JPH0436240A - 成人ｔ細胞白血病治療剤 - Google Patents
成人ｔ細胞白血病治療剤Info
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- JPH0436240A JPH0436240A JP14034790A JP14034790A JPH0436240A JP H0436240 A JPH0436240 A JP H0436240A JP 14034790 A JP14034790 A JP 14034790A JP 14034790 A JP14034790 A JP 14034790A JP H0436240 A JPH0436240 A JP H0436240A
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- Japan
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- adult
- digitoxin
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- drug
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
東！上９上月±１
本発明はジキトキシンを有効成分として含有することを
特徴とする成人Ｔ細胞白血病治療剤に関する。
特徴とする成人Ｔ細胞白血病治療剤に関する。
従ｊトク乏迷
ジギトキシンは、下記の構造式：
％式％）
（Ｄ−ジギト寿ソース）（Ｄ−ジイトキソース＞（Ｄ−
ジギト臀ソ＝ス）を有する強心配糖体の一種で、経口剤
として用いられてきた１強心配糖体の薬理作用は種類に
依らず極めてよく似ており、心臓に対する作用が主なも
のであるが、やや大量では腎臓や中枢神経系にも作用す
る０作用点は、細胞膜のナトリウムポンプを抑制（Ｎａ
”、Ｋｏ、ＡＴＰａｓｅの抑制）する結果、細胞内Ｃａ
”＋イオンの増大がおこるためと考えられている。この
作用はｍｐ毒性とは区別できていなかった２強心配糖体
の１種である０ｕａｂａｉｎ の細胞毒性に関する報告
は多い。
ジギト臀ソ＝ス）を有する強心配糖体の一種で、経口剤
として用いられてきた１強心配糖体の薬理作用は種類に
依らず極めてよく似ており、心臓に対する作用が主なも
のであるが、やや大量では腎臓や中枢神経系にも作用す
る０作用点は、細胞膜のナトリウムポンプを抑制（Ｎａ
”、Ｋｏ、ＡＴＰａｓｅの抑制）する結果、細胞内Ｃａ
”＋イオンの増大がおこるためと考えられている。この
作用はｍｐ毒性とは区別できていなかった２強心配糖体
の１種である０ｕａｂａｉｎ の細胞毒性に関する報告
は多い。
０ｕａｂａｉｎはｐｈｙｔｏｈａａｍａｇｇｌｕｔｉｎ
ｉｎ （ＰＨＡ ）でのヒトリンパ球の活性化を抑制し
、この抑制は０ｕａｂａｉｎ添加後直ちにタンパク合成
阻害が、遅れて核酸合成阻害が起きる結果と考えられた
。
ｉｎ （ＰＨＡ ）でのヒトリンパ球の活性化を抑制し
、この抑制は０ｕａｂａｉｎ添加後直ちにタンパク合成
阻害が、遅れて核酸合成阻害が起きる結果と考えられた
。
０ｕａｂａｉｎの抗！瘍活性については次のような報告
がある１種々のオンコジーン（Ｈ−ｒａｓ、 Ｋ−ｒａ
ｓ。
がある１種々のオンコジーン（Ｈ−ｒａｓ、 Ｋ−ｒａ
ｓ。
ｍｅｔ、 ｒａｆ、 ｆｍｓ、 ｍｏｓ、 ｓｉｓ ）
でトランスホームしたマウスＮＩＨ／３Ｔ３細胞は０ｕ
ａｂａｉｎに対する感受性が高くなったと言う、また、
ヒト細胞（ＨＯ５ｃｅｌｌ １ｉｎｅ）でもに−ｒａｓ
でトランスホームすると同時に０ｕａｂａｉｎに感受性
が高まった。このように０ｕａｂａｉｎは増殖の盛んな
細胞に、より強い毒性を示すことが分かる。しかし、ジ
ギトキシンについてはこのような報告はまだなされてい
ない。
でトランスホームしたマウスＮＩＨ／３Ｔ３細胞は０ｕ
ａｂａｉｎに対する感受性が高くなったと言う、また、
ヒト細胞（ＨＯ５ｃｅｌｌ １ｉｎｅ）でもに−ｒａｓ
でトランスホームすると同時に０ｕａｂａｉｎに感受性
が高まった。このように０ｕａｂａｉｎは増殖の盛んな
細胞に、より強い毒性を示すことが分かる。しかし、ジ
ギトキシンについてはこのような報告はまだなされてい
ない。
明が解決しようとする課
成人Ｔ細胞白血病（Ａｄｕｌｔ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｅｕ
ｋｅｍｉａ（ＡＴＬ） ）はヒトＴ細胞白血病ウィルス
（ＨＴＬＶ−１）の感染に起因して起きる疾病である。
ｋｅｍｉａ（ＡＴＬ） ）はヒトＴ細胞白血病ウィルス
（ＨＴＬＶ−１）の感染に起因して起きる疾病である。
その感染経路としては、母から乳児へ、また輸血などの
感染ノンバ球の混入によるものと考えられている。
感染ノンバ球の混入によるものと考えられている。
ＨＴＬＶ−１健康保因者のうち、１５００人に１人の割
合で４０〜６０才代で発症する。ＴｍＰの腫瘍化により
免疫機能低下を来し、多くは日和見感染により死に至る
。しかし、まだ的確な治療薬も存在しないのが現状であ
る。
合で４０〜６０才代で発症する。ＴｍＰの腫瘍化により
免疫機能低下を来し、多くは日和見感染により死に至る
。しかし、まだ的確な治療薬も存在しないのが現状であ
る。
課 を 決しようとする手段
本発明者らは、公知のジギトキシンが成人Ｔ細胞白血病
細胞阻害作用を有することを発見し、本発明を完成する
に至った。上記のとおり抗ＡＴＬ活性を持つ化合物が待
望きれており、本発明は抗ＡＴＬ治療に大きく貢献する
ものである。
細胞阻害作用を有することを発見し、本発明を完成する
に至った。上記のとおり抗ＡＴＬ活性を持つ化合物が待
望きれており、本発明は抗ＡＴＬ治療に大きく貢献する
ものである。
本発明はジギトキシンを有効成分として含有することを
特徴とする成人Ｔ細胞白血病治療剤に関し、その製剤例
としては、錠剤あるいは散剤が挙げられる０例えば、錠
剤１錠中、生薬としてジギトキシンを約０．１ｍｇ含有
させ、賦形剤・結合剤として乳糖、デンプン、結晶セル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、崩壊剤と
してカルボキシメチルセルロースカルシウムなど、滑沢
剤としてステアリン酸マグネシウム、タルクなどを用い
て製剤化することができる。また、散剤１ｇ中、ンギト
キシン０．１ｍｇを含有させ、賦形剤として乳糖、デン
プンなどを用いて製剤化することができる。
特徴とする成人Ｔ細胞白血病治療剤に関し、その製剤例
としては、錠剤あるいは散剤が挙げられる０例えば、錠
剤１錠中、生薬としてジギトキシンを約０．１ｍｇ含有
させ、賦形剤・結合剤として乳糖、デンプン、結晶セル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、崩壊剤と
してカルボキシメチルセルロースカルシウムなど、滑沢
剤としてステアリン酸マグネシウム、タルクなどを用い
て製剤化することができる。また、散剤１ｇ中、ンギト
キシン０．１ｍｇを含有させ、賦形剤として乳糖、デン
プンなどを用いて製剤化することができる。
ジギトキシンの急性毒性（ＬＤｇｏ）： ７．５ｍｇ／
ｋｇ（マウス経口） 投与方法、患者の年齢、性別、症状により異なるが、成
人に対しては、１回０．０１〜１ｍｇを１Ｂ１ないし３
回経口投与すればよい。
ｋｇ（マウス経口） 投与方法、患者の年齢、性別、症状により異なるが、成
人に対しては、１回０．０１〜１ｍｇを１Ｂ１ないし３
回経口投与すればよい。
（以下余白）
１亙忽
下記組成を有する錠剤および散剤を一般的製法に従って
製剤化した。
製剤化した。
（１）錠剤
ジギトキンン ０ 、１ ｒｒ、
ｇ乳糖 ９０ ｍｇ
トウモロコシデンプン 適量ヒドロキシプロ
ピルセルロース ２ ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム ２ ｍｇ（２）散剤（１万倍敗） ジギトキシン 乳糖 バレイショデンブン トウモロコシデンプン ０．１ｍｇ ４０ ｍｇ 適量 ｇ 合計 ｇ 抗ＡＴＬ活性 材料 薬剤：ジギトキシン（シグマ社、分子量７６４．９２）
およびｏｕａｂａｉｎ （シグマ社：分子量５８４．６
４）を先ずエタノールで溶解し、それを１０倍のＰＢＳ
に溶 解した（５００μＭ）。
ｇ乳糖 ９０ ｍｇ
トウモロコシデンプン 適量ヒドロキシプロ
ピルセルロース ２ ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム ２ ｍｇ（２）散剤（１万倍敗） ジギトキシン 乳糖 バレイショデンブン トウモロコシデンプン ０．１ｍｇ ４０ ｍｇ 適量 ｇ 合計 ｇ 抗ＡＴＬ活性 材料 薬剤：ジギトキシン（シグマ社、分子量７６４．９２）
およびｏｕａｂａｉｎ （シグマ社：分子量５８４．６
４）を先ずエタノールで溶解し、それを１０倍のＰＢＳ
に溶 解した（５００μＭ）。
株化細胞：ＡＴＬ由来Ｔ細胞株４株（ＭＴ（、ＭＴ−２
、Ｍｌ−４、Ｈｕτ−１０２） ； ＨＩＬＶ−１キャ
ノア由来Ｔｍ胞株１株（τＬ−５ｕ ）細胞培養：培地
Ｆ ＲＰＭＩ−１６４０＋ １０％ウシ胎児血清を用い
、５％炭酸ガス培養、３ ７℃で実験 末梢白血球（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｙ
ｍｐｈｏｃｙｔａ（ＰＢＬ） ）の分離：凝固阻止剤（
ヘパリン）加面液からＰＢＬをＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕ
ｅ （７アルマシア社）を用いて分離した６株 化細胞と同じ培地を用いた。但し、 Ｐｈｙｔｏｈａｅｍｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ｐ （Ｐ
ＨＡ−ｐ ）を１：１０００添加した。正常人１５人お
よびＡＴＬ患者８人の検体を用いた。
、Ｍｌ−４、Ｈｕτ−１０２） ； ＨＩＬＶ−１キャ
ノア由来Ｔｍ胞株１株（τＬ−５ｕ ）細胞培養：培地
Ｆ ＲＰＭＩ−１６４０＋ １０％ウシ胎児血清を用い
、５％炭酸ガス培養、３ ７℃で実験 末梢白血球（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｙ
ｍｐｈｏｃｙｔａ（ＰＢＬ） ）の分離：凝固阻止剤（
ヘパリン）加面液からＰＢＬをＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕ
ｅ （７アルマシア社）を用いて分離した６株 化細胞と同じ培地を用いた。但し、 Ｐｈｙｔｏｈａｅｍｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ｐ （Ｐ
ＨＡ−ｐ ）を１：１０００添加した。正常人１５人お
よびＡＴＬ患者８人の検体を用いた。
ＭＴＴアッセイ法による細胞毒活性試験：９６穴プレー
トを用いて、まず培地で薬剤を１０００．５００．２５
０．１２５．６２．５．３１．３．１５．６．７．８そ
して無添加対照のＯｎＭをそれぞれ３ウエルずつ用意し
た。これらに等量（１００μＰ）の細胞浮遊液を加えた
。従って、薬剤の最終濃度は上記の半分となる。培養３
日後、ＭＴＴアッセイを行なった。
トを用いて、まず培地で薬剤を１０００．５００．２５
０．１２５．６２．５．３１．３．１５．６．７．８そ
して無添加対照のＯｎＭをそれぞれ３ウエルずつ用意し
た。これらに等量（１００μＰ）の細胞浮遊液を加えた
。従って、薬剤の最終濃度は上記の半分となる。培養３
日後、ＭＴＴアッセイを行なった。
ＭＴＴアッセイ法：３日培養後の各ウェルにＭＴＴ液（
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，
５−ジフェニルテトラゾリウム ブロマイド） ５ ｍ
ｇ／ｍｌ Ｐ Ｂ ５（−））を３０μｉずつ加え、き
らに１時間培養する。各ウェルから培養液を１５０μ！
除去し、代わりに１００μ！の溶解液（２ｍｌ濃塩酸入
り５００ｍ１のインプロパツールで１０％トリトンＸ−
１００としたもの）を加え、結晶状のｆｏｒｍａｓａｎ
（Ｍ Ｔ Ｔから生きた細胞中で形成きれた色素）を
激しく攪拌溶解する。
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，
５−ジフェニルテトラゾリウム ブロマイド） ５ ｍ
ｇ／ｍｌ Ｐ Ｂ ５（−））を３０μｉずつ加え、き
らに１時間培養する。各ウェルから培養液を１５０μ！
除去し、代わりに１００μ！の溶解液（２ｍｌ濃塩酸入
り５００ｍ１のインプロパツールで１０％トリトンＸ−
１００としたもの）を加え、結晶状のｆｏｒｍａｓａｎ
（Ｍ Ｔ Ｔから生きた細胞中で形成きれた色素）を
激しく攪拌溶解する。
各ウェルを５５０ｎｍ波長（対照：６３０ｎｍ）で吸光
度（０ｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ： ＯＤ ）を
測定する。
度（０ｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ： ＯＤ ）を
測定する。
薬剤最終濃度５００ｎＭ（最高濃度）のウェルの測定値
をブランク（ｏ、ｏ ｏ ｏ ）と設定した。このウェ
ルは薬剤により細胞が１００％死に至る対照になる。
をブランク（ｏ、ｏ ｏ ｏ ）と設定した。このウェ
ルは薬剤により細胞が１００％死に至る対照になる。
５０％細胞毒性濃度（ＣＣ，。）の計算法＝（１）各薬
剤濃度毎の３ウエルの平均ＯＤ値を求める。
剤濃度毎の３ウエルの平均ＯＤ値を求める。
（２）薬剤濃度Ｏｎ Ｍ （対照）のＯＤ値（Ａ）を細
胞毒活性０％、薬剤濃度５００ ｎＭのＯＤ値（Ｂ）で
細胞毒活性を１００％とした。その他の薬剤濃度のＯＤ
値を（Ｃ）としたときの細胞毒活性は（Ａ−Ｃ）／（Ａ
−Ｂ）Ｘｉ ｏ ｏ％と計算きれる。（３）全ての薬剤
濃度において（２）の細胞毒活性％が得られたら、その
活性値５０％を挾む活性値をＹｌおよびＹ２とし、これ
に対応する薬剤濃度（ｎ Ｍ ）をＸｌおよびＸ２とす
る。
胞毒活性０％、薬剤濃度５００ ｎＭのＯＤ値（Ｂ）で
細胞毒活性を１００％とした。その他の薬剤濃度のＯＤ
値を（Ｃ）としたときの細胞毒活性は（Ａ−Ｃ）／（Ａ
−Ｂ）Ｘｉ ｏ ｏ％と計算きれる。（３）全ての薬剤
濃度において（２）の細胞毒活性％が得られたら、その
活性値５０％を挾む活性値をＹｌおよびＹ２とし、これ
に対応する薬剤濃度（ｎ Ｍ ）をＸｌおよびＸ２とす
る。
（以下余白）
（４）ｃｃｓ。の計算式は
結果：
ａ）正常人対照ＰＢＬ
対照として１５人の１０ｍ１ヘパリン加血液を採り、そ
のＰＢＬを用いた結果を下記表１に示す。
のＰＢＬを用いた結果を下記表１に示す。
（以下余白）
ム
ｂ）ＡＴＬ患者ＰＢＬ
８検体のＡＴＬ患者由来のＰＢＬの結果を表２に示す。
（以下余白）
Ｃ）組織培養細胞株
ＡＴＬ由来細胞株４種とＨＴＬＶ
ア由来細胞株１種の結果を表３に示す。
表１
１キヤリ
ンギトキンンの強心剤としての臨床経験からその有効血
中濃度は１３〜３２．７ ｎＭで、中毒量（以下余白） は３２．７ ｎＭ以上である。このことを基にして結果
を考察すると、正常人対照データでは試料４および１４
の検体以外は、ＣＣ５゜値は中毒量の範囲に入る結果と
なった。即ち、固体毒性（ｉｎｖｉｖｏ ）と細胞毒性
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ）の結果がよく合致した結果とな
った。しかし、ジギトキシンの毒性には個人差が存在す
ることも示きれ、生体投与時にはこの点注意が肝要であ
る。事実、強心剤として使用される時も、血中濃度をモ
ニターして十分な注意を払って行なわれている。
中濃度は１３〜３２．７ ｎＭで、中毒量（以下余白） は３２．７ ｎＭ以上である。このことを基にして結果
を考察すると、正常人対照データでは試料４および１４
の検体以外は、ＣＣ５゜値は中毒量の範囲に入る結果と
なった。即ち、固体毒性（ｉｎｖｉｖｏ ）と細胞毒性
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ）の結果がよく合致した結果とな
った。しかし、ジギトキシンの毒性には個人差が存在す
ることも示きれ、生体投与時にはこの点注意が肝要であ
る。事実、強心剤として使用される時も、血中濃度をモ
ニターして十分な注意を払って行なわれている。
ＡＴＬ患者ＰＢＬのデータについて見ると、試料７の検
体以外はジギトキンンの臨床的有効濃度の範囲内の値と
なった。また、正常人対照の範囲の値であった検体７を
省いた平均ＣＣ，。は２６゜１±３．４ｎＭで、正常人
対照と比較すると有意に低い値となった。正常人対照と
同様に、検体７で見られた個人差が何に由来するかのか
は不明である０表２の臨床データによれば検体７が特別
正常に近い検体とは考えられなかった。
体以外はジギトキンンの臨床的有効濃度の範囲内の値と
なった。また、正常人対照の範囲の値であった検体７を
省いた平均ＣＣ，。は２６゜１±３．４ｎＭで、正常人
対照と比較すると有意に低い値となった。正常人対照と
同様に、検体７で見られた個人差が何に由来するかのか
は不明である０表２の臨床データによれば検体７が特別
正常に近い検体とは考えられなかった。
組織培養細胞株のデータでは、ジギトキシンの強心剤と
しての臨床的有効量の範囲より低い値となった。ＡＴＬ
由来細胞株とＨＴＬＶ−１キャリア由来細胞株の結果に
有意差は認められなかった。これは、株化Ｉ５た組織培
養細胞では由来が正常であってもｉｎ ｖｉｔｒｏで腫
瘍化している為と考えられる。患者検体よりも培養細胞
株のほうが、ジギトキシンに対してより高い感受性を示
した。
しての臨床的有効量の範囲より低い値となった。ＡＴＬ
由来細胞株とＨＴＬＶ−１キャリア由来細胞株の結果に
有意差は認められなかった。これは、株化Ｉ５た組織培
養細胞では由来が正常であってもｉｎ ｖｉｔｒｏで腫
瘍化している為と考えられる。患者検体よりも培養細胞
株のほうが、ジギトキシンに対してより高い感受性を示
した。
これは培養細胞株が均一な細胞集団の為と考えられる。
以上のことから、ジギトキシンは抗ＡＴＬ剤として有用
であると充分考えられる。また、対照薬として用いた０
ｕａｂａｉｎは消化管での吸収が殆ど認められず、経口
投与が不可能であることも治療薬としては適していない
が、ジギトキシンはノＪ＼膓からの吸収が良く、経口投
与も可能である。従ってジギトキシンは抗ＡＴＬ剤とし
ての臨床応用の可能性が示唆される。
であると充分考えられる。また、対照薬として用いた０
ｕａｂａｉｎは消化管での吸収が殆ど認められず、経口
投与が不可能であることも治療薬としては適していない
が、ジギトキシンはノＪ＼膓からの吸収が良く、経口投
与も可能である。従ってジギトキシンは抗ＡＴＬ剤とし
ての臨床応用の可能性が示唆される。
Claims (1)
- （１）ジギトキシンを有効成分として含有することを特
徴とする成人Ｔ細胞白血病治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14034790A JPH0436240A (ja) | 1990-05-29 | 1990-05-29 | 成人ｔ細胞白血病治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14034790A JPH0436240A (ja) | 1990-05-29 | 1990-05-29 | 成人ｔ細胞白血病治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0436240A true JPH0436240A (ja) | 1992-02-06 |
Family
ID=15266717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14034790A Pending JPH0436240A (ja) | 1990-05-29 | 1990-05-29 | 成人ｔ細胞白血病治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0436240A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006029020A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Bionaut Pharmaceuticals, Inc. | Treatments of refractory cancers using na+/k+-atpase inhibitors |
| JP2008122403A (ja) * | 2000-12-04 | 2008-05-29 | Cascade Microtech Inc | ウェハープローブの組み立て方法 |
| WO2010032582A1 (ja) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | 国立大学法人鹿児島大学 | 成人ｔ細胞白血病治療薬 |
-
1990
- 1990-05-29 JP JP14034790A patent/JPH0436240A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008122403A (ja) * | 2000-12-04 | 2008-05-29 | Cascade Microtech Inc | ウェハープローブの組み立て方法 |
| WO2006029020A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Bionaut Pharmaceuticals, Inc. | Treatments of refractory cancers using na+/k+-atpase inhibitors |
| WO2006029020A3 (en) * | 2004-09-02 | 2006-06-01 | Bionaut Pharmaceuticals Inc | Treatments of refractory cancers using na+/k+-atpase inhibitors |
| WO2010032582A1 (ja) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | 国立大学法人鹿児島大学 | 成人ｔ細胞白血病治療薬 |
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