PL188500B1

PL188500B1 - Preparaty w postaci miękkich kapsułek zawierającecyklosporynę

Info

Publication number: PL188500B1
Application number: PL97325832A
Authority: PL
Inventors: Jong Soo Woo
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-06-19
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 2005-02-28
Also published as: NO981200L; PT869810E; SG88752A1; IL123840A; CN1207044A; NO323816B1; CA2226091A1; EP1413297A1; CZ291641B6; ES2227700T3; SK37198A3; DK0869810T3; SK283216B6; SI9720010A; DE69731072D1; BR9713811A; EP0869810B1; CZ83598A3; SI9720011A; EP1413297B1

Abstract

1. Preparat zawierajacy cyklosporyne w postaci miekkiej kapsulki zelatynowej, znamienny tym, ze kompozycja zawiera: (v) cyklosporyne jako skladnik czynny; (vi) weglan propylenu; (vii) mieszanine trójglicerydu kwasu tluszczowego o sredniej dlugosci lancucha zawierajacego od 8 do 10 atomów wegla oraz monoglicerydu kwasu tluszczowego za- wierajacego od 18 do 20 atomów wegla, jako skladnik olejowy; oraz (viii) srodek powierzchniowo czynny o wartosci wspólczynnika równowagi hydrofilowo- -lipofilowej wynoszacej od 8 do 17, który zawiera polioksyetylowany uwodorniony olej roslin- ny, przy czym kompozycja jest zamknieta w zelatynowej oslonce zawierajacej plastyfikator. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat zawierający cyklosporynę w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej, znamienny tym, że kompozycja zawiera:

(i) cyklosporynę jako składnik czynny;

(ii) węglan propylenu;

(iii) mieszaninę trójglicerydu kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha zawierającego od 8 do 10 atomów węgla oraz monoglicerydu kwasu tłuszczowego zawierającego od 18 do 20 atomów węgla, jako składnik olejowy; oraz (iv) środek powierzchniowo czynny o wartości współczynnika równowagi hydrofilowo-lipofilowej wynoszącej od 8 do 17, który zawiera polioksyetylowany uwodorniony olej roślinny, przy czym kompozycja jest zamknięta w żelatynowej osłonce zawierającej plastyfikator.

Korzystnie cyklosporyną w preparacie według wynalazku jest cyklosporyna A.

Korzystnie w preparacie według wynalazku stosunek wagowy węglanu propylenu do cyklosporyny wynosi 1-5 : 1.

Korzystnie w preparacie według wynalazku trójgliceryd kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha zawiera trójgliceryd kwasu kaprylowego albo kaprynowego.

Korzystnie monoglicerydem kwasu tłuszczowego w preparacie według wynalazku jest monogliceryd kwasu oleinowego.

Korzystnie preparat według wynalazku dodatkowo zawiera zestryfikowany związek kwasu tłuszczowego zawierającego od 8 do 20 atomów węgla i alkoholu pierwszorzędowego zawierającego 2 lub 3 atomy węgla. Korzystnie tym zestryfikowanym związkiem kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego jest linolan etylu. Korzystnie w preparacie według wynalazku stosunek wagowy monoglicerydu kwasu tłuszczowego do zestryfikowanego związku kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego do trójglicerydu kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wynosi 1 : 0,1-3,0 : 0,1-3,0.

Korzystnie w preparacie według wynalazku stosunek wagowy oleju składnika olejowego do cyklosporyny wynosi 2-6 : 1.

Korzystnie preparat według wynalazku zawiera mieszaninę polioksyetylowanego uwodornionego oleju roślinnego i polioksyetylowanego sorbitanowego estru kwasu tłuszczowego.

Korzystnie w preparacie według wynalazku stosunek wagowy środka powierzchniowo czynnego do cyklosporyny wynosi 2-8 : 1. Korzystnie w preparacie według wynalazku środkiem powierzchniowo czynnym jest mieszanina środków powierzchniowo czynnych zawierająca polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy i polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy w stosunku wagowym wynoszącym 1 : 0,5-4.

Korzystnie w preparacie według wynalazku stosunek wagowy cyklosporyny do węglanu propylenu do składnika olejowego i środka powierzchniowo czynnego wynosi 1 : 0,5-8 : 2-6 : 2-8.

188 500

Korzystnie w preparacie według wynalazku osłonka żelatynowa jako plastyfikator zawiera poli(glikol etylenowy) i glikol propylenowy. Korzystnie w preparacie wedłUg wynalazku stosunek wagowy poli(glikolu etylenowego) i glikolu propylenowego do żelatyny wynosi 0,2-0,3 : 1. Korzystnie w plastyfikatorze stosunek wagowy poli(glikolu etylenowego) do glikolu propylenowego wynosi 1 : 3-6.

W jednym ze swych aspektów niniejszy wynalazek dotyczy kapsułek zawierających cyklosporynę, które wykazują wysoką trwałość przy przechowywaniu, dzięki czemu występują znikome zmiany składu w czasie, oraz wykazują podwyższoną dostępność biologiczną, a które zawierają kompozycje, zawierające cyklosporynę jako czynny składnik; substancję niehydrofilową. w postaci węglanu propylenu jako drugi składnik; składnik olejowy określony poniżej oraz środek powierzchniowo czynny.

W celu otrzymania takich kompozycji zawierających cyklosporynę w formie preparatu w miękkich kapsułkach niezbędne jest zastosowanie powłoki żelatynowej. Jeśli jednak takie miękkie kapsułki wytwarza się ze zwykłych powłok kapsułkowych, zawierających glicerynę jako plastyfikator, to preparaty w postaci miękkich kapsułek wykazują pewne wady, ponieważ stan zemulgowania koncentratu emulsyjnego może zmieniać się wskutek wpływania gliceryny do tej emulsji i w konsekwencji znacznie obniża się rozpuszczalność cyklosporyny, powodując wytrącanie się cyklosporyny z emulsji.

W związku z tym w niniejszym wynalazku korzystnie wybiera się na powłoki miękkich kapsułek takie powłoki żelatynowe, w których jako plastyfikator stosuje się nie glicerynę, lecz mieszaninę glikolu propylenu i poli(glikolu etylenowego), co może rozwiązać problem, dotyczący wpływania gliceryny.

Jeśli jednak taśmy powłok kapsułkowych, zawierających glikol propylenowy i poli(glikol etylenowy) według niniejszego wynalazku, wytwarza się sposobem wykorzystującym chłodzenie wodne, które powszechnie stosuje się do bębnów chłodzących, to taśmy te trudno jest usuwać z tych bębnów. Usuwanie taśm powłok kapsułkowych z bębnów chłodzących można ułatwić przez silniejsze schłodzenie bębna chłodzącego cyrkulującą w sposób ciągły wodą chłodzącą w celu obniżenia temperatury taśm do około 17°C. Jednakże taśmy powłok kapsułkowych, które chłodzi się do niższej temperatury, mogą dawać słabsze zamknięcia podczas operacji kapsułkowania i mogą powodować obniżenie wydajności.

Z tego względu sposób wytwarzania żelatynowych taśm powłok kapsułkowych, nie zawierających gliceryny jako plastyfikatora, według niniejszego wynalazku, w miejsce dotychczasowego chłodzenia wodnego wykorzystuje chłodzenie powietrzne, w którym taśmy powłok kapsułkowych można schładzać do temperatury optymalnej strumieniem powietrza z dmuchawy i dzięki temu można je łatwo usuwać z bębna chłodzącego, a następnie przechowuje się je w temperaturze optymalnej około 21°C w celu polepszenia zamknięć podczas operacji kapsułkowania i zapewnienia wysokiej wydajności. Jak podano wyżej, obecne produkty można wytwarzać z zastosowaniem żelatynowych powłok kapsułkowych nie zawierających gliceryny oraz z zastosowaniem sposobu chłodzenia powietrznego do kompozycji, które nie zawierają etanolu jako lotnego rozpuszczalnika o niskiej temperaturze wrzenia, i dzięki temu wykazują one wysoką trwałość przy przechowywaniu, toteż z biegiem czasu występują znikome zmiany składu, oraz wykazują podwyższoną dostępność biologiczną.

Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą ewentualnie dodatkowo zawierać inne przedstawione tu składniki, w razie potrzeby w podanych tutaj ilościach.

Cyklosporyna, którą stosuje się jako składnik farmaceutycznie czynny w kompozycjach według niniejszego wynalazku, stanowi cykliczny związek peptydowy, wykazujący korzystne działanie immunosupresyjne oraz działanie przeciwzapalne, jak to podano wyżej. Wprawdzie jako składnik cyklosporynowy w niniejszym wynalazku można stosować cyklosporynę A, B, C, D, G, itp., ale najkorzystniejsza jest cyklosporyna A, ponieważ jej skuteczność kliniczna i własności farmakologiczne są dobrze ustalone w praktyce.

Jako drugi składnik kompozycji według niniejszego wynalazku, który może działać jako współśrodek powierzchniowo czynny, można stosować węglan propylenu (temperatura wrzenia około 242°C) jako składnik niehydrofilowy: Zastosowanie węglanu propylenu może zarówno podwyższyć rozpuszczalność cyklosporyny będącej składnikiem czynnym, jak i powstrzymać

188 500 wpływanie wody z żelatynowej powłoki kapsułek do kompozycji, zapewniając większą trwałość jej składu. W kompozycjach według niniejszego wynalazku drugi składnik stosuje się korzystnie w stosunku od 0,1 do 10 części wagowych, korzystniej od 0,5 do 8 części wagowych i najkorzystniej od 1 do 5 części wagowych na 1 część wagową cyklosporyny.

Trzecim składnikiem stosowanym w koncentratach emulsyjnych według niniejszego wynalazku jest składnik olejowy. Jako składnik olejowy w niniejszym wynalazku można stosować mieszaniny zestryfikowanych związków kwasów tłuszczowych i alkoholi pierwszorzędowych, trójglicerydów kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (jeśli występują) oraz monoglicerydów kwasów tłuszczowych. Zestryfikowane związki kwasów tłuszczowych i alkoholi pierwszorzędowych, które można stosować w niniejszym wynalazku, mogą obejmować zestryfikowane związki kwasów tłuszczowych zawierających od 8 do 20 atomów węgla i alkoholi pierwszorzędowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla, np. mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, linolan etylu, itd., przy czym szczególnie korzystny jest zestryfikowany związek kwasu linolowego i etanolu. Ponadto jako trójglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (jeśli występują) można stosować trójglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych zawierających od 8 do 10 atomów węgla, przy czym najkorzystniejsze jest stosowanie trójglicerydów kwasów kaprylowego/kaprynowego jako trójglicerydów olejów roślinnych nasyconych kwasów tłuszczowych. Monoglicerydy kwasów tłuszczowych, które również można stosować jako składnik olejowy w niniejszym wynalazku, obejmują monoglicerydy kwasów tłuszczowych zawierających od 18 do 20 atomów węgla, zwłaszcza monogliceryd kwasu oleinowego.

W koncentratach mikroemulsyjnych według niniejszego wynalazku można stosować składnik olejowy w stosunku od 1 do 10 części wagowych, korzystnie od 2 do 6 części wagowych, na 1 część wagową cyklosporyny. Korzystnie monoglicerydy kwasów tłuszczowych i estry kwasów tłuszczowych występująjako składnik olejowy np. w stosunku od 1:1 do 1:2, np. od 1:1 do 1,2.

Ewentualnie występuje też trój gliceryd kwasów kaprylowego/kaprynowego np. w stosunku do linolanu etylowego od 1:0,1 do 0,2.

W mieszaninie olejowej, stosowanej jako składnik olejowy według niniejszego wynalazku wagowy stosunek zmieszania monogliceryd kwasu tłuszczowego : zestryfikowany związek kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego : trójgliceryd kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha (jeśli występuje) może zwykle zawierać się w granicach 1 : 0,1-5 : 0,1-10, korzystnie w zakresie 1 : 0,1-3,0 : 0,1-3,0.

Czwartym składnikiem stosowanym w kompozycjach według niniejszego wynalazku jest środek powierzchniowo czynny. Odpowiednie środki powierzchniowo czynne, nadające się do zastosowania w niniejszym wynalazku, obejmują dowolne farmaceutycznie tolerowane środki powierzchniowo czynne o wartości HLB (współczynnik równowagi hydrofilowo-lipofilowej) od 8 do 17, które są zdolne do trwałego zemulgowania lipofilowej części kompozycji, zawierającej składnik olejowy zawierający cyklosporynę oraz hydrofilowej części, zawierającej współśrodek powierzchniowo czynny, w wodzie z utworzeniem trwałej mikroemulsji. Przykłady korzystnych środków powierzchniowo czynnych według niniejszego wynalazku obejmująpoli-oksyetylenowane produkty uwodornionych olejów roślinnych, polioksyetyleno-sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych, itp., np. NIKKOL HCO-50, NIKKoL HCO-40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, itd. Szczególnie korzystnie można stosować polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy, dostępny na rynku pod znakiem towarowym NIKKOL HCO-50 (NIKKO Chemical Co., Ltd.) oraz poli-oksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy, dostępny na rynku pod znakiem towarowym TWEEN 20 (ICI Chemicals) o liczbie kwasowej poniżej 1, liczbie zmydlenia około 48-56, liczbie hydroksylowej około 45-55 i wartości pH (5%) 4,5-7,0.

Te środki powierzchniowo czynne obejmują dowolne wyżej wymienione środki powierzchniowo czynne indywidualnie albo, korzystnie, w połączeniach po dwa lub więcej środków powierzchniowo czynnych, wybranych spośród wyżej wymienionych środków powierzchniowo czynnych. W kompozycjach według niniejszego wynalazku środki powierzchniowo czynne można stosować w stosunku od 1 do 10 części wagowych, korzystnie w stosunku od 2 do 8 części wagowych, na 1 część wagową cyklosporyny.

188 500

Jeśli przy tym w kompozycjach według niniejszego wynalazku stosuje się mieszaninę dwóch środków powierzchniowo czynnych, tj. polioksyetylenowanego (50) uwodornionego oleju rycynowego oraz polioksyetylenowanego (20) monolaurynianu sorbitanowego, to stosunek wagowy polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy : polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy korzystnie zawiera się w granicach 1 : 0,1-5-5, a jeszcze korzystniej w granicach 1 : 0,5-5-4.

W kompozycjach według niniejszego wynalazku wymienione cztery składniki występują korzystnie w stosunku wagowym: cyklosporyna : drugi składnik : składnik olejowy : środek powierzchniowo czynny =1 : 0,1-10 : 1-10 : 1-10, zaś korzystniej - w stosunku wagowym: cyklo-sporyna : drugi składnik : składnik olejowy : środek powierzchniowo czynny = 1 : 0,5-8 : 2-6 : 2-8.

Oprócz tych kompozycji jako dalsze korzystne kompozycje według niniejszego wynalazku można wymienić kompozycje, przedstawione w podanych dalej przykładach.

Do podawania doustnego kompozycje według niniejszego wynalazku, zawierające wyżej wymienione składniki, można przyrządzać w postaci miękkich kapsułek. Preparaty w postaci miękkich kapsułek według niniejszego wynalazku nie zawierają etanolu jako lotnego rozpuszczalnika o niskiej temperaturze wrzenia, toteż są farmaceutycznie trwałe i mogą wprowadzić pożądane ulepszenia, w tym polepszenie dostępności biologicznej. Może być jednak trudne powtarzalne wytwarzanie, tak jak w przypadku typowych miękkich powłok kapsułkowych, powszechnie stosowanymi sposobami wytwarzania miękkich kapsułek. W przypadku wytwarzania miękkich kapsułek z użyciem powszechnie stosowanych powłok kapsułkowych, zawierających glicerynę jako plastyfikator, wytworzone w ten sposób miękkie kapsułki mogą wykazywać pewne wady, wyrażające się tym, że stan emulsji koncentratu emulsyjnego może ulegać zmianom, spowodowane wpływaniem gliceryny do emulsji, wskutek czego znacznie obniża się rozpuszczalność cyklosporyny, co może wywołać wydzielanie się cyklosporyny z emulsji.

Stwierdzono, że jeśli powłoki kapsułkowe wytwarza się z użyciem jako plastyfikatora nie gliceryny, lecz mieszaniny poliglikolu etylenowego i glikolu propylenowego, to można otrzymać, preparaty w postaci miękkich kapsułek, które są trwałe przez długi okres czasu. Wprawdzie jako plastyfikator można stosować każdy poli(glikol etylenowy), który może być ciekły, ale korzystne jest stosowanie poli(glikolu etylenowego) o masie cząsteczkowej od 200 do 600.

Szczególnie korzystnie stosuje się poli(glikol etylenowy) 200. W powłokach miękkich kapsułek według niniejszego wynalazku korzystnie stosuje się mieszaniny poli(glikolu etylenowego) i glikolu propylenowego w stosunku od 0,1 do 0,5 części wagowych, korzystniej od 0,1 do 0,4 części wagowych i najkorzystniej od 0,2 do 0,3 części wagowych w odniesieniu do jednej części wagowej żelatyny, użytej do wytworzenia powłoki kapsułkowej. W mieszaninie poli(glikolu etylenowego) i glikolu propylenowego, stanowiącej plastyfikator, glikol propylenowy miesza się korzystnie w stosunku od 1 do 10 części wagowych, korzystniej od 3 do 8 części wagowych i najkorzystniej od 3 do 6 części wagowych w odniesieniu do jednej części wagowej poli(glikolu etylenowego).

W celu ułatwienia usuwania taśm powłok miękkich kapsułek z bębna chłodzącego w procesie wytwarzania żelatynowych taśm powłok kapsułek dla niniejszego wynalazku zastosowano sposób chłodzenia powietrznego w miejsce sposobu chłodzenia wodnego. Przy tym sposobie chłodzenia powietrznego dzięki temu, że taśma powłok kapsułkowych nie jest przegrzana i można ją łatwo usunąć z bębna chłodzącego podczas utrzymywania optymalnej temperatury około 21°C, stopień zamknięcia w operacji kapsułkowania jest na tyle wysoki, że zapewnia wysoką wydajność, a zatem operację tę można sprawnie prowadzić.

Podczas wytwarzania miękkich kapsułek według niniejszego wynalazku odpowiedni strumień objętościowy przepływu powietrza do bębna chłodzącego w celu chłodzenia powłok kapsułkowych korzystnie wynosi od 5 do 15 m³/minut, a najkorzystniej około 10 m³/min.

Preparaty w postaci miękkich kapsułek według mniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać, w razie potrzeby, farmaceutycznie tolerowane dodatki, które powszechnie stosuje się w preparatach w postaci miękkich kapsułek. Takie dodatki obejmują np. lecytynę, regulatory lepkości, środki zapachowe (np. olejek z mięty pieprzowej, itd.), przeciwutleniacze

188 500 (np. tokoferol, witamina E, itd.), środki konserwujące (np. paraben, itd.), środki barwiące, aminokwasy, itd.

Preparaty w postaci miękkich kapsułek według niniejszego wynalazku można wytwarzać przez jednorodne wymieszanie współśrodka powierzchniowo czynnego, składnika olejowego i środka powierzchniowo czynnego, rozpuszczenie w tej mieszaninie cyklosporyny podczas mieszania i ostrożnego ogrzewania do temperatury około 60°C, a następnie przetwarzanie otrzymanego koncentratu, wraz z wyżej wymienionymi, farmaceutycznie tolerowanymi dodatkami, powszechnie stosowanymi przy wytwarzaniu miękkich kapsułek, lub bez tych dodatków, z powłoką żelatynową, zawierającą poli(glikol etylenowy) i glikol propylenowy jako plastyfikator, w urządzeniu do wytwarzania miękkich kapsułek metodą chłodzenia powietrznego, w pożądane, odpowiednie, miękkie kapsułki zawierające cyklosporynę.

Kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku są użyteczne przy tych samych wskazaniach i można je podawać w ten sam sposób i w tym samym zakresie dawkowania, jak w przypadku znanych kompozycji cyklosporynowych, w razie potrzeby przystosowując dawki na podstawie standardowych prób dostępności biologicznej u zwierząt, np. u psów, lub u ludzi, np. jak to przedstawiono poniżej.

Jeśli szczegóły składów jakichkolwiek środków pomocniczych lub składników nie zostały tutaj wyraźnie opisane, to dlatego, że opisano je w literaturze, np. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Niemcy, wydanie 4, 1996, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Waszyngton, oraz The Pharmaceutical Society, London, wydanie 2, 1994, a także koreańskie zgłoszenie patentowe nr 94-29208, opublikowane 9.11.1994.

Niniejszy wynalazek zostanie bardziej szczegółowo zilustrowany następującymi przykładami. Należy jednak rozumieć, że te przykłady w żaden sposób nie ograniczają tego wynalazku.

Przykład 1:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
Cyklosporyna	25
Poli(glikol etylenów/) 200	45
Węglan propylenowy	25
Polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy	35
Polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy	85
Linolan etylu	40
Trójgliceryd kwasów kaprylowego/kaprynowego	5
Monogliceryd kwasu oleinowego	35
Ogółem	295 mg

Przykład 2:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
Cyklosporyna	25
Poli(glikol etylenowy) 200	70
Polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy	35
Polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy	85
Linolan etylu	40
Trójgliceryd kwasów kaprylowego/kaprynowego	5
Monogliceryd kwasu oleinowego	35
Ogółem	295 mg

188 500

Przykład 3:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
Cyklosporyna	25
Poli(glikol etylenowy) 200	100
Węglan propylenowy	50
Polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy	35
Polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy	85
Linolan etylu	40
Trójgliceryd kwasów kaprylowego/kaprynowego	5
Monogliceryd kwasu oleinowego	35
Ogółem	375 mg

Przykład 4:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
Cyklosporyna	25
Poli(glikol etylenowy) 200	45
Węglan propylenowy	25
Polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy	50
Polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy	100
Linolan etylu	40
Trójgliceryd kwasów kaprylowego/kaprynowego	5
Monogliceryd kwasu oleinowego	35
Ogółem	325 mg

Przykład 5:

Składnik	Zawartość (mg/kapsułkę)
Cyklosporyna	25
Poli(glikol etylenowy) 200	45
Węglan propylenowy	25
Polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy	35
Polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy	85
Linolan etylu	80
Trójgliceryd kwasów kaprylowego/kaprynowego	10
Monogliceryd kwasu oleinowego	70
Ogółem	375 mg

188 500

Przykład 6:

Preparaty w postaci miękkich kapsułek wytworzono z kompozycji z przykładu 1, stosując następującą kompozycję dla wytworzenia powłoki kapsułek, a następnie wizualnie obserwowano zmiany własności i stanu zawartości, powodowane wpływaniem gliceryny.

6.1 (grupa kontrolna)

Składnik

Żelatyna

Woda oczyszczona Gliceryna

Stosunek wagowy 20 16 9

6.2 (grupa badana)

Składnik

Żelatyna

Woda oczyszczona Glikol propylenowy Polliglikol etylenowy) 200

Stosunek wagowy 20 16

Zaobserwowane wyniki przedstawiono w następującej tabeli 1.

Tabela 1

Trwałość zawartości preparatu w postaci kapsułek w zależności od rodzaju powłok tych kapsułek

Skład kapsułki	Zaraz po wytworzeniu	Po 1 dniu	Po 2 dniach	Po 5 dniach	Po 10 dniach	Po 30 dniach
Grupa kontrolna	0	+	+	++	+++	+++
Grupa badana	0	0	0	0	0	0

Oznaczenia: 0 - zawartość jest trwała;

+ - słabe zemulgowanie; ++ - niewielkie strącanie; +++ - strącanie.

Na podstawie wyników przedstawionych w tabeli 1 można stwierdzić, że preparat w postaci kapsułek, wytworzony z zastosowaniem kompozycji grupy kontrolnej 6.1, zawierającej glicerynę jako plastyfikator, stwarza pewne problemy, polegające na powstawaniu osadu spowodowanym wpływaniem gliceryny, podczas gdy preparat w postaci kapsułek, wytworzony z zastosowaniem kompozycji grupy badanej 6.2, zawierającej poll(glikol etylenowy) i glikol propylenowy jako plastyfikator, utrzymuje stan trwały.

Przykład 7: ·

Otrzymano preparat w postaci miękkich kapsułek, zawierający kompozycję z przykładu 1, z zastosowaniem kompozycji powłoki kapsułek grupy badanej 6.2, używanej w powyższym przykładzie 6, metodą chłodzenia wodą (temperatura wody około 12°C) oraz metodą chłodzenia powietrzem (strumień objętościowy przepływu powietrza około 10 m³/min).

W obu przypadkach obserwowano i porównywano usuwalność taśmy powłoki kapsułkowej z bębna chłodzącego. Zaobserwowane wyniki przedstawiono w następującej tabeli 2.

188 500

Tabela 2

Usuwalność żelatynowej taśmy powłokowej z bębna chłodzącego w zależności od sposobu chłodzenia (Jednostka: stopień kątowy)

Skład powłoki	Sposób chłodzenia wodnego	Sposób chłodzenia powietrznego
Przykład 6.2	>100 stopni (słaba usuwalność)	<50 stopni (dobra usuwalność)

Na podstawie wyników przedstawionych w tabeli 2 można stwierdzić, że preparat w postaci miękkich kapsułek, wytworzony sposobem chłodzenia powietrznego według niniejszego wynalazku, wykazuje znacznie lepszą usuwalność z bębna chłodzącego w porównaniu z preparatem, wytworzonym sposobem chłodzenia wodnego. W szczególności uważa się powszechnie, że jeśli kąt przy usuwaniu żelatynowej taśmy powłokowej z bębna chłodzącego wynosi około 70 stopni lub więcej, to usuwalność jest słaba, jeśli zaś kąt przy usuwaniu tej taśmy powłokowej jest mniejszy od około 70 stopni, to usuwalność jest dobra. Preparaty w postaci miękkich kapsułek, wytworzone sposobem chłodzenia wodnego, nie dają się usuwać w sposób zadowalający z bębna chłodzącego, gdy preparaty te usuwa się pod kątem wynoszącym 100 stopni lub więcej.

W przeciwieństwie do tego preparaty w postaci miękkich kapsułek, wytworzone sposobem chłodzenia powietrznego według niniejszego wynalazku można łatwo usuwać z bębna chłodzącego pod kątem wynoszącym 50 stopni lub mniej i dzięki temu mogą one zapewniać dobrą siłę zamykania oraz wydajność.

Przykład 8:

Porównywano dostępność biologiczną preparatu wytworzonego przez kapsułkowanie kompozycji z przykładu 1 w powłoce żelatynowej o składzie z przykładu 6.2, jako badanego preparatu, z dostępnością biologiczną handlowego produktu, zawierającego etanol, o nazwie SANDIMMUN Capsule, jako preparatu kontrolnego, w celu określenia wpływu preparatów cyklosporynowych według niniejszego wynalazku na dostępność biologiczną cyklosporyny i jej różnice między poszczególnymi badanymi osobnikami.

W doświadczeniu tym obydwa preparaty, badany i kontrolny, podawano w ilości 300 mg cyklosporyny na kg wagi królika.

Króliki jednakowo karmiono konwencjonalną kompozycją stałej paszy dla królików przez 4 dni i dłużej w tych samych warunkach w klatkach drucianych. Przy podawaniu preparatów do pyska królikom nie podawano im pożywienia przez 48 godzin w ograniczonych klatkach, wykonanych ze stali, przy czym w tym czasie mogły one swobodnie przyjmować wodę. Rurkę Levina o średnicy 5 mm wprowadzano do przełyku na głębokość 30 cm po pokryciu tej rurki Levina wazeliną w celu zmniejszenia tarcia. Z każdego badanego preparatu oraz z preparatu kontrolnego sporządzano emulsję z 50 cm³ wody, a następnie wprowadzano do strzykawki, którą przyłączono do rurki Levina. Żyły uszne królików rozszerzano przy użyciu ksylenu, a następnie pobierano krew z każdej żyły usznej królika przed próbą oraz po upływie 0,5, 1, 1,5, 2, 3,4, 6, 10 i 24 godzin z użyciem odpowiedniej, potraktowanej heparyną strzykawki. Do 1 cm ³ pozyskanej w ten sposób krwi dodawano 0,5 cm3 nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu i 2 cm3 eteru, a następnie wstrząsano tę mieszaninę przez 5 minut i odwirowywano z prędkością 5000 obr./min przez 10 minut w celu oddzielenia supernatantu (warstwy eterowej). Pobierano 1 cm3 tego supernatantu, u następnie rozwijano na aktywowanej krzemionce sep-pak^R (Waters). Rozwinięcie na krzemionce sep-pak przemywano 5 cm3 n-heksanu i eluowano 2 cm3 metanolu. Eluat odparowywano do sucha w atmosferze azotu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość analizowano metodą HPLC (High Performance Liquid Chromatography; wysokosprawna chromatografia cieczowa) [warunki HPLC: kolumna ji-Bondapak^RCig (Waters), ruchoma faza CH₃CN:Me0H:H20 - 55:15:30, wykrywanie przy 210 nm, prędkość przepływu 1,0 cm3/min, temperatura kolumny 70°C, czułość 0,01 zabarwienia przy wstrzykiwanej objętości 100 fil].

Wyniki otrzymane dla preparatu badanego i preparatu kontrolnego przedstawiono w następującej tabeli 3:

188 500

Tabela 3

Dostępność biologiczna badanego preparatu według niniejszego wynalazku oraz handlowego produktu (SANDIMMUN^R)

Parametr	Preparat kontrolny (A)	Preparat badany (B)	P (B/A)
M±S.D. (n=6)	CV% (S.D./M)	M±S.D. (n=6)	CV% (S.D./M)
AUC (ąg*godz./cm³)	13,5± 10,0	74,0%	57,0±17,0	29,8%	4,1
c ^max gg*godz./cm³)	0,8±0,3	37,5%	6,0±1,5	25,0%	7,5

Oznaczenia:

AUC - powierzchnia pod krzywą stężenia we krwi;

Cmax - maksymalne stężenie cyklosporyny we krwi;

M±S.D. - wartość średnia ± odchylenie standardowe;

CV - stosunek odchylenia standardowego do wartości średniej;

P(B/A) - stosunek średniej wartości dla badanego preparatu do średniej wartości dla preparatu kontrolnego.

Na podstawie powyższej tabeli można stwierdzić, że badany preparat wykazuje podwyższone wartości AUC i Cmax, które są odpowiednio wyższe około 4-krotnie lub więcej oraz około 7-krotnie lub więcej od odpowiednich wartości dla preparatu kontrolnego. W związku z tym można uznać, że dostępność biologiczna badanego preparatu jest znacznie wyższa, niż dostępność biologiczna preparatu kontrolnego. Ponadto badany preparat według niniejszego wynalazku wykazuje działanie zmniejszające różnice między poszczególnymi badanymi osobnikami (CV%) około dwukrotnie lub więcej w przypadku wartości AUC oraz około 1,5-krotnie w przypadku wartości Cmax w porównaniu z preparatem kontrolnym.

Zgodnie z tym można określić, że przy doustnym podawaniu preparatu w postaci miękkich kapsułek według niniejszego wynalazku obserwuje się około 4-krotny wzrost biologicznej dostępności cyklosporyny w stosunku do tej dostępności dotychczasowego produktu handlowego, zawierającego etanol (SANDIMMUNR Capsule), a także zmniejszenie różnic biologicznej dostępności cyklosporyny u poszczególnych badanych osobników, jednocześnie zaś preparat ten pozostaje trwały bez jakichkolwiek zmian przez długi okres przechowywania. Jest więc oczywiste, że preparat w postaci miękkich kapsułek według niniejszego wynalazku stanowi znaczne ulepszenie w zakresie wytwarzania miękkich kapsułek cyklosporynowych.

Przykład 9:

Wytworzono miękkie żele, zawierające:

	I	II
Cyklosporynę A	25 mg	100 mg
Poliiglikol etylenowy) 200	45 mg	180 mg
Węglan propylenu	25 mg	100 mg
Polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy	40 mg	160 mg
Polisorbat 20	85 mg	340 mg
Linolan etylu	40 mg	160 mg
Monooleinian glicerylu	40 mg	160 mg
Witaminę E	1 mg	4 mg
Ogółem	301 mg	1204 mg

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat zawierający cyklosporynę w postaci miękkiej kapsułki żelatynowej, znamienny tym, że kompozycja zawiera:

(v) cyklosporynę jako składnik czynny;

(vi) węglan propylenu;

(vii) mieszaninę trójglicerydu kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha zawierającego od 8 do 10 atomów węgla oraz monoglicerydu kwasu tłuszczowego zawierającego od 18 do 20 atomów węgla, jako składnik olejowy; oraz (viii) środek powierzchniowo czynny o wartości współczynnika równowagi hydrofilowo-lipofilowej wynoszącej od 8 do 17, który zawiera polioksyetylowany uwodorniony olej roślinny, przy czym kompozycja jest zamknięta w żelatynowej osłonce zawierającej plastyfikator.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklosporyną jest cyklosporyna A.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosunek wagowy węglanu propylenu do cyklosporyny wynosi 1-5 : 1.
4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że trójgliceryd kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha zawiera trójgliceryd kwasu kaprylowego albo kaprynowego.
5. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że monoglicerydem kwasu tłuszczowego jest monogliceryd kwasu oleinowego.
6. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że dodatkowo zawiera zestryfikowany związek kwasu tłuszczowego zawierającego od 8 do 20 atomów węgla i alkoholu pierwszorzędowego zawierającego 2 lub 3 atomy węgla.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że zestryfikowanym związkiem kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego jest linolan etylu.
8. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 7, znamienny tym, że stosunek wagowy oleju składnika olejowego do cyklosporyny wynosi 2-6 : 1.
9. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że stosunek wagowy monoglicerydu kwasu tłuszczowego do zestryfkowanego związku kwasu tłuszczowego i alkoholu pierwszorzędowego do trójglicerydu kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wynosi 1 : 0,1-3,0 : 0,1-3,0.
10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera mieszaninę polioksyetylo-wanego uwodornionego oleju roślinnego i polioksyetylowanego sorbitanowego estru kwasu tłuszczowego.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy środka powierzchniowo czynnego do cyklosporyny wynosi 2-8 : 1.
12. Preparat według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest mieszanina środków powierzchniowo czynnych zawierająca polioksyetylenowany (50) uwodorniony olej rycynowy i polioksyetylenowany (20) monolaurynian sorbitanowy w stosunku wagowym wynoszącym 1 : 0,5-4.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy cyklosporyny do węglanu propylenu do składnika olejowego i środka powierzchniowo czynnego wynosi 1 : 0,5-8 : 2-6 : 2-8.
14. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że osłonka żelatynowa jako plastyfikator zawiera polliglikol etylenowy) i glikol propylenowy.
15. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że stosunek wagowy poli(glikolu etylenowego) i glikolu propylenowego do żelatyny wynosi 0,2-0,3 : 1.
16. Preparat według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że w plastyfikatorze stosunek wagowy polliglikolu etylenowego) do glikolu propylenowego wynosi 1 : 3-6.

188 500

Niniejszy wynalazek dotyczy preparatów w postaci miękkich kapsułek, zawierających cyklosporynę jako składnik czynny. W szczególności niniejszy wynalazek dotyczy preparatów w postaci miękkich kapsułek, zawierających trwałe kompozycje cyklosporynowe w żelatynowej powłoce kapsułkowej, zawierającej określone plastyfikatory.

Cyklosporyna jest szczególnym wielkocząsteczkowym (masa cząsteczkowa 1202,64), cyklicznym związkiem peptydowym, zawierającym 11 aminokwasów, który wykazuje szeroki wachlarz korzystnych działań farmakologicznych, a zwłaszcza działanie immunosupresyjne oraz działanie przeciwzapalne. Dlatego też cyklosporynę stosuje się do supresji swoistych odpowiedzi immunologicznych żywego ciała, które są powodowane przeszczepianiem tkanek i organów, np. przeszczepieniem serca, płuca, wątroby, nerki, trzustki, szpiku kostnego, skóry i rogówki, a zwłaszcza przeszczepieniem obcych tkanek i organów. Ponadto cyklosporyna nadaje się do hamowania zaburzeń hematologicznych, takich, jak anemia, różnych schorzeń autoimmunologicznych takich, jak liszaj rumieniowaty ogólnoustrojowy, samoistny zespół złego wchłaniania, itd., chorób zapalnych takich, jak zapalenie stawów, zaburzeń reumatoidalnych, itd. Cyklosporyna jest przydatna w leczeniu chorób wywoływanych przez pierwotniaki takich, jak malaria, schistosomoza, itd., a ponadto ostatnio stosuje się ją również w chemioterapii.

Cyklosporyna jest silnie lipofilowa i hydrofobowa. Dlatego też cyklosporyna jest trudnorozpuszczalna w wodzie i dobrze rozpuszcza się w organicznych rozpuszczalnikach, takich, jak metanol, etanol, aceton, eter, chloroform, itp. Z powodu słabej rozpuszczalności w wodzie cyklosporyna, wykazująca wyżej wymienione własności, odznacza się bardzo słabą dostępnością biologiczną przy podawaniu doustnym, która może silnie zależeć od stanu każdego indywidualnego pacjenta. W związku z tym bardzo trudno jest utrzymać terapeutycznie skutecznie stężenie. Ponadto cyklosporyna może powodować znaczne skutki uboczne, takie jak nefrotoksyczność. Cyklosporyna jest więc bardzo trudna do wprowadzania do preparatów, przeznaczonych do podawania doustnego, wskutek jej słabej rozpuszczalności w wodzie. W związku z tym prowadzi się liczne rozległe badania w celu opracowania preparatów, nadających się do skutecznego doustnego podawania cyklosporyny i mogących zapewnić odpowiednio równomierne dawkowanie oraz należytą dostępność biologiczną.

Zgodnie z dotychczasową praktyką preparaty nadające się do doustnego podawania trudnorozpuszczalnej w wodzie cyklosporyny, wytwarza się zazwyczaj w postaci koncentratów emulsyjnych.

Typowy sposób stosowania takiej kompozycji podano w patencie US 4,388,307, który opublikowano 14 czerwca 1983 r. Patent ten ujawnia ciekłą kompozycję cyklosporyny z użyciem etanolu. Według sposobu ujawnionego w tym opisie patentowym z cyklosporyny tworzy się ciekłą kompozycję w połączeniu z nośnikiem zawierającym etanol jako współśrodek powierzchniowo czynny, oliwę z oliwek jako olej roślinny oraz produkt transestryfikacji trójglicerydu naturalnego oleju roślinnego i poliolu polialkilenowego jako środek powierzchniowo czynny.

Wytworzoną ciekłą kompozycję podaje się jednak w postaci rozcieńczonej wodą co bardzo utrudnia przystosowanie się leczonego osobnika do jej podawania oraz zapewnienie równomiernego dawkowania przy podawaniu doustnym.

W celu zmniejszenia niedogodności, związanych z rozcieńczaniem ciekłych kompozycji cyklosporynowych w wodzie przed podawaniem doustnym, wytworzono ciekłe kompozycje w postaci koncentratów emulsyjnych w preparatach w postaci miękkich kapsułek, które obecnie są dostępne w handlu jako Sandimmune (znak towarowy). W tym przypadku miękka kapsułka cyklosporynowa zawiera etanol ze względu na wymagania odnośnie rozpuszczalności cyklosporyny. Etanol może jednak przenikać przez żelatynową powłokę kapsułki, gdyż jest lotny nawet w normalnej temperaturze, toteż w celu zapobiegania ulatnianiu się etanolu z preparatów w postaci miękkich kapsułek podczas przechowywania i rozprowadzania można te preparaty w postaci miękkich kapsułek zawijać w specjalny materiał opakowaniowy taki, jak opakowania złożone z podkładki aluminiowej i przykrycia aluminiowego (opakowania blistrowe).

Ostatnio możliwe stało się wytwarzanie preparatów cyklosporynowych, które wykazują trwałość w okresie przechowywania, a ponadto zapewniają w dużym stopniu niezmienność dostępności biologicznej oraz jej różnic między poszczególnymi leczonymi osobami, w ten sposób, że można utrzymywać równomierne biologiczne działanie cyklosporyny. Jeden z takich

188 500 preparatów, opracowanych w tym celu, ujawniono w koreańskim opisie patentowym nr 93-113. Preparat ten wprowadzono do handlu pod znakiem towarowym Sandimmun Neoral. Jednakże w preparacie tym również stosuje się etanol, toteż może on wykazywać takie same wady, jak poprzednie preparaty zawierające etanol, w odniesieniu do trwałości podczas przechowywania oraz zmian zawartości etanolu.

W opisie EP 539319 ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą cyklosporynę, glikol 1,2-propylenowy, mieszaninę mono-, di- i triglicerydów oraz hydrofilowy środek powierzchniowo czynny.

W opisie WO 91/15210 ujawniono z kolei kompozycję farmaceutyczną do podawania przezskómego, zawierającą środek cytotoksyczny oraz substancję zwiększającą przenikanie, np. węglan propylenu.

W związku z tym twórcy obecnego wynalazku przebadali liczne kompozycje różnych środków powierzchniowo czynnych, składników olejowych, współśrodków powierzchniowo czynnych, itp., w celu znalezienia kompozycji cyklosporynowych, które byłyby trwałe oraz zapewniały większą dostępność biologiczną i mniejsze różnice poziomów we krwi u poszczególnych leczonych osób, niż dotychczas znane preparaty cyklosporynowe, z punktu ich własności farmakokinetycznych. W wyniku tych badań stwierdzono, że niektóre kompozycje cyklosporynowe, zawierające niżej określone składniki, mogą spełniać wyżej wymienione wymagania, a następnie przygotowano opis przedmiotowego wynalazku.