JPH04346927A - 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 - Google Patents
脳内グルタミン酸遊離抑制剤Info
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- JPH04346927A JPH04346927A JP3146820A JP14682091A JPH04346927A JP H04346927 A JPH04346927 A JP H04346927A JP 3146820 A JP3146820 A JP 3146820A JP 14682091 A JP14682091 A JP 14682091A JP H04346927 A JPH04346927 A JP H04346927A
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式：
【化１】
で示される（＋）−（４Ｓ）−４，７−ジヒドロ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−イソブチル
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
（以下、Ｓ−３１２−ｄという）を含有する脳内グルタ
ミン酸遊離抑制剤に関する。更に詳しくは、本発明は、
Ｓ−３１２−ｄを含有する抗てんかん剤、アルツハイマ
−病治療剤、およびハンチントン舞踏病治療剤を提供す
る。
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−イソブチル
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
（以下、Ｓ−３１２−ｄという）を含有する脳内グルタ
ミン酸遊離抑制剤に関する。更に詳しくは、本発明は、
Ｓ−３１２−ｄを含有する抗てんかん剤、アルツハイマ
−病治療剤、およびハンチントン舞踏病治療剤を提供す
る。
【０００２】
【従来技術】近年、アルツハイマ−病等、老年性痴呆症
の問題が大きな関心をよんでおり、予防または治療薬の
開発が期待されている。該疾患の発症原因としては、脳
内興奮性アミノ酸の一種であるグルタミン酸のレセプタ
−を介する神経細胞の過剰興奮による神経毒作用が報告
されており（現代化学 １９８７年１０月号，篠崎温彦
）、それに対して多数の薬物が考案されている。例えば
、カトウらがブレイン リサ−チの第５１６巻、第１７
５頁（１９９０年）（Ｈ．Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ； Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ． ５１６１７５ （１９９０））に
報告しているＭＫ−８０１等のＮ−メチル−Ｄ−アスパ
ラギン酸（以下、ＮＭＤＡと言う）チャンネルアンタゴ
ニストもその１種であるが、副作用も多く臨床で使用さ
れるには至っていない。
の問題が大きな関心をよんでおり、予防または治療薬の
開発が期待されている。該疾患の発症原因としては、脳
内興奮性アミノ酸の一種であるグルタミン酸のレセプタ
−を介する神経細胞の過剰興奮による神経毒作用が報告
されており（現代化学 １９８７年１０月号，篠崎温彦
）、それに対して多数の薬物が考案されている。例えば
、カトウらがブレイン リサ−チの第５１６巻、第１７
５頁（１９９０年）（Ｈ．Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ； Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ． ５１６１７５ （１９９０））に
報告しているＭＫ−８０１等のＮ−メチル−Ｄ−アスパ
ラギン酸（以下、ＮＭＤＡと言う）チャンネルアンタゴ
ニストもその１種であるが、副作用も多く臨床で使用さ
れるには至っていない。
【０００３】ところで、Ｓ−３１２−ｄは、本発明者ら
によって合成されたジヒドロピリジン系カルシウム拮抗
剤であり、そのラセミ体は既に特開昭６２−１００８７
において開示されている。しかし、その記載によれば、
該拮抗剤は、血管平滑筋に対して選択的なカルシウム拮
抗作用を有し、その結果降圧作用および冠血管拡張作用
を示すので、狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈等の
循環器系疾患の治療に有用とあるだけである。脳血流障
害に関しても、カルシウム拮抗剤が血管拡張作用を有す
ることにより、単に適応が期待される疾患名として記載
されているに過ぎず、治療効果が実験的に確認されてい
るわけではない。この様に、血管拡張作用に基づいて推
測される範囲は、せいぜい脳卒中に対して効果があるこ
とが期待される程度であり、アルツハイマ−病等の老年
性痴呆症に対して効果がある等とは推測できない。
によって合成されたジヒドロピリジン系カルシウム拮抗
剤であり、そのラセミ体は既に特開昭６２−１００８７
において開示されている。しかし、その記載によれば、
該拮抗剤は、血管平滑筋に対して選択的なカルシウム拮
抗作用を有し、その結果降圧作用および冠血管拡張作用
を示すので、狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈等の
循環器系疾患の治療に有用とあるだけである。脳血流障
害に関しても、カルシウム拮抗剤が血管拡張作用を有す
ることにより、単に適応が期待される疾患名として記載
されているに過ぎず、治療効果が実験的に確認されてい
るわけではない。この様に、血管拡張作用に基づいて推
測される範囲は、せいぜい脳卒中に対して効果があるこ
とが期待される程度であり、アルツハイマ−病等の老年
性痴呆症に対して効果がある等とは推測できない。
【０００４】
【発明が解決すべき課題】脳内グルタミン酸過剰遊離に
起因する疾患または症状、例えば、てんかん、アルツハ
イマ−病、ハンチントン舞踏病等の予防または治療に有
用な薬物を提供する。
起因する疾患または症状、例えば、てんかん、アルツハ
イマ−病、ハンチントン舞踏病等の予防または治療に有
用な薬物を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記課題に鑑み、本発明
者らは、多数の薬物について目的とする薬理作用を種々
検討したところ、Ｓ−３１２−ｄが、脳虚血時に見られ
る海馬領域からのグルタミン酸過剰遊離を抑制する作用
を有することを見出し、本発明を完成した。また、抗痙
攣作用についても種々検討したところ、ＮＭＤＡ痙攣、
ペンチレンテトラゾ−ル（ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒ
ａｚｏｌｅ）痙攣を抑制しないが，ＤＢＡ／２マウスに
おいて音刺激誘発痙攣を強く抑制することを確認した。
者らは、多数の薬物について目的とする薬理作用を種々
検討したところ、Ｓ−３１２−ｄが、脳虚血時に見られ
る海馬領域からのグルタミン酸過剰遊離を抑制する作用
を有することを見出し、本発明を完成した。また、抗痙
攣作用についても種々検討したところ、ＮＭＤＡ痙攣、
ペンチレンテトラゾ−ル（ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒ
ａｚｏｌｅ）痙攣を抑制しないが，ＤＢＡ／２マウスに
おいて音刺激誘発痙攣を強く抑制することを確認した。
【０００６】さらに詳しくは、脳卒中易発症性高血圧自
然発症ラット（以下、ＳＨＲＳＰと言う）を使用して、
両側頚動脈閉塞（以下、ＢＣＡＯと言う）処置により脳
虚血状態にしたところ、海馬領域においてグルタミン酸
が過剰に遊離することを確認した。そこで、Ｓ−３１２
−ｄについて、脳虚血時の海場領域からのグルタミン酸
遊離量の増加に対する作用を、既知のジヒドロピリジン
系カルシウム拮抗剤と比較検討した。その結果、Ｓ−３
１２−ｄの優れた脳内グルタミン酸遊離抑制作用は、類
似のカルシウム拮抗剤には見られない、Ｓ−３１２−ｄ
に特有の作用であることが確認された。さらに、Ｓ−３
１２−ｄは、正常時の海馬領域からのグルタミン酸の遊
離量には影響を及ぼさずに、脳虚血時に見られる過剰遊
離のみを特異的に抑制する作用を有することが明らかと
なった。
然発症ラット（以下、ＳＨＲＳＰと言う）を使用して、
両側頚動脈閉塞（以下、ＢＣＡＯと言う）処置により脳
虚血状態にしたところ、海馬領域においてグルタミン酸
が過剰に遊離することを確認した。そこで、Ｓ−３１２
−ｄについて、脳虚血時の海場領域からのグルタミン酸
遊離量の増加に対する作用を、既知のジヒドロピリジン
系カルシウム拮抗剤と比較検討した。その結果、Ｓ−３
１２−ｄの優れた脳内グルタミン酸遊離抑制作用は、類
似のカルシウム拮抗剤には見られない、Ｓ−３１２−ｄ
に特有の作用であることが確認された。さらに、Ｓ−３
１２−ｄは、正常時の海馬領域からのグルタミン酸の遊
離量には影響を及ぼさずに、脳虚血時に見られる過剰遊
離のみを特異的に抑制する作用を有することが明らかと
なった。
【０００７】ところで、グルタミン酸に代表される脳内
興奮性アミノ酸による神経毒作用が関与する疾患として
最近報告されているものに、アルツハイマ−病やハンチ
ントン舞踏病等があげられる。カットマンとアイバ−セ
ンらは、トレンズ イン ニュウロサイエンスの第１０
巻、第２６３頁（１９８７年）（Ｃｏｔｍａｎ， Ｃ．
Ｗ． ＆ Ｉｖｅｒｓｅｎ， Ｌ．Ｌ， ＴＩＮＳ，
１０， ２６３−２６５ （１９８７））において、こ
れらの疾患について、代表的な興奮性アミノ酸受容体で
あるＮＭＤＡ受容体の過剰興奮が進行性の病理変化と神
経細胞死を来すのではないかと推定している。
興奮性アミノ酸による神経毒作用が関与する疾患として
最近報告されているものに、アルツハイマ−病やハンチ
ントン舞踏病等があげられる。カットマンとアイバ−セ
ンらは、トレンズ イン ニュウロサイエンスの第１０
巻、第２６３頁（１９８７年）（Ｃｏｔｍａｎ， Ｃ．
Ｗ． ＆ Ｉｖｅｒｓｅｎ， Ｌ．Ｌ， ＴＩＮＳ，
１０， ２６３−２６５ （１９８７））において、こ
れらの疾患について、代表的な興奮性アミノ酸受容体で
あるＮＭＤＡ受容体の過剰興奮が進行性の病理変化と神
経細胞死を来すのではないかと推定している。
【０００８】更に、マ−チンらによってニュ− イング
ランド ジャ−ナル オブ メディシンの第３１５巻、
第１２６７頁（１９８６年）（Ｍａｒｔｉｎ， Ｊ．Ｂ
． ＆ Ｇｕｓｅｌｌａ， Ｊ．Ｆ．， Ｎ．Ｅｎｇｌ
． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３１５， １２６７−１２７６
（１９８６））に報告されているように、脳内グルタ
ミン酸等の興奮性アミノ酸の遊離阻害薬の１種として知
られるバクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）の臨床試験は
、該薬物がハンチントン舞踏病の進行を抑制する作用を
有することを明示している。よって、Ｓ−３１２−ｄは
、痙攣やてんかんのみならず、脳内グルタミン酸過剰遊
離に起因すると考えられる疾患または症状、即ち、上記
のアルツハイマ−病やハンチントン舞踏病を始めとする
種々の老年性痴呆症等の予防または治療に有用である。
ランド ジャ−ナル オブ メディシンの第３１５巻、
第１２６７頁（１９８６年）（Ｍａｒｔｉｎ， Ｊ．Ｂ
． ＆ Ｇｕｓｅｌｌａ， Ｊ．Ｆ．， Ｎ．Ｅｎｇｌ
． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３１５， １２６７−１２７６
（１９８６））に報告されているように、脳内グルタ
ミン酸等の興奮性アミノ酸の遊離阻害薬の１種として知
られるバクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）の臨床試験は
、該薬物がハンチントン舞踏病の進行を抑制する作用を
有することを明示している。よって、Ｓ−３１２−ｄは
、痙攣やてんかんのみならず、脳内グルタミン酸過剰遊
離に起因すると考えられる疾患または症状、即ち、上記
のアルツハイマ−病やハンチントン舞踏病を始めとする
種々の老年性痴呆症等の予防または治療に有用である。
【０００９】また、ＤＢＡ／２マウスにおける痙攣誘発
機構に関する詳細な研究はないが、サルロらによってブ
リティッシュ ジャ−ナル オブ ファルマコロジ−の
第９３巻、第２４７頁（１９８８年）（Ｄｅ Ｓａｒｒ
ｏ Ｇ．Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．， ９３， ２４７−２５６ （１９８
８））に記載されているように、遊離されたグルタミン
酸に代表される脳内興奮性アミノ酸がＮＭＤＡ受容体を
介して痙攣を誘発すると推定されている。更に、同様の
作用機序が反射性のてんかん誘発と関連することは、Ｄ
ＢＡ／２マウスにおけるＮＭＤＡ拮抗薬の抗痙攣作用に
よって示されることが、クロウチェルらによって、ニュ
ウロファルマコロジ−の第２３巻、第４６７頁（１９８
４年）（Ｃｒｏｕｃｈｅｒ， Ｍ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．
， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２３，
４６７−４７２ （１９８４））に報告されている。
機構に関する詳細な研究はないが、サルロらによってブ
リティッシュ ジャ−ナル オブ ファルマコロジ−の
第９３巻、第２４７頁（１９８８年）（Ｄｅ Ｓａｒｒ
ｏ Ｇ．Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．， ９３， ２４７−２５６ （１９８
８））に記載されているように、遊離されたグルタミン
酸に代表される脳内興奮性アミノ酸がＮＭＤＡ受容体を
介して痙攣を誘発すると推定されている。更に、同様の
作用機序が反射性のてんかん誘発と関連することは、Ｄ
ＢＡ／２マウスにおけるＮＭＤＡ拮抗薬の抗痙攣作用に
よって示されることが、クロウチェルらによって、ニュ
ウロファルマコロジ−の第２３巻、第４６７頁（１９８
４年）（Ｃｒｏｕｃｈｅｒ， Ｍ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．
， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２３，
４６７−４７２ （１９８４））に報告されている。
【００１０】よって、Ｓ−３１２−ｄがグルタミン酸遊
離抑制作用を有し、かつ音刺激誘発痙攣抑制作用を有す
ることは、Ｓ−３１２−ｄが抗てんかん薬としても有用
であることを示唆している。
離抑制作用を有し、かつ音刺激誘発痙攣抑制作用を有す
ることは、Ｓ−３１２−ｄが抗てんかん薬としても有用
であることを示唆している。
【００１１】尚、Ｓ−３１２−ｄは、特開平３−５２８
９０に記載の方法により製造出来る。
９０に記載の方法により製造出来る。
【００１２】Ｓ−３１２−ｄは、人または動物に経口的
または非経口的に投与でき、その投与方法に応じて種々
の剤型に製剤化することが出来る。例えば、錠剤、カプ
セル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、乳剤等になしうる。また
、適当な溶解剤等を使用することにより、水剤、注射剤
等とすることも可能である。製剤化の際には、通常用い
られる担体または賦形剤、例えば乳糖、ショ糖、澱粉、
セルロ−ス、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、アラビ
アゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、安息香酸
ナトリウム等が使用される。
または非経口的に投与でき、その投与方法に応じて種々
の剤型に製剤化することが出来る。例えば、錠剤、カプ
セル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、乳剤等になしうる。また
、適当な溶解剤等を使用することにより、水剤、注射剤
等とすることも可能である。製剤化の際には、通常用い
られる担体または賦形剤、例えば乳糖、ショ糖、澱粉、
セルロ−ス、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、アラビ
アゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、安息香酸
ナトリウム等が使用される。
【００１３】また、投与量は治療目的、治療方法等によ
り異なるので、一概には規定出来ないが、成人に対し、
経口的には約１〜５０ｍｇ／日、非経口的には約０．５
〜２０ｍｇ／日が投与される。本発明について更に詳細
に説明するために、以下に試験例および実施例を示すが
、これらは本発明を何等制限するものではない。
り異なるので、一概には規定出来ないが、成人に対し、
経口的には約１〜５０ｍｇ／日、非経口的には約０．５
〜２０ｍｇ／日が投与される。本発明について更に詳細
に説明するために、以下に試験例および実施例を示すが
、これらは本発明を何等制限するものではない。
【００１４】試験例１
脳虚血時の海馬ＣＡ１領域でのグルタミン酸遊離量の増
加に対するＳ−３１２−ｄの作用について、調べた。 （被験薬物） Ｓ−３１２−ｄ 対照薬物：ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）ニ
モジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ） （実験動物）油日ラボラトリ−ズ産の雄性ＳＨＲＳＰの
１２〜１４週令を、１群５匹として使用した。飼育は、
ＣＡ−１試料（日本クレア（製））と水道水の自由摂取
により行なわれた。
加に対するＳ−３１２−ｄの作用について、調べた。 （被験薬物） Ｓ−３１２−ｄ 対照薬物：ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）ニ
モジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ） （実験動物）油日ラボラトリ−ズ産の雄性ＳＨＲＳＰの
１２〜１４週令を、１群５匹として使用した。飼育は、
ＣＡ−１試料（日本クレア（製））と水道水の自由摂取
により行なわれた。
【００１５】（試験方法）
［両側頚動脈閉塞（ＢＣＡＯ）処置］海馬ＣＡ１領域を
虚血状態にするために、ＢＣＡＯ処置を行なった。まず
、ハロセン（Ｈａｌｏｔｈａｎｅ）（３％）麻酔下で、
腹側頚部切開後、剥離された両側頚動脈の回りにナイロ
ン糸を懸け、その糸の両端をそれぞれチュ−ブの２つの
穴に通して、左右別々に背部皮外へ露出した。次に、露
出した糸の両端を強く引きクレンメで留めることにより
、両側頚動脈を閉塞させた。ＢＣＡＯ解除は、クレンメ
を外してラットの腹側下部に取り付けた糸をゆっくりと
引き下げることにより行なった。チュ−ブは夏目製作所
（株）製の ダブル ル−メン ＰＥ チュ−ブ（ｄｏ
ｕｂｌｅ ｌｕｍｅｎ ＰＥ ｔｕｂｅ）を使用した。 尚、ＢＣＡＯ処置中は、ハロセンの吸入を中止した。
虚血状態にするために、ＢＣＡＯ処置を行なった。まず
、ハロセン（Ｈａｌｏｔｈａｎｅ）（３％）麻酔下で、
腹側頚部切開後、剥離された両側頚動脈の回りにナイロ
ン糸を懸け、その糸の両端をそれぞれチュ−ブの２つの
穴に通して、左右別々に背部皮外へ露出した。次に、露
出した糸の両端を強く引きクレンメで留めることにより
、両側頚動脈を閉塞させた。ＢＣＡＯ解除は、クレンメ
を外してラットの腹側下部に取り付けた糸をゆっくりと
引き下げることにより行なった。チュ−ブは夏目製作所
（株）製の ダブル ル−メン ＰＥ チュ−ブ（ｄｏ
ｕｂｌｅ ｌｕｍｅｎ ＰＥ ｔｕｂｅ）を使用した。 尚、ＢＣＡＯ処置中は、ハロセンの吸入を中止した。
【００１６】［局所脳血流量の測定］血流量の測定は、
レ−ザ−ドップラ−組織血流計のニ−ドル型センサ−（
４５０μｍΦ）を、微小透析用プロ−ブを固定した位置
の対側の海馬ＣＡ１領域に挿入して行なった。ＢＣＡＯ
処置による虚血状態の判断は、ラット致死後の血流量を
０とした時に、ＢＣＡＯ処置中の血流量が０になること
を基にして行なった。
レ−ザ−ドップラ−組織血流計のニ−ドル型センサ−（
４５０μｍΦ）を、微小透析用プロ−ブを固定した位置
の対側の海馬ＣＡ１領域に挿入して行なった。ＢＣＡＯ
処置による虚血状態の判断は、ラット致死後の血流量を
０とした時に、ＢＣＡＯ処置中の血流量が０になること
を基にして行なった。
【００１７】［被験薬物の投与方法］Ｓ−３１２−ｄ
０．３ｍｇ／ｋｇ、ニルバジピン ３ｍｇ／ｋｇ、ニモ
ジピン３ｍｇ／ｋｇをそれぞれポリエチレングリコ−ル
４００に溶解し、ＢＣＡＯ処置の４０分前に十二指腸内
に投与した。［微小透析法によるグルタミン酸遊離量の
測定方法］ハロセン（１−２％）麻酔下でラットを脳定
位固定装置に伏臥位に固定し、人工呼吸装置（１ｃｃ／
１００ｇｂｗ×６０回／分）を装着し、腹下部に保温マ
ットを敷き３７℃に保温した。ラット頭蓋を露出させド
リル孔を開け、海馬ＣＡ１領域に微小透析用のプロ−ブ
（ＢＡＳ社製のＣＭＡ／１０，２ｍｍ）をゆっくりと挿
入した。手術時の組織傷害の影響を軽減するために、測
定は手術後３時間経過してから開始した。プロ−ブ内部
を微量注入用のポンプ（ＢＡＳ社製のＣＭＡ／１００）
により２μｌ／ｍｉｎの速度でリンゲル液で潅流し、５
分間隔で潅流液を分取した。サンプリングは、ＢＣＡＯ
処置の１０分前から開始し、ＢＣＡＯ処置を２０分間行
なった後、さらにＢＣＡＯ解除後２０分間行ない、得ら
れたサンプルをそのままグルタミン酸の定量に使用した
。
０．３ｍｇ／ｋｇ、ニルバジピン ３ｍｇ／ｋｇ、ニモ
ジピン３ｍｇ／ｋｇをそれぞれポリエチレングリコ−ル
４００に溶解し、ＢＣＡＯ処置の４０分前に十二指腸内
に投与した。［微小透析法によるグルタミン酸遊離量の
測定方法］ハロセン（１−２％）麻酔下でラットを脳定
位固定装置に伏臥位に固定し、人工呼吸装置（１ｃｃ／
１００ｇｂｗ×６０回／分）を装着し、腹下部に保温マ
ットを敷き３７℃に保温した。ラット頭蓋を露出させド
リル孔を開け、海馬ＣＡ１領域に微小透析用のプロ−ブ
（ＢＡＳ社製のＣＭＡ／１０，２ｍｍ）をゆっくりと挿
入した。手術時の組織傷害の影響を軽減するために、測
定は手術後３時間経過してから開始した。プロ−ブ内部
を微量注入用のポンプ（ＢＡＳ社製のＣＭＡ／１００）
により２μｌ／ｍｉｎの速度でリンゲル液で潅流し、５
分間隔で潅流液を分取した。サンプリングは、ＢＣＡＯ
処置の１０分前から開始し、ＢＣＡＯ処置を２０分間行
なった後、さらにＢＣＡＯ解除後２０分間行ない、得ら
れたサンプルをそのままグルタミン酸の定量に使用した
。
【００１８】［ＨＰＬＣによるグルタミン酸の定量］基
本的には、ライフ サイエンスの第４３巻、第９１３頁
（１９８８年）（Ｂ．Ａ．Ｄｏｎｚａｎｔｉ ｅｔ ａ
ｌ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ４３ ９１３ （１９９８）
）に記載のドンザンチらの方法に準じてＨＰＬＣ−ＥＣ
Ｄ法にて行なった。即ち、グルタミン酸のサンプルをオ
ルト−フタルアルデヒド／ベ−タ−メルカプトエタノ−
ル（ｏ−ｐｈｔａｌａｌｄｅｈｙｄｅ／β−ｍｅｒｃａ
ｐｔｏｅｔａｎｏｌ）溶液と２分間反応させた後、逆相
カラムに注入し、流出したグルタミン酸の酸化還元電流
を測定した。 測定条件 使用カラム：Ｃ１８，粒子径３ｍｍ，８ｃｍ×４．
６ｍｍ カラム温度：３９℃ 移動相 ：０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ６
．４），０．１３ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ，
２２％ ＭｅＯＨの混合液 流速
：１ｍｌ／分
本的には、ライフ サイエンスの第４３巻、第９１３頁
（１９８８年）（Ｂ．Ａ．Ｄｏｎｚａｎｔｉ ｅｔ ａ
ｌ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ４３ ９１３ （１９９８）
）に記載のドンザンチらの方法に準じてＨＰＬＣ−ＥＣ
Ｄ法にて行なった。即ち、グルタミン酸のサンプルをオ
ルト−フタルアルデヒド／ベ−タ−メルカプトエタノ−
ル（ｏ−ｐｈｔａｌａｌｄｅｈｙｄｅ／β−ｍｅｒｃａ
ｐｔｏｅｔａｎｏｌ）溶液と２分間反応させた後、逆相
カラムに注入し、流出したグルタミン酸の酸化還元電流
を測定した。 測定条件 使用カラム：Ｃ１８，粒子径３ｍｍ，８ｃｍ×４．
６ｍｍ カラム温度：３９℃ 移動相 ：０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ６
．４），０．１３ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ，
２２％ ＭｅＯＨの混合液 流速
：１ｍｌ／分
【００１９】（試験結果）［ＢＣＡＯ処置および再開通
時の局所脳血流量の変化について］結果を図１に示す。 ＢＣＡＯ処置により局所脳血流量はほぼ完全に停止して
いたが、再開通時にはもとのレベルまで回復した。
時の局所脳血流量の変化について］結果を図１に示す。 ＢＣＡＯ処置により局所脳血流量はほぼ完全に停止して
いたが、再開通時にはもとのレベルまで回復した。
【００２０】［ＢＣＡＯ処置によるグルタミン酸遊離量
の増加に対するＳ−３１２−ｄの作用について］結果を
図２に示す。薬物非投与（正常群）の場合と比較すると
、Ｓ−３１２−ｄの前投与により、正常時のグルタミン
酸基礎遊離量は影響を受けずに、ＢＣＡＯ処置による脳
虚血時に見られるグルタミン酸の過剰遊離のみが抑制さ
れることが確認された。しかし、対照薬物であるニルバ
ジピンおよびニモジピンは過剰遊離に対する抑制作用を
示さず、むしろ促進作用を示した。 （考察）以上のように、Ｓ−３１２−ｄが、正常時のグ
ルタミン酸基礎遊離量には影響を与えずに、脳虚血時の
過剰遊離に対してのみ示す抑制作用は、バクロフェン（
ｂａｃｌｏｆｅｎ）等の従来の脳内興奮性アミノ酸遊離
阻害薬には見られない特異的な遊離抑制作用である。 この抑制作用は、脳虚血時のみならず、その他の異常時
、例えば、痙攣を始めとする神経過興奮時などにおける
グルタミン酸の過剰遊離に対しても発現すると考えられ
るので、臨床上極めて有用である。
の増加に対するＳ−３１２−ｄの作用について］結果を
図２に示す。薬物非投与（正常群）の場合と比較すると
、Ｓ−３１２−ｄの前投与により、正常時のグルタミン
酸基礎遊離量は影響を受けずに、ＢＣＡＯ処置による脳
虚血時に見られるグルタミン酸の過剰遊離のみが抑制さ
れることが確認された。しかし、対照薬物であるニルバ
ジピンおよびニモジピンは過剰遊離に対する抑制作用を
示さず、むしろ促進作用を示した。 （考察）以上のように、Ｓ−３１２−ｄが、正常時のグ
ルタミン酸基礎遊離量には影響を与えずに、脳虚血時の
過剰遊離に対してのみ示す抑制作用は、バクロフェン（
ｂａｃｌｏｆｅｎ）等の従来の脳内興奮性アミノ酸遊離
阻害薬には見られない特異的な遊離抑制作用である。 この抑制作用は、脳虚血時のみならず、その他の異常時
、例えば、痙攣を始めとする神経過興奮時などにおける
グルタミン酸の過剰遊離に対しても発現すると考えられ
るので、臨床上極めて有用である。
【００２１】試験例２
ＤＢＡ／２マウスの音刺激誘発痙攣に対するＳ−３１２
−ｄの作用について調べた。 （被験薬物） Ｓ−３１２−ｄ 対照薬物：Ｓ−３１２−ｌ ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）ニモジピン（
Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ） フルナリジン（Ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）ただし、Ｓ−
３１２−ｌは、Ｓ−３１２−ｄの光学異性体である（−
）−（４Ｒ）−４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３−イソブチルチエノ［２，３
−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを表わす。
−ｄの作用について調べた。 （被験薬物） Ｓ−３１２−ｄ 対照薬物：Ｓ−３１２−ｌ ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）ニモジピン（
Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ） フルナリジン（Ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）ただし、Ｓ−
３１２−ｌは、Ｓ−３１２−ｄの光学異性体である（−
）−（４Ｒ）−４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３−イソブチルチエノ［２，３
−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを表わす。
【００２２】（実験動物）
３週令のＤＢＡ／２マウス（油日ラボラトリ−ズ産，体
重７〜１１ｇ）を雌雄各５匹づつで一群１０匹として使
用した。 （試験方法）Ｓ−３１２−ｄおよびニカルジピンはポリ
エチレングリコ−ル溶液として、その他の薬物はアラビ
アゴム懸濁液として、経口投与した。１時間後、超音波
洗浄器による音刺激（７０〜９０ｄＢ）をＤＢＡ／２マ
ウスに１分間与え、発現する強直性痙攣による死亡を指
標にしてプロビット法（Ｐｒｏｂｉｔ法）により抗痙攣
作用のＥＤ５０値を算出した。
重７〜１１ｇ）を雌雄各５匹づつで一群１０匹として使
用した。 （試験方法）Ｓ−３１２−ｄおよびニカルジピンはポリ
エチレングリコ−ル溶液として、その他の薬物はアラビ
アゴム懸濁液として、経口投与した。１時間後、超音波
洗浄器による音刺激（７０〜９０ｄＢ）をＤＢＡ／２マ
ウスに１分間与え、発現する強直性痙攣による死亡を指
標にしてプロビット法（Ｐｒｏｂｉｔ法）により抗痙攣
作用のＥＤ５０値を算出した。
【００２３】（試験結果）用量依存的に抗痙攣作用を示
した薬物は、Ｓ−３１２−ｄおよびフルナリジンの２種
であった。一方、代表的なジヒドロピリジン系カルシウ
ム拮抗剤であるニカルジピン、ニモジピン、およびＳ−
３１２−ｌは、４０％以下の抗痙攣作用しか示さなかっ
た。それぞれの活性は、ニカルジピン、ニモジピンが２
０〜８０ｍｇ／ｋｇ用量範囲で最高３０％と４０％の抑
制を示し、Ｓ−３１２−ｌは、１０〜８０ｍｇ／ｋｇ用
量範囲で最高３０％の抑制を示すのみであった。これら
の結果を図３および表１に示す。
した薬物は、Ｓ−３１２−ｄおよびフルナリジンの２種
であった。一方、代表的なジヒドロピリジン系カルシウ
ム拮抗剤であるニカルジピン、ニモジピン、およびＳ−
３１２−ｌは、４０％以下の抗痙攣作用しか示さなかっ
た。それぞれの活性は、ニカルジピン、ニモジピンが２
０〜８０ｍｇ／ｋｇ用量範囲で最高３０％と４０％の抑
制を示し、Ｓ−３１２−ｌは、１０〜８０ｍｇ／ｋｇ用
量範囲で最高３０％の抑制を示すのみであった。これら
の結果を図３および表１に示す。
【表１】
【００２４】次に、実施例１〜３を表２に示す。
【表２】
【００２５】
【発明の効果】Ｓ−３１２−ｄは、脳内海馬領域におけ
るグルタミン酸過剰遊離に対して、特異的な抑制作用を
示す。よって、従来のジヒドロピリジン系カルシウム拮
抗剤においては見られなかった効果、即ち、脳内グルタ
ミン酸過剰遊離に起因すると考えられる各種の脳神経障
害、例えばアルツハイマ−病やハンチントン舞踏病等の
老年性痴呆症に対する予防または治療効果を有し、更に
抗てんかん薬としても有用である。
るグルタミン酸過剰遊離に対して、特異的な抑制作用を
示す。よって、従来のジヒドロピリジン系カルシウム拮
抗剤においては見られなかった効果、即ち、脳内グルタ
ミン酸過剰遊離に起因すると考えられる各種の脳神経障
害、例えばアルツハイマ−病やハンチントン舞踏病等の
老年性痴呆症に対する予防または治療効果を有し、更に
抗てんかん薬としても有用である。
【図１】図１は、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット
（ＳＨＲＳＰ）における両側頚動脈閉塞（ＢＣＡＯ）処
置時の局所脳血流量の変化を示す。縦軸は局所脳血流量
の相対的変化、横軸は時間（分）を表わす。
（ＳＨＲＳＰ）における両側頚動脈閉塞（ＢＣＡＯ）処
置時の局所脳血流量の変化を示す。縦軸は局所脳血流量
の相対的変化、横軸は時間（分）を表わす。
【図２】図２は、ＢＣＡＯ処置によるグルタミン酸過剰
遊離に対する各薬物の作用を表わす。縦軸は、グルタミ
ン酸遊離率変化（％）、横軸は時間（分）を表わす。
遊離に対する各薬物の作用を表わす。縦軸は、グルタミ
ン酸遊離率変化（％）、横軸は時間（分）を表わす。
【図３】図３は、ＤＢＡ／２マウスの音刺激による痙攣
致死に対する各薬物の抑制作用を表わす。縦軸は痙攣抑
制率（％）、横軸は投与量（ｍｇ／ｋｇ）を表わす。
致死に対する各薬物の抑制作用を表わす。縦軸は痙攣抑
制率（％）、横軸は投与量（ｍｇ／ｋｇ）を表わす。
Claims (4)
- 【請求項１】 （＋）−（４Ｓ）−４，７−ジヒドロ
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−イソ
ブチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
メチルを含有する脳内グルタミン酸遊離抑制剤。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を含有する抗て
んかん剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を含有するアル
ツハイマ−病治療剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を含有するハン
チントン舞踏病治療剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3146820A JP2632754B2 (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 |
| ES92304405T ES2089401T3 (es) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Utilizacion de un derivado del dihidrotienopiridina para la inhibicion de la liberacion cerebral del glutamato. |
| DK92304405.1T DK0519602T3 (da) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Anvendelse af et dihydrothienopyridinderivat til inhibrering af angivelsen af cerebralt glutamat |
| EP92304405A EP0519602B1 (en) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Use of a dihydrothienopyridine-derivative for inhibiting the release of cerebral glutamate |
| DE69210106T DE69210106T2 (de) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Verwendung eines Dihydrothienopyridinderivates zur Hemmung der cerebralen Glutamatfreisetzung |
| AT92304405T ATE137115T1 (de) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Verwendung eines dihydrothienopyridinderivates zur hemmung der cerebralen glutamatfreisetzung |
| CA002068918A CA2068918A1 (en) | 1991-05-21 | 1992-05-19 | Formulations useful for the inhibition of massive release of cerebral glutamate |
| KR1019920008534A KR100188504B1 (ko) | 1991-05-21 | 1992-05-20 | 뇌 글루타메이트의 과다 방출의 억제에 유용한 제형 |
| US07/885,864 US5242915A (en) | 1991-05-21 | 1992-05-20 | Formulation useful for the inhibition of massive release of cerebral glutamate |
| GR960400958T GR3019765T3 (en) | 1991-05-21 | 1996-04-25 | Use of a dihydrothienopyridine-derivative for inhibiting the release of cerebral glutamate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3146820A JP2632754B2 (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04346927A true JPH04346927A (ja) | 1992-12-02 |
| JP2632754B2 JP2632754B2 (ja) | 1997-07-23 |
Family
ID=15416271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3146820A Expired - Lifetime JP2632754B2 (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5242915A (ja) |
| EP (1) | EP0519602B1 (ja) |
| JP (1) | JP2632754B2 (ja) |
| KR (1) | KR100188504B1 (ja) |
| AT (1) | ATE137115T1 (ja) |
| CA (1) | CA2068918A1 (ja) |
| DE (1) | DE69210106T2 (ja) |
| DK (1) | DK0519602T3 (ja) |
| ES (1) | ES2089401T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019765T3 (ja) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5866597A (en) * | 1993-03-19 | 1999-02-02 | Glaxo Wellcome Inc. | Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders |
| GB9305693D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wellcome Found | Therapeutic triazine compounds and use |
| US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
| US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6054444A (en) | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
| US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US6025344A (en) | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
| US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| TR199802638T2 (xx) | 1996-06-17 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Kanser tedavisinde naaladase inhibit�rleri kullan�m�. |
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US5962521A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
| PL332413A1 (en) | 1996-09-27 | 1999-09-13 | Guilford Pharm Inc | Compositions containing inhibitors of naaladase as well as methods of treating glutamatic anomaly and influencing neuronic functions among animals |
| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
| US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
| US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
| US6395718B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
| US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
| TR200100025T2 (tr) | 1998-07-06 | 2001-12-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Farmasötik bileşikler ve kompozisyonlar olarak faydalı naaladaz inhibitörleri. |
| US6444657B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-09-03 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating certain diseases using naaladase inhibitors |
| US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
| US6348464B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-02-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolecarbonylimino derivatives as naaladase inhibitors |
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|---|---|---|---|---|
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-
1991
- 1991-05-21 JP JP3146820A patent/JP2632754B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
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- 1992-05-15 ES ES92304405T patent/ES2089401T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 DE DE69210106T patent/DE69210106T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 DK DK92304405.1T patent/DK0519602T3/da active
- 1992-05-15 AT AT92304405T patent/ATE137115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-19 CA CA002068918A patent/CA2068918A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-20 US US07/885,864 patent/US5242915A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-20 KR KR1019920008534A patent/KR100188504B1/ko not_active Expired - Fee Related
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1996
- 1996-04-25 GR GR960400958T patent/GR3019765T3/el unknown
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