JPH04356420A - チアミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、チアミン・コバルト・
クロロフィリン錯化合物またはその薬学的に許容される
塩が有する消化性潰瘍効果が増強されており、また同錯
化合物の色および特異臭がマスクされた、溶解した形態
のチアミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物、また
は一旦溶解させたあとで固化された形態のチアミン・コ
バルト・クロロフィリン錯化合物含有の組成物に関する
。

【０００２】

【従来の技術】チアミン・コバルト・クロロフィリン錯
化合物は緑色の水溶性粉末であり、抗炎症、抗潰瘍、貧
血治療および胃炎治療効果を有することが知られている
（特開昭４７−３０８２５号公報、特開昭５５−１３３
３１５号公報、特開昭５７−６２２８１号公報、特開昭
５８−４８８５号公報、特開平２−１４９５２２号）。

【０００３】そしてこれらの先行特許公報中において、
チアミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物が１価ア
ルコールのメタノール、エタノール、イソプロパノール
、ベンジルアルコールなどに溶解して溶液を形成するこ
と（特開昭４７−３０８２５号公報、特開昭５５−１３
３３１５号公報、特開昭５７−６２２８１号公報、特開
昭５８−４１８８５号公報）の開示およびチアミン・コ
バルト・クロロフィリン錯化合物をポリオキシエチレン
ヒマシ油、分別ココナッツ油またはラッカセイ油に配合
して医薬組成物とすること（特開昭５８−４１８８５号
公報）の開示がなされている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上述したように、チア
ミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物は水溶性であ
ると共に脂溶性をも有することから、これらの特性を加
味した薬効の増強および生体利用率（バイオアベイラビ
リティー）の改善は大きな課題として認識され、さらに
抗潰瘍剤としての用途の場合に、潰瘍部位への選択的被
覆性を増大させることが薬効の増強の目的達成のために
必要な抗潰瘍剤の有するべき性質であることから、増大
された選択的被覆性を有するチアミン・コバルト・クロ
ロフィリン錯化合物製剤が求められていた。

【０００５】またチアミン・コバルト・クロロフィリン
錯化合物は固有の深い緑色を有し、また特異臭をも有す
ることからこのものの製剤化に当っては、色のマスキン
グおよび臭いのマスキングなども解決されるべき課題と
して挙げられる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上述した課
題解決のために鋭意研究の結果、次の組成を有するチア
ミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物、すなわち（
Ａ）　　チアミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物
またはその薬学的に許容される塩、 （Ｂ）　　１価および多価アルコールから成る群より選
ばれる物質の１種または２種以上、および （Ｃ）　　中性油、精油および界面活性剤から成る群よ
り選ばれる物質の１種または２種以上から成る、チアミ
ン・コバルト・クロロフィリン錯化合物含有の組成物が
生体利用率が改善され、また潰瘍部位への選択的被覆性
にすぐれ、更に色および臭いが顕著にマスクされた、チ
アミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物製剤として
きわめてすぐれたものであることを見出して本発明を完
成したのである。

【０００７】本発明の組成物における上記した（Ａ）成
分のチアミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物およ
びその塩とは、次の構造式〔Ｉ〕

【化１】 を有する化合物、およびその塩であって、塩としては塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸の塩、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アル
キルベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、酪酸、吉草酸、修酸、マロン酸、アジピン酸
、アゼライン酸、などの有機酸の塩、グリシン、アラニ
ン、グルタミン酸、アスパラギン酸などのアミノ酸の塩
、並びにＬｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属およびＭｇ
、Ｃａ、Ｂａなどのアルカリ土類金属の塩、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、アニリン、ピリジン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミンなどの有機アミン類の塩
、およびアンモニウム塩から成る薬学的に許容されうる
塩が挙げられる。そして本発明において上記したチアミ
ン・コバルト・クロロフィリン錯化合物およびその塩は
その１種を単独でまたは２種以上を混合したものとして
使用することができ、２種以上を混合する場合の混合比
率は必要に応じて任意的に変更しうる。

【０００８】このチアミン・コバルト・クロロフィリン
錯化合物の調製法としては、特開昭４７−３０８２５号
公報、特開昭４８−１４６１７号公報、特開昭５７−６
２８８１号公報、特開昭５８−４１８８５号公報等に具
体的に記載される方法が用いられる。

【０００９】本発明の組成物の上記した（Ｂ）成分の１
価アルコールの具体例には、脂肪族１価アルコールのエ
タノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ミリ
スチルアルコール、ラウリルアルコール、芳香族１価ア
ルコールのシンナミルアルコールおよびこれらの２種以
上の混合物が挙げられる。また多価アルコールの具体例
には、脂肪族多価アルコールのグリセリン、ペンタエリ
スリトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン
グリコール、ソルビトールおよびこれらの２種以上の混
合物が挙げられる。

【００１０】これらのアルコール類の使用量はチアミン
・コバルト・クロロフィリン錯化合物に対し、０．１〜
５０重量部であり、好ましくは０．５〜１０重量部であ
る。

【００１１】本発明の組成物の上記した（Ｃ）成分の中
性油の具体例としては大豆油、とうもろこし油、ピーナ
ッツ油、綿実油等の植物性油、魚肝油等の動物性油、中
鎖脂肪酸トリグリセライド類の様な常温で液体状のもの
、あるいは低温加熱して溶解する油類が挙げられる。 特に好ましく、中鎖脂肪酸トリグリセライドが用いられ
る。

【００１２】精油の具体例としてはハッカ油、アニス油
、ウイキョウ油、オレンジ油、クミン油、ケイヒ油、シ
ンナモン油、ゲラニウム油、シソ油、スペアミント油、
チョウジ油、トウカ油、バラ油、ヤシ油、ユーカリ油、
ラベンダー油、レモン油等が挙げられる。

【００１３】また、界面活性剤の具体例としてはポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート等のポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンひま
し油ジグリセライドＰＯＥ（６）ソルビットモノラウレ
ート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシ
エチレンアルキルエーテル、デカグリセリルモノラウレ
ート、ヘキサグリセリルモノラウレート等のポリグリセ
リン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（１０）モノラウレート等
のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンひまし油およびこれらの２種以上の混合物が挙
げられる。この内、特にＨＬＢ　１０以上のものが好ま
しい。

【００１４】これらの中性油、精油、界面活性剤におい
て、アルコール類との組み合わせによりチアミン・コバ
ルト・クロロフィリン錯化合物を溶解せしめるものが好
ましい。

【００１５】これらの中性油、精油、界面活性剤は、チ
アミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物に対して０
．０１〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部の
量で用いられる。

【００１６】本発明の組成物は、上記した各成分を所定
量混合し、必要に応じて加温下に撹拌することによって
容易に調製することができる。

【００１７】このようにして得られたチアミン・コバル
ト・クロロフィリン錯化合物を有効成分として含有する
組成物を含む製剤は、下記するようにその生体利用率が
著しく改善されまた潰瘍部位への選択的被覆性にすぐれ
ており、更に臭いが顕著にマスクされておりヒトに投与
する場合の摂取が容易になるなど著しい効果を有するも
のである。

【００１８】このようにして得られたチアミン・コバル
ト・クロロフィリン錯化合物の組成物はそれ自体および
医薬品として必要な添加剤例えばトコフェロール、アス
コルビン酸等の抗酸化剤、糖類、サッカリンなどの甘味
料、芳香剤又は着香料、着色料などを添加した組成物と
して液剤又は半固形剤の形で使用することができる。

【００１９】さらにこのチアミン・コバルト・クロロフ
ィリン錯化合物の組成物は必要によってソフトカプセル
あるいはハードカプセルに任意の充填機を用いて公知の
処方で充填できる。

【００２０】以下に本発明のチアミン・コバルト・クロ
ロフィリン錯化合物の組成物について以下に実施例およ
び実験例によって具体的に説明する。

【００２１】この実施例では構造式〔Ｉ〕で示されるチ
アミン・コバルト・クロロフィリンを具体例として用い
たが、本発明はこの化合物を用いるものに限定されるも
のではなく、〔Ｉ〕の塩を含む錯化合物の全てに適用し
うるものである。

【００２２】 　　実施例１　　軟カプセル剤（処方Ｉ）　　　　　　
化合物〔Ｉ〕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ　　　
　　　ポリエチレングリコール　４００　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ　　　　　　デカグ
リセリルモノラウレート　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４０ｍｇ１０ｇのチアミン・コバルト・
クロロフィリン錯化合物〔Ｉ〕および１５０ｇのポリエ
チレングリコール４００を混合し、約６０℃に加温しな
がら撹拌する。〔Ｉ〕が溶解したところで、４０ｇのデ
カグリセリルモノラウレートを加え、更に撹拌し、緑色
澄明な液を得る。

【００２３】この液の〔Ｉ〕１０ｍｇに相当する量を採
りソフトカプセルに充填した。

【００２４】 　　実施例２　　軟カプセル剤（処方ＩＩ）　　　　　
　化合物〔Ｉ〕　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ　　　
　　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ　
　　　　　ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト　　　　１３０ｍｇ２０ｇのチアミン・コバルト・ク
ロロフィリン錯化合物〔Ｉ〕に１００ｇのグリセリンを
加え、この混合物を約６０℃に加温しながら撹拌する。 〔Ｉ〕が溶解したところで、１３０ｇのポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエートを加え、更に撹拌し、緑
色澄明な液を得る。

【００２５】この液の〔Ｉ〕２０ｍｇに相当する量を採
りソフトカプセルに充填した。

【００２６】 　　実施例３　　軟カプセル剤（処方ＩＩＩ）　　　　
　　化合物〔Ｉ〕　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ　　
　　　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍ
ｇ　　　　　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
０ｍｇ　　　　　　中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣ
Ｔ）　　　　　　　　　　１２０ｍｇ１０ｇのチアミン
・コバルト・クロロフィリン錯化合物〔Ｉ〕に２０ｇの
エタノールを加え、溶解させた後、１５０ｇのグリセリ
ンを入れこの混合物を約６０℃で加温しながら撹拌する
。〔Ｉ〕が完全に溶液になった段階で６０℃に加温して
おいた１２０ｇのＭＣＴを加えよく撹拌し、均一の緑色
液状物質とする。

【００２７】この液の〔Ｉ〕１０ｍｇに相当する量を採
り、ソフトカプセルに充填した。

【００２８】 　　実施例４　　半固形剤（処方ＩＶ）　　　　　　化
合物〔Ｉ〕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ　　　　　
　ポリエチレングリコール　１５００　　　　　　　　
　　　　　　　２６０ｍｇ　　　　　　ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート　　　　１２０ｍｇ１ｇ
のチアミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物〔Ｉ〕
を１３ｇのポリエチレングリコール１５００に約７５℃
の加温にて溶解させた後、６ｇのポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートを加え撹拌する。

【００２９】この液体を冷却し粉末状にするか、あるい
は溶液の状態でチアミン・コバルト・クロロフィリン錯
化合物〔Ｉ〕２０ｍｇ相当をハードカプセルに充填した
。

【００３０】 　　実施例５　　固形剤（処方Ｖ） 　　　　　　化合物〔Ｉ〕　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５ｍｇ　　　　　　ポリエチレングリコール　４００　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ　　　
　　　ポリエチレングリコール　４０００　　　　　　
　　　　　　　　　１００ｍｇ　　　　　　ハッカ油　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ１ｇのチアミ
ン・コバルト・クロロフィリン錯化合物〔Ｉ〕を８ｇの
ポリエチレングリコール４００に約６５°の加温にて溶
解後、２０ｇのフレーク状ポリエチレングリコール４０
００および１ｇのハッカ油を加え、混和して得られた固
形剤をハードカプセルに充填した。

【００３１】 　　実施例６　　固形剤（処方ＶＩ） 　　　　　　化合物〔Ｉ〕　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０ｍｇ　　　　　　ポリエチレングリコール　４
００（ＰＥＧ４００）　　　　　　　　　９０ｍｇ　　
　　　　中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）　　　
　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　　　　　ソル
ビタンモノラウレート　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　　　　　ポリ
エチレングリコール　６０００（ＰＥＧ６０００）　　
　１００ｍｇ１０ｇのチアミン・コバルト・クロロフィ
リン錯化合物〔Ｉ〕に９０ｇのＰＥＧ４００を加え、溶
解させた後、ＭＣＴとソルビタンモノラウレートを加え
６５℃で加温する。別に１００ｇのＰＥＧ６０００を溶
解させ、これを加えて均一懸濁液とした後、ハードカプ
セルに充填した。

【００３２】実施例１〜６の製剤はそれぞれ内容物の変
化なく製造時の形状を保った状態で６ケ月以上安定であ
ることが確認された。

【００３３】上記処方は参考例であり、本発明はこれら
によって何ら限定されない。

【００３４】試験例１　　（潰瘍部位被覆作用）チアミ
ン・コバルト・クロロフィリン錯化合物の潰瘍部位への
被覆性を検討するため、酢酸潰瘍モデルラットを調製し
た。酢酸潰瘍は、エーテル麻酔下で胃体部の漿膜下に、
１５％酢酸５０μｌ注入することにより作製した。

【００３５】酢酸潰瘍作製後７日目にチアミン・コバル
ト・クロロフィリン錯化合物の潰瘍部位への分布を検討
した。

【００３６】一晩絶食した動物にチアミン・コバルト・
クロロフィリン錯化合物（ＴＣＣ）の水溶液（ＴＣＣ　
３０ｍｇ／５ｍ１／ｋｇ）と同量のＰＥＧ４００液（Ｔ
ＣＣ　３０ｍｇ／５ｍ１／ｋｇ）を一群５匹のラットに
経口投与し、１時間後に屠殺し胃を取り出した。

【００３７】摘出した胃は大彎側から切開して軽く生理
食塩水で水洗し、潰瘍部を含む１ｃｍ２を切り取った。 更に正常部位として、病変と対称の部位を同面積切り取
った。

【００３８】両部位をホモジナイズした後、チアミン・
コバルト・クロロフィリン錯化合物を抽出し、ＨＰＬＣ
を用いて１ｃｍ２当りの被覆量を算出した。

【００３９】 　　潰瘍部位被覆性改善（酢酸潰瘍モデルラット）　　
・３０ｍｇ／ｋｇ　ＴＣＣ（６ｍｇ／ｍ１　ｈｅａｄ）
　　・絶食時 　　・濃度は１×１ｃｍ２の量 　　　　　　　溶　　媒　　　　　　　　　　　　　正
常部位　　　　　　　　　　　　　　　　　　　潰瘍部
位　　　　　　　　　　　蒸留水　　　　　　　　　　
６４．５５±３６．４４　　　　　　　５９．５７±３
３．０３　　　　ＰＥＧ４００　　　　５１．５８±１
６．２８　　　　　１２３．６３±７８．７３　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｎ＝３，μ
ｇ±Ｓ．Ｅ．）

【００４０】試験例２　　（バイオアベ
イラビリティー）２４時間絶食させたビーグル犬に、実
験例１で調製したソフトカプセルおよびチアミン・コバ
ルト・クロロフィリン乳糖希釈物（対照）それぞれチア
ミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物量として４０
ｍｇ相当を水４０ｍ１とともに経口投与する。

【００４１】投与後、３０分、１時間、１．５時間、２
時間、４時間、６時間、８時間、１０時間に前肢静脈よ
り採血し、血漿中のチアミン・コバルト・クロロフィリ
ン量をＨＰＬＣ法を用いて測定した。

【００４２】 　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／
ｍ１）　　　　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／
ｍｌ）　　　Ｔ１／２（ｈ）　　　　　　対　　照　　
　　　　　２２６　　　　　　　　　　２．０　　　　
　　　３７．５　　　　　　　２．８　　　　　　処方
Ｉ　　　　　　　３９７　　　　　　　　　　１．５　
　　　　　　５７．４　　　　　　　３．０

【００４３
】

【発明の効果】チアミン・コバルト・クロロフィリン錯
化合物含有組成物は、ラットにおける酢酸潰瘍部位に選
択的に被覆し、通常部位の２倍以上の被覆力を有するこ
とが明らかとなった。

【００４４】更に、消化管からの吸収率も固形製剤に比
較し、有意に上昇することが明らかとなり胃局所血流量
増大に寄与することが示唆された。

【００４５】以上のことより、本発明の組成物はチアミ
ン・コバルト・クロロフィリン錯化合物の効力を増強す
る効果を認めた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（Ａ）　　チアミン・コバルト・クロ
   ロフィリン錯化合物またはその薬学的に許容される塩、
   （Ｂ）　　１価および多価アルコールから成る群より選
   ばれる物質の１種または２種以上、および （Ｃ）　　中性油、精油および界面活性剤から成る群よ
   り選ばれる物質の１種または２種以上から成る、チアミ
   ン・コバルト・クロロフィリン錯化合物含有の組成物。