JPH04356418A - 必須脂肪酸組成物および治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】背　　景 乳房による授乳は、ヒトの乳幼児への授乳と乳幼児の発
育のためのエネルギーと必須栄養素の供給に好ましい方
法である。エネルギーの供給に関する限り、脂肪は乳汁
の最も重要な成分である。脂肪は、また、ヒトの構造お
よび機能の多くの点において著しく重要である必須脂肪
酸（ＥＦＡｓ）、ビタミン様の必須栄養素も含んでいる
。

【０００２】ＥＦＡｓは、人体の全ての組織において果
たすべき役割を有してはいるが、脳、免疫系および心臓
脈管系の発育にとりわけ重要であると思われる。乳房に
よる授乳を長期間続けると、母乳の全脂肪およびＥＦＡ
ｓ含有量は次第に低下する傾向がある。かかる低下は乳
房による授乳の続行を制限し、他の食品による早期の補
給が要求される。そこで本発明者は、乳房による授乳を
長期間継続したときの母乳中の脂肪含有量の低下を減少
または防止する方法と、多くの場合に母乳の全脂肪およ
びＥＦＡｓの両方を実際に増加させる方法を見出した。

【０００３】人体内におけるｎ−６系列脂肪酸変換の概
要は表１に示すとおりである。

【０００４】

【０００５】表１から明らかなように、リノール酸（Ｌ
Ａ）は食餌中における主要なｎ−６系列ＥＦＡであるが
、人体にとって有用であるためには、ＬＡは、はじめに
γ−リノレン酸（ＧＬＡ）に、次いで更に、夫々１系列
および２系列プロスタグランジンの先駆体であるジホモ
−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）およびアラキドン酸（Ａ
Ａ）のような代謝産物に変換されなければならない。Ｇ
ＬＡは極めて速やかにＤＧＬＡに変換されるので、ＧＬ
ＡおよびＤＧＬＡは等価の代謝産物と考えることができ
る。しかしながら、ＧＬＡ自体の形成はおそく、ＬＡか
らＧＬＡを生成させるための６−デサチラーゼ酵素の作
用が律速となる。同様に、ＤＧＬＡからＡＡへの変換も
比較的おそい。 実　　験 母乳および乳脂の生産はホルモンのプロラクチンによっ
て刺激される。プロラクチンは、一部はＤＧＬＡからの
プロスタグランジンＰＧＥ１の形成を刺激することによ
っても作用し、ＤＧＬＡの先駆体であるＧＬＡのリノー
ル酸からの人体内における生産がしばしば遅いことから
して、刺激機構が作用することができるＧＬＡまたはＤ
ＧＬＡの供給によって乳房へのプロラクチンの作用が増
大すると考えられる。三人の乳母についての予備的検討
によれば、月見草油の形状におけるＧＬＡはヒトの乳脂
の生産を刺激すると思われる。そこで本発明者は長期間
の授乳を希望した３６人の乳母についての擬薬併用試験
を計画した。これら乳母達は、すでに３〜４か月の授乳
期間を終え、更に授乳を８か月継続しようとしたのであ
る。この乳母の群の１８人には、合計でＧＬＡの　３２
０ｍｇを含む月見草油の５００ｍｇカプセル８個を毎日
、８か月与えた。他の１８人には液体パラフィンを含む
同一外観の擬薬カプセルの対応量を与えた。試験開始時
および終了時に朝の母乳試料を各乳母から集めた。全脂
質を抽出し、その量を測定した。脂質中の脂肪酸を次い
でメチルエステルに変換し、ガスクロマトグラフィで分
析した。結果を下記表２に　ｇ／ｌ±ＳＤの単位で示す
。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　２　　　　　　脂肪酸　　　　　
　　　基　　準　　線　　　　　　　　試験終了時　　
　　　　　　　　変化量　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　月見草油投与群
　　　　　　全脂肪　　　　　　　　　４４．２６±１
９．８４　　　　　　５０．９６±２８．３７　　　　
　　　＋１５．１％　　　　リノール酸　　　　　　５
．８６±　２．４７　　　　　　　８．１９±　５．１
２　　　　　　　＋３９．８％　　　　ＧＬＡ＋ＤＧＬ
Ａ　　　　　　　　０．１０±　０．０５　　　　　　
　０．２２±　０．１２　　　　　　　＋１２０　％　
　　　アラキト゛ン酸　　　　　　　　　０．２６±　
０．１３　　　　　　　０．２８±　０．１６　　　　
　　　＋　７．７％　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　擬薬投与群　　　　　　
全脂肪　　　　　　　　　４１．２１±１１．７５　　
　　　　３１．８３±１９．４３　　　　　　　−２２
．８％　　　　リノール酸　　　　　　７．１９±　２
．９４　　　　　　　５．２１±　２．７９　　　　　
　　−２７．５％　　　　ＧＬＡ＋ＤＧＬＡ　　　　　
　　　０．１８±　０．０７　　　　　　　０．０７±
　０．０４　　　　　　　−６１．１％　　　　アラキ
ト゛ン酸　　　　　　　　　０．２３±　０．１２　　
　　　　　０．１７±　０．１６　　　　　　　−２６
．１％表２から明らかなように、擬薬群では母乳中の全
脂肪水準および個々のＥＦＡｓ水準の低下が生じた。こ
れに対して、ＧＬＡ投与群においては、全脂肪およびＥ
ＦＡｓの低下が防止できたばかりでなく、実際に改善さ
れた。 ＧＬＡの投与によって母乳中の全脂肪およびＥＦＡｓ含
有量が共に、特に有益なＧＬＡ／ＤＧＬＡ含有量が増大
した。この母乳の質における効果は重要ではあるが、脂
肪は母乳中の主要なエネルギー源であるので、ＧＬＡの
補給は母乳中の全エネルギー含有量を著しく増大したこ
とにもなる。

【０００６】この効果は、補給したＧＬＡまたはその代
謝産物のＤＧＬＡおよびＡＡが単に母乳中に出現するば
かりでなく、脂肪代謝に実際に影響を与える。このこと
はリノール酸含有量によって示され、人体内におけるリ
ノール酸のＧＬＡ、ＧＬＡのＤＧＬＡ、ＤＧＬＡのＡＡ
などへの変換が可逆的ではないことによって与えられる
。

【０００７】更に正式に測定しなかったが、多くの母親
から月見草油の摂取によって母乳量が実質的に増加した
との報告を得ている。従ってＧＬＡはＥＦＡおよび全脂
肪含有量を増加させると共に乳量を刺激する。 本発明 上述した議論はヒトの乳汁生産に関するものであるが、
しかし、乳汁生産の生理学は一般に哺乳動物においても
同様であり、従って本発明は乳汁の脂肪量、組成および
産出量の改善が望まれる獣医分野に、特に、商業的乳汁
生産を維持するために家畜、羊、やぎ等が飼育されてい
る動物酪農に適用することができる。

【０００８】従って本発明は、哺乳動物、特にヒトの乳
汁の全脂肪、従ってエネルギー含有量、上記乳汁のＥＦ
Ａ含有量および上記乳汁の量の少くともいづれか一つを
増加させるための、または長期の授乳によって起る乳脂
含有量の通常の低下を防止または減少させるための薬剤
の製造方法に関する。この薬剤においては、ＧＬＡおよ
び／またはＤＧＬＡが単独で、または生理学的に許容さ
れる希釈剤または担体と共に、投与可能な形状で授乳中
の母親に与えられる。

【０００９】上記薬剤は体重７０ｋｇ当りＧＬＡおよび
／またはＤＧＬＡを毎日１ｍｇ〜１０ｇ（この量は、も
しもＧＬＡおよびＤＧＬＡの両方が存在する場合には合
計量である）投与するのが好適であり、好ましくは５０
ｍｇ〜３ｇ、極めて好ましくは２００ｍｇ〜１．５ｇで
あり、上記薬剤は上記量または上記量の約数量を含む経
口、非経口または他の体内投与のための投与量単位形状
であり、または０．０１〜２０ｗｔ％ＧＬＡおよび／ま
たはＤＧＬＡ（もしも両方が存在する場合には合計量で
ある）を含む、好ましくは乳房に適用するための局所用
製剤である。

【００１０】本発明は、また、哺乳動物、特にヒトの乳
汁の全脂肪、従ってエネルギー含有量、該乳汁のＥＦＡ
含有量および該乳汁の量の少くともいづれか一つを増大
する方法、または長期間の授乳中に起る乳脂含有量の通
常の低下を防止または減少するための方法を提供し、Ｇ
ＬＡおよび／またはＤＧＬＡが好都合には上記したよう
な一日当りの量で、かつ形状で授乳中の母親に与えられ
る。 脂肪酸の誘導体 ＥＦＡｓはそれ自体で、またはたとえば本明細書で後述
するような薬学的に許容され、生理学的に等価の誘導体
で用いることができ、特許請求の範囲を含めていづれか
の酸に関する記述は酸がそのような誘導体の形状の場合
の記述を含むと理解されるべきである。等価性は、酸自
体または酸の天然グリセライドエステルの効果によって
証明されたように、体内の生合成過程中に入ることによ
って証明される。すなわち、有用な誘導体の間接的確認
は、これら誘導体が体内において酸自体の価値ある効果
を有することの確認により行なわれる。しかしながら、
たとえばＧＬＡのＤＧＬＡおよびＡＡへの変換は、たと
えば、”Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉ−ｄｓ　ａ
ｎｄ　Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ”　Ｅｄ　Ｐｅｒｋｉ
ｎｓ，　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ
　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｃｈａｍｐａｉ−ｇｎ，　Ｉｌｌ
ｉｎｏｉｓ，　Ｕ．　Ｓ．　Ａ．の第２３頁記載のＰｅ
ｌｉｃｋらの標準的技術によって血液、体脂または他の
組織中の濃度のガスクロマトグラフィー分析によって直
接的に示すことができる。概要を述べれば、この方法で
は好適には血漿試料（１ｍｌ）がクロロホルム：メタノ
ール（２：２）で抽出される。抽出物を硫酸ナトリウム
を経て濾過し、蒸発乾固し、　０．５ｍｌクロロホルム
：メタノールに溶解する。脂質分を薄層クロマトグラフ
ィーまたはシリカゲル板によって分離する。脂肪酸含有
量を最も鋭繁に反映するリン脂質分を三フッ化ホウ素−
メタノールを用いてメチル化する。得られた脂肪酸メチ
ルエステルを分離し、１０％　ｓｉｌａｒを担持したク
ロモソルブ（ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ）ＷＡＷ　１０６／
２３０　を充填した６フィートカラムを有するヒューレ
ット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）
５８８０ガスクロマトグラフを用いて測定する。キャリ
アーガスはヘリウム（３０ｍｌ／分）を使用する。炉の
温度は２℃／分で　１６５〜１９０　℃に上昇するよう
にプログラムする。検出器温度は　２２０℃であり、注
入器温度は　２００℃である。保持時間およびピーク面
積はヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａ
ｃｋａｒｄ）レベル　（Ｌｅｖｅｌ）４積算器によって
算出する。ピークは標準脂肪酸メチルエステルとの比較
によって確認する。 食餌組成物 本発明を主として薬剤および治療方法に関して記述した
が、γ−リノレン酸およびその他のＥＦＡｓは食餌補給
物の性質を有するので食餌用マーガリンまたは他の食品
または動物用餌料中に添加することができ、かかる食餌
組成物も本明細書で用いる医薬組成物または薬剤の用語
（特許請求の範囲を含めて）の範囲に含まれると理解さ
れるべきである。 γ−リノレン酸および他の酸の形状および供給源本発明
に用いるための、ＧＬＡおよびＤＧＬＡの便利な生理学
的に等価の誘導体は、塩、アミド、グリセライドエステ
ルおよびアルキル（たとえば、Ｃ１　〜Ｃ４　）　エス
テルを含むエステル、およびリン脂質を含む。

【００１１】もしも望むならば、医薬組成物は本発明に
おいて使用するために天然または合成の酸それ自体また
は誘導体を薬学的に許容される賦形剤と組合わせること
によって製造することができる。しかしながら現在にお
いては、少くともＧＬＡを高ＧＬＡ含有量を有する入手
可能な油の形状（本明細書中では、以下“油”　と称す
る）で使用するのが便利である。

【００１２】現在入手可能な油の一つの供給源は、Ｏｅ
ｎｏｔｈｅｒａｂｉｅｎｎｉｓ　Ｌ．およびＯｅｎｏｔ
ｈｅｒａｌａｍｅｒｃｋｉａｎａのような月見草種の種
子であり、これら種子からの抽出油は約８％のＧＬＡお
よび約７２％のリノール酸をグリセライドの形で他のグ
リセライドと共に含む（％は全脂肪酸基準）。ＧＬＡの
他の供給源はＢｏｒａｇｏ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの
ようなルリジサ種であり、エーカ当りの現在の収量は低
いが、Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ　油よりもより豊富な供給源
である。スグリ（Ｒｉｂｅｓ）属の仲間の種子も、また
しばしばＧＬＡに富んでいる。発酵によって培養できる
菌の最近の研究によれば、菌由来の油も供給源を約束し
、化学合成もまた可能である。

【００１３】油は、冷間圧搾、部分的煮沸後のスクリュ
ー圧搾、または溶媒抽出のような慣用の抽出法の一つに
よって種子から抽出される。この油の代表的試料の分別
によれば、メチルエステルの形における相対比率は下記
表３のとおりである。 表　　３ パルミテート　　　　　　　　　　　　　　６．１５ス
テアレート　　　　　　　　　　　　　　１．６オレエ
ート　　　　　　　　　　　　　　　１０．１５リノレ
エート　　　　　　　　　　　　　７２．６γ−リノレ
ネート　　　　　　　　　　８．９上記種子油抽出物は
それ自体で用いることができ、または、たとえば、もし
も望むならば、分別して主要脂肪酸成分としてγ−リノ
レン酸およびリノール酸のトリグリセライドを含む油状
組成物を得ることができる。種子油抽出物は、もしも存
在するならばＤＧＬＡを安定化させる効果を有するよう
に思われる。もしもＤＧＬＡを用いる場合には化学合成
によって、または菌の発酵によって製造することができ
る。 医薬としての使用 簡単に上述したように、本発明の組成物はたとえば、Ｗ
ｉｌｌｉａｍｓの英国特許明細書第１，０８２，６２４
号で詳細に述べられているような、そしていづれの場合
においても、いづれかの特定の種類の製剤について一般
に極めて良く知られている、経口、経腸、非経口または
他の体内投与に好適な形状で好適な薬学的賦形剤と共に
用いられる。

【００１４】すなわち、たとえば錠剤、カプセル、摂取
可能な液体または粉末製剤を要求に応じて製造すること
ができ、γ−リノレン酸または他の酸が皮膚を通して吸
収されるときには局所用製剤も用いられる。加水分解さ
れた　Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ油の注射液は遊離酸を溶解す
るためにアルブミンを用いて製造される。製剤中に防腐
剤の添加が好都合である。α−トコフェロールの約０．
１重量％がこの目的に好適であることが見出され、この
ものは、この分野において良く知られた可能な安定剤の
仲間の一つであり、たとえばアスコルビルパルミテート
およびステアレートも含まれる。

【００１５】いづれの投与量単位中に存在する活性物質
の絶対量も使用されるべき投与割合および投与方法に適
切な量を越えるべきではないことを理解すべきであるが
、一方においては望ましい投与割合が少くない投与数に
よって望ましくは達成されるべきである。しかしながら
、投与割合は更に望ましい正確な薬理学的作用に依存す
る。

【００１６】

【実施例】下記の薬剤を母乳中の全脂肪、従ってエネル
ギー含有量を増加するために授乳中の母親に与えた。 １．　１日当り月見草油５００ｍｇ（８重量％のＧＬＡ
を含む）のカプセル８個。 ２．　ルリジサ油（２２重量％のＧＬＡを含む）１ｇの
カプセルを１日当り６個。 ３．　黒スグリ種子油（１８重量％のＧＬＡを含む）５
００ｍｇのカプセルを１日当り８個。 ４．　Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ　またはＲｈｉｚｏｐｈ
ｕｓ　菌からの微生物起源の油（好適な菌株のバイオマ
スによれば、１５〜２０％がＧＬＡである約１５重量％
の油を含む）の５００ｍｇカプセルを１日当り６個。 ５．　ＤＧＬＡの１９重量％を含む上記のような微生物
起源の油の５００ｍｇカプセルを１日当り６個。 ６．　トリグリセライド、遊離酸、メチルエステルまた
はエチルエステル形状の精製ＧＬＡの２５０ｍｇ　カプ
セルを１日当り２個。 ７．　トリグリセライド、遊離酸、メチルまたはエチル
エステル形状のＤＧＬＡの９００ｍｇカプセルを１日当
り２個。 ８．　２０重量％の月見草油を含む、乳房に適用するた
めのクリーム。 ９．　２重量％の精製ＧＬＡまたはＤＧＬＡを含む、乳
房に適用するためのクリーム。 １０．　動物酪農において、与えられるべき体重に関連
してＧＬＡまたはＤＧＬＡの担当量を与える、たとえば
ＧＬＡを月見草種子ケーキ残渣（３重量％の残渣油を含
み、この残渣油中９％はＧＬＡである）、または粉砕し
た月見草、ルリジサまたは黒スグリの種子、または微生
物バイオマスを使用する。たとえば、 ａ．　月見草種子ケーキの２重量％を含む家畜に供給す
るためのケーキ。

【００１７】ｂ．　Ｂｏｒａｇｏ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌ
ｉｓの粉砕したルリジサ種子　（油２４％を含み、この
中、２１％はＧＬＡである）を１重量％含む家畜供給用
ケーキ。 ｃ．　上記のようなＭｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ　またはＲ
ｈｉｚｏｐｕｓのＧＬＡ豊富な微生物バイオマスを０．
５重量％含む、やぎに供給するためのケーキ。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　哺乳動物、とりわけヒトの乳汁の全脂
   肪、従ってエネルギー含有量、該乳汁の必須脂肪酸含有
   量および該乳汁の産出量の少くともいづれか一つを増大
   させるための、または長期間の授乳中に起る乳汁中の脂
   肪含有量の正常な低下を防止または減少するための薬剤
   の製造方法であり、γ−リノレン酸および／またはジホ
   モ−γ−リノレン酸が単独または生理学的に許容される
   希釈剤または担体と共に授乳中の女性に摂取可能な形状
   で与えられることを特徴とする薬剤の製造方法。
2. 【請求項２】　　前記薬剤が体重７０ｋｇ当り１ｍｇ〜
   １０ｇ、好ましくは５０ｍｇ〜３ｇ、極めて好ましくは
   ２００ｍｇ〜１．５ｇのγ−リノレン酸および／または
   ジホモ−γ−リノレン酸（この量は、もしもγ−リノレ
   ン酸およびジホモ−γ−リノレン酸の両者が存在する場
   合には合計量である）を毎日投与するのに好適であり、
   該薬剤は前記量の約数量を含む経口、非経口または他の
   体内投与のための投与量単位形状、または好ましくは乳
   房に適用するための０．０１〜２０重量％のγ−リノレ
   ン酸および／またはジホモ−γ−リノレン酸（この量は
   もしもγ−リノレン酸およびジホモ−γ−リノレン酸の
   両方が存在する場合には合計量である）を含む局所製剤
   としての投与量単位形状である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　哺乳動物、とりわけヒト乳汁の全脂肪
   、従ってエネルギー含有量、該乳汁の必須脂肪酸含有量
   および該乳汁の産出量の一つ以上を増加する方法または
   長期間の授乳中に起る乳脂肪含有量の正常な低下を防止
   または減少する方法であり、γ−リノレン酸および／ま
   たはジホモ−γ−リノレン酸を授乳中の女性に投与する
   方法。 【請求項４　】　　前記請求項２記載の毎日の投与量が
   前記請求項３において述べたようにして投与される請求
   項２記載の方法。