カルボキシ基は、また、態様（ｂ）について
下に記載する保護エステル基により保護することができ
る。さらに、カルボキシ基は無機塩基または第３有機塩
基、例えば、トリエチルアミンとの塩の形成により保護
することができる。基Ｒ３の中に存在するアミノ基は保
護することができる。可能な保護基は、例えば、酸性加
水分解（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリチ
ル基）または塩基性加水分解（例えば、トリフルオロア
セチル基）により切り放すことができる基である。他の
保護基は、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨウ
ドアセチル基、ことにクロロアセチル基である。これら
の最後に述べた保護基はチオウレアの処理により切り放
すことができる。化合物ＩＩ中の７−アミノ基は、例え
ば、シリル保護基、例えば、トリメチルシリル基により
保護することができる。

【００６０】式Ｒ３ＯＨの酸の反応性官能性誘導体の例
は、ハライド（例えば、クロライド、ブロミドおよびフ
ルオライド）、アジド、無水物、ことに強酸との混合無
水物、エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステル）およびアミド（例えば、イミダゾリド）で
ある。

【００６１】化合物ＩＩの７−アミノ化合物と式Ｒ３Ｏ
Ｈの酸またはその反応性官能性誘導体との反応において
、例えば、式Ｒ３ＯＨの遊離酸を式ＩＩの化合物の前述
のエステルと、カーボジイミド、例えば、ジシクロヘキ
シルカーボジイミドの存在下に、不活性溶媒、例えば、
酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホル
ム、塩化メチレン、ベンゼンまたはジメチルホルムアミ
ド中で反応させ、引き続いてエステル基を切り放すこと
ができる。オキサゾリウム塩（例えば、Ｎ−エチル−５
−フェニル−イミダゾリウム−３’−スルホネート）を
、前述の反応において、カーボジイミドの代わりに使用
することができる。

【００６２】他の態様に従い、式ＩＩの酸の塩（例えば
、トリアルキルアンモニウム塩、例えば、トリエチルア
ンモニウム塩）を式Ｒ３ＯＨの酸またはその反応性官能
性誘導体と前述の不活性溶媒の１つの中で反応させる。

【００６３】さらに他の態様において、式Ｒ３ＯＨの酸
の酸ハライド、好ましくはクロライドを式ＩＩのアミン
と反応させる。この反応は好ましくは酸結合剤の存在下
に、例えば、水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウ
ムの存在下に、あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば、
炭酸カリウムの存在下に、あるいは低級アルキルアミン
、例えば、トリエチルアミンの存在下に実施する。溶媒
として、好ましくは水を、必要に応じて不活性有機溶媒
、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンと混合
して使用する。この反応は、また、非プロトン性有機溶
媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド中で実施する
ことができる。式ＩＩのシリル化化合物を使用するとき
、この反応は無水媒質中で実施する。

【００６４】アシル化のための有利な別の方法は、式Ｒ
３ＯＨの酸の２−ベンゾチアゾリルエステルまたは１−
ヒドロキシベンズチアゾリルエステルの使用を包含する
。例えば、２−ベンゾチアゾリルエステルを式ＩＩの化
合物と不活性有機溶媒、例えば、塩素化炭化水素、例え
ば、塩化メチレン、アセトン、酢酸エチルまたはこのよ
うな溶媒と水との混合物中で反応させることができる。 １−ヒドロキシベンズチアゾリルエステルは、式Ｒ３Ｏ
Ｈの酸を１−ヒドロキシベンズチアゾールおよびカーボ
ジイミド、ことにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジ
イミドまたはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルルカーボジイミ
ドと不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
または酢酸エチル中で反応させることによって使用する
ことができる。

【００６５】式ＩＩの７−アミノ化合物と式Ｒ３ＯＨの
酸またはその反応性誘導体との反応は、便利には、−４
０℃〜＋６０℃の温度、例えば、室温において実施する
ことができる。

【００６６】本発明の方法の態様（ｂ）は、式Ｉの化合
物のカルボキシ、アミノおよびヒドロキシ基の任意の脱
保護を包含する。この脱保護はそれ自体既知の方法に従
い実施し、そして次のように例示することができる：カ
ルボキシ基： カルボキシ基は、β−ラクタムまたはセファロスポリン
の分野において普通に使用されておりそして温和な条件
下に切り放し容易である、エステル保護基により保護す
ることができる。このような基の例は、Ｔ．Ｗ．グリー
（Ｇｒｅｅｎｅ）：有機合成における保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｓ）、第５章、ｐｐ．１
５２−１９２、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊ
ｏｈｎ　　Ｗｉｅｌｙ　　＆　　Ｓｏｎｓ）（１９８１
）に記載されている。これらのカルボキシ保護基のうち
で、次のものを述べることができる：ｐ−ニトロベンジ
ル、ｔ−ブチル、ベンズヒドリル、アリル、低級アルカ
ノイルオキシアルキル（例えば、アセトキシメチル、ピ
バロイルメチル、１−アセトキシエチルおよび１−ピバ
ロイルエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシアル
キル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル）、１
−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル）、ラクトニル（例えば
、フタリジルおよびチオフタリジル）、低級アルコキシ
メチル（例えば、メトキシメチル）および低級アルカノ
イルアミノメチル（例えば、アセチルアミドメチル）。 他のエステル基（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベン
ジルおよびシアノメチル）を、また、使用することがで
きる。保護基の切り放しはそれ自体既知の方法に従い実
施する。例えば、ｐ−ニトロベンジルは硫酸ナトリウム
の存在下に約０℃またはそれ以下〜室温において、溶媒
、例えば、ジメチルホルムアミド（水性）中の加水分解
により除去する；ｔ−ブチル、ベンズヒドリルおよびｐ
−メトキシベンジルはトリフルオロ酢酸との反応により
、必要に応じてアニソールのの存在下に、約０℃〜室温
において、補助溶媒、塩化メチレンを使用するか、ある
いは使用しないで除去する；アリルはパラジウム（Ｏ）
触媒のアリル交換反応により、２−エチルヘキサン酸の
ナトリウムまたはカリウム塩の存在下に除去する、参照
、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９８２、４７、５
８７。

【００６７】アミノ基： アミノ基は、同様に、β−ラクタムまたはセファロスポ
リンの分野において普通に使用されておりそして温和な
条件下に切り放し容易である、エステル保護基により保
護することができる。このような基の例は、Ｔ．Ｗ．グ
リー（Ｇｒｅｅｎｅ）：有機合成における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎ
ｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｓ）、第７章、ｐｐ．２
１８−２８２、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊ
ｏｈｎ　　Ｗｉｅｌｙ　　＆　　Ｓｏｎｓ）（１９８１
）に記載されている。これらのアミノ保護基のうちで、
次のものを述べることができる：アルコキシカルボニル
基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルなど、置換アルコ
キシカルボニル基、例えば、トリクロロエトキシカルボ
ニルなど、置換アルキルオキシカルボニル基、例えば、
ｐ−ニトロベンジルカルボニル、アラルキル基、例えば
、トリチルまたはベンズヒドリル、ハロゲン−アルカノ
イルｇの、例えば、クロロアセチル、ブロモアセチル、
ヨウドアセチルまたはトリフルオロアセチル。

【００６８】好ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニル
（ｔ−ＢＯＣ）およびトリチルである。

【００６９】アミノ保護基は、酸性加水分解（例えば、
ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリチル基）、例えば、
水性酸によるか、あるいは塩基性加水分解（例えば、ト
リフルオロアセチル基）により切り放すことができる。 クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨウドアセチル
基はチオウレアで処理することによって除去できる。酸
性加水分解により切り放すことができるアミノ保護基は
、好ましくは、ハロゲン化されていてもよい低級アルカ
ンカルボン酸の助けにより除去される。とくに、ギ酸ま
たはトリフルオロ酢酸を使用する。酸性加水分解は、一
般に、室温において実施するが、わずかに高いか、ある
いは低い温度（例えば、約０℃〜＋４０℃）において実
施することができる。塩基性条件下に切り放し可能な保
護基は、一般に、希水性苛性アルカリを使用して０℃〜
３０℃において加水分解する。クロロアセチル、ブロモ
アセチルおよびヨウドアセチル保護基は、酸性、中性ま
たはアルカリ性の媒質中の約０℃〜３０℃においてチオ
ウレアを使用して切り放すことができる。

【００７０】ヒドロキシ基： アミノ基は、β−ラクタムまたはセファロスポリンの分
野において普通に使用されておりそして温和な条件下に
切り放し容易である、エステル保護基により保護するこ
とができる。このような基の例は、Ｔ．Ｗ．グリー（Ｇ
ｒｅｅｎｅ）：有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ
　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｓ）、第２および３章、ｐｐ
．１０−１１３、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（
Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｅｌｙ　　＆　　Ｓｏｎｓ）（１９８
１）に記載されている。これらのヒドロキシ保護基の特
定の例は、次のものを包含する：カテコール保護基、例
えば、ジフェニルメチレン、これは湿ったトリフルオロ
酢酸で０℃において除去される；フェノール保護基、例
えば、アセチル、これは重炭酸ナトリウムを使用して水
性メタノール中で室温またはそれ以下の温度において加
水分解により除去される；およびアルコール保護基、例
えば、ジクロロアセチル、これはほぼ室温において温和
な塩基性加水分解により除去される。

【００７１】本発明の方法の変法（ｃ）に従い、式ＩＩ
Ｉのケトセファロスポリンまたはその塩を式ＩＶのＯ−
置換ヒドロキシアミンまたはその塩と反応させる。塩と
して、好ましくは鉱酸の塩、例えば、塩酸塩、または有
機スルホネート、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩が
考えられる。式ＩＶの化合物の塩は、好ましくは、ほぼ
等モル量からわずかに過剰量で使用される。この反応は
好ましくは極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、水または、ことにジメチルアセタミド中
で実施する。後者の溶媒を使用するとき、ことに高い量
のｓｙ型の最終生成物が得られる。温度は好ましくは０
℃〜室温である。

【００７２】本発明により提供される方法の態様（ｄ）
従う式Ｉの塩および水和物または前記塩の水和物の調製
は、それ自体既知の方法に従い、例えば、式Ｉのカルボ
ン酸またはその塩を等モル量の所望の塩基と、便利には
溶媒、例えば、水または有機溶媒（例えば、エタノール
、メタノール、アセトンなど）中で反応させることによ
って実施することができる。相応して、塩の形成は有機
または無機の塩の添加により生ずる。塩の形成を実施す
る温度は臨界的ではない。塩の形成は室温において実施
することができるが、室温よりわずかに高いか、あるい
は低い温度、例えば、０℃〜＋５０℃の範囲の温度にお
いて実施することができる。

【００７３】水和物の調製は調製プロセスの過程におい
て自動的に通常起こるか、あるいは最初に無水の生成物
の吸湿性の結果として起こる。水和物の調製をコントロ
ールするために、式Ｉの完全にまたは部分的に無水のカ
ルボン酸またはその塩を湿った雰囲気（例えば、約＋１
０℃〜＋４０℃において）に暴露することができる。次
の反応の概要は、本発明の新規な化合物を製造する上記
の方法を例示するものである：

【００７４】

【化２３】

【００７５】

【化２４】

【００７６】

【化２５】

【００７７】

【化２６】

【００７８】上の反応の概要１〜４において、反応の概
要において説明されていないか、あるいは容易に明らか
でない記号は次のような意味を有する：Ｐｈ＝フェニル ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド Ｒ”＝ベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンジルＭＥＫ＝
メチルエチルケトン Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル Ｅｔ＝エチル Ｍｅ＝メチル 下の実施例において、特記しない限り、すべての溶媒の
混合物は体積／体積基準である。すべての他の溶液は、
特記しない限り、重量／重量基準である。すべての温度
は、特記しない限り、セ氏度である。

【００７９】

【実施例】

実施例１

【００８０】

【化２７】

【００８１】（６Ｒ−トランス）−３−（クロロメチル
）−７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（１） ２００ｍｌの塩化メチレン中の９．９３ｇ（０．０２モ
ル）の（６Ｒ−トランス）−３−（ヒドロキシメチル）
−７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（１４）の溶液を−４０℃に冷却し
た。１度に、５．００ｇ（０．０２４モル）の五塩化リ
ンを添加し、次いで１〜２分以内に２．００ｍｌ（０．
０２５モル）のピリジンを添加した。反応混合物を−３
０〜−４０℃において１．５時間撹拌し、次いで２５０
ｍｌの水および１００ｍｌの塩化メチレンの冷混合物中
に注いだ。有機相を水および水性重炭酸ナトリウムで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮す
ると、定量的収率の標題化合物が得られた。

【００８２】実施例２

【００８３】

【化２８】

【００８４】（６Ｒ−トランス）−３−［［４−（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］−７−［［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］アミノ］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１６）２．
５８ｇ（０．００５モル）の実施例１からの生成物（１
）、０．７５ｇ（０．００５モル）のヨウ化ナトリウム
および１００ｍｌのＤＭＦの混合物を３０分間撹拌し、
次いで１．６６ｇ（０．００５モル）のシプロフロキサ
シンおよび０．５０ｇ（０．００６モル）の重炭酸ナト
リウムを添加し、そして一夜撹拌した。不溶性部分を濾
過により除去し、そして残留物を２００ｍｌの酢酸エチ
ル、２００ｍｌの塩化メチレンおよび１００ｍｌの水の
混合物中に取った。水性相を分離し、そして１００ｍｌ
の１：１の酢酸エチル：塩化メチレンで抽出した。 一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て減圧下に濃縮した。残留物をエーテルで粉砕すると、
１．８６ｇの粗生成物が固体として得られた。この物質
の１．２３ｇを７０〜２３０メッシュのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ５％のメタノール／クロロホル
ムで溶離すると、０．９９ｇ（３７％）の標題化合物が
得られた。

【００８５】実施例３

【００８６】

【化２９】

【００８７】（６Ｒ−トランス）−７−アミノ−３−［
［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［（カルボキ
シフェニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１８）５３ｍｌの
トリフルオロ酢酸、５３ｍｌの塩化メチレンおよび５．
３ｍｌのアニソールの混合物中の１．３２ｇ（０．００
１６３モル）の上の化合物（１６）の溶液を０〜５℃に
１６時間保持した。この混合物を減圧下に濃縮乾固した
。残留物をエーテルで粉砕すると、１．２０ｇ（９５％
）の標題化合物が固体として得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）
１７８９，１７１２−１６７７，１６３０ｃｍ−１；Ｍ
Ｓｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。

【００８８】実施例４

【００８９】

【化３０】

【００９０】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［１−（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−メチルエトキ
シ］イミノ］アセチル］アミノ］−３−［［４−（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸（１８ａ） ０．５３７ｇ（０．７８９ミリモル）の実施例３からの
化合物（１８）、１５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、０．３１７ｇ（３．７８ミリモル）の重炭酸ナト
リウム、および１５ｍｌの水の混合物を０〜５℃におい
て２０分間撹拌した。次いで、１０ｍｌのＴＨＦ中の０
．７６８ｇ（１．６１ミリモル）の（Ｚ）−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ベンゾチアオル
−２−イルチオ）−２−オキソエチル］イミノ］オキシ
）−２−メチルプロパン酸１，１−ジメチルエチルエス
テルの溶液を添加し、そして０〜５℃において１５分間
撹拌した。次いで、冷却浴を除去し、そしてこの混合物
を室温において一夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下に蒸発さ
せ、そして残留水溶液を酢酸エチルで洗浄した。ｐＨを
２Ｎ水性ＨＣｌの添加により５．５に調節すると、固体
が沈澱した。濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、そ
して減圧下に乾燥すると、０．４２４ｇ（６３％）の生
成物が得られた。

【００９１】実施例５

【００９２】

【化３１】

【００９３】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−
３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キ
ノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（化合物Ａ）１
９ｍｌのトリフルオロ酢酸、１．９ｍｌのアニソールお
よび１９ｍｌの塩化メチレンの０．４７２ｇ（０．５５
３ミリモル）の上の中間体の溶液を０〜５℃に１６時間
保持した。この混合物をを減圧下に濃縮乾固した。塩化
メチレンを添加し、そして蒸発を反復した。残留物をエ
ーテルで粉砕すると、トリフルオロ酢酸塩の形態で固体
の生成物が得られた。これを水性重炭酸ナトリウムｐＨ
７中に溶解し、そして２０ｇのウォーターズ（Ｗａｔｅ
ｒｓ）Ｃ１８シリカのクロマトグラフィーにかけ、３０
％のアセトニトリルまでの水性アセトニトリル勾配で溶
離した。適当な分画を一緒にし、減圧下に濃縮し、そし
て凍結乾燥してナトリウム塩として精製すると、０．３
６３ｇ（７８％）の化合物Ａが得られた。ＩＲ（ＫＢｒ
）１７６２，１６５８，１６２８ｃｍ−１；ＭＳｍ／ｚ
８４３（Ｍ＋Ｈ）＋。

【００９４】実施例６

【００９５】

【化３２】

【００９６】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシメト
キシ）イミノ］アセチル］アミノ］−３−［［４−（３
−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−
ピペラジニル］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウム塩（化合物Ｂ）化合物Ｂの調製のた
めに上の実施例に類似する手順を使用して、中間体（１
８）を７４％の収率で（Ｚ）−［［［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ベンゾチアオル−２−イルチ
オ）−２−オキソエチル］イミノ］オキシ）−２−メチ
ルプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステルでアシル
化し、次いでトリフルオロ酢酸−アニソールで塩化メチ
レン中で脱保護した。Ｃ１８逆相クロマトグラフィーに
よりナトリウムとして精製後、化合物Ｄが７１％の収率
で得られた。

【００９７】ＩＲ（ＫＢｒ）３４１０，１７６０，１６
２２ｃｍ−１；ＭＳｍ／ｚ８１５（Ｍ＋Ｈ）＋。

【００９８】実施例７

【００９９】

【化３３】

【０１００】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−３−（
クロロメチル）−７−［（ヒドロキシフェニル−アセチ
ル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（８） ３０ｍｌの塩化メチレン中の１．２６ｇ（３．０５ミリ
モル）の（６Ｒ−トランス）−７−アミノ−３−クロロ
メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（２）　　、０．４６４ｇ（３．０５
ミリモル）のＲ−マンデル酸および０．４１２ｇ（３．
０５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
混合物を撹拌し、０．６２８ｇ（３．０５ミリモル）の
１，３−ジシクロヘキシルカーボジイミドを添加し、そ
してこの混合物を１６時間撹拌した。不溶性部分を濾過
により除去した。濾液を０．１モルのリン酸および次い
で水で洗浄した。塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして減圧下に濃縮乾固した。１０ｍｌの部分
のアセトニトリルでさらに２回粉砕した後、０．８８１
ｇ（５３％）の標題化合物が得られた。

【０１０１】実施例８

【０１０２】

【化３４】

【０１０３】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］−３−（ヨウ
ドメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（９） ０．２０ｇ（０．３６４ミリモル）の実施例７からの上
のクロロ化合物（８）、０．２７３ｇ（１．８２ミリモ
ル）のヨウ化ナトリウムおよび６ｍｌのメチルエチルケ
トンの混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を減
圧下に蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル中に取った
。有機溶液を冷５％の水性チオ硫酸ナトリウムおよびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧
下に濃縮乾固すると、０．２１７ｇ（９３％）の標題化
合物が得られた。

【０１０４】実施例９

【０１０５】

【化３５】

【０１０６】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−３−［
［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［（ヒドロキ
シフェニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２０）０．
２１７ｇ（０．３３８ミリモル）の実施例８において調
製したイオダイド、２８．４ｍｇ（０．３３８ミリモル
）の重炭酸ナトリウム、および７ｍｌのＤＭＦの混合物
を３時間撹拌した。水および１：１の酢酸エチル：塩化
メチレンの混合物を残留物に添加した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮乾固すると、０
．２３８ｇ（８３％）の標題化合物が得られた。

【０１０７】実施例１０

【０１０８】

【化３６】

【０１０９】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−３−［
［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［（ヒドロキ
シフェニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム塩（化合物Ｃ）３．６ｍｌの
トリフルオロ酢酸、３．６ｍｌの塩化メチレンおよび０
．３６ｍｌのアニソール中の９０．５ｍｇの実施例９の
生成物の溶液を０℃に１５分間保持した。 この混合物を減圧下に濃縮乾固し、そして残留物をエー
テルで粉砕すると、６７．０ｍｇの固体のトリフルオロ
酢酸塩が得られた。この塩を水性重炭酸ナトリウムｐＨ
８中に溶解し、そして２ｇのＣ１８逆相クロマトグラフ
ィーにより精製し、３０％のアセトニトリルまでのアセ
トニトリル−水の勾配で溶離した。適当な分画を一緒に
し、減圧下に濃縮乾固し、そして凍結乾燥すると、４０
．６ｍｇ（５４％）の生成物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ
）１７５８，１６６５，１６２８ｃｍ−１；ＭＳｍ／ｚ
７００（Ｍ＋Ｈ）＋，７２２（Ｍ＋Ｎａ）＋。

【０１１０】実施例１１

【０１１１】

【化３７】

【０１１２】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
（アミノフェニルアセチル）アミノ］−３−［［４−（
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１
−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｄ）出発物質Ｂ
−ｔ−Ｂｏｃ保護されたＲ−フェニルグリシンおよび（
６Ｒ−トランス）−７−アミノ−３−クロロメチル−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル（２）から、実施例７〜１０に類似する手順を使
用して、化合物Ｄを調製した。

【０１１３】実施例１２

【０１１４】

【化３８】

【０１１５】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−３−［
［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［［［［（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カル
ボニル］アミノ］（４−ヒドロキシフェニル）アセチル
］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロ酢酸塩（化合物Ｆ）出発物質（Ｒ）−［［（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カル
ボニル］アミノ］（４−ヒドロキシフェニル）酢酸およ
び（６Ｒ−トランス）−７−アミノ−３−クロロメチル
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２）から、実施例７〜１０に類似する手順
を使用して、化合物Ｅを調製した。

【０１１６】ＩＲ（ＫＢｒ）１７８５，１７１５，１６
８０ｃｍ−１；ＭＳｍ／ｚ８８３（Ｍ＋Ｈ）＋。

【０１１７】実施例１３

【０１１８】

【化３９】

【０１１９】（６Ｒ−トランス）−３−［［４−（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］−７−［（カルボキシフェニルア
セチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸ナトリウム塩（化合物Ｆ） 出発酸フェニルマロン酸モノジフェニルメチルエステル
を使用し、そして実施例７〜１０に類似する手順を使用
して、化合物Ｆを調製した。ＭＳｍ／ｚ７５０（Ｍ＋Ｈ
）＋。

【０１２０】実施例１４

【０１２１】

【化４０】

【０１２２】（６Ｒ−トランス）−３−［［４−（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］−８−オキソ−７−［（フェニル
アセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４
．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−メト
キシベンジル（３） ０．４９ｇ（１ミリモル）の（６Ｒ−トランス）−３−
（クロロメチル）−８−オキソ−７−［（フェニルアセ
チル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２
．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸４−メトキシ
ベンジルエステル（２２）および１２ｍｌのメチルエチ
ルケトンの混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸
発させ、そして残留物を２５ｍｌの塩化メチレンおよび
１５ｍｌの水中に取った。有機相を分離し、そして１５
ｍｌの５％の水性チオ硫酸ナトリウムおよび次いで１５
ｍｌの水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして減圧下に濃縮乾固した。この残留物と３３２
ｍｇ（１ミリモル）のシプロフロキサシン、１０１ｍｇ
（１．２ミリモル）の重炭酸ナトリウム、および２０ｍ
ｌのＤＭＦの混合物を１８時間撹拌した。この混合物を
濾過して少量の不溶性固体を除去し、そしてこの溶液を
減圧下に濃縮乾固した。残留物を２５ｍｌの塩化メチレ
ンおよび２５ｍｌの水中に取った。有機相を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮乾固した。 １５ｍｌのエーテルで粉砕すると、残留物は徐々に固化
して４０２ｍｇ（５２．２％）の標題化合物が得られた
。

【０１２３】実施例１５

【０１２４】

【化４１】

【０１２５】（６Ｒ−トランス）−３−［［４−（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］−８−オキソ−７−［（フェニル
アセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４
．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩（２６） ７ｍｌの塩化メチレンおよび０．７ｍｌのアニソール中
の０．３４ｇ（０．４４ミリモル）の実施例１４からの
生成物（３）の溶液を氷で冷却し、７ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸を添加し、そしてこの溶液を０℃に１時間保持し
た。次いで、この混合物を減圧下に濃縮乾固した。塩化
メチレンを残留物に添加し、そして再びこの混合物を濃
縮乾固した。残留物５０ｍｌのエーテルで粉砕した。生
ずる固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧下に
乾燥すると、０．２８ｇ（８１．７％）の標題化合物が
得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）１７８２，１７１８，１６６
８，１６２８ｃｍ−１；ＭＳｍ／ｚ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
。

【０１２６】実施例１６

【０１２７】

【化４２】

【０１２８】（６Ｒ−トランス）−７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（オキソ）アセチル］アミノ］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（５） ３０ｍｌのＴＨＦ中の２０７ｍｇ（０．５ミリモル）の
（６Ｒ−トランス）−７−アミノ−３−クロロメチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（２）および２０８ｍｇ（０．６５ミリモル）
の２−アミノ−４−チアゾールチオグリオキシル酸Ｓ−
（２−ベンゾチアゾリル）エステルの混合物を室温にお
いて３時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして
残留物を２３０〜４００メッシュのシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、２：３酢酸エチルおよび塩化メチ
レンの混合物で溶離して精製すると、２２５ｍｇ（７９
％）の標題化合物が得られた。

【０１２９】実施例１７

【０１３０】

【化４３】

【０１３１】（６Ｒ−トランス）−７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（オキソ）アセチル］アミノ］−
３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キ
ノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（
６） ２２５ｍｇ（０．３９６ミリモル）の実施例１６からの
生成物、１３１ｍｇ（０．３９６ミリモル）のシプロフ
ロキサシン、４０ｍｇ（０．４７５ミリモル）の重炭酸
ナトリウム、５９ｍｇ（０．３９６ミリモル）のヨウ化
ナトリウムおよび４ｍｌのＤＭＦの混合物を６時間撹拌
した。少量の不溶性固体を濾過により除去した。濾液を
減圧下に濃縮乾固した。残留物をＴＨＦで粉砕し、不溶
性部分を濾過しそして廃棄し、そして濾液を減圧下に蒸
発させた。結果を冷エーテルで粉砕すると、２８０ｇｍ
ｇ（８２％）の標題化合物が得られた。

【０１３２】実施例１８

【０１３３】

【化４４】

【０１３４】（６Ｒ−トランス）−７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（オキソ）アセチル］アミノ］−
３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キ
ノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（７）６
ｍｌの塩化メチレンおよび０．８ｍｌのアニソール中の
２８０ｍｇ（０．３２ミリモル）の実施例１７の生成物
（６）の懸濁液を撹拌し、そして氷で冷却し、５．５ｍ
ｌのトリフルオロ酢酸を０℃において３０分かけて滴々
添加した。残留物を石油エーテルの部分で反復して粉砕
した。次いで、残留物を１ｍｌの塩化メチレンおよび５
ｍｌの酢酸エチルの塩化メチレンで粉砕すると、２１５
ｍｌの固体が得られた。メタノールおよびアセトンでさ
らに洗浄した後、１３０ｍｇ（５０％）の標題化合物が
得られた。

【０１３５】実施例１９

【０１３６】

【化４５】

【０１３７】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［１−［［（３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル
］−１−メチルエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（化合物Ｇ） １．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１３０
ｍｇ（０．１６ミリモル）の実施例１８からの生成物（
７）および９０ｍｇ（０．２６７ミリモル）の３，４−
ジヒドロキシ安息香酸２−［２−（アミノオキシ）−２
−メチル−１−オキソプロピル］ヒドラジン塩酸塩（３
４）の混合物を０℃において６４時間撹拌した。この混
合物を減圧下に濃縮乾固し、そして残留物を１２ｍｌの
水とともに０℃において１時間撹拌した。生ずる固体を
濾過し、次いで重炭酸ナトリウムでｐＨ７．４にした１
０ｍｌの水中に溶解した。水溶液を酢酸エチルおよび塩
化メチレンで洗浄し、そして生成物を２Ｎ塩酸のｐＨ６
．５への添加により沈澱させた。沈澱を遠心し、水で洗
浄し、そして再び遠心すると、乾燥後、９０ｍｇ（６０
％）の固体が得られた。

【０１３８】この物質を２．３５ｍｌのプロピレングリ
コールおよび０．８５ｍｌのアセトンとともに撹拌し、
そしてアセトン中の０．０６ｍｌ（０．１２モル）の２
Ｎのナトリウム２−エチルヘキサノエートを添加した。 完全な溶解が起こるまで撹拌した。１時間かけて、２０
ｍｌのアセトンを添加して、生成物のナトリウム塩を沈
澱させた。この沈澱を５ｍｌのアセトンで粉砕し、濾過
し、そして減圧下に乾燥する、４０ｍｇの標題化合物が
得られた。ＭＳｍ／ｚ９７１（Ｍ＋Ｈ）＋。

【０１３９】実施例２０

【０１４０】

【化４６】

【０１４１】［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［１−［［（３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル
］−１−メチルエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（化合物Ｈ） 実施例１９において２−［２−（アミノオキシ）−２−
メチル−１−オキソプロピル］ヒドラジン塩酸塩の代わ
りにＯ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）ヒドロキシ
アミンを使用すると、上の標題化合物Ｈが得られた。

【０１４２】次の実施例によって、本発明により得られ
たセファロスポリン誘導体を含有する製剤を説明する。

【０１４３】実施例Ａ 筋肉内投与のための乾燥アンプルの製造：１ｇの活性成
分の凍結乾燥物を通常の方法で調製し、そしてアンプル
の中に充填する。無菌の水のアンプルは１０％のポリプ
ロピレングリコールを含有する。投与の前に、凍結乾燥
物を２．５ｍｌの２％のリドカイン塩酸塩溶液で処理す
る。

【０１４４】活性成分として、上の実施例に従い調製し
た最終生成物の１つを使用することができる。

【０１４５】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１４６】１、一般式

【０１４７】

【化４７】

【０１４８】式中、Ｒ３は式

【０１４９】

【化４８】

【０１５０】の基であり、Ｒ６０およびＲ６５は水素ま
たは低級アルキルであり、Ｒ１５〜Ｒ１９は各々独立に
水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、ｎは０または
１であり、Ｒ４およびＲ５の各々は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシまたはアミノであり、Ｒ７
は水素または低級アルキルであり、そしてＲ８は低級ア
ルキル、ハロ低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロフェニルであ
り、そしてＺはＮまたはＣ−Ｒ９であり、ここでＲ９は
水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、そしてＲ４がフルオロであるとき、Ｒ５およびＲ
７は水素であり、Ｒ８はシクロプロピルであり、そして
ＺはＣ−Ｈであり、Ｒ３は、また、基

【０１５１】

【化４９】

【０１５２】の１つであり、ここでＲ６１およびＲ６６
は水素またはメチルであり、Ｒ１５〜Ｒ１９は上に定義
した通りであり、そしてＲ９０は水素、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、アミノまたは［［４−（低級アルキル）−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジニル］カルボニル］アミ
ノである、のセファロスポリン誘導体、その製薬学的に
許容されうる酸または塩基付加塩、式Ｉの化合物の水和
物およびこのような塩の水和物。

【０１５３】２、ＺはＣ−Ｒ９であり、ここでＲ９は水
素またはハロゲンである上記第１項記載の化合物。

【０１５４】３、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５およびＲ
７は水素であり、Ｒ８はシクロプロピルであり、そして
ＺはＣ−Ｈである上記第１または２項記載の化合物。

【０１５５】４、Ｒ３は

【０１５６】

【化５０】

【０１５７】から成る群より選択される上記第１項記載
の化合物。

【０１５８】５、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７
−［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［１−［［（
３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］カルボ
ニル］−１−メチルエトキシ］イミノ］アセチル］アミ
ノ］−３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸およびその製薬学的に
許容されうる酸または塩基付加塩。

【０１５９】６、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７
−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（１−カルボ
キシ−１−メチルエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ
］−３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸およびその製薬学的に許
容されうる酸または塩基付加塩。

【０１６０】７、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７
−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシ
メトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−３−［［４−
（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−
１−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２
−カルボン酸およびその製薬学的に許容されうる酸また
は塩基付加塩。

【０１６１】８、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−３
−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノ
リニル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［（ヒド
ロキシフェニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸およびその製薬学的に許容されうる
酸または塩基付加塩。

【０１６２】９、［６Ｒ−［６α，７β（Ｒ）］］−７
−［（アミノフェニルアセチル）アミノ］−３−［［４
−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）
−１−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸およびその製薬学的に許容されうる酸ま
たは塩基付加塩。

【０１６３】１０、［６Ｒ−［６α，７β（Ｒ）］］−
３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キ
ノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［［［
［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
）カルボニル］アミノ］（４−ヒドロキシフェニル）ア
セチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸およびその製薬学的に許容されうる酸または塩基付加
塩。

【０１６４】１１、（６Ｒ−トランス）−３−［［４−
（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−
１−ピペラジニル］メチル］−７−［（カルボキシフェ
ニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸およびその製薬学的に許容されうる酸または塩
基付加塩。

【０１６５】１２、（６Ｒ−トランス）−３−［［４−
（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−
１−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ−７−［（フ
ェニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸お
よびその製薬学的に許容されうる酸または塩基付加塩。

【０１６６】１３、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−
７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（３，４−
ジヒドロキシベンジルオキシ）イミノ］アセチル］アミ
ノ］−３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸およびその製薬学的に
許容されうる酸または塩基付加塩。

【０１６７】１４、一般式

【０１６８】

【化５１】

【０１６９】式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＺは
上に定義した通りである、の化合物およびその塩。

【０１７０】１５、製薬学的に活性な物質としての上記
第１〜１３項のいずれかに記載の化合物。

【０１７１】１６、感染症の処置および予防のための製
薬学的に活性な物質としての上記第１〜１３項のいずれ
かに記載の化合物。

【０１７２】１７、上記第１〜１３項のいずれかに記載
の最終生成物を含有する製剤。

【０１７３】１８、上記第１〜１３項のいずれかに記載
の最終生成物を含有する感染症の処置および予防のため
の製剤。

【０１７４】１９、工程： （ａ）一般式

【０１７５】

【化５２】

【０１７６】式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＺは
上に定義した通りである、の化合物およびその塩を、一
般式

【０１７７】

【化５３】Ｒ３ＯＨ 式中、Ｒ３は上に定義した通りである、のカルボン酸ま
たはその反応性誘導体と反応させるか、あるいは（ｂ）
カルボキシ、アミノおよびヒドロキシ基の少なくとも１
つが保護されている式Ｉの対応する化合物を、式Ｉの化
合物に転化するか、あるいは （ｃ）Ｒ３が基（ａ）である式Ｉの化合物を調製するた
めに、一般式

【０１７８】

【化５４】

【０１７９】式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＺは
上に定義した通りである、の化合物またはその塩を、一
般式

【０１８０】

【化５５】

【０１８１】式中、Ｒ１５〜Ｒ１９、Ｒ６０、Ｒ６５お
よびｎは上に定義した通りである、の化合物またはその
塩と反応させるか、あるいは （ｄ）製薬学的に許容されうる酸または塩基付加塩また
は式Ｉの化合物の水和物またはこのような塩の水和物を
調製するため、式Ｉの化合物をこのような塩または水和
物またはこのような塩の水和物に転化する、ことからな
る上記第１項記載の化合物の製造方法。

【０１８２】２０、病気の処置および予防における上記
第１〜１３項のいずれかに記載の化合物の使用。

【０１８３】２１、感染症の処置および予防における上
記第１〜１３項のいずれかに記載の化合物の使用。

【０１８４】２２、感染症の処置および予防のための薬
物の調製における上記第１〜１３項のいずれかに記載の
化合物の使用。

【０１８５】２３、上記第１９項記載の方法またはその
明らかな化学的同等の方法により調製された上記第１〜
１３項のいずれかに記載の化合物。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 式中、Ｒ３は式 【化２】 の基であり、Ｒ６０およびＲ６５は水素または低級アル
   キルであり、Ｒ１５〜Ｒ１９は各々独立に水素、ハロゲ
   ンまたはヒドロキシであり、ｎは０または１であり、Ｒ
   ４およびＲ５の各々は水素、ハロゲン、低級アルキル、
   低級アルコキシまたはアミノであり、Ｒ７は水素または
   低級アルキルであり、そしてＲ８は低級アルキル、ハロ
   低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはモノ
   −、ジ−もしくはトリ−ハロフェニルであり、そしてＺ
   はＮまたはＣ−Ｒ９であり、ここでＲ９は水素、ハロゲ
   ン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、そして
   Ｒ４がフルオロであるとき、Ｒ５およびＲ７は水素であ
   り、Ｒ８はシクロプロピルであり、そしてＺはＣ−Ｈで
   あり、Ｒ３は、また、基 【化３】 の１つであり、ここでＲ６１およびＲ６６は水素または
   メチルであり、Ｒ１５〜Ｒ１９は上に定義した通りであ
   り、そしてＲ９０は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、ア
   ミノまたは［［４−（低級アルキル）−２，３−ジオキ
   ソ−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノである、の
   セファロスポリン誘導体、その製薬学的に許容されうる
   酸または塩基付加塩、式Ｉの化合物の水和物およびこの
   ような塩の水和物。
2. 【請求項２】　　ＺはＣ−Ｒ９であり、ここでＲ９は水
   素またはハロゲンである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５およびＲ
   ７は水素であり、Ｒ８はシクロプロピルであり、そして
   ＺはＣ−Ｈである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ３は 【化４】 から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７
   −［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［１−［［（
   ３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］カルボ
   ニル］−１−メチルエトキシ］イミノ］アセチル］アミ
   ノ］−３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロ
   ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
   ７−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−
   オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
   クト−２−エン−２−カルボン酸およびその製薬学的に
   許容されうる酸または塩基付加塩。
6. 【請求項６】　　［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７
   −［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（１−カルボ
   キシ−１−メチルエトキシ］イミノ］アセチル］アミノ
   ］−３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピ
   ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
   −キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−８−オ
   キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
   ト−２−エン−２−カルボン酸およびその製薬学的に許
   容されうる酸または塩基付加塩。
7. 【請求項７】　　［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７
   −［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシ
   メトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−３−［［４−
   （３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−
   １−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ−５−チア−
   １−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２
   −カルボン酸およびその製薬学的に許容されうる酸また
   は塩基付加塩。
8. 【請求項８】　　［６Ｒ−［６α，７β（Ｒ）］］−３
   −［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６
   −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノ
   リニル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［（ヒド
   ロキシフェニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−
   チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
   ン−２−カルボン酸およびその製薬学的に許容されうる
   酸または塩基付加塩。
9. 【請求項９】　　［６Ｒ−［６α，７β（Ｒ）］］−７
   −［（アミノフェニルアセチル）アミノ］−３−［［４
   −（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオ
   ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）
   −１−ピペラジニル］メチル］−８−オキソ−５−チア
   −１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
   ２−カルボン酸およびその製薬学的に許容されうる酸ま
   たは塩基付加塩。
10. 【請求項１０】　　［６Ｒ−［６α，７β（Ｒ）］］−
    ３−［［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−
    ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キ
    ノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−［［［
    ［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
    ）カルボニル］アミノ］（４−ヒドロキシフェニル）ア
    セチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
    シクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
    酸およびその製薬学的に許容されうる酸または塩基付加
    塩。
11. 【請求項１１】　　（６Ｒ−トランス）−３−［［４−
    （３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
    −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−
    １−ピペラジニル］メチル］−７−［（カルボキシフェ
    ニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−
    アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カ
    ルボン酸およびその製薬学的に許容されうる酸または塩
    基付加塩。