JPH04356473A - ベンジルピペラジン誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は冠循環改善剤あるいは血
小板凝集抑制剤等として有用なポリメトキシベンジルピ
ペラジン誘導体等の新規製造法に関する。

【０００２】

【従来技術及びその問題点】化４

【０００３】

【化４】

【０００４】（式中、Ｒはメトキシ基又は水素原子を表
わし、ｎは０〜５の整数を表わす。）で示されるポリメ
トキシベンジルピペラジン誘導体及びその塩は冠循環改
善剤あるいは血小板凝集抑制剤等として有用、且つ毒性
の極めて低い化合物である（特開昭５２−１３１５８９
号公報、特開昭６０−１５５１７１号公報、特開昭６３
−２９７３２７号公報等）。該ポリメトキシベンジルピ
ペラジン誘導体又はその塩を脳血栓症，心筋梗塞症，冠
動脈血栓症等の血栓症や血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等
の疾患に対する治療，緩和，予防用の医薬品として使用
する場合、一般に長期間に渡って投与する必要があるの
で近時その需要に応じて大量に製造する工業的製法が必
要となって来た。化４に於いてｎが２〜５のポリメトキ
シベンジルピペラジン誘導体の製造法としては例えば特
開昭６０−１５５１７１号公報に記載された方法が知ら
れている。その製造ルートの概略を式１に示す。

【０００５】

【式１】

【０００６】即ち該公報に記載の製造法は、市販の化合
物である化合物Ａや化合物Ｂ（式中、Ｒはメトキシ基又
は水素原子を表わす。）から２乃至１工程で合成した化
合物Ｃや化合物Ｄ（式中、Ｒは前記と同じで、Ｘはハロ
ゲン原子を表わす。）を出発物質として、１乃至２工程
で目的の化合物である化合物Ｅ（式中、ｍは２〜５の整
数。Ｒは前記と同じ。）を合成する方法である。ここに
記載された製法は何れも工程数が市販の化合物から３工
程と多いため製造コストが高くなること、及び皮膚刺激
性が強い化合物Ｃ及び化合物Ｄのようなハロゲン化物を
使用するため、大量生産に於ては特に作業性に問題があ
る等企業化、工業化には幾つかの障害があった。

【０００７】また、化４に於いてｎ＝０，Ｒ＝ＯＣＨ３
のポリメトキシベンジルピペラジン誘導体の製法として
、２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒドとピペラ
ジン（若しくは容易に脱保護できる保護基で１位を保護
したピペラジン誘導体）とをギ酸の存在下で反応させる
方法（特開昭４８−３２８８９号公報、仏国特許第１，
３０２，９５８号明細書等）やラネーニッケル触媒の存
在下に水素で還元する方法（英国特許第９２９，２５２
号明細書、仏国特許第１，３０２，９５８号明細書等）
もあるが、いずれも収率が低く（２０〜４５％）、工業
的規模での製法として到底採用し得ない。

【０００８】従って、市販の取り扱いが容易な化合物を
原料として用いて、少ない工程数で収率良く目的のポリ
メトキシベンジルピペラジン誘導体等を製造し得る製造
法の出現が渇望されている現状にある。

【０００９】

【発明の目的】本発明は上記した如き状況に鑑みなされ
たもので、市販の取り扱いが容易な化合物を出発原料に
用いて、１工程で収率良くポリメトキシベンジルピペラ
ジン誘導体等を製造する方法を提供することを目的とす
る。

【００１０】

【発明の構成】本発明は、化１

【００１１】

【化１】

【００１２】（式中、ｎは０〜５の整数を表わす。）で
示される化合物と化２

【００１３】

【化２】

【００１４】（式中、Ｒ１〜Ｒ５は夫々独立してメトキ
シ基又は水素原子を表わす。）で示される化合物とを、
金属水素錯化合物又はボラン系還元剤の存在下で反応さ
せることを特徴とする化３

【００１５】

【化３】

【００１６】（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは前記と同じ。 ）で示されるベンジルピペラジン誘導体の製造法の発明
である。

【００１７】即ち、本発明者らは、上記目的を達成すべ
く鋭意研究を重ねた結果、市販の取り扱いが容易な化２
で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）
を出発原料として用い、これと化１で示される化合物（
以下、化合物（１）と略記する。）とを特定の還元剤、
即ち、金属水素錯化合物又はボラン系還元剤の存在下で
反応させれば、１工程で収率よく化合物（３）を得るこ
とができることを見出し本発明を完成するに到った。

【００１８】本発明の原料化合物である化合物（２）の
具体例としては、例えばベンズアルデヒド、ｏ−メトキ
シベンズアルデヒド、ｍ−メトキシベンズアルデヒド、
ｐ−メトキシベンズアルデヒド、２，３−ジメトキシベ
ンズアルデヒド、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド
、２，５−ジメトキシベンズアルデヒド、３，４−ジメ
トキシベンズアルデヒド、３，５−ジメトキシベンズア
ルデヒド、２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド
、２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド、３，４
，５−トリメトキシベンズアルデヒド等が挙げられるが
勿論これらに限定されるものではない。即ち、本発明の
反応に於て、メトキシ基の数及び位置についての規制は
全くないので目的化合物に応じて、化合物（２）は適宜
選択すれば良い。

【００１９】本発明で使用するもう一つの原料化合物で
ある化合物（１）の具体例としては、例えばピペラジン
、ヒドロキシエチルピペラジン、２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）エチルピペラジン、２−［２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エトキシ］エチルピペラジン等が挙げら
れる。化１に於てｎが２〜５のピペラジン誘導体はピペ
ラジンと対応するポリエチレンクロルヒドリンとを脱酸
剤存在下、適当な溶媒中で反応させる通常のＮ−アルキ
ル化反応で容易に得られるので、そのようにして得られ
たものを使用することで足りる。

【００２０】本発明に於て特定の還元剤として使用され
る金属水素錯化合物としては、例えば水素化ホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙
げられる。この内、水素化ホウ素ナトリウムは、比較的
安価で且つ毒性も低いので特に好ましい。尚、水素化シ
アノホウ素ナトリウムは毒性が強いので、実用上若干問
題が残る。

【００２１】また、本発明に於て使用されるボラン系還
元剤としては例えばジボラン、ジメチルアミンボラン、
ピリジンボラン等が代表的なものとして挙げられる。本
発明に係る反応、即ち、カルボニル化合物とアミン類と
を還元剤の存在下で縮合させる反応は、一般に還元的ア
ルキル化反応として知られているが、この反応は可逆反
応なので逆方向への反応を抑える為にイミニウム塩を生
成させるのが有利とされている。その為、この反応は酸
性下で行われるのが普通であり、通常、例えばギ酸のよ
うな酸の存在下で行われている。

【００２２】ところが本発明に係る特定の還元剤を用い
た場合には反応液の液性に拘らず、反応が極めて効率よ
く進行し、目的とするベンジルピペラジン誘導体が高収
率で得られる。このことは上記反応理論からみて極めて
意外なことであった。

【００２３】本発明の製造法に於て、化合物（１）及び
化合物（２）の使用量は等モル若しくはどちらか一方が
僅かに多い程度でよい。どちらか一方を多くする場合、
後処理等の関係から言えば化合物（２）が多い方が通常
好ましいが、特にこれに拘束されるものではない。

【００２４】本発明に係る還元剤の使用量は化合物（１
）に対して通常１〜２０倍当量、好ましくは２〜８倍当
量の範囲で使用すれば良い。

【００２５】本発明に係る反応は、通常、溶媒中でなさ
れるが、ここで用いられる溶媒としては原料類を溶解し
得る溶媒であって、且つ使用する還元剤の還元力に悪影
響を及ぼさないものであれば何れにても良いが、例えば
、水素化ホウ素ナトリウム等のアルコール溶媒中で使用
される還元剤を使用するときはメタノール，エタノール
，プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらと水と
の混合溶媒が好ましく用いられ、水素化リチウムアルミ
ニウム，ジボラン等の非水系溶媒中で使用される還元剤
を使用する場合はエーテル，テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒が好ましく用いられる。また、ジメチルア
ミンボラン，ピリジンボラン等はフリー化する必要があ
るので、酢酸などの酸性溶媒中で行うか、中性溶媒中で
使用する場合は酸が必要となる。

【００２６】反応は通常室温で行われ、特に加熱する必
要はない。また、発熱反応なので必要に応じて冷却する
等は任意である。反応は、通常還元剤の投入終了を以て
終了するが、投入終了後、必要に応じて適宜所定時間攪
拌を続ける等は任意である。生成した化合物（３）は例
えば、通常の抽出操作等で抽出した後、減圧濃縮するこ
と等により得られる。また、化合物（３）の塩類は反応
液や上記抽出液に塩酸や硫酸等の酸を加えること等によ
り容易に得ることができる。必要に応じて、これらを適
宜再結晶等の方法により精製する等は任意である。

【００２７】本発明の方法によれば、市販の原料化合物
（２）から１工程で且つ極めて収率よく目的化合物（３
）を合成することができる。また、本発明に係る特定の
還元剤の内、水素化ホウ素ナトリウムは特に安価で且つ
低毒性なのでこれの使用は化合物（３）の製造を工業的
規模で実施する場合には特に有利である。以下に、実施
例を示すが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。

【００２８】

【実施例】

実施例１．Ｎ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル
−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベンジルピペラジン
及びその塩酸塩の合成 ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン　８
．７ｇ及び２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド
　９．８ｇをメタノール５０ｍｌに溶かし、室温攪拌下
、水素化ホウ素ナトリウム　１．９ｇを少しずつ添加し
た。添加後、発泡がおさまるまで攪拌した後、溶媒を減
圧留去した。残留物に酢酸エチル　２０ｍｌと１０％塩
酸水溶液　６０ｍｌを加えて溶解し、生じた水層を分取
した。水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐ
Ｈ≒１０とした後、酢酸エチル　５０ｍｌで抽出した。 酢酸エチル層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去してＮ−２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチル−Ｎ’−２，３，４−トリメトキ
シベンジルピペラジン　１３．７ｇを油状物として得た
。これをアセトン　５０ｍｌに溶かし、濃塩酸　６．９
ｇを加えて析出した結晶を濾取し、メタノールから再結
晶して白色針状のＮ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベンジルピペ
ラジン塩酸塩１６．０ｇを得た。収率７５％。ｍ．ｐ．
２１４℃（分解）、ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品（特
開昭６０−１５５１７１号公報に記載のもの）のそれと
一致した。

【００２９】実施例２．Ｎ−２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル−Ｎ’−３，４−ジメトキシベンジルピペ
ラジン塩酸塩の合成 実施例１．と同様の方法で、２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチルピペラジン　８．７ｇ及び３，４−ジメト
キシベンズアルデヒド　８．３ｇからＮ−２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エチル−Ｎ’−３，４−ジメトキシ
ベンジルピペラジン塩酸塩１４．１ｇ（収率７１％）を
得た。ｍ．ｐ．２０５℃（分解）、ＩＲ及びＮＭＲのデ
ータは標品（特開昭６０−１５５１７１号公報に記載の
もの）のそれと一致した。

【００３０】実施例３．Ｎ−２−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エトキシ］エチル−Ｎ’−２，３，４−ト
リメトキシベンジルピペラジン塩酸塩の合成 実施例１．と同様の方法で、２−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エトキシ］エチルピペラジン　１０．９ｇ
及び２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド　９．
８ｇからＮ−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
トキシ］エチル−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベン
ジルピペラジン塩酸塩１６．０ｇ（収率６８％）を得た
。ｍ．ｐ．１８６℃（分解）、ＩＲ及びＮＭＲのデータ
は標品（特開昭６０−１５５１７１号公報に記載のもの
）のそれと一致した。

【００３１】実施例４．Ｎ−２−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エトキシ］エチル−Ｎ’−３，４−ジメト
キシベンジルピペラジン塩酸塩の合成 実施例１．と同様の方法で、２−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エトキシ］エチルピペラジン　１０．９ｇ
及び３，４−ジメトキシベンズアルデヒド　８．３ｇか
らＮ−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ
］エチル−Ｎ’−３，４−ジメトキシベンジルピペラジ
ン塩酸塩１５．４ｇ（収率７０％）を得た。ｍ．ｐ．１
９５℃（分解）、ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品（特開
昭６０−１５５１７１号公報に記載のもの）のそれと一
致した。

【００３２】実施例５．Ｎ−２−［２−［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル−Ｎ’
−２，３，４−トリメトキシベンジルピペラジン塩酸塩
の合成 実施例１．と同様の方法で、２−［２−［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルピペラ
ジン　１３．１ｇ及び２，３，４−トリメトキシベンズ
アルデヒド　９．８ｇからＮ−２−［２−［２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル−Ｎ
’−２，３，４−トリメトキシベンジルピペラジン塩酸
塩１６．７ｇ（収率６５％）を得た。ｍ．ｐ．１３９℃
（分解）、ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品（特開昭６０
−１５５１７１号公報に記載のもの）のそれと一致した
。

【００３３】実施例６．Ｎ−２−［２−［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル−Ｎ’
−３，４−ジメトキシベンジルピペラジン塩酸塩の合成 実施例１．と同様の方法で、２−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチルピペラジン　
１３．１ｇ及び３，４−ジメトキシベンズアルデヒド　
８．３ｇからＮ−２−［２−［２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エトキシ］エトキシ］エチル−Ｎ’−３，４−
ジメトキシベンジルピペラジン塩酸塩１３．９ｇ（収率
６３％）を得た。　ｍ．ｐ．１５５℃（分解）、ＩＲ及
びＮＭＲのデータは標品（特開昭６０−１５５１７１号
公報に記載のもの）のそれと一致した。

【００３４】実施例７．Ｎ−２−［２−［２−［２−（
２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキ
シ］エチル−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベンジル
ピペラジン塩酸塩の合成実施例１．と同様の方法で、２
−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エト
キシ］エトキシ］エトキシ］エチルピペラジン　１５．
３ｇ及び２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド　
８．７ｇからＮ−２−［２−［２−［２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル
−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベンジルピペラジン
塩酸塩１３．７ｇ（収率６２％）を得た。ｍ．ｐ．１１
９℃（分解）、ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品（特開昭
６０−１５５１７１号公報に記載のもの）のそれと一致
した。

【００３５】実施例８．Ｎ−２−［２−［２−［２−（
２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキ
シ］エチル−Ｎ’−３，４−ジメトキシベンジルピペラ
ジン塩酸塩の合成実施例１．と同様の方法で、２−［２
−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］
エトキシ］エトキシ］エチルピペラジン　１５．３ｇ及
び３，４−ジメトキシベンズアルデヒド８．３ｇからＮ
−２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−Ｎ’−３，４
−ジメトキシベンジルピペラジン塩酸塩１６．１ｇ（収
率６０％）を得た。ｍ．ｐ．１５５℃（分解）、ＩＲ及
びＮＭＲのデータは標品（特開昭６０−１５５１７１号
公報に記載のもの）のそれと一致した。

【００３６】実施例９．Ｎ−２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベンジ
ルピペラジン及びその塩酸塩の合成 ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン　８
．７ｇ及び２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド
　９．８ｇをテトラヒドロフラン　５０ｍｌに溶かし、
氷冷攪拌下、水素化アルミニウムリチウム　１．９ｇを
少しずつ添加した。添加後、室温に戻し１時間攪拌反応
させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を実施例１．と同
様の方法で処理して、Ｎ−２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベンジル
ピペラジン塩酸塩１５．０ｇ（収率７０％）を得た。ｍ
．ｐ．２１４℃（分解）、ＩＲ及びＮＭＲのデータは実
施例１．で得られたもののそれと一致した。

【００３７】実施例１０．Ｎ−２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベン
ジルピペラジン及びその塩酸塩の合成 ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン　８
．７ｇ及び２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド
　９．８ｇを酢酸　５０ｍｌに溶かし、これに氷冷攪拌
下、ジメチルアミンボラン　３．５ｇを徐々に加えた。 反応液を室温に戻し１時間反応させた後、１０％水酸化
ナトリウム水溶液を加えてｐＨ≒１０とし、酢酸エチル
　５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
てＮ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−Ｎ’−
２，３，４−トリメトキシベンジルピペラジンを油状物
で得た。 これをアセトン　５０ｍｌに溶かし、濃塩酸　６．９ｇ
を加えて析出した結晶を濾取し、メタノールから再結晶
して白色針状のＮ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
チル−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベンジルピペラ
ジン塩酸塩１４．５ｇ（収率６８％）を得た。ｍ．ｐ．
２１４℃（分解）、ＩＲ及びＮＭＲのデータは実施例１
．で得られたもののそれと一致した。

【００３８】比較例１．Ｎ−２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル−Ｎ’−２，３，４−トリメトキシベンジ
ルピペラジン及びその塩酸塩の合成 ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン　８
．７ｇ及び２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド
　９．８ｇをぎ酸　５０ｍｌに溶かし、反応液を１０時
間還流した。この時反応液は黒色に着色した。反応後室
温に戻し、実施例１０．に従って処理するとＮ−２−（
２−ヒドロキシエトキシ）エチル−Ｎ’−２，３，４−
トリメトキシベンジルピペラジン塩酸塩７．３ｇ（収率
３４％）を得た。ｍ．ｐ．２１４℃（分解）、ＩＲ及び
ＮＭＲのデータは実施例１．で得られたもののそれと一
致した。

【００３９】

【発明の効果】以上述べたように、本発明は各種医薬品
として有用なポリメトキシベンジルピペラジン等の新規
で且つ極めて有用な製造法を提供するものであり、本発
明の方法によれば、市販の原料化合物から１工程で且つ
高収率で目的とするベンジルピペラジン誘導体を得るこ
とができる点、また、特に水素化ホウ素ナトリウムを本
発明に係る特定の還元剤として用いた場合には該還元剤
が安価で且つ低毒性の為、ポリメトキシベンジルピペラ
ジン誘導体等の工業的規模での製造に極めて有利である
点等に顕著な効果を奏するものであり、斯業に貢献する
ところ大なる発明である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　化１ 【化１】 （式中、ｎは０〜５の整数を表わす。）で示される化合
   物と化２ 【化２】 （式中、Ｒ１〜Ｒ５は夫々独立してメトキシ基又は水素
   原子を表わす。）で示される化合物とを、金属水素錯化
   合物又はボラン系還元剤の存在下で反応させることを特
   徴とする化３ 【化３】 （式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは前記と同じ。）で示される
   ベンジルピペラジン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】　　金属水素錯化合物が水素化ホウ素ナト
   リウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リ
   チウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
   ウムナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムであ
   る請求項１に記載のベンジルピペラジン誘導体の製造法
   。
3. 【請求項３】　　ボラン系還元剤がジボラン、ジメチル
   アミンボラン又はピリジンボランである請求項１に記載
   のベンジルピペラジン誘導体の製造法。