JPH0435475B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−位にアミノ置換基を有するテトラ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン類に関
するものである。より詳しくは本発明は次の一般
式を有する化合物に関する。

式中−NRR′は１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、メチル−１−ピペリジニル、４−メチル−
１−ピペラジニル、及び４−モルホリニルであ
る。本発明は更に前記アミノ化合物の製薬上受け
入れられる酸付加塩を包含している。

上に述べた低級アルキル基は１〜６個の炭素原
子を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、及びヘキシルなどの基によつて
例示される。

本発明の目的には前記の化合物の製薬上受け入
れられる酸との酸付加塩も上記アミンと同等であ
る。その様な塩の例は無機酸との塩例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、燐酸、及び類似の酸類との
塩、有機カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、及びジヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、フエニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒ
ドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サ
リチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フエノキ
シ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデル
酸及び類似の酸との塩、有機スルホン酸例えばメ
タンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸との
塩である。

本発明に包含される化合物の例は次のものであ
る。

６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７，
８，９，10−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−
ａ〕フタラジン。

上に記した置換テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕フタラジン化合物は気管支拡張剤であつ
て、従つて気管支喘息などの気管支の症害の治療
に有用である。本発明は更に気管支拡張を行う方
法（気管支拡張剤）にも関するものである。他の
試験は本化合物が血圧を下げず、従つて降圧剤で
はないことを示している。

本発明の方法を実施するにあたつて、本発明の
１又はそれ以上置換されたテトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕フタラジンの有効気管支拡張量を、
内部的に必要とする哺乳類に、化合物を哺乳類の
気管支及び気管組織と接触させるに有効な経路か
ら投与する。投与は非経口経路、例えば静脈内、
腹腔内、又は筋肉内注射、又は胃腸管に経口又は
経直腸投与による導入、これは例えば血液流を経
てその様な接触をもたらすためである、か又は気
管内投与、スプレー形での溶液の吸入により実施
出来る。

化合物の有効気管支拡張量、即ち気管支痙縮を
阻止し、又は軽減するのに十分な量は、処理すべ
き動物の大きさ、型、存び年令、特定化合物、又
は使用される製薬上受け入れられる塩、投与の経
路及び頻度、どんな痙縮にせよそのひどさ、及び
関与した原因となる試薬、及び投与時期などの
種々の要因に依存する。個々の場合に、投与さる
べき投与量は慣用の範囲割出し技術、例えば異な
る投与率に於ける生じた気管支拡張活性を観察す
ることによつて確かめることが出来る。より詳し
くは、化合物は動物体重キログラム当たり、約１
〜約100ミリグラムの範囲の置換テトラヒドロイ
ミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン化合物の投与率
範囲で、そしてその他の範囲としてはキログラム
当たり約１〜約10又は１〜３ミリグラムで投与さ
れる。個々の投与物を都合よい投与計画と一致し
て気管支痙縮からの望ましい保護を与える最少の
量で投与するのが一般に望ましい。錠剤、カプセ
ル剤、ロゼンジ、エルキシル、シロツプ、その他
の経口投与に適合出来る投与単位が一般に好まし
く、活性化合物は慣用の時間放出カプセル又は錠
剤処方でありうるが、迅速な作用が望まれるとき
には注射可能な組成物又はシロツプ、及び吸入用
のエロゾルが好ましい。

本発明の方法を実施するにあたつて活性化合物
を、製薬担体と約５ないし約50重量パーセントの
の置換テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタ
ラジン化合物又はその製薬上受け入れられる塩を
含む組成物に入れるのが好ましい。

「製薬上受け入れられる担体」とは製薬上活性
の化合物を動物に内部投与するのに処方するのに
有用な、そして使用状態で実質的に無毒かつ非感
作性の既知の製薬賦形剤をさす。組成物は錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、座薬、エルキシ
ル、シロツプ、エマルジヨン、分散剤、水和及び
起泡粉末、無菌注射組成物及びスプレー溶液の調
製に知られた技術によつて調製出来、望まれる個
個の組成物の種類の調製に有用であることが知ら
れている適当な賦形薬を含有しうる。適する製薬
担体及び処方技術は標準のテキスト例えばレミン
トン ズ フアーマスーテイカル サイエンス、
マツク パブリツシング カンパニー、イースト
ン、ペンシルバニアなどに見出される。

気管支拡張活性を評価する場合に於て、試験化
合物はモルモツトに腹腔内注射又は経口より投与
し、モルモツトを30分〜４時間後の範囲の期間ヒ
スタミンエロゾルに暴露させることによつて挑戦
させる。未処理動物はヒスタミンエロゾルに暴露
させたとき倒れた。これらの操作で動物を観察し
て倒れた時間を記録した。観察された倒れた時間
を水だけの処理の対照動物と統計的に比較した
が、対照群は普通長期の累積的対称である。上記
手順で試験したとき、本発明の化合物は気管支拡
張効果を生じることがわかつた。

本発明の化合物は６−ハロ−７，８，９，10−
テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン
を適当なアミンと反させることによつて都合よく
調製出来る。６−ハロ置換基は臭素であることも
出来るが塩素であることが好ましい。この６−ハ
ロ化合物を過剰のアミンと不活性溶媒中で反応さ
せる。より詳しくは反応を沸点で還流下に約60゜
〜110℃で過剰の塩基又は不活性有機溶媒、例え
ばメタノール、エタノール又は２−プロパノール
を媒体として使用して実施する。生成物を減圧濃
縮などの慣用手順で回収する。

出発物質に使用の６−クロロ−７，８，９，10
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジ
ンは１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロフタラジンから出発して得る。これを２−
アミノアセトアルデヒドのアルキルアセタール、
好ましくはエチルアセタールと反応させ塩素の一
つを２，２−ジエトキシエチルアミノ基と置きか
える。生じるアセタールを次に硫酸で処理して環
化をうながし、前記の望む出発物質を得る。

次の実施例は本発明を例示するために与えら
れ、これらはいかようにも制限するものと解釈さ
れるべきではない。

参考例 １ 16.6ｇの２，２−ジエトキシエチルアミンに
5.1ｇの１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テ
トラヒドロフタラジンを加え、混合物を還流で17
時間加熱しその間反応物は褐色に変化した。過剰
の出発物を留去し、タール状の混合物が残り、こ
れをヘキサン中で加熱還流した。生じるヘキサン
溶液を傾斜させ、結晶が傾斜液中に生成し、結晶
を分離し、ヘキサンから続けて再結晶化させて精
製を行つた。こうして得た生成物は４−クロロ−
１−（２，２−ジエトキシエチルアミノ）−５，
６，７，８−テトラヒドロフタラジンであつた。

参考例 ２ 10ｇの４−クロロ−１−（２，２−ジエトキシ
エチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ
フタラジンを50mlの濃硫酸に加えることによつて
調製し、溶液を室温で30分撹拌した。混合物を次
に氷浴中に入れ、50％水酸化ナトリウム溶液を加
えることによつて塩基性（PH８）にした。生成す
る固体ろ過して除き、次に水に溶解した。

水溶液を塩化メチレンで数回抽出し、一緒にし
た抽出物を減圧蒸発乾固した。このようにして得
た固体は６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジンであつ
た。

実施例 １ 4.5ｇの６−クロロ−７，８，９，10−テトラ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジンを8.7
ｇのピロリジンに加えることによつて混合物をつ
くり、これを6.5時間加熱還流させ、この間混合
物は褐色に変わつた。反応混合物を次に約150ml
の氷水中に注いだ。固体がただちに生成し、これ
をろ過して分離し、風乾して６−（１−ピロリジ
ニル）−７，８，９，10−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕フタラジン、融点約128℃を得た。

実施例 ２ 15ｇの６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジンを30.5ｇ
のピペリジンに加えることにより混合物をつく
り、混合物を72時間加熱還流した。混合物を塩化
メチレン中15％アセトンを使つて分離用液体クロ
マトグラフイーにかけ、不純物ら所望生成物を分
離した。クロマトグラフイーからの適当なフラク
シヨンを一緒にし、溶媒を減圧で蒸発させた。生
じる固体をろ過して集め、乾燥して６−（１−ピ
ペリジニル）−７，８，９，10−テトラヒドロイ
ミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン、融点約95℃を
得た。この化合物は次の構造を有していた。

実施例 ３ 15ｇの６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン及び36.2
ｇの１−メチルピペラジンの混合物を48時間加熱
還流し、この間に反応混合物は褐色に変つた。反
応物を約150mlの氷水中に注いだ。生成する固体
をろ過で除き、風乾し、６−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７，８，９，10−テトラヒドロ
イミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン、融点約79.5
℃を得た。

実施例 ４ 混合物を、12ｇの６−クロロ−７，８，９，10
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジ
ンを28.7ｇの４−メチル−１−ピペリジンに加え
ることによつてつくり、混合物を100時間加熱還
流した。これを次に冷やして約200mlのジエチル
エーテルに注いだ。生じる混合物は４時間放置
し、結晶が生成し、これらはろ過で分離して風乾
した。固体を次に２−プロパノールと水との混合
物から再結晶化して６−（４−メチル−１−ピペ
リジニル）−７，８，９，10−テトラヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン、融点約95−95.5
℃を得た。

実施例 ５ 10ｇの６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジンと20.9ｇ
のモルホリンの混合物を72時間加熱還流した。混
合物を次に約200mlの氷水中に注いで、固体がた
だちに生成した。これをろ過して除き、風乾する
と６−（４−モルホリニル）−７，８，９，10−テ
トラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン、
融点約160〜161℃を得た。この化合物は次の構造
式を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物及びこの化合物の製薬上受け入れられる
   酸付加塩（式中−NRR′は１−ピロリジニル、１
   −ピペリジニル、メチル−１−ピペリジニル、４
   −メチル−１−ピペラジニル、及び４−モルホリ
   ニルである）。 ２ ６−（１−ピロリジニル）−７，８，９，10−
   テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン
   である特許請求の範囲第１項による化合物。 ３ ６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７，
   ８，９，10−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−
   ａ〕フタラジンである第１項の化合物。 ４ ６−（４−モルホリニル）−７，８，９，10−
   テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン
   である第１項の化合物。 ５ ６−ハロ−７，８，９，10−テトラヒドロイ
   ミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジンを式HNRR′の
   アミンと反応させることからなる式 の化合物、及びこの化合物の製薬上受け入れられ
   る酸付加塩の製法（上式中−NRR′は１−ピロリ
   ジニル、１−ピペリジニル、メチル−１−ピペリ
   ジニル、４−メチル−１−ピペラジニル及び４−
   モルホリニルである）。