JPH04342525A - ホスホリパーゼａ２抑制用薬剤の製造方法 - Google Patents
ホスホリパーゼａ２抑制用薬剤の製造方法Info
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- JPH04342525A JPH04342525A JP3133919A JP13391991A JPH04342525A JP H04342525 A JPH04342525 A JP H04342525A JP 3133919 A JP3133919 A JP 3133919A JP 13391991 A JP13391991 A JP 13391991A JP H04342525 A JPH04342525 A JP H04342525A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】発明の分野
本発明はホスホリパーゼＡ２ （ＰＬＡ２） 活性の抑
制に関する。 背 景 ＰＬＡ２はリン脂質の２の位置から脂肪酸を加水分解す
る酵素である。アラキドン酸 （２０：４ ｎ−６、Ａ
Ａ） は、この位置にしばしば大量に存在する。リン脂
質と結合しているＡＡは、その状態では炎症性前駆物で
はないが、リン脂質との結合が解除されて遊離状態にな
ると、シクロ−オキシゲナーゼおよび５−、１２−およ
び１５−リポキシゲナーゼを含む種々の酵素の活性によ
って生成する広範囲の酸素化誘導体を与える。これらの
誘導体には種々のプロスタグランジン、トロンボキサン
（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）、ロイコトリエンおよび
他の化合物が含まれる。これらＡＡ誘導体の多くは炎症
の促進に重要な役目をはたす。
制に関する。 背 景 ＰＬＡ２はリン脂質の２の位置から脂肪酸を加水分解す
る酵素である。アラキドン酸 （２０：４ ｎ−６、Ａ
Ａ） は、この位置にしばしば大量に存在する。リン脂
質と結合しているＡＡは、その状態では炎症性前駆物で
はないが、リン脂質との結合が解除されて遊離状態にな
ると、シクロ−オキシゲナーゼおよび５−、１２−およ
び１５−リポキシゲナーゼを含む種々の酵素の活性によ
って生成する広範囲の酸素化誘導体を与える。これらの
誘導体には種々のプロスタグランジン、トロンボキサン
（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）、ロイコトリエンおよび
他の化合物が含まれる。これらＡＡ誘導体の多くは炎症
の促進に重要な役目をはたす。
【０００２】多くの環境下において、炎症は外傷および
その他の刺激に対する適切な生理学的応答である。しか
しながら、あまりにもしばしば炎症は抑制不能となり、
有益である代りに短期間および長期間の被害を与える。 この被害の例には、種々のタイプの関節炎、皮膚炎、喘
息、および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患および他
の多くの疾患がある。ＰＬＡ２を抑制する薬剤、特にグ
ルココルチコイドの群は通常、強力な抗炎症剤である。 天然のグルココルチコイドおよび合成および半合成グル
ココルチコイド誘導体の全ては、経口、非経口、および
エアゾル、スプレイまたは上部および下部気道への他の
供給の形状のような皮膚への局所用として、あるいは腸
の炎症性疾患用の座薬および他の形状の直腸投与用薬剤
として広く使用されている。
その他の刺激に対する適切な生理学的応答である。しか
しながら、あまりにもしばしば炎症は抑制不能となり、
有益である代りに短期間および長期間の被害を与える。 この被害の例には、種々のタイプの関節炎、皮膚炎、喘
息、および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患および他
の多くの疾患がある。ＰＬＡ２を抑制する薬剤、特にグ
ルココルチコイドの群は通常、強力な抗炎症剤である。 天然のグルココルチコイドおよび合成および半合成グル
ココルチコイド誘導体の全ては、経口、非経口、および
エアゾル、スプレイまたは上部および下部気道への他の
供給の形状のような皮膚への局所用として、あるいは腸
の炎症性疾患用の座薬および他の形状の直腸投与用薬剤
として広く使用されている。
【０００３】しかしながら、これらの薬剤は極めて広く
使用されてはいるが、多くの副作用があり、これら薬剤
に代る適切な薬剤に対する強い要求がある。 脂肪酸 体内における主要な多不飽和脂肪酸の変換経路を下記表
１に示す。
使用されてはいるが、多くの副作用があり、これら薬剤
に代る適切な薬剤に対する強い要求がある。 脂肪酸 体内における主要な多不飽和脂肪酸の変換経路を下記表
１に示す。
【０００４】
【０００５】表１の経路は通常では非可逆的であり、か
つヒトでは、ｎ−３およびｎ−６系酸相互の変換も行な
われない。表１の酸は天然では全シス構造であり、相当
するオクタデカン酸、エイコサン酸またはドコサン酸の
誘導体として、たとえばδ−９， １２−オクタデカジ
エン酸またはδ−４， ７， １０， １３， １６，
１９−ドコサヘキサエン酸と組織的に命名されるが、
しかし夫々について１８：２ ｎ−６または２２：６
ｎ−３のような数字的名称も便利である。 イニシャル、たとえば２０：５ ｎ−３酸 （エイコサ
ペンタエン酸、 ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａ−ｅｎｏｉｃ
ａｃｉｄ）に対してＥＰＡ、または２２：６ ｎ−３
酸 （ドコサヘキサエン酸、ｄｏｃｏ−ｓａｈｅｘａｅ
ｎｏｉｃ ａｃｉｄ）に対してＤＨＡも用いられるが、
同一鎖長および同一不飽和度のｎ−３酸およびｎ−６酸
が存在する場合、たとえば２２：５酸には役に立たない
。ｎ−６系で多少なりとも一般に使用されている通俗名
称も表１に示した。ｎ−３系では、ステアリドン酸の名
称が１８：４ ｎ−３酸に使用されるようになり、エイ
コサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の名称自体
もまた使用されるが、１８：３ ｎ−３が一般に使用さ
れている通俗名称のα−リノレン酸を有するのみである
。古くはγ−リノレン酸よりもリノレン酸のα−異性体
が注目され、文献中、特に初期の文献中ではリノレン酸
に対して単にα−酸の名称が使用された。 本発明に関する議論 本発明者らはヒトの皮膚およびラットのマクロファージ
から分離したＰＬＡ２の一連の観察を行なった。この研
究の背景となるアイデアは、ＰＬＡ２によって遊離化さ
れたＡＡおよび他の脂肪酸がＰＬＡ２活性をフィード・
バック・コントロールするであろうことである。本発明
者らはこれが事実であることを見出した。より詳細には
、そして予期しなかったことには、本発明者らはｎ−３
およびｎ−６酸の二つの試験系において、試験をした全
ての酸の中でステアリドン酸 （１８：４ｎ−３、ＳＡ
） が最も有効であることを見出した。ＰＬＡ２を抑制
するＡＡや或る種の他の脂肪酸とは異なり、ＳＡは著し
い炎症性前駆効果を有する誘導体に変換されることがな
いので、本発明者らはＳＡをＰＬＡ２を抑制する薬剤と
して使用すること、および効果的な量で上部および下部
気道に、腸に、および眼、耳および関節のような炎症を
生ずるであろう他の部位にＳＡを供与するであろう種々
のタイプの方法を含む、経口、局所および非経口用途の
ための抗炎症剤としてＳＡを用いることを提案する。更
にＳＡは体内において急速に２０：４ ｎ−３に鎖延長
され、投与されたＳＡは、事実２０：４ ｎ−３として
活性であると思われるので、本発明者らはこの酸をＳＡ
同様に使用することも提案する。
つヒトでは、ｎ−３およびｎ−６系酸相互の変換も行な
われない。表１の酸は天然では全シス構造であり、相当
するオクタデカン酸、エイコサン酸またはドコサン酸の
誘導体として、たとえばδ−９， １２−オクタデカジ
エン酸またはδ−４， ７， １０， １３， １６，
１９−ドコサヘキサエン酸と組織的に命名されるが、
しかし夫々について１８：２ ｎ−６または２２：６
ｎ−３のような数字的名称も便利である。 イニシャル、たとえば２０：５ ｎ−３酸 （エイコサ
ペンタエン酸、 ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａ−ｅｎｏｉｃ
ａｃｉｄ）に対してＥＰＡ、または２２：６ ｎ−３
酸 （ドコサヘキサエン酸、ｄｏｃｏ−ｓａｈｅｘａｅ
ｎｏｉｃ ａｃｉｄ）に対してＤＨＡも用いられるが、
同一鎖長および同一不飽和度のｎ−３酸およびｎ−６酸
が存在する場合、たとえば２２：５酸には役に立たない
。ｎ−６系で多少なりとも一般に使用されている通俗名
称も表１に示した。ｎ−３系では、ステアリドン酸の名
称が１８：４ ｎ−３酸に使用されるようになり、エイ
コサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の名称自体
もまた使用されるが、１８：３ ｎ−３が一般に使用さ
れている通俗名称のα−リノレン酸を有するのみである
。古くはγ−リノレン酸よりもリノレン酸のα−異性体
が注目され、文献中、特に初期の文献中ではリノレン酸
に対して単にα−酸の名称が使用された。 本発明に関する議論 本発明者らはヒトの皮膚およびラットのマクロファージ
から分離したＰＬＡ２の一連の観察を行なった。この研
究の背景となるアイデアは、ＰＬＡ２によって遊離化さ
れたＡＡおよび他の脂肪酸がＰＬＡ２活性をフィード・
バック・コントロールするであろうことである。本発明
者らはこれが事実であることを見出した。より詳細には
、そして予期しなかったことには、本発明者らはｎ−３
およびｎ−６酸の二つの試験系において、試験をした全
ての酸の中でステアリドン酸 （１８：４ｎ−３、ＳＡ
） が最も有効であることを見出した。ＰＬＡ２を抑制
するＡＡや或る種の他の脂肪酸とは異なり、ＳＡは著し
い炎症性前駆効果を有する誘導体に変換されることがな
いので、本発明者らはＳＡをＰＬＡ２を抑制する薬剤と
して使用すること、および効果的な量で上部および下部
気道に、腸に、および眼、耳および関節のような炎症を
生ずるであろう他の部位にＳＡを供与するであろう種々
のタイプの方法を含む、経口、局所および非経口用途の
ための抗炎症剤としてＳＡを用いることを提案する。更
にＳＡは体内において急速に２０：４ ｎ−３に鎖延長
され、投与されたＳＡは、事実２０：４ ｎ−３として
活性であると思われるので、本発明者らはこの酸をＳＡ
同様に使用することも提案する。
【０００６】ＰＬＡ２を抑制するであろう全ての脂肪酸
の中で、ＳＡは特に興味があり、とりわけその皮膚への
使用に興味がある。一般に、不飽和脂肪酸の代謝におけ
る脱飽和工程はおそく、一方、鎖延長工程は急速に行な
われる。脱飽和工程は皮膚では全く行なわれない。従っ
てＳＡは急速に２０：４ ｎ−３に変換されるが、徐々
に脱飽和されるのみであり、皮膚においては、かかる鎖
延長以後の変換は全く起こらない。ＳＡおよび２０：４
ｎ−３自体のいずれも顕著な炎症性前駆作用を有する
であろう活性代謝産物に変化されないことが知られてい
る。ｎ−３およびｎ−６酸二つの試験系において、ＡＡ
はＰＬＡ２を抑制する能力においてＳＡに極めて類似す
る。しかしながら、ＡＡ自体はある範囲の炎症性前駆代
謝産物に変換されるので、その抑制効果を利用すること
は適切ではない。
の中で、ＳＡは特に興味があり、とりわけその皮膚への
使用に興味がある。一般に、不飽和脂肪酸の代謝におけ
る脱飽和工程はおそく、一方、鎖延長工程は急速に行な
われる。脱飽和工程は皮膚では全く行なわれない。従っ
てＳＡは急速に２０：４ ｎ−３に変換されるが、徐々
に脱飽和されるのみであり、皮膚においては、かかる鎖
延長以後の変換は全く起こらない。ＳＡおよび２０：４
ｎ−３自体のいずれも顕著な炎症性前駆作用を有する
であろう活性代謝産物に変化されないことが知られてい
る。ｎ−３およびｎ−６酸二つの試験系において、ＡＡ
はＰＬＡ２を抑制する能力においてＳＡに極めて類似す
る。しかしながら、ＡＡ自体はある範囲の炎症性前駆代
謝産物に変換されるので、その抑制効果を利用すること
は適切ではない。
【０００７】ＳＡおよび２０：４ ｎ−３は組合せでＰ
ＬＡ２を抑制する能力を有する。しかもたとえばそれら
自身が２０：５ ｎ−３から生ずるプロスタグランジン
のような炎症性前駆物質を与えることはない。 本発明の開示 本発明は一つの主題として炎症を支配するホスホリパー
ゼＡ２の抑制のための薬剤の製造方法を提供する。この
薬剤においては、δ−６， ９， １２， １５−オク
タデカテトラエン酸 （ステアリドン酸） および／ま
たはδ−８， １１， １４， １７−エイコサテトラ
エン酸が当該薬剤として単独で、または薬学的に許容さ
れる希釈剤または担体と共に存在する。上記炎症の抑制
とは、もちろん予防または治療である。
ＬＡ２を抑制する能力を有する。しかもたとえばそれら
自身が２０：５ ｎ−３から生ずるプロスタグランジン
のような炎症性前駆物質を与えることはない。 本発明の開示 本発明は一つの主題として炎症を支配するホスホリパー
ゼＡ２の抑制のための薬剤の製造方法を提供する。この
薬剤においては、δ−６， ９， １２， １５−オク
タデカテトラエン酸 （ステアリドン酸） および／ま
たはδ−８， １１， １４， １７−エイコサテトラ
エン酸が当該薬剤として単独で、または薬学的に許容さ
れる希釈剤または担体と共に存在する。上記炎症の抑制
とは、もちろん予防または治療である。
【０００８】本発明の他の主題は、炎症にかかっている
、または炎症の危険にさらされている患者の炎症を支配
するホスホリパーゼＡ２を抑制する方法を提供すること
にある。この方法においては、δ−６， ９， １２，
１５−オクタデカテトラエン酸 （ステアリドン酸）
および／またはδ−８， １１， １４， １７−エ
イコサテトラエン酸から成る薬剤が当該患者に酸単独の
有効量で、または薬学的に許容される希釈剤または担体
と共に投与される。
、または炎症の危険にさらされている患者の炎症を支配
するホスホリパーゼＡ２を抑制する方法を提供すること
にある。この方法においては、δ−６， ９， １２，
１５−オクタデカテトラエン酸 （ステアリドン酸）
および／またはδ−８， １１， １４， １７−エ
イコサテトラエン酸から成る薬剤が当該患者に酸単独の
有効量で、または薬学的に許容される希釈剤または担体
と共に投与される。
【０００９】ＳＡおよび２０：４ ｎ−３は希釈剤また
は担体としての他の脂肪酸または脂肪酸グリセライド共
に投与することができるが、アラキドン酸が存在しない
ことが望ましい。γ−リノレン酸およびジホモ−γ−リ
ノレン酸はそれ自体抗炎症性を有するので、ある種の環
境下では、特に皮膚では、これら他の酸をステアリドン
酸と組合せることが有効であるとの利点がある。
は担体としての他の脂肪酸または脂肪酸グリセライド共
に投与することができるが、アラキドン酸が存在しない
ことが望ましい。γ−リノレン酸およびジホモ−γ−リ
ノレン酸はそれ自体抗炎症性を有するので、ある種の環
境下では、特に皮膚では、これら他の酸をステアリドン
酸と組合せることが有効であるとの利点がある。
【００１０】上記酸または上記酸の夫々の ０．００１
〜３０％、好ましくは０．１〜５．０％、極めて好まし
くは０．５〜３．０％から成る局所用製剤が好都合な薬
剤である。この代りに、１日当り１ｍｇ〜５０ｇ、好ま
しくは１０ｍｇ〜１０ｇ、極めて好ましくは １００ｍ
ｇ〜２ｇの経口、径腸、直腸用、エアゾルまたは非経口
投与に適した投与量単位形状の薬剤がある。この薬剤は
、経口的に、径腸的にまたは直腸から胃腸管に、または
適切な付与方法によって気道に、または非経口的に投与
することができる。 酸の形状と供給源 ＳＡおよび２０：４ ｎ−３は化学合成によって、また
はα−リノレン酸 （１８：３ ｎ−３） からの酵素
による変換によって、または細菌、藻類または適切に加
工されたバクテリアを使用する微生物技術によって製造
することができる。
〜３０％、好ましくは０．１〜５．０％、極めて好まし
くは０．５〜３．０％から成る局所用製剤が好都合な薬
剤である。この代りに、１日当り１ｍｇ〜５０ｇ、好ま
しくは１０ｍｇ〜１０ｇ、極めて好ましくは １００ｍ
ｇ〜２ｇの経口、径腸、直腸用、エアゾルまたは非経口
投与に適した投与量単位形状の薬剤がある。この薬剤は
、経口的に、径腸的にまたは直腸から胃腸管に、または
適切な付与方法によって気道に、または非経口的に投与
することができる。 酸の形状と供給源 ＳＡおよび２０：４ ｎ−３は化学合成によって、また
はα−リノレン酸 （１８：３ ｎ−３） からの酵素
による変換によって、または細菌、藻類または適切に加
工されたバクテリアを使用する微生物技術によって製造
することができる。
【００１１】ＳＡはまた、或る種の植物油、特に黒すぐ
りのようなＲｉｂｅｓ種の種子から得られた油中に見出
されている。しかしながら、本明細書に記した、あるい
は記していない、いずれの供給源からのＳＡも本発明に
おいて使用することができる。ＳＡおよび２０：４ ｎ
−３は酸自体として、または塩、アミド、エステル、た
とえばＣ１ 〜Ｃ４ アルキルエステルおよびトリ−お
よび他のグリセライド、およびリン脂質のような適切な
誘導体として使用することができる。従って、特許請求
の範囲およびそれ以外の個所における酸に関する記述は
、かかる誘導体の記述を含むものであり、かかる誘導体
は酸を体内の適切な部位に付与し、その部位における酸
の濃度を高めることができる。
りのようなＲｉｂｅｓ種の種子から得られた油中に見出
されている。しかしながら、本明細書に記した、あるい
は記していない、いずれの供給源からのＳＡも本発明に
おいて使用することができる。ＳＡおよび２０：４ ｎ
−３は酸自体として、または塩、アミド、エステル、た
とえばＣ１ 〜Ｃ４ アルキルエステルおよびトリ−お
よび他のグリセライド、およびリン脂質のような適切な
誘導体として使用することができる。従って、特許請求
の範囲およびそれ以外の個所における酸に関する記述は
、かかる誘導体の記述を含むものであり、かかる誘導体
は酸を体内の適切な部位に付与し、その部位における酸
の濃度を高めることができる。
【００１２】有用な誘導体の間接的確認は、その誘導体
が酸自体の有効な効果を有することであるが、血液、体
脂または他の組成中の酸の濃度を標準技術、たとえば米
国イリノイ州、シャンペイン （Ｃｈａｍｐａｉｇｎ）
、アメリカン・オイル・ケミスツ・ソサイティ、パーキ
ンス （Ｐｅｒｋｉｎｓ）編集”Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏ
ｆ Ｌｉｐｉｄｓ ａｎｄ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ
” 第２３頁記載のペリック （Ｐｅｌｉｃｋ） らに
よるガス・クロマトグラフィ分析によって変換を直接知
ることができる。
が酸自体の有効な効果を有することであるが、血液、体
脂または他の組成中の酸の濃度を標準技術、たとえば米
国イリノイ州、シャンペイン （Ｃｈａｍｐａｉｇｎ）
、アメリカン・オイル・ケミスツ・ソサイティ、パーキ
ンス （Ｐｅｒｋｉｎｓ）編集”Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏ
ｆ Ｌｉｐｉｄｓ ａｎｄ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ
” 第２３頁記載のペリック （Ｐｅｌｉｃｋ） らに
よるガス・クロマトグラフィ分析によって変換を直接知
ることができる。
【００１３】概要を述べれば、この方法では好適には血
漿試料 （１ｍｌ）をクロロホルム：メタノール （２
：１） で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムを通して
濾過し、蒸発乾固し、クロロホルムメタノール ０．５
ｍｌに溶解させた。脂質留分を薄層クロマトグラフィま
たはシリカゲル板によって分離した。必須脂肪酸含有量
を最も鋭敏に反映するリン脂質留分を三フッ化ホウ素−
メタノールを用いてメチル化した。得られた脂肪酸のメ
チルエステルを分離し、クロモソルブ （ｃｈｒｏｍｏ
ｓｏｒｂ） ＷＡＷ１０６／２３０−１０％シラール
（ｓｉｌａｒ）を充填した６フィートカラムを有する
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ５８８０ガスクロマト
グラフィを用いて測定した。
漿試料 （１ｍｌ）をクロロホルム：メタノール （２
：１） で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムを通して
濾過し、蒸発乾固し、クロロホルムメタノール ０．５
ｍｌに溶解させた。脂質留分を薄層クロマトグラフィま
たはシリカゲル板によって分離した。必須脂肪酸含有量
を最も鋭敏に反映するリン脂質留分を三フッ化ホウ素−
メタノールを用いてメチル化した。得られた脂肪酸のメ
チルエステルを分離し、クロモソルブ （ｃｈｒｏｍｏ
ｓｏｒｂ） ＷＡＷ１０６／２３０−１０％シラール
（ｓｉｌａｒ）を充填した６フィートカラムを有する
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ５８８０ガスクロマト
グラフィを用いて測定した。
【００１４】キャリア・ガスにはヘリウムを用いた （
３０ｍｌ／分） 。炉温は １６５℃から １９０℃に
２℃／分で上昇するように調整した。検出器温度は ２
２０℃、注入温度は ２００℃である。保持時間および
ピーク面積は Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｌｅ
ｖｅｌ４積算器によって自動的に測定した。ピークは標
準脂肪酸メチルエステルとの比較によって確認した。 食餌組成物 本発明を治療方法および薬学的組成物に関して主として
述べたが、γ−リノレン酸や他の必須脂肪酸は食餌用補
給物の性質を有するので、規定食マーガリンや他の食品
に加入することができ、かかる食餌組成物も特許請求の
範囲または他のいずれかの個所における薬学的組成物ま
たは薬剤の用語の内に含まれると理解されるべきである
。 医薬用製剤 薬学的製剤のための好適な組成物は、たとえば Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ の英国特許明細書第１，０８２，６２４
号に詳細に論じられており、本発明においてもこれを参
考とすることができ、いずれの場合においてもいずれか
の特定の種類の製剤について一般に良く知られている。 すなわち、たとえば錠剤、硬質または軟質ゼラチンまた
は他のカプセル、腸溶皮カプセル、摂取可能な液体また
は粉末製剤、および酸が皮膚を通して、または他の直接
的適用によって吸収される場合には局所用製剤を要求に
応じて製造することができる。
３０ｍｌ／分） 。炉温は １６５℃から １９０℃に
２℃／分で上昇するように調整した。検出器温度は ２
２０℃、注入温度は ２００℃である。保持時間および
ピーク面積は Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｌｅ
ｖｅｌ４積算器によって自動的に測定した。ピークは標
準脂肪酸メチルエステルとの比較によって確認した。 食餌組成物 本発明を治療方法および薬学的組成物に関して主として
述べたが、γ−リノレン酸や他の必須脂肪酸は食餌用補
給物の性質を有するので、規定食マーガリンや他の食品
に加入することができ、かかる食餌組成物も特許請求の
範囲または他のいずれかの個所における薬学的組成物ま
たは薬剤の用語の内に含まれると理解されるべきである
。 医薬用製剤 薬学的製剤のための好適な組成物は、たとえば Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ の英国特許明細書第１，０８２，６２４
号に詳細に論じられており、本発明においてもこれを参
考とすることができ、いずれの場合においてもいずれか
の特定の種類の製剤について一般に良く知られている。 すなわち、たとえば錠剤、硬質または軟質ゼラチンまた
は他のカプセル、腸溶皮カプセル、摂取可能な液体また
は粉末製剤、および酸が皮膚を通して、または他の直接
的適用によって吸収される場合には局所用製剤を要求に
応じて製造することができる。
【００１５】遊離酸を溶解させるための遊離アルブミン
の使用、または脂質乳濁液の製造、またはリチウムまた
はナトリウム塩のような水溶性塩の使用を含む種々の方
法によって注射用溶液を製造することができる。保存剤
を製剤中に添加するのが好都合である。約０．１重量％
の濃度のα−トコフェロールがこの目的に好適であるこ
とが見出され、この分野において良く知られている多数
の可能な安定剤の一つであり、またたとえばアスコルビ
ルパルミテートおよびステアレートが含まれる。
の使用、または脂質乳濁液の製造、またはリチウムまた
はナトリウム塩のような水溶性塩の使用を含む種々の方
法によって注射用溶液を製造することができる。保存剤
を製剤中に添加するのが好都合である。約０．１重量％
の濃度のα−トコフェロールがこの目的に好適であるこ
とが見出され、この分野において良く知られている多数
の可能な安定剤の一つであり、またたとえばアスコルビ
ルパルミテートおよびステアレートが含まれる。
【００１６】いずれの投与量単位に存在する活性物質の
絶対量も使用されるべき投与割合いおよび方法に適切な
量を越えるべきではないが、他方では、少ない投与数に
よって望ましい投与割合いが達成されるべきことが理解
されるべきである。更に投与割合いは望ましい正確な薬
理学的作用に依存する。 実験の部 上述した議論のベースとなる実験操作においては、分離
したマウスまたはヒトの表面細胞から洗剤可溶化、イオ
ン交換クロマトグラフィおよびゲル濾過によって表面Ｐ
ＬＡ２を製造した。いずれの酵素も６８，０００の領域
の分子量、最適の９．０付近のｐＨおよびカルシウムイ
オンに対する絶対必要量を有する。リン脂質は一枚膜小
胞および洗剤ミセルの両方で製造した。ＰＬＡ２活性は
、極性頭部基に対する顕著な選択性を有しないこれら基
質を用いて容易に検出した。
絶対量も使用されるべき投与割合いおよび方法に適切な
量を越えるべきではないが、他方では、少ない投与数に
よって望ましい投与割合いが達成されるべきことが理解
されるべきである。更に投与割合いは望ましい正確な薬
理学的作用に依存する。 実験の部 上述した議論のベースとなる実験操作においては、分離
したマウスまたはヒトの表面細胞から洗剤可溶化、イオ
ン交換クロマトグラフィおよびゲル濾過によって表面Ｐ
ＬＡ２を製造した。いずれの酵素も６８，０００の領域
の分子量、最適の９．０付近のｐＨおよびカルシウムイ
オンに対する絶対必要量を有する。リン脂質は一枚膜小
胞および洗剤ミセルの両方で製造した。ＰＬＡ２活性は
、極性頭部基に対する顕著な選択性を有しないこれら基
質を用いて容易に検出した。
【００１７】標準検定には１−パルミトイル２−１−１
４Ｃパルミトイルホスホアチジルコリンを用いた。反応
は精製した酵素の添加によって開始され、クロロホルム
／メタノール／酢酸 （３：４：１） の添加によって
終了した。遊離脂肪酸を抽出し、薄層クロマトグラフィ
によって分離し、シンチレーション計測によって数量化
した。 種々の濃度範囲の脂肪酸を反応混合物中に加えてＰＬＡ
２を抑制する、それらの能力を評価した。投与量に対応
する曲線を作成し、ＩＣ５０値 （酵素活性を５０％に
まで抑制するに必要な脂肪酸の濃度） を推定した。同
様な実験を、洗浄によってラット腹腔から分離したマク
ロファージを用いて行なった。結果を下記表２および表
３に示す。
４Ｃパルミトイルホスホアチジルコリンを用いた。反応
は精製した酵素の添加によって開始され、クロロホルム
／メタノール／酢酸 （３：４：１） の添加によって
終了した。遊離脂肪酸を抽出し、薄層クロマトグラフィ
によって分離し、シンチレーション計測によって数量化
した。 種々の濃度範囲の脂肪酸を反応混合物中に加えてＰＬＡ
２を抑制する、それらの能力を評価した。投与量に対応
する曲線を作成し、ＩＣ５０値 （酵素活性を５０％に
まで抑制するに必要な脂肪酸の濃度） を推定した。同
様な実験を、洗浄によってラット腹腔から分離したマク
ロファージを用いて行なった。結果を下記表２および表
３に示す。
【００１８】
【００１９】
【００２０】
【実施例】炎症の治療または予防において、ＰＬＡ２抑
制のために下記薬剤を投与した。 １． ＳＡまたは２０：４ ｎ−３の１％を含むクリー
ムまたは軟膏を局所用用途のために１日当り２〜４回、
体の患部に適用した。 ２． ＳＡまたは２０：４ ｎ−３の０．７５％を含む
クリームまたは軟膏を局所用用途のために１日当り２〜
４回、体の患部に適用した。 ３． ＳＡまたは２０：４ ｎ−３の２％を含む直腸用
投与のための液体を１日当り２回、夫々の場合に５０ｍ
ｌを投与した。 ４． ＳＡまたは２０：４ ｎ−３の２％を含む気道用
のエアゾルを１日当り４回用い、夫々の場合に該酸の４
ｍｇを適用した。 ５． １０ｍｌの適切な希釈剤と０．５ｇのリチウム−
ＳＡを含む、静脈内、筋肉内または関節内用非経口注射
液を要求に応じた適切な間隙で、夫々の場合に１〜５ｍ
ｌ用いた。 ６． １０ｍｌ中にＳＡトリグリセリド０．５を含む静
脈内投与量の乳濁液を要求に応じた適切な間隙で用いた
。 ７． 夫々が４００ｍｇ のＳＡを含む、経口投与用の
、好ましくは腸溶皮の軟質または硬質ゼラチンカプセル
を１錠づつ１日に４回投与した。 ８． ＳＡトリグリセリドの２０重量％を含む、澱粉ま
たは他の適切な材料から製造した微細粒を、１日当り、
５ｇずつ３回投与した。 ９． 上記実施例１〜８におけるＳＡまたは２０：４
ｎ−３と同一量のγ−リノレン酸またはジホモ−γ−リ
ノレン酸を更に含む製剤。
制のために下記薬剤を投与した。 １． ＳＡまたは２０：４ ｎ−３の１％を含むクリー
ムまたは軟膏を局所用用途のために１日当り２〜４回、
体の患部に適用した。 ２． ＳＡまたは２０：４ ｎ−３の０．７５％を含む
クリームまたは軟膏を局所用用途のために１日当り２〜
４回、体の患部に適用した。 ３． ＳＡまたは２０：４ ｎ−３の２％を含む直腸用
投与のための液体を１日当り２回、夫々の場合に５０ｍ
ｌを投与した。 ４． ＳＡまたは２０：４ ｎ−３の２％を含む気道用
のエアゾルを１日当り４回用い、夫々の場合に該酸の４
ｍｇを適用した。 ５． １０ｍｌの適切な希釈剤と０．５ｇのリチウム−
ＳＡを含む、静脈内、筋肉内または関節内用非経口注射
液を要求に応じた適切な間隙で、夫々の場合に１〜５ｍ
ｌ用いた。 ６． １０ｍｌ中にＳＡトリグリセリド０．５を含む静
脈内投与量の乳濁液を要求に応じた適切な間隙で用いた
。 ７． 夫々が４００ｍｇ のＳＡを含む、経口投与用の
、好ましくは腸溶皮の軟質または硬質ゼラチンカプセル
を１錠づつ１日に４回投与した。 ８． ＳＡトリグリセリドの２０重量％を含む、澱粉ま
たは他の適切な材料から製造した微細粒を、１日当り、
５ｇずつ３回投与した。 ９． 上記実施例１〜８におけるＳＡまたは２０：４
ｎ−３と同一量のγ−リノレン酸またはジホモ−γ−リ
ノレン酸を更に含む製剤。
Claims (5)
- 【請求項１】 炎症を抑制するための、ホスホリパー
ゼＡ２の抑制用薬剤の製造方法であり、δ−６， ９，
１２， １５−オクタデカテトラエン酸 （ステアリ
ドン酸） および／またはδ−８， １１，１４， １
７−エイコサテトラエン酸がそれのみで、または薬学的
に許容される希釈剤または担体と共に前記薬剤として提
供されることを特徴とするホスホリパーゼＡ２の抑制用
薬剤の製造方法。 - 【請求項２】 炎症にかかっている、または炎症の危
険性のある患者における炎症を制御するためのホスホリ
パーゼＡ２の抑制方法であり、有効量のδ−６， ９，
１２， １５−オクタデカテトラエン酸 （ステアリ
ドン酸） および／またはδ−８， １１， １４，
１７−エイコサテトラエン酸がそれのみで、または医学
的に許容される希釈剤または担体と共に前記患者に投与
されたことを特徴とするホスホリパーゼＡ２の抑制方法
。 - 【請求項３】 前記薬剤が、１日当り１ｍｇ〜５０ｇ
、好ましくは１０ｍｇ〜１０ｇを皮膚、腸または気道に
適用するのに適した、前記酸または前記酸の夫々の０．
００１〜３０％、好ましくは０．１〜５．０％、極めて
好ましくは０．５〜３．０％から成る局所用製剤である
請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 前記薬剤が１日当り１ｍｇ〜５０ｇ、
好ましくは１日当り１０ｍｇ〜１０ｇ、極めて好ましく
は１日当り１００ｍｇ 〜２ｇの請求項３記載の夫々の
酸の経口、径腸または非経口投与に適した投与量単位形
状である請求項１または２記載の方法。 - 【請求項５】 γ−リノレン酸またはジホモ−γ−リ
ノレン酸が請求項３または４記載の酸に加えて、便利的
にはこれら酸について述べた量で用いられて請求項１ま
たは２記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012651A GB9012651D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-06-06 | Essential fatty acid treatment |
| GB90126517 | 1990-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04342525A true JPH04342525A (ja) | 1992-11-30 |
Family
ID=10677179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3133919A Pending JPH04342525A (ja) | 1990-06-06 | 1991-06-05 | ホスホリパーゼａ２抑制用薬剤の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5178873A (ja) |
| EP (1) | EP0460848A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04342525A (ja) |
| KR (1) | KR920000324A (ja) |
| AU (1) | AU641501B2 (ja) |
| CA (1) | CA2043137A1 (ja) |
| FI (1) | FI912703L (ja) |
| GB (1) | GB9012651D0 (ja) |
| IE (1) | IE911741A1 (ja) |
| NO (1) | NO912151L (ja) |
| NZ (1) | NZ238260A (ja) |
| ZA (1) | ZA914001B (ja) |
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