JPH0248558B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化合物に関する。更に詳しく
は、本発明は、 式 式中R₃は水素または低級アルキルを表し、R₆
は低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
複素環アミノまたは低級アルキル置換複素環アミ
ノを表し、ここで複素環部分は５員、６員または
７員の環を形成し、１または２個の環窒素原子お
よび０または１個の環酸素原子を有し、その環窒
素原子の１つがトリアゾロピリダジン骨格の６位
に結合しており、R₇およびR₈は一緒になつて独
立に４個のメチレン単位を持つたポリメチレン又
はメタノ架橋もしくはエタノ架橋により置換され
ていてもよい。ポリメチレン、例えば、−CH₂−
（CH₂）_o−、ここでｎは２または３である、を表
す、 に相当する３，６，７，８−置換−ｓ−トリアゾ
ロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン類、および該化合物
の薬理学的に許容しうる塩に関する。R₇および
R₈が４メチレン単位を有するポリメチレンまた
は置換ポリメチレンである化合物は、ｓ−トリア
ゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジンまたは７，８，
９，10−テトラヒドロ（１，２，４）トリアゾロ
〔３，４−ａ〕フタラジンと命名することができ
る。そのように命名するとき、７，８，９および
10はピリタジン残基へ結合したテトラメチレン基
の炭素を示す。このような化合物の好ましい群
は、R₇およびR₈が一緒になつてポリメチレンま
たは架橋したポリメチレンである式に相当する
化合物であり、該架橋したポリメチレン化合物
は、次式に相当する： 式中R₃およびR₆は上に定義した通りであり、
そしてＢはメチレンまたはエチレンを表す。式
の化合物は置換トリアゾロピリダジンまたはテト
ラヒドロトリアゾロフタラジンと命名できる。 この明細書において、用語「低級アルキル」お
よび「低級アルコキシ」は１，２，３または４個
の炭素原子を含有する基を意味し、そして「ハ
ロ」はフルオロ、クロロまたはブロモを意味す
る。本発明は上の式の化合物の部分群、例えば、
R₃が水素であるもの；R₃およびR₈が両方共水素
であるもの；R₃が水素、メチル、エチルまたは
プロピルを示すもの；R₆がピロリジノであるも
の；R₇およびR₈が低級アルキル、メタノまたは
エタノで置換された置換ポリメチレンであるも
の；R₆がピペリジノであるもの；R₆がモルホリ
ノまたはチアモルホリノであるもの；R₆がアミ
ノであるもの；R₆がアゼピニルまたはジアゼピ
ニルであるもの；またはR₆がＮ−メチルピペラ
ジノであるもの；R₇およびR₈がポリエチレンで
あるもの；R₇およびR₈がメタノで置換された置
換ポリメチレンであるものなどを包含する。この
ような部分群は上の説明および下の説明から明ら
かであり、そしてそれ以上の列挙は簡潔さの目的
で省略する。化合物の好ましい群は、低級アルキ
ルがメチルであるもの；R₃が水素であるもの；
R₆がピロリジノ、ピペリジノ、２−メチルピロ
リジノ、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル、または４−メチル−ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピン−１−イルであるもの；R₃が水
素またはメチルであるもの；およびR₇およびR₈
がポリメチレンで、メタノまたはエタノの架橋を
もつか、またはもたないもの、からなる。 本発明の化合物は、式の３−ハロ−６−ヒド
ラジノピリダジンを式の置換カルボキシル化合
物と、 式中R₃、R₇およびR₈は上の意味を有し、そし
てＸはハロ−である、一般に40〜150℃、好まし
くは100〜130℃の温度において、必要に応じて40
〜200℃、好ましくは75〜175℃の不活性溶媒で希
釈した、過剰の酸中で反応させ、次いで生ずる６
−ハロ−トリアゾロピリダジンを対応するR₆ア
ミンと、75〜160℃、好ましくは100〜140℃の温
度において、化合物およびの反応に用いた同
じ溶媒中で反応させることによつて、製造でき
る。有用な溶媒は、不活性有機溶媒またはヒドロ
キシル溶媒、例えば、水、C₁−C₄アルカノール
およびそれらと水、C₁−C₄アルコキシアルカノ
ール、グリコールエーテル、ジオキサン、脂肪族
および芳香族の炭化水素、クロロベンゼンおよび
塩素化脂肪族炭化水素、例えば、塩化メチレンを
包含する。反応は好ましくは大気圧において実施
するが、これより高い圧力を必要に応じて使用で
きる。 こうして、本発明の化合物は、まず３−クロロ
−６−ヒドラジノピリダジンを式の適当な酸と
反応させることによつて製造できる。この反応
は、反応成分を好ましくは反応混合物の沸騰温度
において、接触させ、混合するとき、進行する。
この反応の第１工程は好ましくは反応する酸の過
剰の存在で実施し、過剰の酸はその反応の媒質ま
たは成分としての役目をする。６−ハロ−トリア
ゾロピリダジン生成物は反応混合物から蒸発によ
り過剰の酸を除去して回収することができ、そし
て普通の方法、例えば結晶化および洗浄により精
製できる。 次いで、適当な溶媒中の置換６−ハロ−トリア
ゾロピリタジンを過剰のR₆アミン（例えば、モ
ル基準で少なくとも２倍）またはR₆アミンと無
機塩基ハロゲン化水素の受容体として、例えば、
炭酸ナトリウムまたは非親核性アミンの存在で反
応させる。この反応は好ましくは沸騰温度におい
て、過剰のR₆塩基を用いて実施する。生成物は
普通の方法、例えば、減圧濃縮により回収する。 上の方法の出発物質は、既知の方法により製造
できる。上の方法に必要なピリタジンは、適当な
３，６−ジハロ−４，５−置換ピリダジンをヒド
ラジン水和物と反応させることによつて得られ
る。 式およびの置換トリアゾロピリダジンを製
造する別法において、式 の３，６−ジハロ−４，５−置換ピリダジンを、
R₆アミンと反応させて、式 の３−ハロピリダジンを製造する。この反応は好
適には、前述のような不活性溶媒中で、25〜150
℃、好ましくは50〜140℃の温度において、ハロ
ゲン化水素の受容体として、無機塩基、例えば、
炭酸ナトリウム、非親核性アミン、または過剰の
R₆アミンの存在下に実施する。 次いで生ずる３−ハロピリダジンを、式 の低級アルカノイルヒドラジンと、好ましくは酸
触媒の存在で、不溶液体媒質、好ましくは酸素化
溶媒、例えば、アルキレングリコールアルキルエ
ーテル中で、50〜200℃、好ましくは100〜175℃
の温度において反応させる。反応中のハロゲン化
水素の発生は、反応速度を加速する。生成物は普
通の方法により回収し、精製する。これらの反応
は好ましくは大気圧において実施するが、これよ
り高い圧力を必要に応じて使用できる。上の式に
おいて、R₃、R₆、R₇およびR₈は、式−に関
して前述した意味を有する。 ヒドラジノピリダジン出発物質は、既知の方法
により製造できる。例えば、３，６−ジクロロ−
４−メチルピリダジンを過剰のヒドラジン水和物
（水中50％）と0.3〜１時間加熱還流すると、３−
クロロ−４−メチル−６−ヒドラジノピリダジン
および３−クロロ−５−メチル−６−ヒドラジノ
ピリダジンが生成する。異性体はエタノールを溶
媒として使用する分別結晶により分離できる。参
照、Takahayashi、Pharm.Bull.、５、229
（1957）；Chem.Abstr.52：6359、Linholter et
al.、Acta Chem.Scand.16 2389（1962）；Chem.
Abstr.59：1632ｇ、Steck et al.、J.Amer.
Chem.Soc.、76、4454（1954）およびHorning et
al.、J.Org.Chem.、20、707（1955）。 R₇およびR₈がシクロペンチレンまたはシクロ
ヘキシレンであるとき、ジクロロ中間体は好適に
は４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−（メ
タノまたはエタノ）−インベンゾフラン−１，３
−ジオンから製造される。DielsおよびAlder、
Ann.、478 149（1930）；Ann.、490 236（1931）。
ジオン化合物は過剰のヒドラジン水和物と発熱反
応において反応して、対応するヘキサヒドロ−
５，８−（メタノまたはエタノ）フタラジン−１，
４−ジオンを生成する。100〜170℃における10〜
30分の追加の加熱は、反応を完結させるのに有用
であることがある。次いでフタラジン−１，４−
ジオンを過剰のオキシ塩化リンと反応させ、約２
〜４時間加熱し、冷却し、生成物を注意した氷水
の添加により加水分解してジクロロ中間体を生成
する。 上の式に相当する３，６，７，８−置換−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン化合物およ
びそれらの薬理学的に許容し得る塩は、気管支拡
張剤として有用な生物学的活性を有し、また、優
れた気管支拡張活性と合致する投与量において望
ましく低い毒性を有し、望ましくない副作用をも
たない。 あるトリアゾロピリダジンは、異なる性質をも
つことが知られている。例えば、６−メチル−３
−（４−モルホリニル）−８−フエニル−ｓ−トリ
アゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジンは、ヒスタミン
誘発気管支狭搾を遮断するよりはむしろ、気管支
狭搾を増強することがわかつた。化合物６−モル
ホリノ−３−フエニル−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ｂ〕ピリダジンは、高いLD₅₀をもつ効力のあ
る気管支拡張剤（低い毒性）であるが、実験動物
において比較的低い投与量において自発痙れんを
生成することがわかつた。参照、米国特許
4136182。 トリアゾロピリダジン化合物は、水性またはア
ルコール性の液体中で容易に処方できる結晶性固
体である。一般に、遊離塩基化合物は水性液体に
容易に溶け、そしてトリアゾロピリダジン化合物
は遊離塩基または塩の形で好適に使用される。 この方法を実施するとき、有効気管支拡張量の
１種または２種以上の置換トリアゾロピリダジン
を処置を必要とする哺乳動物に、化合物を哺乳動
物の気管支および気管の組成と接触させるのに有
効な道筋により、内部的に投与する。投与は、非
経口的道筋により、例えば、静脈内、腹腔内また
は筋肉内に注射により、あるいは経口的または経
直腸的投与で胃腸管へ導入して血流を経てこのよ
うな接触を生ずることにより、あるいは気管内投
与により、噴霧の形の溶液の吸入により、実施で
きる。 化合物の有効気管支拡張量、すなわち、気管支
痙れんを抑制または軽減するのに十分な置換され
たトリアゾロピリダジンの量は、種々の因子、例
えば、処置すべき動物の大きさ、種類および年
令、使用する特定のトリアゾロピリダジンまたは
薬理学的に許容しうる塩、投与の道筋および頻
度、痙れん（生ずる場合）の程度および含まれる
原因となる剤、および投与の時間に依存する。特
定の場合において、投与量は普通の範囲決定技術
により例えば、異なる投与割合において生成する
気管支拡張活性を観察することによつて確認でき
る。化合物を１〜３mg、ないし10〜50mg／Kg動物
体重の置換トリアゾロピリダジン化合物の投与割
合で投与するとき、優れた結果を得ることができ
る。個々の投与量は便利な投与スケジユールと一
致する気管支痙れん防止を提供する最少量で投与
することが一般に望ましい。経口的投与に適合す
る投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、ロゼン
ジ、エリキシル、シロツプなどは好ましく、そし
て活性トリアゾロピリダジン化合物は普通の調時
カプセルまたは錠剤処方において処方できる。 化合物のあるものは、気管支拡張のために有効
な投与量よりも非常に高いが、なお毒性投与量よ
りも低い投与量において、自発痙れんの副作用を
生成することがある。気管支拡張活性は高いが非
毒性の投与量において得ることができ、この投与
量において追加の因子は自発痙れんに寄与する他
の因子を排除することにより、望ましくない痙れ
んの副作用を促進することがある。しかしなが
ら、化合物を自発痙れん投与量よりも実質的に低
い有効投与量、例えば、自発痙れん投与量の３分
の１ないし５分の１、10分の１以下において使用
することが好ましい。自発痙れん投与量（自発痙
れんを発生する投与量）は、例えば、米国特許
4136182に記載されているような既知の方法で決
定できる。 本発明の方法の実施において、活性成分は好ま
しくは、製薬学的担体と約５〜約90重量％の置換
トリアゾロピリダジン化合物またはその薬理学的
に許容しうる塩とからなる組成物に配合する。用
語「製薬学的担体」は、薬理学的に活性な化合物
を動物への内部的投与のために有用であり、そし
て使用条件下において実質的に非毒性かつ排感作
性である、既知の製薬学的賦形剤を意味する。組
成物は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トロー
チ、坐薬、エリキシル、シロツプ、乳剤、懸濁
液、分散液、湿潤性および起泡性粉剤、滅菌注射
可能な組成物の調製に既知の技術により調製する
ことができ、そして所望の特定の種類の組成物の
調製に有用であることが知られている適当な賦形
剤を含有できる。適当な製薬学的担体および配合
技術は、標準のテキスト、例えば、Remington′s
Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing
Co.、Easton、Pennsylvaniaに記載されている。 ここで使用する「薬理学的に許容しうる塩」は
置換トリアゾロピリダジンの塩を意味し、その陰
イオンは優れた生物学的活性と合致する投与量で
哺乳動物に対して比較的無毒および無害であつ
て、陰イオンに帰因する副作用がトリアゾロピリ
ダジン化合物の有益な効果を低下させない。適当
な薬理学的に許容しうる塩は、普通の方法によ
り、例えば、遊離塩基化合物をエーテルのような
不活性無溶媒中に溶解し、そして生ずる溶液を適
当な薬理学的に許容しうる酸、例えば、塩酸また
は臭化水素酸で処理することによつて、製造でき
る。 簡潔を目的とし、このような化合物を以後単に
「トリアゾロピリダジン」と呼ぶ。 次の実施例により、本発明を説明する。 参考例 １ 13.4ｇ（0.0845モル）の３−クロロ−４−メチ
ル−６−ヒドラジノピリダジンを100mlの水性88
％ギ酸中に溶かす。この混合物を沸騰温度に還流
下に２時間加熱する。この混合物を減圧蒸発し、
７−メチル−６−クロロ−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ｂ〕ピリダジン中間生成物を残留物として得
る。この残留物をジエチルエーテルで微粉砕す
る。これは157.5〜158℃の温度で溶融する。 7.8ｇ（0.0462モル）の６−クロロ−７−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン
を、50mlのエタノール中の7.86ｇ（0.0924モル）
のピリダジンと混合する。この混合物を還流温度
に４時間加熱する。この混合物を蒸発濃縮し、反
応混合物の残留物を水性重炭酸ナトリウムと塩化
メチレンとの間に分配する。塩化メチレン層を分
離し、無硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発乾固
する。７−メチル−６−ピペリジノ−ｓ−トリア
ゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン生成物が、蒸発か
ら残留物として得られる。この生成物をヘキサン
から再結晶すると、融点は78〜79℃である。生成
物の構造は赤外スペクトル、核磁共鳴分析、およ
び元素分析により確認される。C₁₁H₁₅N₅につい
ての計算値：Ｃ、60.80；Ｈ、6.96；Ｎ、32.24；
実測値：Ｃ、60.40；Ｈ、6.98；Ｎ、32.17）。 参考例 ２ ６−クロロ−３，７−ジメチル−ｓ−トリアゾ
ロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン（4.56ｇ；0.025モ
ル）と4.36ｇ（0.05モル）のモルホリンと20mlの
エタノール中で一緒に混合し、沸騰温度で還流下
に４時間加熱する。冷却後、結晶が反応器内に観
察される。反応混合物と結晶を塩化メチレン（50
ml）と水との間に分配する。水層を塩化メチレン
で２回抽出し、合わせた塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。次いで乾燥した塩化メ
チレン溶液を減圧蒸発乾固し、5.68ｇの３，７−
ジメチル−６−モルホリノ−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジン生成物を得る。生成物
をベンゼン−ヘキサン混合物から２回再結晶す
る。生成物は160〜174℃の温度で溶融する。生成
物の構造は赤外スペクトルおよび元素分析により
確認され、そして核磁共鳴分析は約71％の３，７
−ジメチル生成物と約29％の３，８−ジメチル異
性体を示す。 対応する６−ピペリジノ化合物は、約30％の
３，８−ジメチル異性体と一緒に同様に得られ
る。この生成物の融点は102〜114℃である。 参考例 ３ ６−クロロ−７−メチル−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピクダジン（2.4ｇ；0.014モル）
と過剰のピロリジン（約0.028モル）をエタノー
ル中で一緒に混合し、一夜（約18時間）還流加熱
する。次いで、この反応混合物を蒸発し、残留物
を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液と
の間に分配する。塩化メチレン層を分離し、水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。７−メチル−６−ピロリジノ−ｓ−トリアゾ
ロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン生成物をエタノール
から結晶し、融点は186〜187℃である。分子量、
計算値：203.24、質量分析（70eV）ｍ／e203。 ７−メチル−６−モルホリノ−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンは、同様に製造され、
その融点は172〜173℃である。計算値：Ｃ、Ｈ、
Ｎ：54.78、5.98、31.95；実測値Ｃ、Ｈ、Ｎ：
54.90、5.76、31.84。 参考例 ４ ７−メチル−６−Ｎ−メチルピペラジノ−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジンを同様に製
造する。この生成物は融点が169〜170℃である。
この生成物は元素分析によると、炭素、水素、お
よび窒素の含量がそれぞれ56.8、67および36.2％
であり、これに対して理論値は、命名した構造に
ついて、それぞれ56.9、6.9および36.2％である。
分子量、計算値：232.2、質量分析（70eV）ｍ／
e232。 実施例 ５ １−クロロ−４−ヒドラジノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−５，８−メタノフタラジン（25
ｇ；0.12モル）を150mlのギ酸と混合し、沸騰温
度で２時間還流加熱した。この反応混合物を減圧
蒸発により濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液中に
取つた。生ずる沈殿を過により集め、水洗し、
空気乾燥する。６−クロロ−７，８，９，10−テ
トラヒドロ−７，10−メタノ〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン生成物（21.6
ｇ、82.5％の収率）は、融点が155〜156℃、ベン
ゼン−ヘキサン混合物から再結晶後157〜158℃で
あつた。構造は赤外分析、核磁共鳴分析および元
素分析により確認された。（C₁₀H₉CIN₄について
の計算値：Ｃ、54.42；Ｈ、4.11；Ｎ、25.39。実
測値：Ｃ、54.40；Ｈ、4.12；Ｎ、25.20） この６−クロロ化合物（6.5ｇ；0.029モル）を
25mlのＮ−メチルピペラジンと混合し、この混合
物を６時間沸騰温度において６時間還流加熱し
た。この混合物を減圧蒸発により濃縮し、次いで
塩化メチレンと水との間に分配した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して７，
８，９，10−テトラヒドロ−６−〔４−メチル−
１−ピペラジニル〕−７，10−メタノ（１，２，
４）トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン生成物
が得られた。ベンゼン／ヘキサンから再結晶後、
6.6ｇ（79％の収率）の生成物、融点172〜173℃
が得られた。構造は赤外分析および核磁共鳴分
析、および元素分析により確認された。
（C₁₅H₂₀N₆についての計算値：Ｃ、63.35；Ｈ、
7.09；Ｎ、29.56。実測値：Ｃ、63.30；Ｈ、
7.05；Ｎ、29.33）。 実施例 ６ 実施例５に類似する方法において、１−クロロ
−４−ヒドラジノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，８−メタノフタラジン（25.0ｇ；0.119
モル）を150mlの酢酸と混合し、この混合物を沸
騰温度において２時間還流加熱した。この反応混
合物を濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液
中に取つた。生ずる沈殿を集め、水洗し、空気乾
燥して、23.4ｇ（84％の収率）の６−クロロ−
７，８，９，10−テトラヒドロ−３−メチル−
７，10−メタノ（１，２，４）テトラヒドロ
〔３，４−ａ〕フタラジンを得た。ベンゼン−ヘ
キサンから再結晶後、この生成物の融点は137〜
138℃であつた。赤外分析および元素分析は、こ
の命名した構造と一致した。 ６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒドロ−
３−メチル−７，10−メタノ（１，２，４）トリ
アゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン（4.5ｇ；0.019
モル）を25mlのモルホリンと混合し、この混合物
を沸点において８時間還流加熱した。この反応混
合物を濃縮し、塩化メチレンと水との間に分配し
た。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固して、4.4ｇ（80.6％の収率）の７，８，
９，10−テトラヒドロ−３−メチル−６−（４−
モルホリニル）−７，10−メタノ（１，２，４）
トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジンが生じた。
ベンゼン−ヘキサンから再結晶後、この生成物の
融点は166−168℃であつた。赤外分析および核磁
気共鳴分析は、元素分析と同様に割当てた構造を
確認した。C₁₅H₁₉N₅Oについての計算値：Ｃ、
63.14；Ｈ、6.71；Ｎ、24.55；実測値：Ｃ、
63.20；Ｈ、6.71；Ｎ、24.32。 実施例 ７−14 前の実施例と同様な方法で、次の化合物を製造
する。各場合において、式のR₇およびR₈の置
換基は一緒になつてシクロペンタン−１，３−ジ
イルであり、そしてこうして化合物は一般式 式中R₃およびR₆は式に関して上に定義した
通りである。 に相当する。 【表】 た。
実施例 15〜23 １−クロロ−４−ヒドラジノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−５，８−エタノフタラジン
（2.5ｇ；0.111モル）を、150mlのギ酸と混合し
た。この混合物を沸点温度に２時間還流加熱し、
次いで蒸発乾固した。残留物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で微粉砕した。生ずる白色固体を集め、
水洗し、空気乾燥して、23.0ｇ（88％の収率）の
６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒドロ−
７，10−エタノ（１，２，４）トリアゾロ〔３，
４−ａ〕フタラジン、融点137−140℃、を得た。
ベンゼンとヘキサンとの混合物から再結晶後、精
製した生成物の融点は140.5−141℃であつた。赤
外分析および元素分析は、割当てた構造を確認し
た。 実質的に同じ方法で、ギ酸の代りに酢酸を用い
て、23.8ｇの６−クロロ−７，８，９，10−テト
ラヒドロ−３−メチル−７，10−エタノ（１，
２，４）トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジンを
製造した（86％の収率）。ベンゼン−ヘキサンか
ら再結晶後の融点は178−179℃であつた。 ５〜10ｇの上の２種の置換６−クロロ−トリア
ゾロピリダジンと50mlの適当なアミンR₆反応成
分を用いて、次の化合物を製造した。反応混合物
を約２時間還流加熱した。反応混合物を次いで濃
縮し、水と塩化メチレンとの間に分配した。有機
相を乾燥し、濃縮した。各場合において、R₇お
よびR₈置換基がシクロヘキサン−１，４−ジイ
ルであり、それゆえ化合物は７，８，９，10−テ
トラヒドロ−３，６−置換−７，10−エタノ−
１，２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジ
ンと命名され、一般式 式中R₃およびR₆は式に関して上に定義した
通りである。 に相当する。 【表】 実施例 24 ３−クロロ−４，５−テトラメチレン−６−ヒ
ドラジノピリダジンとしても命令できる１−クロ
ロ−４−ヒドラジノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロフタラジン（50ｇ、0.25モル）を250mlのギ
酸と混合した。この混合物を沸騰温度に２時間還
流加熱した。この混合物を減圧蒸発により濃縮
し、この油状残留物を飽和重炭酸水溶液と混合し
た。生ずる白色固体を過により分離し、水洗
し、空気中で乾燥した。６−クロロ−７，８，
９，10−テトラヒドロ（１，２，４）トリアゾロ
〔３，４−ａ〕フタラジン生成物をアルコール−
ヘキサンから再結晶し融点は124−125℃であつ
た。（収量42.4ｇ、81％）。元素分析により、構造
が確認された。 10.4ｇ（0.05モル）の６−クロロ−７，８，
９，10−テトラヒドロ（１，２，４）トリアゾロ
〔３，４−ａ〕フタラジンを、8.53ｇ（0.12モル）
のピロリジンと100mlのエタノール中で混合した。
この混合物を沸騰温度に10時間還流加熱し、次い
で減圧蒸発により固体残留物が得られるまで濃縮
した。固体を塩化メチレンと水との間に分配し、
有機相を集め、水層を塩化メチレンで２回抽出し
た。塩化メチレン層と抽出液を合わせ、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発した。生ずる無色
の固体の６−（１−ピロリジニル）−７，８，９，
10−テトラヒドロ（１，２，４）トリアゾロ
〔３，４−ａ〕フタラジン生成物をエタノールか
ら結晶し、融点は194−195.5℃であつた。９ｇの
生成物が得られ、この工程からの収率は74％であ
つた。元素分析により構造が確認された。
（C₁₃H₁₇N₅についての計算値：Ｃ、64.17；Ｈ、
7.04；Ｎ、28.79。実測値：Ｃ、64.4；Ｈ、7.01；
Ｎ、28.83）。 実施例 25 同様な方法で、６−ピペリジノ−７，８，９，
10−テトラヒドロ（１，２，４）トリアゾロ
〔３，４−ａ〕フタラジンとしても命名される６
−ピペリジノ−７，８−テトラメチレン−ｓ−ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕ピリダジン、融点134.5
−135.5℃を製造した。 実施例 26 上の実施例と同様な方法で、40ｇの３−クロロ
−４，５−ジメチル−６−ヒドラジノピリダジン
および200mlの水性80％ギ酸を90分間還流加熱し
て、６−クロロ−７，８−ジメチル−ｓ−トリア
ゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジンを得た。このトリ
アゾロピリダジン（9.18ｇ；0.05モル）を12.25ｇ
のＮ−メチルピペラジンと80mlのエタノール中で
混合し、この混合物を３時間還流加熱した。この
生成物を蒸発により回収し、この油状残留物を塩
化メチレンと水との間に分配し、有機相を蒸発し
た。生ずる６−（Ｎ−メチルピペラジノ）−７，８
−ジメチル−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリ
ダジンを無色の結晶として得た。シリカゲルの薄
層クロマトグラフイーを90％のクロロホルム：10
％のメタノールで展開すると、生成物中にトリア
ゾロピリダジン中間体の存在が示された。この生
成物を過剰のＮ−メチルピペラジン中に取り、12
時間還流加熱し、次いで20mlのＮ−メチルピペラ
ジン中で２時間還流した。生ずる６−（Ｎ−メチ
ルピララジノ）−７，８−ジメチル−ｓ−トリア
ゾロ〔４，３−ｂ〕ピクダジンは無色の結晶とし
て得られた。シリカゲルの薄層クロマトグラフイ
ーを90％のクロロホルム：10％のメタノールで展
開すると、生成物中にトリアゾロピリダジン中間
体の存在が示された。生成物を過剰のＮ−メチル
ピラジン中に取り、12時間還流加熱し、次いで20
mlのＮ−メチルピペラジン中で２時間還流した。
生ずる６−（Ｎ−メチルピペラジノ）−７，８−ジ
メチル−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジ
ンを前のようにして分離し、ベンゼン−ヘキサン
から結晶すると、融点は170−172℃であつた。
（計算値：Ｃ、58.51；Ｈ、7.37；Ｎ、34.12。実測
値：Ｃ、58.70；Ｈ、7.27；Ｎ、34.18）。 実施例 27 実施例26と同様な方法で、100mlのエタノール
中の６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒドロ
（１，２，４）トリアゾロ〔３，４−ｂ〕フタラ
ジン（実施例24におけるようにして製造）（10
ｇ；0.048モル）と12.2ｇ（0.122モル）のＮ−メ
チルピペラジンを、20時間還流加熱した。薄層ク
ロマトグラフイー（TLC）は、未反応のフタラ
ジンの存在を示した。エタノールを蒸発し、50ml
のＮ−メチルピペラジンを加え、この混合物を２
時間還流加熱し、次いでTLCは反応が完結した
ことを示した。この混合物を濃縮し、塩化メチレ
ンと水との間に分配し、塩化メチレンの蒸発から
の残留物をベンゼンとヘキサンとの混合物から２
回次いでヘキサンから再結晶した。６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７，８−テトラメチ
レン（１，２，４）トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピ
リダジン生成物は融点が160−162℃であつた。構
造は核磁気共鳴分析および赤外分析により確認さ
れた。（計算値：Ｃ、61.74；Ｈ、7.40；Ｎ、30.86
実測値：Ｃ、61.90；Ｈ、7.35；Ｎ、30.59）。核
磁気共鳴（CDCl₃）；δ9.84（ｓ、１、CH）；3.4−
3.0（ｍ、６）；2.8−2.5（ｍ、６）；2.38（ｓ、３、
CH₃）；2.1−1.7（ｍ、４、CH₂CＨ ₂CＨ ₂CH₂）。一
塩酸塩の融点265゜−266℃。 同様な方法で、次の化合物が製造された： ６−モルホリノ−７，８，９，10−テトラヒド
ロ（１，２，４）トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタ
ラジンとしても命名される６−モルホリノ−７，
８−テトラメチレン−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ｂ〕ピリダジン、融点194−196℃、 ６−（２−メチルピペリジノ）−７，８−テトラ
メチレン−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジン、融点84−86℃、分子量299.41、 ６−ピペリジノ−３−メチル−７，８−テトラ
メチレン−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジン、融点144−144.5℃、 ６−モルホリノ−３−メチル−７，８−テトラ
メチレン−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジン、融点189−190℃。 実施例 28 ６−クロロ−７，８，９，10−テトラヒドロ
（１，２，４）トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラ
ジン（7.2ｇ；0.0345モル〕を、20mlのヘキサメ
チレンイミンおよび100mlのメタノールと混合し
た。この混合物を沸とう温度において30時間還流
加熱し、冷却し、塩化メチレンと水との間に分配
した。塩化メチレン層を乾燥し、蒸発乾固した。
残留物をベンゼン−ヘキサンから再結晶して、６
−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）−
７，８−テトラメチレン（１，２，４）トリアゾ
ロ〔４，３−ｂ〕ピリダジンが無色の結晶、融点
190℃、として得られた。元素分析：Ｃ、Ｈ、Ｎ
計算値：66.39；7.80；25.81；Ｃ、Ｈ、Ｎ実測
値：66.04；7.42；25.76。上の反応もメタノール
反応媒質を用いないで実施し、生成物の融点は
108〜109℃であつた。 実施例 29 15.65ｇの６−クロロ−７，８−テトラメチレ
ン（１，２，４）トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリ
ダジンおよび35mlの２−メチルピロリジンを混合
し、２時間還流加熱した。この反応混合物を蒸発
乾固し、塩化メチレンと水との間に分配した。塩
化メチレン層を乾燥し、蒸発して12.5ｇ（64.8％
の収率）の６−（２−メチルピロリジニル）−７，
８−テトラメチレン（１，２，４）トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンを得た。この生成物を
ベンゼン−ヘキサンから再結晶すると、融点は
146−147℃であつた。Ｃ、Ｈ、Ｎ計算値：
65.34；7.44；27.22。Ｃ、Ｈ、Ｎ実測値：65.5；
7.51；27.36。 実施例 30−36 実施例28および29に類似する方法で、次の６−
置換−７，８−テトラメチレン−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンを製造した。これらの
化合物はR₆置換基により下に表示し、R₇および
R₈はテトラメチレンであり、そしてR₃は水素で
ある。 【表】 実施例 37−43 同様な方法で、R₃がメチルであり、R₇および
R₈がテトラメチレンであり、そしてR₆が下に記
載するものである次の化合物を製造した。 【表】 ゼピン−１−イル二塩
酸塩
実施例 44−55 Ａ 300mlのプロピオン酸中の98.5ｇ（0.496モ
ル）の１−クロロ−４−ヒドラジノ−５，６，
７，８−テトラヒドロフタラジンの溶液を18時
間加熱還流し、次いで蒸留によりもとの体積の
半分に濃縮した。この溶液を炭酸水溶液で中性
（PH７）になるまで希釈した。生ずる沈殿を集
め、周囲温度で空気乾燥し、次いで乾燥炉内で
乾燥して105ｇ（0.444モル）の６−クロロ−３
−エチル−７，８，９，10−テトラヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラ
ジン、融点93−94℃（89.6％の収率）を生成し
た。C₁₁H₁₃ClN₄についての計算値：Ｃ、
55.81；Ｈ、5.53；Ｎ、23.67。実測値：Ｃ、
56.00；Ｈ、5.63；Ｎ、23.87。 Ｂ 前の実施例に類似する方法で、６−クロロテ
トラメチレントリアゾロピリダジン中間生成物
を過剰のR₆アミン（２当量より多い）と還流
において反応させた。反応の進行はシリカゲル
の薄層クロマトグラフイーにより監視し、９：
１のクロロホルム：メタノールで展開し、ここ
で６−クロロ中間体はけい光スポツトとして現
われ、そして生成物は非けい光であつた。反応
の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を水と
塩化メチレンとの間で分配した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物ベンゼン
−ヘキサンから再結晶した。塩は塩基をアセト
ン中に溶かし、エーテル性酸（酸化水素）を加
えることによつて、形成した。上の６−クロロ
中間体を用いて、R₃がエチルであり、R₇およ
びR₈がテトラメチレンであり、そしてR₆が下
に記載するものである次の化合物を製造した。 【表】 ※※ イソプロパノールから再結晶した。
実施例 53−55 Ａ 実施例44Aと同様な方法において、98.5ｇの
１−クロロ−４−ヒドラジノ−５，６，７，８
−テトラヒドロフタラジンを300mlのイソ酪酸
中で加熱還流した。18時間後、過剰のイソ酪酸
は留去され、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液
で中和した。残留する固体の６−クロロ−７，
８，９，10−テトラヒドロ−３−（１−メチル
エチル）−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−
ａ〕フタラジンを集め、空気乾燥して100ｇ
（80.4％の収率）を得た。イソプロパノールか
ら再結晶後、収量は56.2ｇ、融点67−68℃であ
つた。 Ｂ 上の６−クロロ中間体、実施例44Bおよび前
の実施例に記載する方法を用いて、R₃がイソ
プロピルであり、R₇およびR₈がテトラメチレ
ンであり、そしてR₆が下に記載するものであ
る次の化合物を製造した。 【表】 実施例 56 １ｇ（0.49モル）の３，６−ジクロロ−４，５
−テトラメチレンピリダジン、78.3ｇ（0.738モ
ル）の炭酸ナトリウム、および500mlのジグリム
（ジエチレングリコールジメチルエーテル）を混
合した。46.1ｇ（0.54モル）の２−メチルピロリ
ジンをかきまぜながらゆつくり加え、この混合物
を72時間加熱還流（134.5℃）し、次いで95℃に
冷却した。400mlの脱イオン水を加え、この混合
物を約25℃に冷却した。生ずる結晶を過により
分離し、水洗し、減圧乾燥して104.0ｇの３−ク
ロロ−６−（２−メチル−１−ピロリジニル）−
４，５−テトラメチレンピリダジン、融点134−
136℃、を得た。 210ｇ（0.834モル）の３−クロロ−６−（２−
メチル−１−ピロリジニル）−４，５−テトラメ
チレンピリダジン、216ｇ（2.92モル）のギ酸エ
チルおよび1260mlのエチレングリコールエチルエ
ーテルを混合した。10分間かけて、146.2ｇ
（2.92モル）のヒドラジン水和物を加えてホルミ
ルヒドラジンをその場で生成した。添加の間、温
度は25℃から35℃に上昇した。この混合物を100
℃に約30分間加熱し、その間100mlのエタノール、
水および反応媒質をデイーンスタークトラツプ中
に質めた。次いでこの混合物を120℃で24時間加
熱還流し、冷却し、約５の脱イオン水でゆつく
り希釈した。この溶液を冷却し、60℃において生
成物結晶の種を加え、次いで25℃に冷却した。結
晶生成物を過により集め、500mlの部分の脱イ
オン水で４回洗い、95℃において約18時間減圧乾
燥した。144.3ｇ（67.2％の収率）の６−（２−メ
チル−１−ピロリジニル）−７，８−テトラメチ
レン−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピ
リダジンが結晶性固体、融点144−145℃、として
得られた。 実施例 57 本発明の代表的なトリアゾロピリダジン化合物
の気管支拡張活性を、許容された手順に従い
Konzett−Rosslerモルモツトにおいて検査した。
KonzettおよびRossler；Arch.f.Exp.Path.u.
Pharmakol.195：71−74（1940）；Posenthaleおよ
びDervinis、Arch.Int.Pharmacodyn.172：9194
（1968）参照。この手順において、麻酔したモル
モツトを固定体積の空気で人工的に呼吸する。空
気の体積を選んでモルモツトの肺の容量をわずか
に超えるようにし、そして過剰の空気すなわち
「オーバーフロー」を測定する。被験化合物は、
働筋化合物（ヒスタミン、セロトニンまたはアセ
チルコリン）を３回投与して比較的均一な（±10
％）の気管支狭搾を発生させ、次いで被験化合物
を投与し、２分後に働筋化合物を投与することに
よつて、評価する。働筋化合物の投与から生ずる
気管支のけいれんが起つたとき、動物の肺は少な
い空気を受け入れ、それゆえ「オーバーフロー」
が測定可能に増加する。被験化合物が働筋化合物
の投与により誘発された気管支狭搾をしや断した
とき、結果を定量的にしや断百分率として表わす
ことができる。これは被験化合物の投与後測定し
た「オーバーフロー」働筋応答を３回の先行する
電筋応答の平均で割り、100を掛け、この値を100
％から減じることによつて計算する。結果は既知
の気管支拡張剤、たとえば、アミノフイリンと比
較して表すこともできる。このような手順におい
て、比較結果は「アミノフイリン％」として表わ
し、被験化合物について用いたのと同じ試験動物
に投与したアミノフイリンの投与量で生成した平
均のしや断％として被験化合物により生成したし
や断％を表わすことによつて計算し、アミノフイ
リンの観察はその動物における被験化合物の評価
の前と後に行う。 本発明のトリアゾロピリダジン化合物を用いる
代表的な試験において、被験化合物を３mg／Kg動
物体重（特記する場合を除く）の投与割合で静脈
内に投与し、アミノフイリンを比較のため10mg／
Kgの投与割合で使用し、そしてヒスタミンを働筋
化合物として使用すると、代表化合物はヒスタミ
ンのしや断百分率およびアミノフイリンの百分率
においてきわめてすぐれた結果を与えた。 水溶液として投与した７，８−ジメチル−６−
ピロリジノ−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリ
ダジンは、ヒスタミンの65％のしや断を与え、こ
れはアミノフイリン活性の67％に相当することが
わかつた。 同様な試験において、化合物６−ピロリジノ−
７，８−テトラメチレン−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ｂ〕ピリダジンおよび化合物６−モルホリノ
−７，８−テトラメチレン−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンは、それぞれ、ヒスタ
ミンの100％および75％のしや断を与え、これは
アミノフイリン活性の105％および113％に相当し
た。３，７−ジメチル−６−モルホリノ−ｓ−ト
リアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン、６−（Ｎ−
メチルピペラジノ）−７−メチル−ｓ−トリアゾ
ロ〔４，３−ｂ〕ピリダジンおよび３，７−ジメ
チル−６−ピペリジノ−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ｂ〕ピリダジンは、それぞれ、61％、39％およ
び48％の平均のしや断率を与えた。 実施例 58 自発けいれんの副作用 既知の気管支拡張剤のアミノフイリンのような
ある種のキサンチン化合物は、他の化合物の評価
に満足すべきものである動物モデルにおいて検出
が困難である、中枢神経系のこうふん副作用を有
する。薬のけいれん限界量と音の相互作用は、こ
のような副作用を評価するために使用できる既知
の現象である。たとえば、Schlesinger et al.、
Life Science４、2345−2351（1965）、７、437−
447（1968）および９（）721−729（1970）；
Buckholtz、Pharmacol.Biochem.and Behavior
３、65−68（1975）；および米国特許4136182参照。
薬理学的評価の１つの手順において、けいれん限
界値の低下、またはLD₅₀の低下を、音により、
マウスにおいて研究できる。 試験において、マウスに被験化合物を種々の投
与量で腹腔内投与により投与し、そして緊張性け
いれんを示すマウスの数と30分以内に起こる致死
数を記録する。次いで、緊張性けいれんのED₅₀
と30分のLD₅₀を決定する。これらの試験は標準
の実験室用かご内で、実験室に馴化するようにな
つたマウスを用いて実施する。 次いで生きているマウスを、投与後約30分に音
に暴露する。この音の暴露は、120デシベルの音
を出すベルを備えたしや音したかごにマウスを入
れ、ベルを２分間作動させることによつて、実施
する。次いで緊張けいれんおよび致死の数を記録
して、音の攻撃の存在におけるED₅₀およびLD₅₀
を決定する。 一連の同様な実験において、アミノフイリン、
テオフイリンおよびカフエインについての音を用
いない30分のLD₅₀対音誘発LD₅₀の比はすべての
３種類の化合物にいて３より大であるが、ストリ
キニーネは音を用いる毒性において有意の変化を
示さないことがわかつた。米国特許4136182。 種々のトリアゾロピリダジン化合物は、このよ
うな試験において、アミノフイリンと同様に、増
大した毒性および低下したけいれん限界値を示す
ことがわかつた。気管支拡張活性をもつ他のトリ
アゾロピリダジン類は、自発急発作について非常
に少ない毒性効力を示す。たとえば、音を用いな
いLD₅₀対音を用いるLD₅₀の比は６−モルホリノ
−７，８−テトラメチレン−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンについて3.8であるが、
６−モルホリノ−３−メチル−７，８−テトラメ
チレン−ｓ−トリアゾロ−〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジンについて約1.18であることがわかつた。驚ろ
くべきことには、あるトリアゾロピリダジン類
は、音を用いるLD₅₀に比較して自発緊張性けい
れんについての低いED₅₀により示されるように、
関連する音誘発死を増加させないで、自発けいれ
ん限界値を有意に低下することがわかつた。化合
物６−モルホリノ−７−メチル−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンは望ましい気管支拡張
活性を示し、そしてその280mg／Kgの音誘発LD₅₀
はその327mg／Kgの30分のLD₅₀より大きく低下し
ない。しかしながら、その自発緊張けいれんの
ED₅₀はわずかに45mg／Kgである。６−モルホリ
ノ−３，７−ジメチル−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ｂ〕ピリダジンは対照的にけいれん限界値にお
けるひじようにわずかの減少を示し、LD₅₀が228
mg／Kg、音誘発LD₅₀が148mg／Kg、そして自発け
いれんED₅₀が135mg／Kgであることがわかつた。 次の表は本発明の代表的な化合物の気管支拡張
活性、急性毒性および自発けいれん性質を示す。 【表】 【表】 ニル ノ^＊
アミノフイリン^＊ 37
352 83 83
＊ 比較のため含めた。
実施例 59 ヒスタミンのエアゾール暴露 他の試験において、被験化合物をモルモツトに
腹腔内注射により投与し、そしてモルモツトを２
時間後ヒスタミンのエアゾールへの暴露により攻
撃した。未処置の動物は、ヒスタミンエアゾール
へ暴露したとき、虚脱した。これらの試験におい
て、動物を観察し、平均の虚脱時間に注射ビヒク
ル単独で処置した対照動物を用いて観測された２
標準偏差の単位を加えた値より大きい虚脱時間を
動物の50％が示した投与量としてED₅₀を計算し
た。代表化合物のED₅₀を、下表に記載する。 化合物の実施例番号 ED₅₀（mg／Kgi.p.） 28 5.0 29 1.6 30 4.0 31 2.5 32 1.8 33 1.3 37 2.1 38 2.2 43（二塩酸塩） 23.8 44 5.0 45 ＜５ 46 （推定値） 4.95 50 ＜2.5 52 36.4 54 （推定値） 7.9 55 （推定値） 5.1 比較例 60 テスト化合物 ８−メチル−６−ピペリジノ−Ｓ−トリアゾ
ロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン（対照化合物） ６−（２−メチルピロリジニル）−７，８−テ
トラメチレン−Ｓ−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕
ピリダジン（本発明の実施例29の化合物） ３−メチル−６−（ヘキサヒドロ−４−メチ
ル−1H−１，４−ジアゼピン−１−イル）−
７，８−テトラメチレン−Ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジン（本発明の実施例43
の化合物） テスト方法 300〜500ｇの体重のマーレ・Ｈ−トレー−ダン
カンモルモツトをプラスチツクガラスチヤンバー
（18cm×８cm×12cm）に入れた。そのモルモツト
が虚脱状態になるまで1.4Kg／cm²の圧力でデ・ビ
イルビイスNo.180噴霧器でヒスタミン二塩化水素
の0.2％溶液がその各プラスチツクガラスチヤン
バーにスプレーされた。各動物についてスプレー
の開始がモルモツトの虚脱が起るまでの時間
（秒）が測定された。180秒以内に虚脱状態になら
なかつた動物を以後のテストから除いた。そのテ
スト化合物は、温水浴中にその化合物の水性懸濁
液の中に撹拌しながら0.1N HClを滴定すること
によつて可溶化された。上記の虚脱状態となつた
動作が回復した後、その動物に対し動物の腹腔内
にテスト化合物がLD₅₀の30％である量投与され
た。次いで1.4Kg／ｇの圧力で上記噴霧器でテス
トした５〜６匹のモルモツトについて間隔を置い
て投与後15分〜２時間にわたつてヒスタミン二塩
化水素の0.2％溶液をスプレーした。テスト化合
物を投与していないモルモツトはヒスタミンエア
ゾール暴露したとき、虚脱した。これらの操作に
おいて動物を観察しそして虚脱時間を記録した。
虚脱までの時間（単位秒）は以下の通りであつ
た。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中R₃は水素または低級アルキルを表し、R₆
   は低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
   複素環アミノまたは低級アルキル置換複素環アミ
   ノを表し、ここで複素環部分は５員、６員または
   ７員の環を形成し、１または２個の環窒素原子お
   よび０または１個の環酸素原子を有し、その環窒
   素原子の１つがトリアゾロピリダジン骨格の６位
   に結合しており、R₇およびR₈は一緒になつて独
   立に４個のメチレン単位を持つたポリメチレン又
   はメタノ架橋もしくはエタノ架橋により置換され
   ている４個のメチレン単位を持つたポリメチレン
   を表す、 に相当する化合物、又は該化合物の薬理学的に許
   容し得る塩。 ２ 化合物は式 式中Ｂはメチレンまたはエチレンを表す、に相
   当する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₇およびR₈はテトラメチレンであり、R₃は
   水素であり、そしてR₆はヘキサヒドロ−1H−ア
   ゼピン−１−イルである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４ R₇およびR₈はテトラメチレンであり、R₃は
   水素であり、そしてR₆は２−メチル−１−ピロ
   リジニルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ R₇およびR₈はテトラメチレンであり、R₃は
   水素であり、そしてR₆はジメチルアミノである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ R₇およびR₈はテトラメチレンであり、R₃は
   メチルであり、そしてR₆はメチルアミノである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ R₇およびR₈はテトラメチレンであり、R₃は
   メチルであり、そしてR₆はジメチルアミノであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ R₇およびR₈はテトラメチレンであり、R₃は
   メチルであり、そしてR₆はヘキサヒドロ−４−
   メチル−1H−１，４−ジアゼピン−１−イルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ R₇およびR₈は一緒になつてシクロペンタン
   −１，３−ジイルである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １０ R₆はＮ−メチル−１−ピペラジニルであ
   り、そしてR₃はメチルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １１ R₆はＮ−メチル−１−ピペラジニルであ
   り、そしてR₃は水素である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １２ R₃は水素、メチル、エチルまたはイソプ
   ロピルを表す特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 １３ R₆は複素環式アミノまたは低級アルキル
   置換複素環式アミノを表し、ここで複素環部分が
   ５、６または７員環を形成する特許請求の範囲第
   １項記載の式に相当する化合物。