JPH04352749A

JPH04352749A - 置換アミノ基を有するケトン類の製造方法

Info

Publication number: JPH04352749A
Application number: JP3152626A
Authority: JP
Inventors: Miki Nakao; 中尾　幹; Takeshi Yokoo; 健横尾
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1991-05-27
Filing date: 1991-05-27
Publication date: 1992-12-07
Anticipated expiration: 2014-05-17
Also published as: JP2892526B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の原材料として
有用な、２置換されたアミノ基をβ位に有するケトン類
の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】２，４−
ジメチル−３−ピペリジノプロピオフェノンなどの置換
アミノ基をβ位に有するケトン類は、鎮痛作用および筋
弛緩作用を有し、鎮痛疾患の治療用医薬品の原料として
有用である。前記置換アミノ基をβ位に有するケトン類
は、例えば、ケトン類と、ホルムアルデヒドと、第２ア
ミンとを、アルコール類を含む均一系溶媒中で反応する
マンニッヒ反応により得られる（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　（１９６３）　ｐ
１３８７、米国特許第４９０２７１０号明細書、Ｃｏｌ
ｌｅｃｔ．　Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．
，４６（５），　ｐ１２８０−１２８７　、Ｏｒｇ．　
Ｓｙｎｔｈ．　Ｖｏｌ．２３，　ｐ１２３（１９４３）
　、Ａｒｍ．Ｋｈｉｍ．　Ｚｈ．，　２２（８），　ｐ
６９３−７０１　、及び特公昭４０−２０３９０号公報
など）。

【０００３】しかしながら、均一系溶媒中で反応すると
、逆アルドール反応が生じるためか、生成物の粗結晶が
著しく着色するだけでなく、多量のホルマリンが混入す
る。このホルマリンの混入は、医薬品の原材料として、
また環境的にも好ましくない。　　また、高純度の無着
色の目的化合物を得るためには、再結晶を繰り返し行わ
なければならないため、操作が煩雑であるだけでなく、
目的化合物の損失が多く収率が低下する。特に、前記ケ
トン類が均一系溶媒に対して溶解度が高いため、収率の
低下が大きい。さらに、例えば、特公昭４０−２０３９
０号公報に開示されているように、ニトロアルカンを使
用する場合には、燃焼・爆発などの危険性があるので、
操作上及び取扱い上の制約を伴なう。

【０００４】従って、本発明の目的は、再結晶などの精
製工程を経ることなく、高純度の置換アミノ基を有する
ケトン類を収率よく製造できる方法を提供することにあ
る。

【０００５】

【発明の構成】本発明者らは、鋭意検討の結果、前記反
応を不均一系溶媒中で行なうことにより、前記目的を達
成できることを見いだし、本発明を完成した。すなわち
、本発明は、下記一般式（Ｉ）

【０００６】

【化４】（式中、Ｒ１　は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル
基を示し、Ｒ２　は水素原子又はメチル基を示す）で表
される化合物と、ホルムアルデヒド又はパラホルムアル
ヒドと、下記一般式（ＩＩ）

【０００７】

【化５】（式中、Ｒ３　、Ｒ４　は、同一又は異なって、アルキ
ル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル
基を示し、Ｒ３　とＲ４　は結合する窒素原子と共に環
を形成していてもよい）で表される第２アミン又はその
塩とを反応させ、下記一般式（ＩＩＩ）

【０００８】

【化６】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　は前記に同じ
）で表される化合物を得る製造方法であって、前記反応
を不均一系溶媒中で行う、置換アミノ基を有するケトン
類の製造方法を提供する。

【０００９】なお、本明細書において、目的化合物とは
、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とその塩を含
む意味に用いる。

【００１０】前記一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子
には、ヨウ素、塩素、臭素、フッ素が含まれる。

【００１１】前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基などが例示される。アルキル基と
しては、炭素数１〜４程度の低級アルキル基が好ましい
。シクロアルキル基としては、例えば、シクロヘキシル
基などが挙げられる。アリール基としては、例えば、フ
ェニル、ナフチル基などが例示され、アラルキル基とし
ては、例えば、ベンジル、フェネチル基などが挙げられ
る。前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基お
よびアラルキル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基な
どで置換されていてもよい。

【００１２】医薬品の原料として有用な化合物を得る場
合、前記一般式（Ｉ）における置換基Ｒ１　は、水素原
子、メチル基又はエチル基であるのが好ましい。

【００１３】前記一般式（Ｉ）における置換基Ｒ１　の
置換位置は特に制限されないが、通常、オルト又はパラ
位、好ましくはパラ位である。

【００１４】本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるい
ずれの化合物にも適用できるが、これらの化合物の中で
、医薬品の原料として有用な化合物を得る場合には、例
えば、アセトフェノン、ｐ−メチルアセトフェノン、ｐ
−エチルアセトフェノン、プロピオフェノン、ｐ−メチ
ルプロピオフェノン、ｐ−エチルプロピオフェノンなど
が繁用される。

【００１５】ホルムアルデヒド及びパラホルムアルデヒ
ドの中で、好ましくはパラホルムアルデヒドが使用され
る。ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドの使用
量は、例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに
対して、０．８〜３モル、好ましくは１〜２．５モル、
さらに好ましくは１〜１．２モル程度である。

【００１６】前記一般式（ＩＩ）で表される第２アミン
の種類は、所望する目的化合物に応じて、脂肪族、脂環
族、芳香族、複素環系などの第２アミンから選択できる
。第２アミンとしては、例えば、ジメチルアミン、ジエ
チルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン
、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジペンチルア
ミン、ジヘキシルアミン、メチルエチルアミン、メチル
プロピルアミン、メチルブチルアミン、エチルプロピル
アミン、メチルシクロヘキシルアミン、エチルシクロヘ
キシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、メチルフェニ
ルアミン、エチルフェニルアミン、ジフェニルアミン、
ベンジルメチルアミン、ベンジルエチルアミン、ピロリ
ジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラ
ゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、イン
ドリン、イソインドリン、ピロール、イミダゾール、ピ
ラゾール、インドール、プリン、カルバゾールなどが例
示される。

【００１７】前記第２アミンは、そのまま使用してもよ
いが、無機酸及び／又は有機酸による塩として使用する
のが好ましい。前記無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸
、リン酸などが挙げられ、有機酸としては、例えば、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる
。好ましい酸には、塩酸が含まれる。

【００１８】第２アミンの使用量は、例えば、一般式（
Ｉ）で表される化合物１モルに対して、０．７〜１．３
モル、好ましくは０．８〜１．０モル程度である。

【００１９】本発明の主たる特徴は、不均一系溶媒中で
反応する点にある。不均一系溶媒は、互いに混和しない
、水相と有機相とで構成できる。水相は水単独であって
もよいが、塩酸などの前記酸を含むのが好ましい。水相
中の酸の含有量は、反応系で第２アミンを安定化できる
量であればよい。

【００２０】前記有機相を構成する溶媒としては、例え
ば、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；シク
ロヘキサンなどの脂環族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン
、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；酢酸エチルなどのエステル類；メチルエチルケト
ンなどのケトン類；これらの混合溶媒などが挙げられる
。これらの溶媒のなかで、非極性溶媒、例えば、脂肪族
炭化水素類、脂環族炭化水素類、芳香族炭化水素類が好
ましい。なお、反応温度において液体である場合、前記
一般式（Ｉ）で表される化合物を溶媒として使用しても
よい。

【００２１】さらに、反応速度を向上させるため、反応
により生成する水と共沸する溶媒、例えば、メタノール
、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、
アセトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類を添加するの
が好ましい。好ましい共沸溶媒はアルコール類である。共沸溶媒の添加量は、溶媒の種類に応じて均一溶媒を形
成しない範囲で選択できるが、経済性の点から、通常、
重量換算で、水又は酸水溶液と同量以下が好ましい。

【００２２】前記のように不均一系溶媒中で反応を行な
うと、着色がなく、ホルマリン含有量が著しく少ない目
的化合物を収率よく得ることができる。この反応機構は
、次のように推測される。すなわち、均一系溶媒中での
反応では、前記ケトン類とホルムアルデヒドとの反応、
及び脱水反応が優先し、着色の原因となる不飽和ケトン
類が生成するものと推測される。一方、不均一系溶媒中
での反応では、第２アミンとホルムアルデヒドとの反応
、及び脱水反応が優先し、生成した一般式（ＩＩＩ）で
表される化合物が不均一系溶媒の有機相に移行して水と
の接触が抑制され、分解による不飽和ケトン類の生成が
抑制されるものと推測される。

【００２３】反応温度は、目的化合物の着色や収率を損
わない範囲で選択でき、例えば、５０〜１２５℃、好ま
しくは６０〜１００℃程度である。反応は、生成する水
分を反応系から除去しながら還流温度で行なうことがで
きる。なお、反応の途中で、水との共沸溶媒、酸水溶液
やホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを反応
系に追加してもよい。

【００２４】目的化合物の着色、ホルマリンの混入を抑
制しつつ反応を完結させるためには、反応混合液を有機
溶媒による抽出操作に供し、一般式（ＩＩＩ）で表され
る化合物を含む有機層に酸を添加し、低温で脱水した後
、加熱撹拌するのが好ましい。　　反応混合液からの目
的化合物の抽出は、反応混合液をアルカリにより中和し
、有機溶媒により分液又は抽出することにより行なうこ
とができる。有機溶媒としては、前記有機相を構成する
溶媒が使用できる。

【００２５】有機層に添加する酸としては、通常、前記
酸の水溶液、好ましくは塩酸水溶液が使用される。この
酸の添加により生成する目的化合物の塩は水相へ移行す
るものの、混合液から水を除去することにより、目的化
合物と水との接触が防止されるためか、分解による目的
化合物の着色を防止できるものと推測される。また、混
合液からの脱水に伴ない、過剰のホルムアルデヒドを除
去できる。

【００２６】酸を添加して脱水することにより、生成し
た目的化合物の塩を、反応混合液から容易に単離できる
。前記混合液からの水の除去は、目的化合物の分解によ
る着色を防止するため、６０℃以下で共沸脱水蒸留によ
り行なうのが好ましい。なお、共沸温度が６０℃を越え
る場合、脱水蒸留は、減圧下で行ってもよい。脱水のた
めの温度が６０℃を越えると、目的化合物の着色とホル
マリンの混入が生じ易く、品質的に好ましくない。上記
の操作により得られた残液を、前記と同様の温度で加熱
撹拌することにより反応を終了できる。

【００２７】反応終了後、反応混合液を冷却することに
より目的化合物が析出する。生成した化合物は、再結晶
などの分離精製工程に供することなく、収率８５％以上
で得ることができる。なお、生成した化合物が塩である
場合、アルカリで中和することにより、目的化合物を得
ることができる。得られた化合物は純度が高く、ホルマ
リン含有量が少ない。なお、目的化合物の純度は、内部
標準分析法を利用した高速液体クロマトグラフィーによ
り測定でき、例えば、９８％以上である。また、ホルマ
リン含有量は、日本薬局法記載のホルマリン分析に従っ
て測定でき、例えば、ホルマリン値１００ｐｐｍ以下で
ある。さらに、前記のようにして得られた化合物は、着
色が少ない。例えば、目的化合物を水で１０倍に希釈し
た溶液の透過率は、紫外線波長４００ｎｍで測定した場
合、例えば、８５％以上である。

【００２８】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、不均一系溶
媒中で反応を行なうので、再結晶などの精製工程を経る
ことなく、高純度の置換アミノ基を有するケトン類を収
率よく製造できる。

【００２９】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限され
るものではない。

【００３０】実施例１トルエン１３４ｇ、イソプロパノール３４ｇ、ピペリジ
ン３０ｇ（純度１００％、０．３５２モル）に、３５％
濃度の塩酸水溶液４３ｇを、３０℃以下の温度で逐次仕
込み、ピペリジンを塩酸塩化した。その後、ｐ−メチル
プロピオフェノン５７ｇ（純度１００％、０．３８４モ
ル）およびパラホルムアルデヒド１２ｇ（純度８５％、
０．３９９モル）と、３５％濃度の塩酸水溶液２０ｇと
を添加し、８８℃で、生成する水分を共沸留去しながら
、撹拌下、５時間加熱還流した。さらに、イソプロパノ
ール１３ｇ、３５％濃度の塩酸水溶液１．４ｇ、パラホ
ルムアルデヒド８ｇ（純度８５％、０．２２６モル）を
添加し、９０℃で、生成する水分を共沸留去しながら、
撹拌下、５時間加熱還流した。この時点で反応は９５％
程度進行していた。

【００３１】反応終了後、反応混合液を冷却し、一旦、
１．０％濃度の塩酸水溶液１８９ｇに溶解した後、２５
％濃度のＮａＯＨ水溶液９０ｇを用いて、３０℃以下の
温度で中和した。中和液を分液し、有機層を水１００ｇ
で３回洗浄した後、有機層に３５％濃度の塩酸水溶液４
６．４ｇを添加し、５０℃、１００〜１４０Ｔｏｒｒの
条件で共沸脱水し、水を留去した。次いで、残液を、撹
拌下、５０〜１０８℃で５時間、１０８℃で２時間加熱
還流した。その後、冷却して析出した結晶を濾取し、ト
ルエン２８０ｇで洗浄し、乾燥することにより、下記の
２，４−ジメチル−３−ピペリジノプロピオフェノン塩
酸塩８８．３ｇ（０．３１４モル）を得た。

【００３２】純度　　　　　　　　　　　　　　　　９
９．８％ホルマリン値　　　　　　　　４０．０ｐｐｍ
透過率　　　　　　　　　　　　　　９７．４％収率　
　　　　　　　　　　　　　　　８９．２％融点　　　
　　　　　　　　　　　１６４．９℃比較例１酢酸エチル２００ｍｌに、ｐ−メチルプロピオフェノン
５９．１ｇ（純度９４．６％、０．３７モル）、ピペリ
ジン１６．０ｇ（０．１９モル）及びパラホルムアルデ
ヒド２０ｇ（純度８５．０％、０．５６モル）を添加し
、撹拌下で塩化水素ガス５．１８Ｎｌ（０．２３１モル
）を導入し、吸収させた。反応によって生成する水分を
共沸蒸留しつつ、撹拌下、７７〜８４℃で加熱還流した
。約４０分後には反応系は均一溶液となり、この時点で
反応は８０％程度進行していた。１〜２時間以内に結晶
が析出しはじめ、約３時間後に冷却して析出した結晶を
濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄し乾燥することにより
、下記の２，４−ジメチル−３−ピペリジノプロピオフ
ェノン塩酸塩３６．４６ｇを得た。

【００３３】純度　　　　　　　　　　　　　　　　９
４．８％ホルマリン値　　　　　　３２８．０ｐｐｍ透
過率　　　　　　　　　　　　　　７８．５％収率　　
　　　　　　　　　　　　　　６４．７％融点　　　　
　　　　　　　　　　１６３．０℃実施例２ｐ−メチルプロピオフェノンに代えてアセトフェノン５
２．８ｇ（０．４４モル）、ピペリジンに代えてベンジ
ルメチルアミン５１．２ｇ（００．３９モル）を用いる
以外、実施例１と同様にして、下記の３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオフェノン塩酸塩１０９
．３ｇ（０．３４１モル）を得た。

【００３４】純度　　　　　　　　　　　　　　　　９
９．６％ホルマリン値　　　　　　　　５６．４ｐｐｍ
透過率　　　　　　　　　　　　　　９６．３％収率　
　　　　　　　　　　　　　　　８７．５％融点　　　
　　　　　　　　　　　１９７．０℃比較例２ベンジルメチルアミン５３．９ｇ（０．４４モル）、エ
タノール４８．３ｍｌを、撹拌下、２４０ｍｌのエタノ
ールに塩酸１６ｇ（０．４４モル）を添加した溶液を１
時間かけて添加した。次いで、アセトフェノン５３．４
ｇ（０．４４モル）とパラホルムアルデヒド２０ｇ（０
．６７モル）を添加し、還流温度で一晩加熱撹拌した。その後、パラホルムアルデヒド１３ｇ（０．４４モル）
を添加した後、還流温度で５時間加熱撹拌した後、反応
液を２４℃まで冷却し、濾過し、多量のアセトンにて洗
浄した。その後、４０℃にて乾燥し、下記の３−（Ｎ，
Ｎ−ベンジルメチルアミノ）プロピオフェノン塩酸塩１
０５ｇを得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ１　は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル
基を示し、Ｒ２　は水素原子又はメチル基を示す）で表
される化合物と、ホルムアルデヒド又はパラホルムアル
ヒドと、下記一般式（ＩＩ）【化２】（式中、Ｒ３　、Ｒ４　は、同一又は異なって、アルキ
ル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル
基を示し、Ｒ３　とＲ４　は結合する窒素原子と共に環
を形成していてもよい）で表される第２アミン又はその
塩とを反応させ、下記一般式（ＩＩＩ）【化３】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　は前記に同じ
）で表される化合物を得る製造方法であって、上記反応
を不均一系溶媒中で行なうことを特徴とする置換アミノ
基を有するケトン類の製造方法。
【請求項２】　　不均一系溶媒が、水又は酸水溶液を含
む請求項１記載の置換アミノ基を有するケトン類の製造
方法。
【請求項３】　　反応混合液を有機溶媒による抽出操作
に供し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む有機
層に酸を添加し、温度６０℃以下で脱水し、加熱撹拌す
る請求項１記載の置換アミノ基を有するケトン類の製造
方法。