JPH0435459B2

JPH0435459B2 -

Info

Publication number: JPH0435459B2
Application number: JP57037338A
Authority: JP
Inventors: Nisato Deino; Bianchetsutei Aruberuto; Kurisafuri Erimino; Karuminatei Paoro
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1981-03-11
Filing date: 1982-03-11
Publication date: 1992-06-11
Also published as: AR229174A1; FR2501682B1; ES510302A0; GR79178B; NO820767L; IE820455L; PT74559B; ES527456A0; ES8305329A1; DK105082A; ATE11044T1; AU8111182A; NZ199973A; ES8407023A1; IL65169A0; CA1196643A; NO158736C; AR228330A1; YU195484A; IE52365B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は食欲喪失活性をもつた新規化合物に関
する。より詳細には、本発明は、著しい食欲喪失活性
をもつた式〔式中、Ｒは、シアノ、アセチル、または炭素原子３な
いし７個のシクロアルキル基を表わし、そして
Alkは、炭素原子１ないし４個の直鎖または枝分
れアルキレン基を表わす〕の新規な４−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類およ
びその、薬理的に許容される塩に関する。英国特許GB−Ａ−881894には、一般式〔式中、 ArとAr′はおのおの、ハロフエニル基、炭素原
子が11個より少ないアルコキシフエニル基、また
はジメトキシフエニル、ヒドロキシフエニル、チ
エニル、トリフルオロメチルフエニル、または炭
素原子が11個より少ない単環式芳香族基であり、
そしてAlkは、３ないし６個の炭素原子を含むア
ルキレン基である。〕の一連の１−アロイルアルキル−４−アリール−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類および
その、薬理的に許容される塩が記載されている。前記化合物の製造方法の一つは、適当なω−
（４−アリール−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン）アルカノニトリルとハロゲン化アリー
ルマグネシウムとの反応、得られる錯体の分解お
よび生成物の分離の方法を提供している。したがつて、前記特許は、抗けいれん、C.N.S.
抑制および鎮静作用をもつた化合物の製造におけ
る中間生成物として、ある種のω−（４−アリー
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）ア
ルカノニトリル類が使用できることを示唆してい
る。しかし、同特許には、シアノアルキル基で置
換された３−トリフルオロメチルフエニル−１−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは記載さ
れていない。公知の通り、食欲喪失活性をもつた主要化合物
はアンフエタミンで、ドーパミン作動系とノルア
ドレナリン作動系のレベルで中枢生化学的作用機
構によりその活性を示す。アンフエタミンとその誘導体には重大な欠点が
ある。それは、中枢神経系を興奮させる効果と、
習慣性および薬物依存性の可能性とにより患者に
対して潜在的危険性をもつているためである。したがつて、多くの研究が、興奮効果と食欲喪
失作用を分離させるアンフエタミン誘導体の探究
に向けられてきた。エチルアンフエタミンのフエ
ニル基のメタ位置にトリフルオロメチル基を導入
して得られた生成物（以後、国際共通名「フエン
フルラミン」で呼ぶ）はすぐれた食欲喪失活性が
あり、興奮剤とはならないで、ある種の鎮静作用
をもつている。フエンフルラミンとその誘導体がアンフエタミ
ンとその誘導体よりまさつているのは、作用の相
異に起因する。事実、アンフエタミンが誘発する
食欲喪失は、大脳によるノルアドレナリンの放出
により起こると思われ、一方、フエンフルラミン
の食欲喪失作用は中枢ニユーロンの内因性セロト
ニンの放出（Ann.C.Sullivan.et al.Appetita
Regulation and its Modulation by Drugs，
Nutrition and Drug Interrelation，1978，
AcademicPress，21−82）およびセロトニン吸
収の抑制に依存する。しかし、公知の通り、フエンフルラミンを食欲
喪失投与量に極めて近い量で投与すると、脳内セ
ロトニン量の著しい減少が起こり（Arch.Intern.
Pharmacodyn.Ther.1967，170，276）そしてセ
ロトニンの消耗が永続することは潜在的神経毒の
兆候と考えることができる（C.D.Morgan et al.
Life Sci.Part I.11，83；1972）。今回判明したことであるが、前記式の４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン類とその塩は著し
い食欲喪失活性を示し、しかもそれに伴う毒性は
極めて低い。生化学の観点からは、上記式の化
合物とその塩は、脳内セロトニンの消耗も中枢神
経系の興奮も起こさないで、脳内セロトニンの拮
抗物として作用する。さらに詳細には、上記式
の化合物は、シナプス後のセロトニン受容体に対
して大きな親和力を示し、これによりセロトニン
作動系を直接刺激して、セロトニンの放出に起因
する副作用を伴わずに食欲喪失活性を誘発する。したがつて、本発明は、前記式の新規な４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン類と、その、薬理
的に許容される塩とに関する。薬理的に許容される塩として、鉱酸または有機
酸から誘導される無毒性塩、たとえば塩酸塩、臭
化水素酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、４，4′−メチレ
ンビス−（３−ヒドロキシ−２−ナフトエート）
（以後、「パモエート」と呼ぶ）、２−ナフタレン
スルホネート（以後、「ナプシレート」と呼ぶ）、
ｐ−トルエンスルホネート（以後、「トシレート」
と呼ぶ）などがある。別の特徴に従えば、本発明は、前記式の４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン類およびその塩の
製造方法に関する。この方式は、式の４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジンを、有機溶剤
中で20〜200℃の温度で、式Ｘ−Ｒ〔式中、Ｒは前
記に示した意味をもち、そしてＸは、炭素原子１
ないし４個のクロロ−、ブロモ−またはヨード−
アルキル基を表わすか、Ｒがシアノかアセチルの
場合にのみ、無置換の、または１個か２個のメチ
ルキで、または１個のエチル基で置換されたビニ
ル基を表わす〕の化合物と反応させること特徴と
する。出発生成物として使用される４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジンはフランス国特許第1421208号
と第1459013号に記載されている。好ましい使用有機溶剤は、炭素原子１ないし６
個の脂肪族アルコール、たとえばメタノール、エ
タノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノールで
あるが、そのほかの溶剤、たとえばヘキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、アセトニトリル、ピリジンなども使用
できる。反応は、塩基性縮合剤、たとえばトリエチルア
ミンの存在下で行なうと好都合であり、Ｒ−Ｘ反
応体がハロゲン誘導体である場合には特にそうで
ある。反応温度は、周囲温度（約20℃）と200℃の間
で変えることができ、反応時間もそれに応じて変
る。100−150℃で４ないし５時間後に、反応は大
体完了し、こうして得られる最終生成物は、従来
技術で分離することができ、そして場合により、
有機溶剤中に選択された酸を含む溶液で処理して
塩に転化することができる。別の面に従えば、本発明は、前記式において
Alkが直鎖状であり、そしてＲがシアノとアセチ
ル以外のものである化合物、すなわち式〔式中、 R′は、３ないし７個の炭素原子を含むシクロ
アルキル基を表わし、そしてｎは１，２，３または４である〕の化合物の製造方法に関し、該方法は、式〔式中、R′とｎは前記に定義した通りである〕の化合物を、不活性有機溶剤中で０℃と使用溶剤
の沸点との間の温度で、水素化アルミニウムによ
り、またはアルミニウムとリチウムの複合水素化
物により還元し、こうして得られた生成物を場合
により、その、薬理的に許容される塩に転化する
ことを特徴とする。還元反応は、還元剤として水素化アルミニウム
またはリチウムとアルミニウムの複合水素化物、
たとえばLiAlH₄，LiAlH（OCH₃）₃などを用いて、
それ自体公知の操作方法で行なわれる。操作は一
般に、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジ
メトキシエタンのような不活性溶剤中で行なわれ
る。好適な操作方法に従えば、操作は、出発化合物
に関して等モル量のリチウム−アルミニウム水
素化物LiAlH₄を用いて、ジエチルエーテル中、
不活性雰囲気内で20−30℃の温度で行なわれる。
約１時間後、還元は完了し、式の化合物が従来
技術に従つて遊離塩基またはその塩の形で分離さ
れる。こうして得られる遊離塩基は、有機溶剤、たと
えばアルコール、好ましくはエタノールとイソプ
ロパノール；１，２−ジメトキシエタン、酢酸エ
チルのようなエーテル、またはヘキサンのような
炭化水素の中で簡単な塩形成により塩に転化する
ことができる。前記式の化合物は、式の４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジンを、式 R′−（CH₂）_o-1−COOH 〔式中、R′とｎは前記に定義した通りである〕
のカルボン酸の官能誘導体と、有機溶剤中で−10
℃と使用溶剤の沸点の間の温度で反応させること
により製造される。使用される好ましい誘導体は、無水物、混合無
水物、活性化エステルまたは酸のハロゲン化物、
好ましくは塩化物とすることができる。活性化エ
ステルのうち、ニトロフエニルのが好ましいが、
トリチル、ベンジルヒドリルなどのエステルも適
当である。反応温度は０℃と使用溶剤の沸点の間で変える
ことができるが、操作は一般に周囲温度または30
−50℃で行なわれる。式の安息香酸の官能誘導
体として塩化物を使用する場合のように、発熱反
応の場合は、反応を低温で行なうのが好ましい。使用される反応溶剤は、メタノールとエタノー
ルのようなアルコール、またはハロゲン溶剤、た
とえば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホ
ルムなどが好ましいが、使用される反応体と相溶
性のあるそのほかの有機溶剤、たとえばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、またはヘキサンのよう
な炭化水素も使用できる。反応の間に塩酸またはそのほかの酸が放出され
る場合には、反応をプロトン受容体、たとえばア
ルカリ炭酸塩または第三アミンの存在下で行なう
ことができるが、このプロトン受容体は、最終生
成物を得るために不可欠のものではない。反応の終了時に得られる生成物は一般に油であ
つて、従来技術に従つて分離し、特徴づけられる
が、そのままの状態で水素化物による還元用とし
て使用することができる。本発明の４−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類
およびその塩は、選択性のある顕著な食欲喪失活
性を示し、しかもアンフエタミン型の効果は全く
示さない。この作用の選択性は、二次的な薬物学
的活性、たとえば鎮静または興奮活性および、運
動活性抑制作用の欠除により証明される。食欲喪失活性は、ラツトに飼を与える方法で検
定した。体重200ｇのメスのラツトを用いて、４
時間摂食するように10日間訓練し、８日目に選別
を行なつた。10日目の終りに、無作為化した動物
を、付形剤のみで処置した１群の「対照群」と数
群の「処置群」とに分けた。処置は、飼を与える
30分か１時間前に、腹腔内投与（i.p.）または経
口投与（oral）により行ない、次いで、最初の１
時間に消費された飼の量を測定した。次の第表に、本発明の代表的化合物数種につ
いて次の結果を示す： − 経口投与または腹腔内投与によるラツトでの
LD₅₀として表わした急性毒性(A)； − 飼摂取を50％抑制する経口または腹腔内投与
量として表わした食欲喪失活性（ID₅₀，Ｂ）； − 急性毒性に関連する治療指数を表わす、急性
毒性と食欲喪失活性の比（Ａ／Ｂ）。本発明の代表的生成物として、次の化合物を用
いた：・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩（実施例２の化合
物）；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−シアノプロピル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン塩酸塩（実施例３の化合
物）；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（４−シアノブチル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩（実施例４の化合
物）；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−アセトニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン塩酸塩（実施例５の化合物）；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−オキソブチル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩（実施例６の化合
物）；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−シ
クロプロピルメチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩（実施例７の化合物）；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シクロヘキシルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（実施例10の
化合物）。

【表】この表から結論されるように、本発明の代表的
生成物は、低毒性ですぐれた食欲喪失活性を示
す。これらの効力は、治療指数の観点からは、参
照化合物のそれに匹敵する。生化学的観点から、本発明の４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン類およびその塩は作用機構がフ
エンフルラミンおよびその誘導体とは相異する。
事実、本発明の化合物は、シナプス前の機構、た
とえばセロニトニンの取込みと放出に対する効果
が極めて弱い、シナプス前のセロトニン拮抗物で
あり、これに反して、フエンフルラミンはシナプ
ス前の機構に作用する。本発明の化合物の作用機
構は顕著な食欲喪失活性と低い副作用とからな
る。特に、本発明の化合物は生体内で、中枢レベル
でのセロトニンの消耗を全く誘発しない。したが
つて、本発明の化合物を長期にわたつて使用して
も、中枢レベルでの副作用を誘発する可能性は小
さい。次の第表に、本発明の化合物４種類を腹腔内
（i.p.）または経口（oral）投与した後の脳内セロ
トニン量を、対照に関する％で要約して示す。脳
内量の測定はCurzon and Green（Brit.J.
Pnarmacol.39，653，1970）に従つて、投与１時
間後および／または２時間後に行なつた。フエン
フルラミンを参照生成物として用いた。

【表】この表が示すように、食欲喪失ED₅₀より多い
投与量で、本発明の生成物は脳内セロトニン量を
低下させないが、フエンフルラミンは脳内セロト
ニンの大きな減少を誘起する。シナプス後のセロトニン受容体に対する本発明
の化合物の親和力をPeroutka and Syndorの方
法（Molec.Pharmacol.1979，16，687−699）に
従つて測定したが、この方法は、異なつた濃度の
生成物の存在下で、一定濃度の³H−セロトニン
を用いてラツトの脳の表層灰白質（cortex）膜を
培養することから成るものである。次の第表
に、本発明の代表的な生成物５種類について、セ
ロトニン作動性受容体に特異な結合の50％を抑制
するモル濃度（IC₅₀）、すなわち³H−セロトニン
と、その受容体での結合において相互作用する生
成物の能力の尺度を示す。参照化合物としてフエ
ンフルラミンを用いた。

【表】この表が示すように、本発明の化合物はシナプ
ス後セロトニン作動性受容体に対する親和力が非
常に良好であるが、同じ受容体に対する参照化合
物の親和力はずつと低い。こうして、別の面に従えば、本発明は、活性成
分として前記式の４−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジン類を含有する食欲喪失剤と、その、薬理的
に許容される付加塩とに関する。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮また
は直腸投与する本発明の食欲喪失剤において、前
記式の活性成分は、従来の薬理的担体と混合し
て、肥満の処理用に動物と人間に一個体形態で投
与することができる。適当な一個体投与形態に
は、錠剤、カプセル、粉剤、顆粒および内服用溶
液または懸濁液のような経口による形態および舌
下経口投与の形態ならびに皮下、筋肉内または静
脈内投与に有用な非経口投与の形態がある。所望の食欲喪失効果を得るために、活性成分の
投与量は、１日に体重１Kg当り0.1mgと100mgの間
で変えることができる。各単位投与量は、薬理的担体と組み合わせて活
性成分を１ないし500mg含有することができる。
この単位量は、１日に１ないし４回投与すること
ができる。錠剤の形で固体組成物を製剤する場合、主活性
成分は薬理的ベヒクル、たとえばゼラチン、デン
プン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビアゴムなどと混合される。錠剤は
スクロースまたはそのほかの適当な物質で被覆す
ることができ、また、別のやり方で、活性が延期
される、すなわち遅延するように、そして所定量
の活性成分が継続的に放出されるように処理する
ことができる。カプセル製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、
この混合物を軟質または硬質のカプセルに注入し
て得られる。シロツプまたはエリキシル剤の形の製剤は、活
性成分を、無カロリーの甘味剤、防腐剤としての
メチルパラベンとプロピルパラベン、および味付
け剤と適当な着色剤とともに含有することができ
る。水分散性粉剤または顆粒は、分散剤または湿潤
剤、または沈降防止剤、たとえばポリビニルピロ
リドンなど、ならびに甘味剤または味修正剤と混
合された活性成分を含有することができる。直腸適用には、直腸の温度で溶融する結合剤、
たとえばカカオ脂またはポリエチレングリコール
類により坐薬を製剤することができる。非経口的適用には、水性懸濁液、等張食塩溶液
または無菌の注射用特殊溶液が使用され、これら
は薬物学的に禁忌性のない分散剤および／または
湿潤剤、たとえばプロピレングリコールまたはブ
チレングリコールを含有する。活性成分はまた、場合により１種類またはそれ
以上の種類の担体または添加剤とともに、マイク
ロカプセルに製剤することができる。本発明の食欲喪失剤は、本発明の４−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン類またはその、薬理的に許
容される塩に加えて、たとえば鎮静剤、抗抑うつ
剤、脂質低減剤、抗糖尿病剤、または肥満の処置
に使用できるそのほかの薬剤を含有することがで
きる。以下の実施例は本発明を具体的に説明するもの
であるが、その範囲を限定するものではない。実施例１エタノール40ml中に、0.025モルの４−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン、3.5モルのトリエチルア
ミンおよび0.025モルのクロロアセトニトリルを
含む混合物を加熱して15時還流させる。反応混合
物を冷却し、濃縮し、残留物をジメチルエーテル
に溶解させる。こうして得られたエーテル溶液を
ろ過、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
こうして得られた溶液に、気体状塩酸が飽和した
イソプロパノール溶液を加える。こうして、４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−シアノ
メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
塩酸塩が得られ、イソプロパノール中で再晶後の
融点は169−172℃である。収量は理論量の75％で
ある。実施例２ないし13 実施例１に記載の通り操作して、４−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジンを、それぞれ３−クロロプ
ロピオニトリル、４−クロロブチロニトリル、５
−クロロバレロニトリル、クロロアセトン、１−
クロロ−３−ブタノン、塩化シクロプロピルメチ
ル、塩化シクロヘキシルメチル、２−シクロペン
チル−１−クロロエタン、２−シクロヘキシル−
１−クロロエタン、２−シクロヘプチル−１−ク
ロロエタン、３−シクロヘキシル−１−クロロプ
ロパンおよび２−クロロプロピオニトリルと反応
させて、次の第表の各化合物が得られる。第表実施例化合物２４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩。95％エタノール中で
再結晶後の融点は226−229℃；収量：理論量の
50％。３４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−シアノプロピル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン塩酸塩。イソプロピルアル
コール中で再結晶化後の融点は168−170℃。収
量：理論量の46.7％。４４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（４−シアノブチル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩。イソプロパノール中
で再結晶化後の融点は146−148℃。収量：理論
量の45％。５４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−アセトニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン塩酸塩。イソプロピルアルコール中で
再結晶化後の融点は188−190℃。収量：理論量
の56％。６４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（β−オキソブチル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩。イソプロパノール中
で再結晶化後の融点は173−176℃。収量：理論
量の45％。７４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロプロピルメチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン塩酸塩。アセトン中で再結
晶化後の融点は178−180℃。収量：理論量の35
％。８４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロヘキシルメチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン塩酸塩。イソプロパノール
−酢酸エチルの１：４混合物中で再結晶化後の
融点は217−220℃。収量：理論量の45％。９４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シクロペンチルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩。イソプロパ
ノール中で再結晶化の融点は240−245℃。収
量：理論量の39％。 10 ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シクロヘキシルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩。イソプロパ
ノール中で再結晶化後の融点は252−257℃。収
量：理論量の48％。 11 ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シクロヘプチルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩。イソプロパ
ノール中で結晶化中での再結晶化後の融点は
262−265℃。収量：理論量の40％。 12 ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−シクロヘキシルプロピル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩。アセト
ン中で再結晶化後の融点は219−222℃。収量：
理論量の25％。 13 ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シアノ−１−メチル）エチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩。実施例 14 エタノール40ml中に0.03モルの４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン、3.8mlのトリエチルアミン
および0.03モルの３−クロロプロピオニトリルを
含む混合物を加熱して４時間還流させる。この反
応混合物を冷却し、濃縮し、残留物をジエチルエ
ーテルで溶解させ、ろ過する。こうして得られた
エーテル溶液は塩基の形で４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１−（２−シアノエチル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを含有
し、この溶液を、それぞれｐ−トルエン−スルホ
ン酸、マレイン酸および２−ナフタレンスルホン
酸で処理して次のものが得られる：・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン・トシレート。アセトン中で
再結晶化後の融点は154−158℃；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン・マレイン酸塩。アセトン中
で再結晶化後の融点は85−95℃；および・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン・ナプシレート。アセトン中
で再結晶化後の融点は178−180℃。同様にし
て、次のものが得られる：・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロプロピルメチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン・マレイン酸塩。ジエチル
エーテル中で磨砕後の融点は78−80℃。・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロプロピルメチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン・ナプシレート。アセトン
混合物中で再結晶化後の融点は139−142℃；お
よび・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロプロピルメチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン・トシレート。アセトン中
で再結晶化後の融点は86−88℃。実施例 15 19mlの無水エタノール中に0.025モルの４−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンを含む溶液に0.0263モ
ルのアクリロニトリルを加える。この反応混合物
を周囲温度で２時間撹拌し、次に50mlのエタノー
ルを加え、その後でエタノール中に塩酸を含む溶
液を加える。こうして沈澱により、実施例２に記
載の生成物と同じ４−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−１−（２−シアノエチル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩が得られ
る。収量：理論量の68.9％。同じやり方で、４−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジンをビニル−メチルケトンと反応させて、実施
例６に記載の生成物と同じ４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１−（３−オキソブチル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩が
得られる。収量：理論量の60.2％。同じ操作除件で、４−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジンをクロトノニトリルと反応させて、４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−（２−
シアノ−１−メチル）エチル−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン塩酸塩が得られる。実施例 16 ａ０℃に冷却した40mlの塩化メチレン中に9.1
ｇの４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと4.04
ｇのトリエチルアミンを含む溶液に、20mlの塩
化メチレン中に4.2ｇの塩化シクロプロパンカ
ルボン酸を含む溶液を滴々加え、その間、温度
は５℃を超えないようにする。この反応混合物
を30分間、０〜５℃に置き、次に１時間、周囲
温度に置く。200mlのジエチルエーテルを加え、
混合物をろ過し、有機相を３回水洗し、乾燥
し、減圧下で蒸発乾涸させる。こうして、11.5
ｇの４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−
１−シクロプロピルカルボニル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンが得られる：微量の
不純物を含む黄／褐色の油。同じやり方で、４−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジンを、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキ
シルアセチル、３−シクロヘキシルプロピオニ
ル、シクロペンチルアセチルおよび塩化シクロヘ
プチルアセチルと、トリエチルアミンの存在下で
反応させて、次のものがそれぞれ得られる：・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロヘキシルカルボニル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン、黄ばんだ油；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロヘキシルアセチルル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン、黄ばんだ油；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン、黄ばんだ
油；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロペンチルアセチル−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン、原油状；および・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロヘプチルアセチル−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン、不純な油状。ｂ 25−30℃で、1.5ｇのLiAlH₄と60mlのジエチ
ルエーテルの混合物に、11ｇの４−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１−シクロプロピ
ルカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジンと50mlの無水ジエチルエーテルを30分
で加える。生成物を撹拌しながら周囲温度に２
時間置き、次に水を加え、エーテル相をデカン
テーシヨンで分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶剤を減圧下で蒸発させる。４−（３−
トリフルオロメチルフエニル）−１−シクロプ
ロピルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン塩基から成る残渣油をイソプロパノー
ルに溶解し、この溶液を塩化水素で酸性にす
る。こうして、４−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−１−シクロプロピルメチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩が得
られ、50mlのアセトン中で再結晶後に178−180
℃の融点を示す。収率：46.5％。同じやり方で、次のものが得られる：・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−シクロヘキシルメチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジンとその塩酸塩（融点217−
220℃）；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シクロヘキシルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンとその塩酸塩（融点
252−257℃）；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−シクロヘキシルプロピル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンとその塩酸塩
（融点219−222℃）；・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シクロペンチルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンとその塩酸塩（融点
240−245℃）；および・４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シクロヘプチルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジンとその塩酸塩（262
−265℃）。実施例 17 周囲温度で、0.152モルのLiAlH₄（OCH₃）₃と60
mlの無水ジエチルエーテルの混合物に、0.038モ
ルの４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンと50mlの無水ジエ
チルエーテルを30分で加える。生成物を周囲温度
で撹拌しながら２時間置き、次に水を加え、エー
テル相をデカントし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣油は４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−（３−
シクロヘキシルプロピル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン塩基からなり、この油をイソ
パノールに溶解し、こうして得られる溶液を塩化
水素で酸性にする。こうして４−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１−（３−シクロヘキシ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンが
得られ、アセトンによる再結晶化後の融点は219
−222℃である。実施例 18 0.114モルのAlH₃と60mlの無水テトラヒドロフ
ランの混合物に、0.038モルの４−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−１−シクロヘプチルアセ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと
50mlのテトラヒドロフランを加える。生成物を加
熱して、撹拌しながら２時間還流させ、次に冷却
し、水を加え、エーテルル相をデカントし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶剤を減圧下で
蒸発させる。残渣油は４−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−１−（２−シクロヘプチルエチ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩
基からなり、この油をイソプロパノールに溶解
し、こうして得られる溶液を塩化水素で酸性にす
る。こうして４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−（２−シクロヘプチルエチル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩が得ら
れ、イソプロパノール中で再結晶化後の融点は
262−265℃である。実施例 19 カプセルを、４−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）−１−（２−シアノエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩をベースにし
て、次の組成活性成分 15mg ラクトース 120mg ステアリン酸マグネシウム５mg で、前記各成分を緊密に混合し、この混合物を硬
質ゼラチンのカプセルに注入して製剤する。実施例 20 錠剤を、４−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１−（２−シアノエチル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン塩酸塩をベースにして、
次の組成活性成分 20mg ラクトース 100mg ミクロクリスタリンセルロース 30mg 乾燥コーンスターチ 40mg ステアリン酸マグネシウム５mg をもつように、まず活性成分を0.4mmの粒度に粉
砕し、目開き0.4mmのふるいを通過させ、この粉
砕物をそのほかの成分と混合し、錠剤に圧縮成形
して製剤する。同じようにして、活性成分を40mg含有する錠剤
が製剤される。実施例 21 前記実施例20に記載の通りに操作して、次の組
成をもつた錠剤が製剤される：活性成分 50mg ラクトース 95mg コーンスターチ 100mg タルク 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 実施例 22 活性物質の含有量が50mgのカプセル10000個が
次の成分から製剤される：４−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１−（３−オキソブチル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
500ｇ、ミクロクリスタリンセルロース495ｇおよ
び無定形シリカゲル５ｇ。前記各成分を十分に混
合し、ジメンジヨン４の硬質ゼラチンカプセルに
注入する。実施例 23 アンプルに入れる、非経口利用に適する無菌水
溶液は次の組成で調合される：４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−
（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩 300mg 塩化ナトリウム５mg 蒸留水 Q.S.P. ２ml 実施例 24 坐薬は次の組成で製剤される：４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−
（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩 50mg ラクトース 250mg witepsol w45 Q.S.P. 1.7ｇ活性物質をラクトースと混合し、この混合物
を、溶融した坐薬用素材中に均一に懸濁させる。
この懸濁物を冷却した型に注入して、重量1.7ｇ
の坐薬に成形する。同じようにして、４−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１−シアノメチル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を50mg、または
４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−
（３−シアノプロピル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩を50mg含有する坐薬が製剤
される。実施例 25 次の組成をもつた錠剤が製剤される：４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−
（２−シアノ−１−メチル）エチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 25mg ラクトース 95mg コーンスターチ 45mg コロイドシリカ２mg 可溶性デンプン５mg ステアリン酸マグネシウム３mg 活性物質を補助剤の一部と混合し、この混合物
を、可溶性デンプン水溶液で造粒する。粒を乾燥
後、残りの補助剤を加えて、錠剤を圧縮成形す
る。同じようにして、それぞれ次のものを含む各錠
剤が製剤される：４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−
シアノメチル−１，２，３，６−テトラヒドラジ
ン塩酸塩を25mg；４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−
（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン塩酸塩を25mg；４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−
（３−シアノプロピル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩を25mg；および４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１−
（オキソブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン塩酸塩を25mg。実施例 26 錠剤を、４−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１−（３−シアノプロピル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩をベースにし
て、次の組成活性成分 20mg ラクトース 100mg ミクロクリスタリンセルロース 30mg 乾燥コーンスターチ 40mg ステアリン酸マグネシウム５mg で、実施例20に記載の方法を用いて製剤される。同じようにして、活性成分を40mg含有する錠剤
が製剤される。実施例 27 活性成分を50mg含有するカプセル20000個が次
の成分から製剤される：４−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）−１−（３−シクロヘキシルプロ
ピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
塩酸塩1000ｇ、ミクロクリスタリンセルロース
990ｇおよび無定形シリカゲル10ｇ。前記成分を
十分に混合し、ジメンジヨン４の硬質ゼラチンカ
プセルに注入する。同じようにして、それぞれ次の成分を含むカプ
セルが製剤される：４−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１−（２−シクロペンチルエチル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
50mg、および４−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩50mg。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、Ｒは、シアノ、アセチル、または炭素原子３な
いし７個のシクロアルキル基を表わし、そして Alkは、炭素原子１ないし４個の直鎖または枝
分れアルキレン基を表わす〕の４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン類およびそ
の、薬理的に許容される塩。２４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩である特許請求の範囲第１
項に記載の塩。３４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−オキソブチル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩である特許請求の範囲第１
項に記載の塩。４４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シクロヘキシルエチル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン塩酸塩である特許請求の
範囲第１項に記載の塩。５４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−シクロヘキシルプロピル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン塩酸塩である特許請求
の範囲第１項に記載の塩。６４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−アセトニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジン塩酸塩である特許請求の範囲第１項に記載
の塩。７４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（２−シクロ−１−メチル）エチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩である特許
請求の範囲第１項に記載の塩。８４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１
−（３−シアノプロピル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン塩酸塩である特許請求の範囲第
１項に記載の塩。９式〔式中、Ｒは、シアノ、アセチル、または炭素原子３な
いし７個のシクロアルキル基を表わし、そして
Alkは、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖ま
たは枝分れアルキレン基を表わす〕の４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン類およびそ
の、薬理的に許容される塩の製造方法において、
式の４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジンを、有機溶剤
中で20ないし200℃の温度で、式Ｘ−Ｒ〔式中、Ｒ
は前記定義の通りであり、Ｘは、１ないし４個の
炭素原子を有するクロロ−、ブロモーまたはヨー
ド−アルキル基を表わすか、Ｒがシアノまたはア
セチルであるときは、非置換のまたは、１個か２
個のメチル基または１個のエチル基により置換さ
れたビニル基を表わす〕の化合物と反応させるこ
とを特徴とする方法。１０有機溶剤が、１ないし６個の炭素原子を含
む脂肪アルコールであることを特徴とする特許請
求の範囲第９項記載の方法。１１式〔式中、 R′は炭素原子３ないし７個のシクロアルキル
基を表わし、そしてｎは１，２，３または４を表わす〕の４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン類およびそ
の、薬理的に許容される塩の製造方法において式〔式中、R′は上記定義の通りである〕の化合物を、不活性溶剤中で０℃と使用溶剤の沸
点の間の温度で、水素化アルミニウムまたは、リ
チウムとアルミニウムの複合水素化物で還元し、
こうして得られた生成物を場合によりその、薬理
的に許容される塩に転化することを特徴とする方
法。１２リチウムとアルミニウムの水素化物を還元
剤として使用することを特徴とする特許請求の範
囲第１１項記載の方法。１３化合物が、式の４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジンを、有機溶剤
中で−10℃と使用溶剤の沸点の間の温度で、式 R′−（CH₂）_o-1−COOH 〔式中、R′とｎは特許請求の範囲第１１項で
定義した通りである〕のカルボン酸の官能誘導体と反応させて得られる
ことを特徴とする特許請求の範囲第１１項または
第１２項記載の方法。１４カルボン酸の官能誘導体として塩化物を
使用し、操作をプロトン受容体の存在下で実施す
ることを特徴とする特許請求の範囲第１３項記載
の方法。１５プロトン受容体としてトリエチルアミンを
使用することを特徴とする特許請求の範囲第１３
項または第１４項記載の方法。１６カルボン酸の官能誘導体としてｐ−ニト
ロフエニルのエステルを使用することを特徴とす
る特許請求の範囲第１３項記載の方法。１７活性成分として、式〔式中、Ｒは、シアノ、アセチル、または炭素原子３な
いし７個のシクロアルキル基を表わし、そして Alkは、炭素原子１ないし４個の直鎖または枝
分れアルキレン基を表わす〕の４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン類およびその
薬理的に許容される塩を含有する食欲喪失剤。１８薬理的付形剤と混合されて、投与量単位当
り１ないし500mgの活性成分を含むことを特徴と
する投与量単位形態の特許請求の範囲第１７項記
載の食欲喪失剤。