JPH0433791B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式： 〔式中R₁は水素、炭素原子１〜３個のアルキ
ル基又は炭素原子２〜４個のアルカノイル基を表
わしかつR₂はハロゲンを表わす］の新規７−ブ
ロム−５−（２−ハロゲンフエニル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−化合
物及びその酸付加塩、その製法及び該化合物を含
有する製薬的調剤並びに該化合物を製造するため
の中間生成物に関する。R₁が水素又は炭素原子
１〜２個のアルキル基を表わすと有利である。特
に、ハロゲン置換基R₂は弗素、塩素又は臭素、
殊に塩素を表わす。 西ドイツ国特許公開第2221558号明細書及び同
第2355160号明細書には２位に置換されたメチル
基を有する５−フエニル−1H−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン−誘導体が記載さ
れており、これは中枢神経系に作用する性質、特
に鎮痙性、精神安定性、鎮静性及び筋弛緩性を有
する。 本発明による新規化合物は前記の特許公開明細
書に挙げられた一般式には包含されるが、これら
の特許公開明細書中には挙げられていない。 西ドイツ国特許第2520937号明細書にも同様に
前記の特許公開明細書による一般式に包含される
１−メチル−７−ブロム−２−アルコキシメチル
−５−（２−ハロゲンフエニル）−1H−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−化合物が
特許請求されている。この西ドイツ国特許から、
１−メチル−５−フエニル−１，４−ベンゾジア
ゼピン−骨格の７位に臭素置換基を導入すること
により特に有利な作用性が達成されることが公知
である。それ故、この西ドイツ国特許第2520937
号明細書で特許請求されている優れた群類の７−
ブロム−１−メチル−２−アルコキシメチル−５
−（２−ハロゲンフエニル）−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピンは前記の西ドイ
ツ国特許公開明細書に記載された化合物に比べ
て、例えば７−ブロム−化合物に類縁の７−クロ
ル−化合物に比べて、一方の鎮痙性、不安解消性
及び攻撃抑制性の作用性と他方の鎮静性及び筋弛
緩性の作用性（不所望な副作用を惹起する）との
間の著しく改良された用量間隔により優れてい
る。 本発明は、不安解消、攻撃抑制に有効な、改良
された作用プロフイールを有する新規の５−フエ
ニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン誘導体を開示するという課題に基いて
いる。 ところで、１位で未置換の本発明による新規の
２−ヒドロキシメチル−、２−アルカノイルオキ
シメチル−及び２−アルコキシメチル−７−ブロ
ム−５−（２−ハロゲンフエニル）−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンが有用な
精神薬理学的性質を有しかつ優れた不安解消−攻
撃抑制作用を展開しかつ類縁の１−メチル−２−
ヒドロキシメチル−もしくは１−メチル−２−ア
ルコキシメチル−７−ブロム−５−（２−ハロゲ
ンフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピンとは、極めて有利な作用プロフ
イールにより異なることが判明し驚異的であつ
た。 １位で未置換の新規化合物は類縁の１−メチル
−化合物に比べて改良された攻撃抑制−不安解消
作用と共に、筋共同作用及び筋緊張に負の影響を
及ぼす作用性が著しく低減する点で優れている。
それ故、１位で未置換の本発明の化合物では筋共
同作用もしくは筋緊張の妨害に関する有効量は相
応する１−メチル化合物の約２〜３倍である。こ
れに対して、本発明化合物の攻撃抑制不安解消作
用は、相応する１−メチル化合物で必要とされる
用量の約半分に過ぎない用量で認められる。それ
故、有効量と不所望な副作用との間の用量間隔を
幾倍にもする用量が達成される。この有利な作用
範囲は精神病者の通院療法に本化合物を使用する
には非常に重要である。 １位で未置換の本発明による化合物が相応する
１−メチル化合物に比較して有する驚異的に有利
な作用プロフイールは以下に記載したマウスで行
なつた薬理学的標準試験の結果から明らかであ
る。本発明による化合物及びこれに類縁の１−メ
チル化合物と共に比較物質としてジアゼパム（市
販製品：Valium）も一緒に試験した。後記の表
において試験結果ではジアゼパムの有効量を１と
しかつ他の化合物の有効量はジアゼパム用量の倍
数として記載する。 薬理試験法 １ 急性毒性 急性７日間毒性を白色の断食させたNMRIマ
ウスに１回経口投与した後で測定しかつEDVに
関するLD₅₀値をプロビツト分析により計算する。 ２ 不安解消及び攻撃抑制作用に関する試験マウ
スで隔離によりひき起される攻撃性を抑制するた
めの有効量の測定。試験前にマウスを４週間単独
用カゴ中に厳重に隔離する。その後、この隔離し
たマウスはそこに入れた隔離しなかつたマウスに
特発的に攻撃する。試験物質を隔離したマウスに
経口的に投与しかつ60分後に攻撃的挙動を50％低
減する用量を測定する（ED₅₀）。この試験順序
〔Weischer及びOpitz著、“Arch.int.
Pharmacodyn.”、195巻、252頁（1972年）によ
る別法〕で得られた結果は本化合物による不安
−、ストレル−及び緊張解消性を良好に示す。 ３ 筋共同作用を阻害する作用の試験 筋共同作用力をマウスに使つてブルーム
（Blum）による回転棒試験（1973年）で測定す
る。試験には、直径４cmの回転棒上で回転速度
12rpmで５分間持ちこたえる雄のNMRIマウスを
使う。 試験物質を試験開始前１時間に動物にチロース
（Tylose）溶液中の２％−懸濁液の形で投与す
る。動物をそれぞれ２回60秒という短時間回転棒
上に乗せる。計110秒間回転する棒上で持ちこた
えられない動物をその筋共同作用が阻害されたと
見なす。ED₅₀とは、動物の50％で阻害が惹起さ
れる用量である。 ４ 筋弛緩作用をマウスの牽引試験で測定
〔“Arzneimittelforschung”17巻、561ページ
（1967年）〕 この試験では試験物質による筋緊張への作用を
試験する。試験物質をマウスに経口投与する。
120分後に、マウスを前肢で細い水平に張設した
線材に懸垂させる。ED₅₀とは、半分の動物が５
秒間で後肢により線材に接触しない用量である。 試験結果を次表に記載する。それぞれ第２〜第
４欄には該当する試験物質のED₅₀−値のジアゼ
パムのED₅₀−値に対する商を掲載する。即ちジ
アゼパム有効量を１としかつ他の試験物質の有効
量をその倍数として記載する。 表の第５欄及び第６欄には、筋共同作用を損う
もしくは筋緊張を損なう用量と不安解消有効量と
から得られる商を記載する。この商から、本発明
による化合物の負の筋走性が効果を発揮する用量
は不安解消−攻撃抑制有効量より数倍高くかつ両
方の用量の間隔は本発明による化合物の場合それ
に類縁の１−メチル化合物よりも著しく高いこと
が明らかである。 式Ａ： 〔式中OR₁及びＲは次表に記載のものを表わ
す〕の化合物を試験した。

【表】

【表】 更に、他の従来公知の薬理的に活性なベンゾジ
アゼピンとは反対に、環骨格の１位に遊離NH官
能基を有する本発明による化合物を場合により敏
感なアシロキシ−又はアルコキシ側鎖からOH基
の遊離後に特設グルクロン酸と抱合させて排泄さ
せることができ、その際に進行中の物質代謝を予
め行なわせる必要はないことが判明した。即ち物
質代謝及び特に肝酵素は本発明による化合物の摂
取により、排泄前に物質代謝を必要とする他のベ
ンゾジアゼピン誘導体によるよりもはるかに低い
負担を受ける。特に、このことは精神病者の治療
の際にしばしば適用しなければならない長期間治
療にとつて重要である。本化合物の易排泄性によ
り長期間治療の場合にも蓄積の危険性は実質的に
排除される。 本発明により式の化合物は、一般式： 〔式中R₂は前記のものを表わしかつＸは塩素、
臭素又は沃素を表わす〕の２−ハロゲンメチル−
７−ブロム−５−（２−ハロゲンフエニル）−1H
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
−化合物又はその混合物を反応条件下に不活性の
有機溶剤中で強塩基により処理して一般式： 〔式中R₂は前記のものを表わす〕の７−ブロ
ム−１，２−メチレン−５−（２−ハロゲンフエ
ニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジアゼピンに環化し、次いで一般式a′： 〔式中R₂は前記のものを表わしかつR″₁は炭素
原子１〜３個のアルキル基を表わす〕の化合物を
製造するために一般式の化合物をルイス酸の存
在において一般式′： R″₁−OH （′） 〔R″₁は前記のものを表わす〕のアルコールと
反応させるか又は一般式a″： 〔式中R₂は前記のものを表わしかつR″₁は炭素
原子２〜４個のアルカノイル基を表わす〕の化合
物を製造するために一般式の化合物を反応条件
下に不活性の有機溶剤中でルイス酸の存在におい
て一般式″： Ｒ〓₁−OH （″） 〔式中Ｒ〓₁は前記のものを表わす〕の低級脂
肪族カルボン酸と反応させ、得られた一般式
a″のエステルを一般式ｂ： 〔式中R₂は前記のものを表わす〕の化合物に
加水分解し、得られた式の化合物を所望の場合
にはその酸付加塩に変換し又は酸付加塩を式の
遊離化合物に変換することにより製造する。 本発明方法はいくつかの点で驚異的である。 アジリジン環を脂肪族β−ハロゲンアルキルア
ミンから形成し得ることは公知である。しかしフ
エニローゲアミジン（Phenyloge Amidhne：塩
基性アミン官能基が使われるのではなくて電子の
多いイミン官能基を有する）である式の化合物
を１，２−メチレン架橋基の形成下にアジリジン
環がベンゾジアゼピン骨格に隣接している環系を
有する安定な化合物に変換し得ることは予測でき
なかつた。 更に、引続くアジリジン環の開環が専ら所望の
位置で行なわれ、つまり専ら、２位で置換された
ベンゾジアゼピン骨格の７員環が得られたことは
驚異的である。 式の２−ハロゲンメチル化合物を式の化合
物へ環化するには反応条件下に不活性な溶剤中で
強塩基の存在において高められた温度、例えば温
度50〜150℃で行なうと有利である。強塩基とし
ては例えば低級アルカリ金属アルコラート、例え
ばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
またはナトリウムｔ−ブチラート、もしくはアル
カリ金属−又はアルカリ土類金属水素化物、例え
ば水素化ナトリウム、水素化リチウム又は水素化
カルシウムが好適である。例えば、不活性溶剤と
しては低級アルコール、トルエン又はキシレンの
ような芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド或
いはそのような溶剤の混合物が好適である。それ
故、例えばアリカリ金属アルコラートを使用する
場合相応するアルコール及び金属水素化物を使用
する場合芳香族炭化水素又はジメチルホルムアミ
ドが溶剤として特に好適である。 式を有する化合物のアジリジン環の開環は
式の化を′式の低級アルコール、即ちメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロ
パノールと、或いは″式の酸、殊に酢酸又はプ
ロピオン酸と、ルイス酸及び溶剤の存在において
反応させることにより行なう。溶剤としては、低
級アルコールとの反応の場合にはそのアルコール
自体を使用することができる。所望の場合には、
反応条件下に不活性の他の有機溶剤、例えばハロ
ゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素、もしくは
脂肪族又は芳香族エーテル、例えばジエチルエー
テル又はテトラヒドロフランを添加することがで
きる。低級カルボン酸との反応の場合には、前記
溶剤の１種を添加することが有利である。特に、
ルイス酸としては三塩化硼素又は有利に三弗化硼
素のようなハロゲン化硼素が好適である。反応は
温度０〜30℃、殊に室温で行なうことができる。 式の化合物と低級脂肪族カルボン酸との反応
で得られたa″式のエステルは公知方法で加水分
解することができる。エステルをアルカリ性加水
分解に、例えばアルカリ金属水酸化物又は−炭酸
塩のような無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は炭酸ナトリウムにより供する
と有利である。反応を有利に高められた温度で、
殊に反応混合物の沸騰温度で行なう。所望の場合
には水と混合可能な有機溶剤、殊にメタノール又
はエタノールのような低級アルコールを添加する
ことができる。 式の化合物を公知方法で反応混合物から単離
しかつ精製することができる。酸付加塩は常法で
遊離塩基に変換することができかつこれを場合に
より公知方法で薬理学的に認容な酸付加塩に変換
することができる。 式を有する化合物の薬理学的に認容な酸付加
塩としては例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸
又はリン酸のような無機酸の塩もしくは例えばマ
レイン酸、フマル酸、酢酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、乳
酸、酒石酸又はフエニル酢酸のような有機酸の塩
が好適である。 式の出発化合物は、式： ［式中R₂は前記のものを表わしかつX′は塩素
又は臭素を表わす〕の化合物を公知方法で沃化水
素と反応させることにより脱メチル化しかつ得ら
れた式： ［式中R₂及びＸは前記のものを表わす〕の化
合物を公知方法で臭素化することにより得られ
る。 式の化合物は公知方法で、例えば西ドイツ国
特許公開第2221558号明細書又は同第2353187号明
細書もしくは西ドイツ国特許第2520937号明細書
に記載の方法によりN₁−フエニル−N₁−メチル
−N₂−（２−ハロゲンフエニル）２−ヒドロキシ
−１，３−ジアミノプロパンから出発してこれを
オキシハロゲン化リン、殊にオキシ塩化リンで処
理し、次いで生成した環化混合物を異性化するこ
とにより得られる。 式の化合物の沃化水素酸による脱メチル化は
公知方法で行なうことができる。反応を濃沃化水
素酸を用いて場合により反応条件下に不活性な溶
剤、例えば酢酸のような低級脂肪族カルボン酸中
で温度50〜100℃で行なうと有利である。 反応の際に側鎖中のハロゲンは一部沃素に代え
られ、それ故式のハロゲン化物の混合物が得ら
れる。これを分離せずに次の反応に使用すること
ができる。 式の化合物の臭素化は公知方法でＮ−ブロム
スクシンイミドの使用下に反応条件下に不活性な
溶剤、例えば塩化メチレンのようなハロゲン化炭
化水素中で行なうことができる。 本発明による新規化合物は前記の薬理学的性質
に基づいて有用な精神薬である。 医薬として使用するに当り遊離塩基もまた薬理
的に認容な酸付加塩も使用することができる。治
療薬として式の化合物及びその生理学的に認容
な酸付加塩は常用の製薬的助剤、と一緒にガレヌ
ス製剤、例えば錠剤、カプセル、坐薬又は溶液中
に含有されていてよい。これらのガレヌス製剤は
公知方法で例えば乳酸、澱粉又はタルクのような
常用の固体賦形剤もしくは例えば水、脂肪油又は
流動パラフインのような液体希釈剤の使用下に製
造することができる。これらの製薬的製剤は一回
量当り活性物質１〜50mgを含有してよい。勿論、
適用する用量は治療すべき種及び個々の要件に適
応させる。 次に、新規化合物の製造について実施例により
詳説する。しかしこれらは本発明の範囲を限定す
るものではない。 例 １ ７−ブロム−１，２−メチレン−５−（２−ク
ロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン Ａ Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（２
−クロルベンゾイルアミノ）−プロピル〕−アニ
リン50ｇをオキソ塩化リン250ml中で2.5時間還
流沸騰させる。その後、過剰分のオキシ塩化リ
ンを真空中で留去させかつ残渣を氷300ｇ及び
水300mlからの混合物上に注ぐ。次に、反応生
成物をクロロホルム１回200mlで３回抽出する。
クロロホルム相を水200mlで洗い、次いで稀カ
セイソーダ（20％）と振盪してアルカリ性反応
に到らしめる。クロロホルム相を水で中性にな
るまで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ
櫓か濾過後真空中で蒸発させる。更に精製する
ために、残渣（45.1ｇ）をエーテル中に溶かし
かつ析出した沈澱を濾別する。エーテルの留去
後、１−メチル−３−クロル−６−（２−クロ
ルフエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾジアゾシンと１−メチル−２
−クロルメチル−５−（２−クロルフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジア
ゼピンとからの混合物35.8ｇが得られる。環化
混合物のベンゾジアゾシン成分の異性化にはこ
れをテトラクロルエタン150ml中に溶解しかつ
溶液を30分間還流沸騰させる。溶剤の留去後、
１−メチル−２−クロルメチル−５−（２−ク
ロルフエニル）２，３−ジヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピン35.2ｇが得られ、これは
精製せずに次の反応に使用することができる。 Ｂ １−メチル−２−クロルメチル−５−（２−
クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン50ｇを酢酸93ml中に
溶かし、この溶液に沃化水素酸（65％）150ml
を加えかつ４時間80℃に加熱する。その後、反
応溶液を冷却しかつ氷500ｇ上に注ぐ。氷融解
後、反応生成物を塩化メチレンで抽出しかつ有
機相に氷冷カセイソーダ（10％）をアルカリ性
反応まで加える。次いで、塩化メチレン相を分
離し、中性になるまで洗い、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過しかつ溶剤を真空中で除去す
る。残渣として油状粗製生成物56ｇが残り、こ
れは２−クロルメチル−５−（２−クロルフエ
ニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピン80％及び２−ヨードメチル−５−
（２−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン20％との混合物
である。 Ｃ 前記の混合物120ｇを塩化メチレン900ml中に
溶かし、その溶液にＮ−ブロムスクシンイミド
58ｇを加えかつ一晩室温で攪拌する。次いで、
反応溶液を水、10％−炭酸ナトリウム溶液、再
び水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過しかつ溶剤を留去させる。残渣として粗製生
成物111ｇが得られ、これは２−クロルメチル
−７−ブロム−５−（２−クロルフエニル）−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン80％と２−ヨードメチル−７−ブロム−
５−（２−クロルフエニル）−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン20％とから
の混合物を含有する。 ヒドロクロリドに変換するに当り、この粗製
生成物をアセトン中に溶かしかつこれにエーテ
ル中の塩化水素ガスの溶液を加える。析出した
結晶を濾取しかつ数回エタノール／アセトンか
ら再結晶させる。融点240〜243℃の２−クロル
メチル−７−ブロム−５−（２−クロルフエニ
ル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−ヒドロクロリド61ｇが得られ、こ
れはなお類縁の２−ヨードメチル−化合物10％
を含有する。 Ｄ この７−ブロム−２−クロルメチル−５−
（２−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン−ヒドロクロリ
ド42ｇをメタノール100ml中に溶かしかつこれ
にメタノール320ml中のナトリウム9.6ｇの溶液
を加えかつ反応混合物を還流下に２時間沸騰さ
せる。冷却後、反応混合物を水400mlに注ぎ、
結晶が析出した７−ブロム−１，２メチレン−
５−（２−クロルフエニル）−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンを濾取しか
つアセトンから再結晶させる。融点172〜174
℃、収量29.4ｇ。 例 ２ ７−ブロム−２−メチキシメチル−５−（２−
クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン ７−ブロム−１，２−メチレン−５−（２−ク
ロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン25ｇをメタノール270ml中に
溶かしかつこの溶液に攪拌及び冷却下に20〜30℃
で三弗化硼素−エーテラート52mlを加える。反応
混合物を２時間室温で攪拌し、次いでトルエン
500mlで希釈する。トルエン溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、次に水で洗い、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過しかつ溶剤を留去させる。残渣
として粗製７−ブロム−２−メトキシメチル−５
−（２−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン31ｇが残留する。
この残渣をエーテル中に溶かしかつこれにエーテ
ル中の塩化水素ガスの溶液を加える。析出したヒ
ドロクロリド結晶を濾取しかつアセトンと少量の
エタノールとからの混合物で３回沸騰分離させ
る。７−ブロム−２−メトキシメチル−５−（２
−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン−ヒドロクロリド42.9
ｇが得られる。融点234〜236℃ 例 ３ ７−ブロム−２−アセトキシメチル−５−（２
−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン ７−ブロム−１，２−メチレン−５−（２−ク
ロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン55ｇを塩化メチレン450ml中
に溶かし、この溶液に酢酸180mlを加える。その
後、０℃に冷却下に三弗化硼素−エーテラート
110mlを徐々に滴加する。反応混合物を更に１時
間室温で攪拌し、次いで氷と水とからの混合物に
注ぐ。有機相を分離しかつ水でで、次に稀カセイ
ソーダ（10ｇ）で、再び水で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発濃縮する。残渣
として粗製７−ブロム−２−アセトキシメチル−
５−（２−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン68ｇが得られ
る。粗製生成物を溶離剤としてクロロホルム／酢
酸エチルエステル７：３を使用して珪酸ゲルを介
してクロマトグラフイ精製しかつ引続いてエーテ
ルから結晶させることにより得られる純粋な７−
ブロム−２−アセトキシメチル−５−（２−クロ
ルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピンは融点141〜143℃を有する。 例 ４ ７−ブロム−２−ヒドロキシメチル−５−（２
−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン 例３の粗製７−ブロム−２−アセトキシメチル
−５−（２−クロルフエニル）−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン68ｇを精製せ
ずにメタノール中の水酸化カリウムの溶液（15
％）640mlと１時間還流下に沸騰させる。次いで、
溶剤を留去させかつ残渣を水にとりかつエーテル
で抽出する。エーテル相を常法で後処理後、粗製
７−ブロム−２−ヒドロキシメチル−５−（２−
クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン53ｇが得られる。ヒドロク
ロリドへ変換するため、この粗製アルコールのエ
ーテル性溶液にエーテル中の塩化水素ガスの溶液
を加えかつ沈澱した７−ブロム−２−ヒドロキシ
メチル−５−（２−クロルフエニル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−ヒド
ロクロリドを単離する。融点228〜232℃、収量
26.1ｇ 例：錠剤 錠剤１個当り次の組成で錠剤を製造する： ７−ブロム−２−ヒドロキシメチル−５−（２
−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン−ヒドロクロリド25mg トウモロコシ澱粉 60mg 乳 糖 130mg ゼラチン（10％−溶液） ６mg 作用物質、トウモロコシ澱粉及び乳糖を10％−
ゼラチン溶液で濃稠化する。ペーストを粉砕し
て、生成した顆粒を好適な板上に板上にのせかつ
45℃で乾燥させる。乾燥させた顆粒を粉砕機を通
して案内しかつミキサー中で他の次の助剤と混合
する： タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg トウモロコシ澱粉 ９mg その後、240mgの錠剤に圧搾する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R₁は水素、炭素原子１〜３個のアルキ
   ル基又は炭素原子２〜４個のアルカノイル基を表
   わしかつR₂はハロゲンを表わす］の７−ブロム
   −５−（２−ハロゲンフエニル）−1H−２，３−
   ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−化合物又
   はその酸付加塩。 ２ R₂が塩素を表わす特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３ R₁が水素、メチル又はエチルを表わす特許
   請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。 ４ 一般式： ［式中R₁は水素、炭素原子１〜３個のアルキ
   ル基又は炭素原子２〜４個のアルカノイル基を表
   わしかつR₂はハロゲンを表わす］の７−ブロム
   −５−（２−ハロゲンフエニル）−1H−２，３−
   ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−化合物又
   はその酸付加塩を製造する方法において、一般式
   ： ［式中R₂は前記のものを表わしかつＸは塩素、
   臭素又は沃素を表わす〕の２−ハロゲンメチル−
   ７−ブロム−５−（２−ハロゲンフエニル）−1H
   −２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −化合物又はその混合物を反応条件下に不活性な
   有機溶剤中で強塩基で処理することにより一般式
   ： ［式中R₂は前記のものを表わす］の７−ブロ
   ム−１，２−メチレン−５−（２− ハロゲンフ
   エニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
   ゾジアゼピンに環化し、この式の化合物をルイ
   ス酸の存在において一般式： R′₁−OH （） ［式中R′₁は炭素原子１〜３個のアルキル基又
   は炭素原子２〜４個のアルカノイル基を表わす］
   の化合物と反応させて一般式ａ： ［式中R′₁は前記のものを表わす］の化合物に
   変換しかつ得られたR′₁が炭素原子２〜４個のア
   ルカノイルである一般式ａのエステルを所望の
   場合には一般式ｂ： ［式中R₂は前記のものを表わす］の化合物に
   加水分解し、所望の場合には得られた一般式の
   化合物をその酸付加塩に変換するか又は酸付加塩
   を式の遊離化合物に変換することを特徴とする
   ７−ブロム−５−（２−ハロゲンフエニル）−1H
   −２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −化合物の製法。 ５ 一般式： ［式中R₁は水素、炭素原子１〜３個のアルキ
   ル基又は炭素原子２〜４個のアルカノイル基を表
   わしかつR₂はハロゲンを表わす］の７−ブロム
   −５−（２−ハロゲンフエニル）−1H−２，３−
   ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−化合物又
   はその薬理学的に認容な酸付加塩と常用の製薬学
   的賦形剤とを含有する中枢神経抑制剤。