JPH04364165A - ピペリジン脂肪酸誘導体 - Google Patents
ピペリジン脂肪酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【０００１】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、抗アレルギー作用及び
抗喘息作用を有するピペリジン脂肪酸誘導体及びその薬
理上許容される塩に関する。
抗喘息作用を有するピペリジン脂肪酸誘導体及びその薬
理上許容される塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】従来、抗アレルギー作用、抗喘息作用等
を有する化合物は、数多く知られているが、ピペリジン
誘導体としては、例えば、化合物（Ａ）等が知られてい
る（特開昭６３−６８５６４ 号公報）。
を有する化合物は、数多く知られているが、ピペリジン
誘導体としては、例えば、化合物（Ａ）等が知られてい
る（特開昭６３−６８５６４ 号公報）。
【０００４】
【化２】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、さらに
強い活性を有し、また眠気等の副作用を有しない抗アレ
ルギー剤の開発が望まれている。本発明者等は、抗アレ
ルギー作用及び抗喘息作用を有する誘導体の合成とその
薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、
ピペリジン脂肪酸誘導体が、優れた抗ヒスタミン作用、
抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有し、且つ、眠気な
どの副作用が少なく、さらに、合成が極めて容易である
ことを見出し、本発明を完成した。
強い活性を有し、また眠気等の副作用を有しない抗アレ
ルギー剤の開発が望まれている。本発明者等は、抗アレ
ルギー作用及び抗喘息作用を有する誘導体の合成とその
薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、
ピペリジン脂肪酸誘導体が、優れた抗ヒスタミン作用、
抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有し、且つ、眠気な
どの副作用が少なく、さらに、合成が極めて容易である
ことを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明のピペリジン脂肪
酸誘導体は、一般式
酸誘導体は、一般式
【０００８】
【化３】
【０００９】を有する。
【００１０】上記式中、Ｒ１ 及びＲ２ は、同一又は
異なって、水素原子、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基、Ｃ１
−Ｃ４ アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ３
は、水素原子又は薬理上許容されるエステル残基を示
し、Ａは、二重結合若しくは三重結合を有してもよいＣ
２ −Ｃ８ アルキレン基を示し、ｍ及びｎは、同一又
は異なって、１乃至３を示す。
異なって、水素原子、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基、Ｃ１
−Ｃ４ アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ３
は、水素原子又は薬理上許容されるエステル残基を示
し、Ａは、二重結合若しくは三重結合を有してもよいＣ
２ −Ｃ８ アルキレン基を示し、ｍ及びｎは、同一又
は異なって、１乃至３を示す。
【００１１】化合物（Ｉ）において、Ｒ１ 等のＣ１
−Ｃ４ アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基であり得、
好適には、メチル基である。
−Ｃ４ アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基であり得、
好適には、メチル基である。
【００１２】Ｒ１ 等のＣ１ −Ｃ４ アルコキシ基、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキン、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ基であり得、好適には、
メトキシ基である。
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキン、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ基であり得、好適には、
メトキシ基である。
【００１３】Ｒ１ 等のハロゲン原子は、例えば、弗素
、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適には、弗素、塩
素原子である。
、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適には、弗素、塩
素原子である。
【００１４】Ａの二重結合若しくは三重結合を有しても
よいＣ２ −Ｃ８ アルキレン基は、例えば、エチレン
、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、２−メ
チルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、
ヘプタメチレン、オクタメチレン、又は式−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２
−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−，−（
ＣＨ２）２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）３−
ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−，−ＣＨ
＝Ｃ（ＣＨ２Ｃ ≡ＣＨ）−，−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝
Ｃ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−，−（ＣＨ２）３ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，
−（ＣＨ２）６−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ
２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）４−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−，−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−，−（ＣＨ２）
２−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−，−（ＣＨ２）３−ＣＨ（Ｃ３
Ｈ７）−，−（ＣＨ２）４−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）− を有
する基であり得、好適には、二重結合を有してもよいＣ
３ −Ｃ７ アルキレン基であり、さらに好適にはトリ
メチレン、ペンタメチレン、ヘプタメチレン基又は式−
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３
）−，−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）
５ＣＨ＝ＣＨ−を有する基である。Ｒ３ の薬理上許容
されるエステル残基としては、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなＣ１ −Ｃ
４ アルキル基、フェニル、トリル、エチルフェニル、
メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル
のようなＣ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ１ −Ｃ４ アル
コキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいフェニ
ル基、フタリジル、ピバロイルオキシメチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、５−フェニ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ルのような体内の酵素で離脱するエステル残基であり得
、好適には、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基又は体内酵素で
離脱するエステル残基であり、さらに好適には、Ｃ１
−Ｃ４ アルキル基である。
よいＣ２ −Ｃ８ アルキレン基は、例えば、エチレン
、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、２−メ
チルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、
ヘプタメチレン、オクタメチレン、又は式−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２
−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−，−（
ＣＨ２）２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）３−
ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−，−ＣＨ
＝Ｃ（ＣＨ２Ｃ ≡ＣＨ）−，−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝
Ｃ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−，−（ＣＨ２）３ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−，
−（ＣＨ２）６−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ
２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）４−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−，−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−，−（ＣＨ２）
２−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−，−（ＣＨ２）３−ＣＨ（Ｃ３
Ｈ７）−，−（ＣＨ２）４−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）− を有
する基であり得、好適には、二重結合を有してもよいＣ
３ −Ｃ７ アルキレン基であり、さらに好適にはトリ
メチレン、ペンタメチレン、ヘプタメチレン基又は式−
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３
）−，−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−，−ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）
５ＣＨ＝ＣＨ−を有する基である。Ｒ３ の薬理上許容
されるエステル残基としては、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなＣ１ −Ｃ
４ アルキル基、フェニル、トリル、エチルフェニル、
メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル
のようなＣ１ −Ｃ４ アルキル、Ｃ１ −Ｃ４ アル
コキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいフェニ
ル基、フタリジル、ピバロイルオキシメチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、５−フェニ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ルのような体内の酵素で離脱するエステル残基であり得
、好適には、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基又は体内酵素で
離脱するエステル残基であり、さらに好適には、Ｃ１
−Ｃ４ アルキル基である。
【００１５】薬理上許容される塩としては、例えば、Ｒ
３ がエステル残基である場合におけるフッ化水素酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロ
ゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフル
オロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような
低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩
、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚
酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、
アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの有機酸の酸
付加塩、又はＲ３ が水素原子である場合におけるナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩、バリウム塩のようなカルボン酸のアルカ
リ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩を挙げることがで
きる。
３ がエステル残基である場合におけるフッ化水素酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロ
ゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフル
オロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような
低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩
、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚
酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、
アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの有機酸の酸
付加塩、又はＲ３ が水素原子である場合におけるナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩、バリウム塩のようなカルボン酸のアルカ
リ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩を挙げることがで
きる。
【００１６】なお、化合物（Ｉ）において、二重結合部
分に基くシス、トランス異性体及び不斉炭素原子を有し
ている場合には光学異性体が存在するが、本発明はこれ
らの立体異性体並びにその混合物を包含するものである
。
分に基くシス、トランス異性体及び不斉炭素原子を有し
ている場合には光学異性体が存在するが、本発明はこれ
らの立体異性体並びにその混合物を包含するものである
。
【００１７】化合物（Ｉ）において、好適には、（１）
Ａが二重結合を有してもよいＣ３ −Ｃ７ アルキレン
基である化合物、（２）Ｒ１ 及びＲ２ が同一又は異
なって水素原子、ハロゲン原子又はＣ１ −Ｃ４アルキ
ル基である化合物、（３）ｍ及びｎが１乃至２である化
合物、（４）Ｒ３ が水素原子又はＣ１ −Ｃ４ アル
キル基である化合物をあげることができ、さらに好適に
は（５）Ａがトリメチレン、ペンタメチレン、ヘプタメ
チレン基又は式−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ
２）２ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３
）−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）３ＣＨ＝
ＣＨ−，−（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ− を有する基（特
にＣ３ 又はＣ５ アルキレン基）である化合物、（６
）Ｒ１ 及びＲ２ が同一又は異なって水素原子、弗素
、塩素原子である化合物をあげることができる。
Ａが二重結合を有してもよいＣ３ −Ｃ７ アルキレン
基である化合物、（２）Ｒ１ 及びＲ２ が同一又は異
なって水素原子、ハロゲン原子又はＣ１ −Ｃ４アルキ
ル基である化合物、（３）ｍ及びｎが１乃至２である化
合物、（４）Ｒ３ が水素原子又はＣ１ −Ｃ４ アル
キル基である化合物をあげることができ、さらに好適に
は（５）Ａがトリメチレン、ペンタメチレン、ヘプタメ
チレン基又は式−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ
２）２ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３
）−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）３ＣＨ＝
ＣＨ−，−（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨ− を有する基（特
にＣ３ 又はＣ５ アルキレン基）である化合物、（６
）Ｒ１ 及びＲ２ が同一又は異なって水素原子、弗素
、塩素原子である化合物をあげることができる。
【００１８】次に、化合物（Ｉ）の具体例を例示するこ
とができる。
とができる。
【００１９】
【化４】
【００２０】
───────────────────────
─────────── 例示化合物 （Ｒ１）ｍ
（Ｒ２）ｎ Ａ
Ｒ３
番 号
────
─────────────────────────
───── １ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）３−
Ｈ
２ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）３−
ＣＨ３
３ Ｈ Ｈ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ ４
Ｈ Ｈ
−（ＣＨ２）５− Ｈ
５
Ｈ Ｈ −（ＣＨ２
）５− ＣＨ３
６ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
７ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）７−
Ｈ
８ Ｈ Ｈ
−（ＣＨ２）７−
Ｃ２Ｈ５ ９
Ｈ Ｈ
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２
Ｈ５ １０
Ｈ Ｈ −（ＣＨ２
）２ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
１１ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）４ＣＨ（
ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
１２ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５
１３ Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３−
Ｈ １４
Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３− ＣＨ
３ １５
Ｈ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）３− Ｃ２Ｈ５
１６ Ｈ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
Ｈ
１７ Ｈ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
１８ Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）５−
ＣＨ３ １９
Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）７− Ｃ２
Ｈ５ ２０
Ｈ ４−Ｃｌ −ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
２１ Ｈ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）２ＣＨ（
ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
２２ Ｈ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−
ｉ−Ｃ３Ｈ７
２３ Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ ２４
Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２
Ｈ５ ２５ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）２− Ｈ
２６ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）２−
ＣＨ３
２７ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）２−
Ｃ２Ｈ５
２８ ４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）２−
Ｃ３Ｈ７ ２９
４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）２− Ｃ４
Ｈ９ ３０ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）３− Ｈ
３１ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）３−
ＣＨ３
３２ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
３３ ４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ３Ｈ７ ３４
４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３− ｉ−
Ｃ４Ｈ９ ３５ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）５− Ｈ
３６ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
ＣＨ３
３７ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
３８ ４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）７−
Ｈ ３９
４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）７− ＣＨ
３ ４０ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）７− Ｃ２Ｈ５
４１ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）７−
Ｃ３Ｈ７
４２ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
ＣＨ３
４３ ４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ ４４
４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）− ＣＨ
３ ４５ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）２ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
４６ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）４ＣＨ（
ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
４７ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５
４８ Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２−
Ｈ ４９
Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２− ＣＨ
３ ５０
Ｈ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）２− Ｃ２Ｈ５
５１ Ｈ
４−Ｆ −（ＣＨ２）２−
ｉ−Ｃ３Ｈ７
５２ Ｈ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）３−
Ｈ
５３ Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３−
ＣＨ３ ５４
Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３− Ｃ３
Ｈ７ ５５
Ｈ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）５− Ｈ
５６ Ｈ
４−Ｆ −（ＣＨ２）５−
ＣＨ３
５７ Ｈ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
５８ Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）７−
Ｈ ５９
Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）７− ＣＨ
３ ６０
Ｈ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）７− Ｃ２Ｈ５
６１ Ｈ
４−Ｆ −（ＣＨ２）７−
Ｃ３Ｈ７
６２ Ｈ ４
−Ｆ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５
６３ Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ ６４
Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２
Ｈ５ ６５
Ｈ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）３ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
６６ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）２−
Ｈ
６７ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）２−
ＣＨ３
６８ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２−
Ｃ２Ｈ５ ６９
４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２− Ｃ３
Ｈ７ ７０ ４−
Ｆ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）３− Ｈ
７１ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）３−
ＣＨ３
７２ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
７３ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３−
ｉ−Ｃ３Ｈ７ ７４
４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３− ｉ−
Ｃ４Ｈ９ ７５ ４−
Ｆ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）５− Ｈ
７６ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）５−
ＣＨ３
７７ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
７８ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ３Ｈ７ ７９
４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）７− Ｈ
８０ ４−
Ｆ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）７− ＣＨ３
８１ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）７−
Ｃ２Ｈ５
８２ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）７−
Ｃ３Ｈ７
８３ ４−Ｆ ４−Ｆ
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｈ ８４
４−Ｆ ４−Ｆ
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）− ＣＨ
３ ８５ ４−
Ｆ ４−Ｆ −ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
８６ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）２ＣＨ（
ＣＨ３）− Ｈ
８７ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−
ＣＨ３
８８ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ ８９
４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）− Ｈ
９０ ４−
Ｆ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）４ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
９１ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝
ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
９２ ４−Ｆ ４
−Ｆ −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５
９３ ４−Ｆ ４−Ｆ
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２Ｃ ≡ＣＨ）−
Ｃ２Ｈ５ ９４
４−Ｆ ４−Ｆ −
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ
５ ９５ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）
２ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
９６ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）２ＣＨ＝Ｃ
（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
９７ ４−Ｆ ４−
Ｆ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）
− Ｃ２Ｈ５
９８ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５ ９９
４−Ｆ ４−Ｆ −
（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ
５ １００ ４−Ｆ
４−Ｆ −ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
１０１ ４−Ｆ
４−Ｆ −ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ
５）− Ｃ２Ｈ５
１０２ ４−Ｆ ４−
Ｆ −ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−
Ｃ２Ｈ５ １
０３ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）６−
Ｃ２Ｈ５ １０４
４−Ｆ ４−Ｆ −
（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ
５ １０５ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
２− Ｈ
１０６ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）２−
Ｃ２Ｈ５
１０７ Ｈ ４−
ＣＨ３ −（ＣＨ２）３−
Ｈ １
０８ Ｈ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）３−
ＣＨ３ １０９
Ｈ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）３− Ｃ２Ｈ
５ １１０ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
５− Ｈ
１１１ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）５−
ＣＨ３
１１２ Ｈ ４−
ＣＨ３ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １
１３ Ｈ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）７−
Ｈ １１４
Ｈ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）７− ＣＨ３
１１５ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
７− Ｃ２Ｈ５
１１６ Ｈ
４−ＣＨ３ −ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３
）− Ｈ
１１７ Ｈ ４−
ＣＨ３ −ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
ＣＨ３ １
１８ Ｈ ４−ＣＨ３
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ １１９
Ｈ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ
５ １２０ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
４−ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
１２１ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝Ｃ
Ｈ− Ｃ２Ｈ５
１２２ Ｈ ４−
ＣＨ３ −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ １
２３ ４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）２−
Ｈ １２４
４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）２− Ｃ２Ｈ
５ １２５ ４−Ｃ
Ｈ３ ４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
３− ＣＨ３
１２６ ４−ＣＨ３
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１２７ ４−ＣＨ３ ４−
ＣＨ３ −（ＣＨ２）３−
ｉ−Ｃ３Ｈ７ １
２８ ４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）５−
ＣＨ３ １２９
４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １３０ ４−Ｃ
Ｈ３ ４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
７− ＣＨ３
１３１ ４−ＣＨ３
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）７−
Ｃ２Ｈ５
１３２ ４−ＣＨ３ ４−
ＣＨ３ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ １
３３ ４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ １３４
４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ
５ １３５ ４−Ｃ
Ｈ３ ４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
３ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
１３６ ４−ＣＨ３
４−ＣＨ３ −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５
１３７ Ｈ ４−
ＯＣＨ３ −（ＣＨ２）２−
Ｃ２Ｈ５ １
３８ Ｈ ４−ＯＣＨ３
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １３９
Ｈ ４−ＯＣＨ３ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １４０ Ｈ
４−ＯＣＨ３ −（ＣＨ２）
２ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
１４１ ４−ＯＣＨ３
４−ＯＣＨ３ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１４２ Ｈ
Ｈ −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５ １
４３ Ｈ ４−Ｃｌ
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５ １４４
Ｈ ４−Ｆ −
ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ
５ １４５ Ｈ
４−ＣＨ３ −ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
１４６ ４−Ｆ
４−Ｆ −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５
１４７ Ｈ ２−
Ｃｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １
４８ Ｈ ２−Ｃｌ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １４９
Ｈ ２−Ｆ −
（ＣＨ２）３− Ｃ２Ｈ
５ １５０ Ｈ
２−Ｆ −（ＣＨ２）
５− Ｃ２Ｈ５
１５１ Ｈ
３−Ｆ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１５２ Ｈ ３−
Ｆ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １
５３ ４−Ｆ ２−Ｆ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １５４
４−Ｆ ２−Ｆ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １５５ ４−Ｆ
２−Ｃｌ −（ＣＨ２）
３− ＣＨ３
１５６ ４−Ｆ
２−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
１５７ Ｈ ２，４−
ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １
５８ Ｈ ２，４−ｄｉＣｌ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １５９
Ｈ ３，５−ｄｉＣｌ −
（ＣＨ２）３− Ｃ２Ｈ
５ １６０ Ｈ
３，５−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）
５− Ｃ２Ｈ５
１６１ Ｈ
３，４−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１６２ Ｈ ３，４−
ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １
６３ Ｈ ２，５−ｄｉＣｌ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １６４
Ｈ ２，５−ｄｉＣｌ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １６５ Ｈ
３，４−ｄｉＦ −（ＣＨ２）
３− Ｃ２Ｈ５
１６６ Ｈ
３，４−ｄｉＦ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
１６７ Ｈ ２，５−
ｄｉＦ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １
６８ Ｈ ２，５−ｄｉＦ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １６９
Ｈ ２，６−ｄｉＦ −
（ＣＨ２）３− Ｃ２Ｈ
５ １７０ Ｈ
２，６−ｄｉＦ −（ＣＨ２）
５− Ｃ２Ｈ５
１７１ ４−Ｃｌ
３，５−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１７２ ４−Ｃｌ ３，５−
ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １
７３ ４−Ｆ ３，５−ｄｉＣｌ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １７４
４−Ｆ ３，５−ｄｉＣｌ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １７５ ４−Ｏ
ＣＨ３ ３，５−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）
３− Ｃ２Ｈ５
１７６ ４−ＯＣＨ３
３，５−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
１７７ ４−ＣＨ３ ３，５−
ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １
７８ ４−ＣＨ３ ３，５−ｄｉＣｌ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ ───────────
─────────────────────────
本発明の化合物（Ｉ）は、以下の方法に従って製造する
ことができる。
─────────── 例示化合物 （Ｒ１）ｍ
（Ｒ２）ｎ Ａ
Ｒ３
番 号
────
─────────────────────────
───── １ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）３−
Ｈ
２ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）３−
ＣＨ３
３ Ｈ Ｈ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ ４
Ｈ Ｈ
−（ＣＨ２）５− Ｈ
５
Ｈ Ｈ −（ＣＨ２
）５− ＣＨ３
６ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
７ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）７−
Ｈ
８ Ｈ Ｈ
−（ＣＨ２）７−
Ｃ２Ｈ５ ９
Ｈ Ｈ
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２
Ｈ５ １０
Ｈ Ｈ −（ＣＨ２
）２ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
１１ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）４ＣＨ（
ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
１２ Ｈ
Ｈ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５
１３ Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３−
Ｈ １４
Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３− ＣＨ
３ １５
Ｈ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）３− Ｃ２Ｈ５
１６ Ｈ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
Ｈ
１７ Ｈ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
１８ Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）５−
ＣＨ３ １９
Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）７− Ｃ２
Ｈ５ ２０
Ｈ ４−Ｃｌ −ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
２１ Ｈ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）２ＣＨ（
ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
２２ Ｈ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−
ｉ−Ｃ３Ｈ７
２３ Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ ２４
Ｈ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２
Ｈ５ ２５ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）２− Ｈ
２６ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）２−
ＣＨ３
２７ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）２−
Ｃ２Ｈ５
２８ ４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）２−
Ｃ３Ｈ７ ２９
４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）２− Ｃ４
Ｈ９ ３０ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）３− Ｈ
３１ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）３−
ＣＨ３
３２ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
３３ ４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ３Ｈ７ ３４
４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）３− ｉ−
Ｃ４Ｈ９ ３５ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）５− Ｈ
３６ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
ＣＨ３
３７ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
３８ ４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）７−
Ｈ ３９
４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）７− ＣＨ
３ ４０ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）７− Ｃ２Ｈ５
４１ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）７−
Ｃ３Ｈ７
４２ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
ＣＨ３
４３ ４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ ４４
４−Ｃｌ ４−Ｃｌ
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）− ＣＨ
３ ４５ ４−
Ｃｌ ４−Ｃｌ −（ＣＨ２
）２ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
４６ ４−Ｃｌ
４−Ｃｌ −（ＣＨ２）４ＣＨ（
ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
４７ ４−Ｃｌ ４
−Ｃｌ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５
４８ Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２−
Ｈ ４９
Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２− ＣＨ
３ ５０
Ｈ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）２− Ｃ２Ｈ５
５１ Ｈ
４−Ｆ −（ＣＨ２）２−
ｉ−Ｃ３Ｈ７
５２ Ｈ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）３−
Ｈ
５３ Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３−
ＣＨ３ ５４
Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３− Ｃ３
Ｈ７ ５５
Ｈ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）５− Ｈ
５６ Ｈ
４−Ｆ −（ＣＨ２）５−
ＣＨ３
５７ Ｈ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
５８ Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）７−
Ｈ ５９
Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）７− ＣＨ
３ ６０
Ｈ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）７− Ｃ２Ｈ５
６１ Ｈ
４−Ｆ −（ＣＨ２）７−
Ｃ３Ｈ７
６２ Ｈ ４
−Ｆ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５
６３ Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ ６４
Ｈ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２
Ｈ５ ６５
Ｈ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）３ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
６６ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）２−
Ｈ
６７ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）２−
ＣＨ３
６８ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２−
Ｃ２Ｈ５ ６９
４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２− Ｃ３
Ｈ７ ７０ ４−
Ｆ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）３− Ｈ
７１ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）３−
ＣＨ３
７２ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
７３ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３−
ｉ−Ｃ３Ｈ７ ７４
４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３− ｉ−
Ｃ４Ｈ９ ７５ ４−
Ｆ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）５− Ｈ
７６ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）５−
ＣＨ３
７７ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
７８ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ３Ｈ７ ７９
４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）７− Ｈ
８０ ４−
Ｆ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）７− ＣＨ３
８１ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）７−
Ｃ２Ｈ５
８２ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）７−
Ｃ３Ｈ７
８３ ４−Ｆ ４−Ｆ
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｈ ８４
４−Ｆ ４−Ｆ
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）− ＣＨ
３ ８５ ４−
Ｆ ４−Ｆ −ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
８６ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）２ＣＨ（
ＣＨ３）− Ｈ
８７ ４−Ｆ ４
−Ｆ −（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−
ＣＨ３
８８ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ ８９
４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）− Ｈ
９０ ４−
Ｆ ４−Ｆ −（ＣＨ２
）４ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
９１ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝
ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
９２ ４−Ｆ ４
−Ｆ −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５
９３ ４−Ｆ ４−Ｆ
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２Ｃ ≡ＣＨ）−
Ｃ２Ｈ５ ９４
４−Ｆ ４−Ｆ −
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ
５ ９５ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）
２ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
９６ ４−Ｆ
４−Ｆ −（ＣＨ２）２ＣＨ＝Ｃ
（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
９７ ４−Ｆ ４−
Ｆ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）
− Ｃ２Ｈ５
９８ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５ ９９
４−Ｆ ４−Ｆ −
（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ
５ １００ ４−Ｆ
４−Ｆ −ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
１０１ ４−Ｆ
４−Ｆ −ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ
５）− Ｃ２Ｈ５
１０２ ４−Ｆ ４−
Ｆ −ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−
Ｃ２Ｈ５ １
０３ ４−Ｆ ４−Ｆ
−（ＣＨ２）６−
Ｃ２Ｈ５ １０４
４−Ｆ ４−Ｆ −
（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ
５ １０５ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
２− Ｈ
１０６ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）２−
Ｃ２Ｈ５
１０７ Ｈ ４−
ＣＨ３ −（ＣＨ２）３−
Ｈ １
０８ Ｈ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）３−
ＣＨ３ １０９
Ｈ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）３− Ｃ２Ｈ
５ １１０ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
５− Ｈ
１１１ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）５−
ＣＨ３
１１２ Ｈ ４−
ＣＨ３ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １
１３ Ｈ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）７−
Ｈ １１４
Ｈ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）７− ＣＨ３
１１５ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
７− Ｃ２Ｈ５
１１６ Ｈ
４−ＣＨ３ −ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３
）− Ｈ
１１７ Ｈ ４−
ＣＨ３ −ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
ＣＨ３ １
１８ Ｈ ４−ＣＨ３
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ １１９
Ｈ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ
５ １２０ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
４−ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
１２１ Ｈ
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）３ＣＨ＝Ｃ
Ｈ− Ｃ２Ｈ５
１２２ Ｈ ４−
ＣＨ３ −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ １
２３ ４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）２−
Ｈ １２４
４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）２− Ｃ２Ｈ
５ １２５ ４−Ｃ
Ｈ３ ４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
３− ＣＨ３
１２６ ４−ＣＨ３
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１２７ ４−ＣＨ３ ４−
ＣＨ３ −（ＣＨ２）３−
ｉ−Ｃ３Ｈ７ １
２８ ４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）５−
ＣＨ３ １２９
４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １３０ ４−Ｃ
Ｈ３ ４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
７− ＣＨ３
１３１ ４−ＣＨ３
４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）７−
Ｃ２Ｈ５
１３２ ４−ＣＨ３ ４−
ＣＨ３ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ １
３３ ４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５ １３４
４−ＣＨ３ ４−ＣＨ３ −
（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ
５ １３５ ４−Ｃ
Ｈ３ ４−ＣＨ３ −（ＣＨ２）
３ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
１３６ ４−ＣＨ３
４−ＣＨ３ −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−
Ｃ２Ｈ５
１３７ Ｈ ４−
ＯＣＨ３ −（ＣＨ２）２−
Ｃ２Ｈ５ １
３８ Ｈ ４−ＯＣＨ３
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １３９
Ｈ ４−ＯＣＨ３ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １４０ Ｈ
４−ＯＣＨ３ −（ＣＨ２）
２ＣＨ（ＣＨ３）− Ｃ２Ｈ５
１４１ ４−ＯＣＨ３
４−ＯＣＨ３ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１４２ Ｈ
Ｈ −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５ １
４３ Ｈ ４−Ｃｌ
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５ １４４
Ｈ ４−Ｆ −
ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ
５ １４５ Ｈ
４−ＣＨ３ −ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ− Ｃ２Ｈ５
１４６ ４−Ｆ
４−Ｆ −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ２Ｈ５
１４７ Ｈ ２−
Ｃｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １
４８ Ｈ ２−Ｃｌ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １４９
Ｈ ２−Ｆ −
（ＣＨ２）３− Ｃ２Ｈ
５ １５０ Ｈ
２−Ｆ −（ＣＨ２）
５− Ｃ２Ｈ５
１５１ Ｈ
３−Ｆ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１５２ Ｈ ３−
Ｆ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １
５３ ４−Ｆ ２−Ｆ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １５４
４−Ｆ ２−Ｆ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １５５ ４−Ｆ
２−Ｃｌ −（ＣＨ２）
３− ＣＨ３
１５６ ４−Ｆ
２−Ｃｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
１５７ Ｈ ２，４−
ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １
５８ Ｈ ２，４−ｄｉＣｌ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １５９
Ｈ ３，５−ｄｉＣｌ −
（ＣＨ２）３− Ｃ２Ｈ
５ １６０ Ｈ
３，５−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）
５− Ｃ２Ｈ５
１６１ Ｈ
３，４−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１６２ Ｈ ３，４−
ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １
６３ Ｈ ２，５−ｄｉＣｌ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １６４
Ｈ ２，５−ｄｉＣｌ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １６５ Ｈ
３，４−ｄｉＦ −（ＣＨ２）
３− Ｃ２Ｈ５
１６６ Ｈ
３，４−ｄｉＦ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
１６７ Ｈ ２，５−
ｄｉＦ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １
６８ Ｈ ２，５−ｄｉＦ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １６９
Ｈ ２，６−ｄｉＦ −
（ＣＨ２）３− Ｃ２Ｈ
５ １７０ Ｈ
２，６−ｄｉＦ −（ＣＨ２）
５− Ｃ２Ｈ５
１７１ ４−Ｃｌ
３，５−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５
１７２ ４−Ｃｌ ３，５−
ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ １
７３ ４−Ｆ ３，５−ｄｉＣｌ
−（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １７４
４−Ｆ ３，５−ｄｉＣｌ −
（ＣＨ２）５− Ｃ２Ｈ
５ １７５ ４−Ｏ
ＣＨ３ ３，５−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）
３− Ｃ２Ｈ５
１７６ ４−ＯＣＨ３
３，５−ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５
１７７ ４−ＣＨ３ ３，５−
ｄｉＣｌ −（ＣＨ２）３−
Ｃ２Ｈ５ １
７８ ４−ＣＨ３ ３，５−ｄｉＣｌ
−（ＣＨ２）５−
Ｃ２Ｈ５ ───────────
─────────────────────────
本発明の化合物（Ｉ）は、以下の方法に従って製造する
ことができる。
【００２１】
【化５】
【００２２】
【化６】
【００２３】
【化７】
【００２４】上記式中、Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ａ，
ｍ及びｎは前述したものと同意義を示し、Ｒ４ は、Ｃ
１ −Ｃ４ アルキル基を示し、Ｒ５ は、水素原子、
Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基又はＣ３ −Ｃ４ アルキニ
ル基（プロパルギル、２−ブチニル基等）を示し、Ｂは
、単結合又はＣ１ −Ｃ４ アルキレン基を示し、Ｄは
、Ｃ１ −Ｃ７ アルキレン基を示し、ｐは、０乃至４
を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素又
は沃素原子）を示し、Ａ′は、式 −（ＣＨ２）ｐ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ（Ｒ６）−Ｂ−を有する基（式中、Ｂ及びｐ
は、前述したものと同意義を示し、Ｒ６ は、水素原子
又はＣ１ −Ｃ４ アルキル基を示す。）を示し、Ａ″
は、式 −ＣＨ（Ｒ６）−Ｄ− を有する基（式中、Ｒ
６ 及びＤは、前述したものと同意義を示す。）を示す
。なお、Ｂ及びＤのＣ１ −Ｃ４ アルキレン及びＣ１
−Ｃ７ アルキレン基は、メチレン及び前記Ａにおけ
る相当する炭素数のアルキレン基であり得、好適には、
トリメチレン、ペンタメチレン、ヘプタメチレン基又は
式 −ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ
−，−（ＣＨ２）５−ＣＨ＝ＣＨ−を有する基である。
ｍ及びｎは前述したものと同意義を示し、Ｒ４ は、Ｃ
１ −Ｃ４ アルキル基を示し、Ｒ５ は、水素原子、
Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基又はＣ３ −Ｃ４ アルキニ
ル基（プロパルギル、２−ブチニル基等）を示し、Ｂは
、単結合又はＣ１ −Ｃ４ アルキレン基を示し、Ｄは
、Ｃ１ −Ｃ７ アルキレン基を示し、ｐは、０乃至４
を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素又
は沃素原子）を示し、Ａ′は、式 −（ＣＨ２）ｐ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ（Ｒ６）−Ｂ−を有する基（式中、Ｂ及びｐ
は、前述したものと同意義を示し、Ｒ６ は、水素原子
又はＣ１ −Ｃ４ アルキル基を示す。）を示し、Ａ″
は、式 −ＣＨ（Ｒ６）−Ｄ− を有する基（式中、Ｒ
６ 及びＤは、前述したものと同意義を示す。）を示す
。なお、Ｂ及びＤのＣ１ −Ｃ４ アルキレン及びＣ１
−Ｃ７ アルキレン基は、メチレン及び前記Ａにおけ
る相当する炭素数のアルキレン基であり得、好適には、
トリメチレン、ペンタメチレン、ヘプタメチレン基又は
式 −ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨ
−，−（ＣＨ２）５−ＣＨ＝ＣＨ−を有する基である。
【００２５】Ａ法は、本発明の化合物（Ｉ）を製造する
方法である。Ａ法第１工程は、一般式（ＩＩ）を有する
ハロゲン化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般
式（ＩＩＩ）を有するピペリジン化合物と反応させるこ
とによって達成される。
方法である。Ａ法第１工程は、一般式（ＩＩ）を有する
ハロゲン化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般
式（ＩＩＩ）を有するピペリジン化合物と反応させるこ
とによって達成される。
【００２６】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属
重炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，
８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）の
ような有機アミンであり得、好適には、アルカリ金属炭
酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩である。
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属
重炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，
８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）の
ような有機アミンであり得、好適には、アルカリ金属炭
酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩である。
【００２７】使用される活性溶剤は、反応に関与しなけ
れば、特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノール、プロパノールのようなアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンの
ようなケトン類、またはジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類であり得、好適には、
ケトン類又はアミド類である。
れば、特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノール、プロパノールのようなアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンの
ようなケトン類、またはジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類であり得、好適には、
ケトン類又はアミド類である。
【００２８】反応温度は、通常、室温乃至１５０℃（好
適には、８０℃乃至１２０℃）であり、反応に要する時
間は、反応温度等により異なるが、１時間乃至３０時間
（好適には、３時間乃至１６時間）である。また、化合
物（Ｉ）において、Ｒ３ が水素原子である化合物は、
Ｒ３ がエステル残基である化合物を加水分解すること
によっても製造される。
適には、８０℃乃至１２０℃）であり、反応に要する時
間は、反応温度等により異なるが、１時間乃至３０時間
（好適には、３時間乃至１６時間）である。また、化合
物（Ｉ）において、Ｒ３ が水素原子である化合物は、
Ｒ３ がエステル残基である化合物を加水分解すること
によっても製造される。
【００２９】加水分解反応は、常法、例えば、エステル
体を塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩等）と不活性溶剤（
例えば、含水メタノール、含水エタノールのような含水
アルコール類、含水テトラヒドロフラン、含水ジオキサ
ンのような含水エーテル類）中、室温乃至１００℃（好
適には、室温乃至８０℃）で１０分間乃至２４時間（好
適には、２０分間乃至３時間）反応させることによって
行われる。
体を塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩等）と不活性溶剤（
例えば、含水メタノール、含水エタノールのような含水
アルコール類、含水テトラヒドロフラン、含水ジオキサ
ンのような含水エーテル類）中、室温乃至１００℃（好
適には、室温乃至８０℃）で１０分間乃至２４時間（好
適には、２０分間乃至３時間）反応させることによって
行われる。
【００３０】なお、本工程の原料化合物（ＩＩ）は、公
知か又は公知方法［例えば、ジャーナル・オブ・メデシ
ナル・ケミストリー、２３巻、１４９頁（１９８０ 年
）：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，１４９（１９８０
）に記載の方法］に従って容易に製造される。
知か又は公知方法［例えば、ジャーナル・オブ・メデシ
ナル・ケミストリー、２３巻、１４９頁（１９８０ 年
）：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，１４９（１９８０
）に記載の方法］に従って容易に製造される。
【００３１】Ｂ法は、化合物（Ｉ）において、Ａが式
−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｂ−（式中、Ｒ５
，Ｂ及びｐは、前述したものと同意義を示す。）であ
る化合物（Ｉａ）及び式Ａ′（式中、Ａ′は前述したも
のと同意義を示す。）を有する基である化合物（Ｉｂ）
を製造する方法である。
−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｂ−（式中、Ｒ５
，Ｂ及びｐは、前述したものと同意義を示す。）であ
る化合物（Ｉａ）及び式Ａ′（式中、Ａ′は前述したも
のと同意義を示す。）を有する基である化合物（Ｉｂ）
を製造する方法である。
【００３２】Ｂ法第２工程は、化合物（Ｉａ）を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式（Ｖ）を有するホスホ
ネート化合物を塩基と処理し、アニオンを生成させた後
に、一般式（ＩＶ）を有するアルデヒド体と反応させる
ことによって達成される。化合物（Ｖ）のアニオンを生
成させるために使用される塩基は、例えば、水素化リチ
ウム、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物
、メチルリチウム、ブチルリチウムのようなアルキルリ
チウム、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム
ジシクロヘキシルアミドのようなリチウム アル
キルアミド、ナトリウム １，１，１，３，３，３−
ヘキサメチルジシラザン、リチウム １，１，１，３
，３，３−ヘキサメチルジシラザンのようなアルカリ金
属シリル化合物であり得、好適には、アルカリ金属水素
化化合物である。
る工程で、不活性溶剤中、一般式（Ｖ）を有するホスホ
ネート化合物を塩基と処理し、アニオンを生成させた後
に、一般式（ＩＶ）を有するアルデヒド体と反応させる
ことによって達成される。化合物（Ｖ）のアニオンを生
成させるために使用される塩基は、例えば、水素化リチ
ウム、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物
、メチルリチウム、ブチルリチウムのようなアルキルリ
チウム、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム
ジシクロヘキシルアミドのようなリチウム アル
キルアミド、ナトリウム １，１，１，３，３，３−
ヘキサメチルジシラザン、リチウム １，１，１，３
，３，３−ヘキサメチルジシラザンのようなアルカリ金
属シリル化合物であり得、好適には、アルカリ金属水素
化化合物である。
【００３３】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ特に限定されないが、例えば、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、であり得
、好適には、エーテル類である。
ければ特に限定されないが、例えば、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、であり得
、好適には、エーテル類である。
【００３４】反応温度は、カルバニオンの生成反応では
、−７０℃乃至５０℃（好適には、−２０℃乃至１０℃
）であり、カルバニオンと化合物（ＩＶ）との反応では
、−１００℃乃至５０℃（好適には、０℃乃至室温付近
）である。反応時間は、カルボンオンの生成反応では、
３０分間乃至３時間であり、カルバニオンと化合物（Ｉ
Ｖ）との反応では、３０分間乃至６時間（好適には、１
時間乃至３時間）である。また、化合物（Ｉａ）におい
て、Ｒ３ が水素原子である化合物は、Ａ法第１工程の
相当する反応と同様に加水分解反応を行っても、相当す
るカルボン酸誘導体に導くことができる。
、−７０℃乃至５０℃（好適には、−２０℃乃至１０℃
）であり、カルバニオンと化合物（ＩＶ）との反応では
、−１００℃乃至５０℃（好適には、０℃乃至室温付近
）である。反応時間は、カルボンオンの生成反応では、
３０分間乃至３時間であり、カルバニオンと化合物（Ｉ
Ｖ）との反応では、３０分間乃至６時間（好適には、１
時間乃至３時間）である。また、化合物（Ｉａ）におい
て、Ｒ３ が水素原子である化合物は、Ａ法第１工程の
相当する反応と同様に加水分解反応を行っても、相当す
るカルボン酸誘導体に導くことができる。
【００３５】なお、本工程の原料化合物（ＩＶ）は、Ａ
法第１工程と同様の反応により製造される一般式
法第１工程と同様の反応により製造される一般式
【００
３６】
３６】
【化８】
【００３７】［式中、Ｒ１ ，Ｒ２ ，ｍ，ｎ及びｐは
、前述したものと同意義を示し、Ｒ７ は式ＣＯ２ Ｒ
８ 基（式中、Ｒ８ はＲ３ におけるエステル残基を
示す。）又はニトリル基を示す。］を有するエステル又
はニトリル体を、不活性溶剤（例えば、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル等）中、還元剤（例えば、ジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドのような水素化アルミニウ
ム等）と−７８℃乃至室温で、３０分間乃至５時間反応
させることによって製造される。さらに、後述する化合
物（ＶＩ）を、本工程と同様に一般式 （Ｒ４Ｏ）２ＰＯ−ＣＨ２−ＯＣＨ３
（Ｘ）（式中、Ｒ４ は、前述したものと同意義を示
す。）を有するホスホネートと反応させ、得られた化合
物を、水の存在下、酸（例えば、塩酸等）と室温付近で
、３０分間乃至５時間反応させることによっても化合物
（ＩＶ）が製造される。
、前述したものと同意義を示し、Ｒ７ は式ＣＯ２ Ｒ
８ 基（式中、Ｒ８ はＲ３ におけるエステル残基を
示す。）又はニトリル基を示す。］を有するエステル又
はニトリル体を、不活性溶剤（例えば、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル等）中、還元剤（例えば、ジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドのような水素化アルミニウ
ム等）と−７８℃乃至室温で、３０分間乃至５時間反応
させることによって製造される。さらに、後述する化合
物（ＶＩ）を、本工程と同様に一般式 （Ｒ４Ｏ）２ＰＯ−ＣＨ２−ＯＣＨ３
（Ｘ）（式中、Ｒ４ は、前述したものと同意義を示
す。）を有するホスホネートと反応させ、得られた化合
物を、水の存在下、酸（例えば、塩酸等）と室温付近で
、３０分間乃至５時間反応させることによっても化合物
（ＩＶ）が製造される。
【００３８】Ｂ法第３工程は、化合物（Ｉｂ）を製造す
る工程で、化合物（Ｉａ）を接触還元することによって
達成される。この反応は、不活性溶剤中、触媒の存在下
、水素中で行われる。
る工程で、化合物（Ｉａ）を接触還元することによって
達成される。この反応は、不活性溶剤中、触媒の存在下
、水素中で行われる。
【００３９】使用される触媒は、例えば、パラジウム−
炭素、白金ブラック、ロジウム−炭素であり得、好適に
は、パラジウム−炭素である。使用される水素圧は、１
気圧乃至１０気圧（好適には、１気圧乃至４気圧）であ
る。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特
に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類であり得、好適には、アルコール類
である。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃（好適に
は、１０℃乃至３０℃）であり、反応に要する時間は、
反応温度等によって異なるが、１０分間乃至１０時間（
好適には、１０分間乃至３時間）である。又、化合物（
Ｉｂ）において、Ｒ３ が水素原子である化合物は、Ｒ
３ がエステル残基である化合物を、前記Ａ法第１工程
の後段の反応と同様に加水分解することによって、製造
することができる。
炭素、白金ブラック、ロジウム−炭素であり得、好適に
は、パラジウム−炭素である。使用される水素圧は、１
気圧乃至１０気圧（好適には、１気圧乃至４気圧）であ
る。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特
に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類であり得、好適には、アルコール類
である。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃（好適に
は、１０℃乃至３０℃）であり、反応に要する時間は、
反応温度等によって異なるが、１０分間乃至１０時間（
好適には、１０分間乃至３時間）である。又、化合物（
Ｉｂ）において、Ｒ３ が水素原子である化合物は、Ｒ
３ がエステル残基である化合物を、前記Ａ法第１工程
の後段の反応と同様に加水分解することによって、製造
することができる。
【００４０】Ｃ法は、化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ
″基（式中、Ａ″は、前述したものと同意義を示す。）
である化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。Ｃ法第４
工程及び第５工程は、それぞれ前記Ｂ法第２工程及び第
３工程と同様に行われる。
″基（式中、Ａ″は、前述したものと同意義を示す。）
である化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。Ｃ法第４
工程及び第５工程は、それぞれ前記Ｂ法第２工程及び第
３工程と同様に行われる。
【００４１】なお、本法の原料化合物（ＶＩ）は、化合
物（Ｉ）と同様な反応によって製造される一般式
物（Ｉ）と同様な反応によって製造される一般式
【００
４２】
４２】
【化９】
【００４３】（式中、Ｒ１ ，Ｒ２ ，ｍ及びｎは、前
述したものと同意義を示す。）を有する化合物を、不活
性溶剤（例えば、ジクロルメタン等）中、酸化剤（例え
ば、ジメチルスルホキサイド−オキザリルクロライド等
）と−７０℃乃至−５０℃で１０分間乃至１時間反応さ
せること又は、化合物（Ｉ）と同様な反応により、直接
製造することができる。
述したものと同意義を示す。）を有する化合物を、不活
性溶剤（例えば、ジクロルメタン等）中、酸化剤（例え
ば、ジメチルスルホキサイド−オキザリルクロライド等
）と−７０℃乃至−５０℃で１０分間乃至１時間反応さ
せること又は、化合物（Ｉ）と同様な反応により、直接
製造することができる。
【００４４】以上の反応終了後、各工程の目的化合物は
、常法に従って反応混合物から採取することができる。 例えば、反応混合物中に、触媒等の不溶物が存在する場
合には、適宜濾別して、溶剤を留去すること又は、溶剤
を留去し、水を加え、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出
溶剤を留去することによって得ることができる。なお、
目的化合物がカルボン酸誘導体の場合には、反応混合物
に水を加え、水不溶性有機溶剤で抽出し、水層を希塩酸
等で酸性にした後、水不溶性溶剤で抽出し、溶剤を留去
することによって得ることができる。さらに、必要に応
じ、常法、例えば、再結晶法、カラムクロマトグラフィ
ー等によって、さらに精製することもできる。
、常法に従って反応混合物から採取することができる。 例えば、反応混合物中に、触媒等の不溶物が存在する場
合には、適宜濾別して、溶剤を留去すること又は、溶剤
を留去し、水を加え、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出
溶剤を留去することによって得ることができる。なお、
目的化合物がカルボン酸誘導体の場合には、反応混合物
に水を加え、水不溶性有機溶剤で抽出し、水層を希塩酸
等で酸性にした後、水不溶性溶剤で抽出し、溶剤を留去
することによって得ることができる。さらに、必要に応
じ、常法、例えば、再結晶法、カラムクロマトグラフィ
ー等によって、さらに精製することもできる。
【００４５】
【発明の効果】本発明のピペリジン脂肪酸誘導体（Ｉ）
は優れた抗ヒスタミン作用、抗アレルギー作用及び抗喘
息作用を有し、且つ、毒性もないので、アレルギー疾患
又は喘息の治療剤として有用である。
は優れた抗ヒスタミン作用、抗アレルギー作用及び抗喘
息作用を有し、且つ、毒性もないので、アレルギー疾患
又は喘息の治療剤として有用である。
【００４６】本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては
、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシ
ロップ剤等による経口投与又は注射剤、噴霧剤、点眼剤
、貼付剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げること
ができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。その使用量は症状、年令等により異
なるが、１日０．１ 〜５０ｍｇを成人に対して、１日
１回又は数回に分けて投与することができる。
、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシ
ロップ剤等による経口投与又は注射剤、噴霧剤、点眼剤
、貼付剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げること
ができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。その使用量は症状、年令等により異
なるが、１日０．１ 〜５０ｍｇを成人に対して、１日
１回又は数回に分けて投与することができる。
【００４７】
【実施例】以下に、実施例、参考例及び試験例を挙げて
本発明を更に具体的に説明する。 実施例１ １−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリジニルプロピオン酸エチルエステル（
１）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ
エチル］−４−ピペリジニルアクリル酸エチルエステル 無水テトラヒドロフラン９０ｍｌ中に窒素気流下、５０
％水素化ナトリウム０．８７ｇを加え、ジエチルホスホ
ノ酢酸エチル４．０１ｇを無水テトラヒドロフラン２０
ｍｌに溶かした溶液を０℃で滴下し、室温で３０分間撹
拌した。次いで、１−［２−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシエチル］−４−ピペリジニルカルボアルデ
ヒド５．８５ｇを無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶
かした溶液を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後
、溶媒を留去して氷水を加えた。酢酸エチルで抽出して
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、５％メタノール−ジクロルメタンで溶出して黄色油状
物６．３４ｇ（収率９１％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２０，１７０５，１６５０，１６００，１５００ 。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジニルプロピオン酸エチルエス
テル エタノール３０ｍｌ中に１０％パラジウム−炭素０．１
４ｇ及び１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシエチル］−４−ピペリジニルアクリル酸エチルエス
テル１．５６９ ｇを加え、水素気流中、室温で３０分
間撹拌した。 反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、目的物を
黄色油状物１．４６ｇ（収率９３％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２０，１７２５，１６００，１５０５。
本発明を更に具体的に説明する。 実施例１ １−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリジニルプロピオン酸エチルエステル（
１）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ
エチル］−４−ピペリジニルアクリル酸エチルエステル 無水テトラヒドロフラン９０ｍｌ中に窒素気流下、５０
％水素化ナトリウム０．８７ｇを加え、ジエチルホスホ
ノ酢酸エチル４．０１ｇを無水テトラヒドロフラン２０
ｍｌに溶かした溶液を０℃で滴下し、室温で３０分間撹
拌した。次いで、１−［２−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシエチル］−４−ピペリジニルカルボアルデ
ヒド５．８５ｇを無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶
かした溶液を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後
、溶媒を留去して氷水を加えた。酢酸エチルで抽出して
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、５％メタノール−ジクロルメタンで溶出して黄色油状
物６．３４ｇ（収率９１％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２０，１７０５，１６５０，１６００，１５００ 。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジニルプロピオン酸エチルエス
テル エタノール３０ｍｌ中に１０％パラジウム−炭素０．１
４ｇ及び１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシエチル］−４−ピペリジニルアクリル酸エチルエス
テル１．５６９ ｇを加え、水素気流中、室温で３０分
間撹拌した。 反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、目的物を
黄色油状物１．４６ｇ（収率９３％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２０，１７２５，１６００，１５０５。
【００４８】実施例２−１０
相当するアルデヒドと相当するホスホン酸エステルを用
いて、実施例１−（１）と同様に反応して下記化合物を
得た。
いて、実施例１−（１）と同様に反応して下記化合物を
得た。
【００４９】
【化１０】
【００５０】
─────────────────────
──────────── 実施例
Ａ 収率
ＩＲスペクトル， 番
号
（％） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ
３） ─────────
────────────────────────
２ −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−
定量的 ２９１０，１６９５，
１６００，１５００ ３ −ＣＨ＝Ｃ（
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）− ５４
２９１０，１９４０，１７０５，１６００，１５００
４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
８１ ２９５０，１７
０５，１６４５，１６１０，１５１０ ５
−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−
８４ ２９２５，１７０５，１６５０
，１６０５，１５０５ ６ −（Ｃ
Ｈ２）２−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）− ９８
２９２５，１７００，１６０５，１５１０
７ −（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−
７２ ２９００，１７
０５，１６５０，１６００ ８
−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）− ８
８ ２９１０，１６９５，１６４５，１６０
０，１５０５ ９ −（ＣＨ２）３
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− ８４
２９００，１６９５，１６３５，１６００，１５００
１０ −（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−
３４ ２９５０，１７
１５，１６５５，１６１０，１５１０ ────
─────────────────────────
────実施例２−７の化合物をエタノールに溶解し、
約等モルの相当する酸を加えて析出する液晶を濾取する
ことによって、以下の塩を製造した。 実施例２の化合物のフマル酸塩 融点 １０８−１１０℃。 実施例３の化合物のフマル酸塩 融点 ８１−８３℃。 実施例４の化合物の蓚酸塩 融点 １３７−１４０℃。 実施例５の化合物の蓚酸塩 融点 １３６−１３８℃。 実施例６の化合物の蓚酸塩 融点 １５２−１５３℃。 実施例７の化合物のフマル酸塩 融点 １３２−１３３℃。
──────────── 実施例
Ａ 収率
ＩＲスペクトル， 番
号
（％） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ
３） ─────────
────────────────────────
２ −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−
定量的 ２９１０，１６９５，
１６００，１５００ ３ −ＣＨ＝Ｃ（
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）− ５４
２９１０，１９４０，１７０５，１６００，１５００
４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
８１ ２９５０，１７
０５，１６４５，１６１０，１５１０ ５
−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−
８４ ２９２５，１７０５，１６５０
，１６０５，１５０５ ６ −（Ｃ
Ｈ２）２−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）− ９８
２９２５，１７００，１６０５，１５１０
７ −（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−
７２ ２９００，１７
０５，１６５０，１６００ ８
−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）− ８
８ ２９１０，１６９５，１６４５，１６０
０，１５０５ ９ −（ＣＨ２）３
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− ８４
２９００，１６９５，１６３５，１６００，１５００
１０ −（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−
３４ ２９５０，１７
１５，１６５５，１６１０，１５１０ ────
─────────────────────────
────実施例２−７の化合物をエタノールに溶解し、
約等モルの相当する酸を加えて析出する液晶を濾取する
ことによって、以下の塩を製造した。 実施例２の化合物のフマル酸塩 融点 １０８−１１０℃。 実施例３の化合物のフマル酸塩 融点 ８１−８３℃。 実施例４の化合物の蓚酸塩 融点 １３７−１４０℃。 実施例５の化合物の蓚酸塩 融点 １３６−１３８℃。 実施例６の化合物の蓚酸塩 融点 １５２−１５３℃。 実施例７の化合物のフマル酸塩 融点 １３２−１３３℃。
【００５１】実施例１１−１５
相当するアルデヒドと相当するホスホン酸エステルを用
いて、実施例１−（１）と同様に反応して下記の化合物
を得た。
いて、実施例１−（１）と同様に反応して下記の化合物
を得た。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
─────────────────────
────────── 実施例 （Ｒ１）
ｍ （Ｒ２）ｎ 収率 ＩＲス
ペクトル， 番 号
（％）
νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
──────────────────
───────────── １１
Ｈ Ｈ ７１
２９２５，１７１０，１６４５，１６００，
１５１０ １２ Ｈ
４−Ｃｌ ９５ ２９３０
，１７１０，１６５５，１６００，１４９０
１３ Ｈ ４−Ｆ
７１ ２９３０，１７１０，１６４
５，１６０５，１５１０ １４
Ｈ ４−ＣＨ３ ９５
２９２５，１７１０，１６４５，１６０５，１５
１０ １５ ４−Ｆ
４−Ｆ ９１ ２９３０，１
７１０，１６５５，１６０５，１５１０ ───
─────────────────────────
───。
────────── 実施例 （Ｒ１）
ｍ （Ｒ２）ｎ 収率 ＩＲス
ペクトル， 番 号
（％）
νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
──────────────────
───────────── １１
Ｈ Ｈ ７１
２９２５，１７１０，１６４５，１６００，
１５１０ １２ Ｈ
４−Ｃｌ ９５ ２９３０
，１７１０，１６５５，１６００，１４９０
１３ Ｈ ４−Ｆ
７１ ２９３０，１７１０，１６４
５，１６０５，１５１０ １４
Ｈ ４−ＣＨ３ ９５
２９２５，１７１０，１６４５，１６０５，１５
１０ １５ ４−Ｆ
４−Ｆ ９１ ２９３０，１
７１０，１６５５，１６０５，１５１０ ───
─────────────────────────
───。
【００５４】実施例１６−２３
相当するアクリル酸エステルを用いて、実施例１−（２
）と同様に還元反応を行い、下記の化合物を製造した。
）と同様に還元反応を行い、下記の化合物を製造した。
【００５５】
【化１２】
【００５６】
─────────────────────
──────────── 実施例
Ａ 収率
ＩＲスペクトル， 番
号
（％） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ
３） ─────────
────────────────────────
１６ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
９２ ２９００，１７
２０，１６００，１５００ １７
−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）− ６７
２９５０，１７２５，１６１０，１５１
０ １８ −（ＣＨ２）４−
８５ ２９２５
，１７２５，１６０５，１５０５ １９
−（ＣＨ２）５−
８１ ２９４０，１７３０，１６０５，
１５１０ ２０ −（ＣＨ２）
４−ＣＨ（ＣＨ３）− ７７ ２
９５０，２８７５，１７２５，１６１０，１５１０
２１ −（ＣＨ２）７−
７９ ２９４０，２８７
５，１７３０，１６０５，１５１０ ２２
−（ＣＨ２）６−
４２ ２９５０，２８７５，１７３０，
１６１０，１５１０ ２３ −（
ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）− ８１
２９４０，１７２５，１６０５，１５０５
───────────────────────
──────────実施例１６−２３の化合物を用い
て、実施例２−１０後段と同様に反応させ、以下の塩を
得た。 実施例１６の化合物の蓚酸塩 融点 １３０−１３１℃（分解）。 実施例１７の化合物の蓚酸塩 融点 １３４−１３７℃。 実施例１８の化合物の蓚酸塩 融点 １３４−１３５℃。 実施例１９の化合物の蓚酸塩 融点 １３０−１３１℃。 実施例２０の化合物の蓚酸塩 融点 １３７−１３８℃。 実施例２１の化合物の蓚酸塩 融点 １１９−１２０℃。 実施例２２の化合物の蓚酸塩 融点 １２０−１２１℃。 実施例２３の化合物の蓚酸塩 融点 １３８−１４０℃。
──────────── 実施例
Ａ 収率
ＩＲスペクトル， 番
号
（％） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ
３） ─────────
────────────────────────
１６ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
９２ ２９００，１７
２０，１６００，１５００ １７
−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）− ６７
２９５０，１７２５，１６１０，１５１
０ １８ −（ＣＨ２）４−
８５ ２９２５
，１７２５，１６０５，１５０５ １９
−（ＣＨ２）５−
８１ ２９４０，１７３０，１６０５，
１５１０ ２０ −（ＣＨ２）
４−ＣＨ（ＣＨ３）− ７７ ２
９５０，２８７５，１７２５，１６１０，１５１０
２１ −（ＣＨ２）７−
７９ ２９４０，２８７
５，１７３０，１６０５，１５１０ ２２
−（ＣＨ２）６−
４２ ２９５０，２８７５，１７３０，
１６１０，１５１０ ２３ −（
ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）− ８１
２９４０，１７２５，１６０５，１５０５
───────────────────────
──────────実施例１６−２３の化合物を用い
て、実施例２−１０後段と同様に反応させ、以下の塩を
得た。 実施例１６の化合物の蓚酸塩 融点 １３０−１３１℃（分解）。 実施例１７の化合物の蓚酸塩 融点 １３４−１３７℃。 実施例１８の化合物の蓚酸塩 融点 １３４−１３５℃。 実施例１９の化合物の蓚酸塩 融点 １３０−１３１℃。 実施例２０の化合物の蓚酸塩 融点 １３７−１３８℃。 実施例２１の化合物の蓚酸塩 融点 １１９−１２０℃。 実施例２２の化合物の蓚酸塩 融点 １２０−１２１℃。 実施例２３の化合物の蓚酸塩 融点 １３８−１４０℃。
【００５７】実施例２４−２８
相当するアクリル酸エステルを用いて、実施例１（２）
と同様に還元反応して、下記の化合物を得た。
と同様に還元反応して、下記の化合物を得た。
【００５８】
【化１３】
【００５９】
─────────────────────
────────── 実施例 （Ｒ１）
ｍ （Ｒ２）ｎ 収率
ＩＲスペクトル， 番 号
（％
） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
──────────────────
───────────── ２４
Ｈ Ｈ 定量的
２９２５，１７２５，１６００，１４９５
２５ Ｈ ４
−Ｃｌ ９６ ２９７
５，１７３０，１６０５，１４５５ ２６
Ｈ ４−Ｆ
定量的 ２９３０，１７２５，１６０５，
１５１０ ２７ ４−Ｆ
ＣＨ３ 定量的 ２９
３０，１７３０，１６００，１５０５ ２
８ ４−Ｆ ４−Ｆ
８７ ２９４０，１７３０，１
６１０，１５１０ ────────────
───────────────────実施例２４−
２８の化合物を用いて、実施例２−１０後段と同様に反
応させ以下の塩を得た。 実施例２４の化合物の蓚酸塩 融点 １０３−１０４℃。 実施例２５の化合物の蓚酸塩 融点 １１７−１１９℃。 実施例２６の化合物の蓚酸塩 融点 １１９−１２０℃。 実施例２７の化合物の蓚酸塩 融点 １１４−１１５℃。 実施例２８の化合物の蓚酸塩 融点 １４３−１４５℃。
────────── 実施例 （Ｒ１）
ｍ （Ｒ２）ｎ 収率
ＩＲスペクトル， 番 号
（％
） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
──────────────────
───────────── ２４
Ｈ Ｈ 定量的
２９２５，１７２５，１６００，１４９５
２５ Ｈ ４
−Ｃｌ ９６ ２９７
５，１７３０，１６０５，１４５５ ２６
Ｈ ４−Ｆ
定量的 ２９３０，１７２５，１６０５，
１５１０ ２７ ４−Ｆ
ＣＨ３ 定量的 ２９
３０，１７３０，１６００，１５０５ ２
８ ４−Ｆ ４−Ｆ
８７ ２９４０，１７３０，１
６１０，１５１０ ────────────
───────────────────実施例２４−
２８の化合物を用いて、実施例２−１０後段と同様に反
応させ以下の塩を得た。 実施例２４の化合物の蓚酸塩 融点 １０３−１０４℃。 実施例２５の化合物の蓚酸塩 融点 １１７−１１９℃。 実施例２６の化合物の蓚酸塩 融点 １１９−１２０℃。 実施例２７の化合物の蓚酸塩 融点 １１４−１１５℃。 実施例２８の化合物の蓚酸塩 融点 １４３−１４５℃。
【００６０】実施例２９
１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリジニル酪酸エチルエステル４−［１−
［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］
−４−ピペリジデン］−２−ブテン酸エチルエステル（
参考例８の化合物）を用いて、実施例１（２）と同様に
還元反応を行い、目的物（収率９０％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２０，１７２５，１６０５，１５０５。 実施例２−１０後段と同様にして目的物の蓚酸塩を得た
。 融点 １４３−１４５℃。
ル］−４−ピペリジニル酪酸エチルエステル４−［１−
［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］
−４−ピペリジデン］−２−ブテン酸エチルエステル（
参考例８の化合物）を用いて、実施例１（２）と同様に
還元反応を行い、目的物（収率９０％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２０，１７２５，１６０５，１５０５。 実施例２−１０後段と同様にして目的物の蓚酸塩を得た
。 融点 １４３−１４５℃。
【００６１】実施例３０
１−［２−ビス（４−クロルフェニル）メトキシエチル
］−４−ピペリジニル酪酸エチルエステルメチルイソブ
チルケトン６０ｍｌ中に１−ビス（４−クロルフェニル
）メトキシ−２−クロルエタン０．６８ｇ 、４−ピペ
リジニル酪酸エチルエステル０．４３ｇ 、炭酸ナトリ
ウム１．８ｇ及びヨウ化ナトリウム０．０５ｇ を加え
、１６時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して得ら
れる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出して淡黄色油状物１．０ｇ（収率９７％
）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２５，１７３０，１６００，１４９５。 実施例２−１０後段と同様に反応させ、目的物の蓚酸塩
を得た。 融点 １３１−１３２℃。
］−４−ピペリジニル酪酸エチルエステルメチルイソブ
チルケトン６０ｍｌ中に１−ビス（４−クロルフェニル
）メトキシ−２−クロルエタン０．６８ｇ 、４−ピペ
リジニル酪酸エチルエステル０．４３ｇ 、炭酸ナトリ
ウム１．８ｇ及びヨウ化ナトリウム０．０５ｇ を加え
、１６時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して得ら
れる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出して淡黄色油状物１．０ｇ（収率９７％
）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２５，１７３０，１６００，１４９５。 実施例２−１０後段と同様に反応させ、目的物の蓚酸塩
を得た。 融点 １３１−１３２℃。
【００６２】実施例３１
１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリジニル酪酸 エタノール１５ｍｌ中に１−［２−（ビス（４−フルオ
ロフェニル）メトキシエチル］−４−ピペリジニル酪酸
エチル１．６４ｇ を加え、さらに１０％水酸化ナトリ
ウム１０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合
物を濃縮し、得られた残留物に水を加え、ｐＨ４に調整
した。酢酸エチルで抽出して得られた結晶をエタノール
より再結晶して目的物１．４６ｇ （収率９５％）を得
た。 融点 １４５−１４７℃。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：２９３
８，２８７３，２７００，１７２０，１６０３，１５０
７，１２２３ 。
ル］−４−ピペリジニル酪酸 エタノール１５ｍｌ中に１−［２−（ビス（４−フルオ
ロフェニル）メトキシエチル］−４−ピペリジニル酪酸
エチル１．６４ｇ を加え、さらに１０％水酸化ナトリ
ウム１０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合
物を濃縮し、得られた残留物に水を加え、ｐＨ４に調整
した。酢酸エチルで抽出して得られた結晶をエタノール
より再結晶して目的物１．４６ｇ （収率９５％）を得
た。 融点 １４５−１４７℃。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＫＢｒ）：２９３
８，２８７３，２７００，１７２０，１６０３，１５０
７，１２２３ 。
【００６３】実施例３２
４−［１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジニル］酪酸ブチルエステルブ
タノール２ｍｌ中に窒素気流下、５５％Ｗ／Ｗ 水素化
ナトリウム０．１０ｇ を加えた溶液を４−［１−［２
−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−４
−ピペリジニル］酪酸エチルエステル０．８０ｇ （実
施例２９の化合物）のトルエン２０ｍｌ溶液中に、室温
で加えた。５時間加熱還流した後、冷却し氷水にあけ酢
酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られる残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的化合物を黄
色油状物として０．３８ｇ を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９３０，１７２５，１６０５，１５０８。 実施例２−１０後段と同様に反応させ、目的物の蓚酸塩
を得た。 融点 １２８−１３０℃。
シエチル］−４−ピペリジニル］酪酸ブチルエステルブ
タノール２ｍｌ中に窒素気流下、５５％Ｗ／Ｗ 水素化
ナトリウム０．１０ｇ を加えた溶液を４−［１−［２
−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−４
−ピペリジニル］酪酸エチルエステル０．８０ｇ （実
施例２９の化合物）のトルエン２０ｍｌ溶液中に、室温
で加えた。５時間加熱還流した後、冷却し氷水にあけ酢
酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られる残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的化合物を黄
色油状物として０．３８ｇ を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９３０，１７２５，１６０５，１５０８。 実施例２−１０後段と同様に反応させ、目的物の蓚酸塩
を得た。 融点 １２８−１３０℃。
【００６４】参考例１
１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリジニルカルボアルデヒド（１）１−［
２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−
４−ピペリジニルカルボニトリル１−ビス（４−フルオ
ロフェニル）メトキシ−２−クロルエタン２．１３ｇ
と４−シアノピペリジン０．９５ｇ とをジメチルホル
ムアミド１５ｍｌに溶解し、無水炭酸ナトリウム４．０
０ｇ とヨウ化ナトリウム０．０８ｇ とを追加して１
３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ酢
酸エチルで抽出し、得られた油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）
で溶出して目的物２．３６ｇ （収率８８％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９５０，２２４０，１６７０，１６０５，１５１０ 。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジニルカルボアルデヒド窒素気
流中で、ジイソブチル アルミニウム ヒドリドの
１モル−ヘキサン溶液７５ｍｌをテトラヒドロフラン４
００ｍｌ中に加え、−７８℃に冷却した。この中に参考
例１（１）で得られた１−［２−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メトキシエチル］−４−ピペリジニルカルボニ
トリル２０．２５ｇを−１５℃で４０分間で加え、同温
度で３０分間撹拌後、一夜室温で放置した。氷冷下メタ
ノール１５ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液１
００ｍｌを追加した。酢酸エチルで抽出し得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３％
メタノール−ジクロルメタンで溶出して油状の目的物１
４．６７ｇ（収率７２％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９３０，２８２０，１８９５，１７２５，１６０５，１
５０５。
ル］−４−ピペリジニルカルボアルデヒド（１）１−［
２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−
４−ピペリジニルカルボニトリル１−ビス（４−フルオ
ロフェニル）メトキシ−２−クロルエタン２．１３ｇ
と４−シアノピペリジン０．９５ｇ とをジメチルホル
ムアミド１５ｍｌに溶解し、無水炭酸ナトリウム４．０
０ｇ とヨウ化ナトリウム０．０８ｇ とを追加して１
３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ酢
酸エチルで抽出し、得られた油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）
で溶出して目的物２．３６ｇ （収率８８％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９５０，２２４０，１６７０，１６０５，１５１０ 。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジニルカルボアルデヒド窒素気
流中で、ジイソブチル アルミニウム ヒドリドの
１モル−ヘキサン溶液７５ｍｌをテトラヒドロフラン４
００ｍｌ中に加え、−７８℃に冷却した。この中に参考
例１（１）で得られた１−［２−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メトキシエチル］−４−ピペリジニルカルボニ
トリル２０．２５ｇを−１５℃で４０分間で加え、同温
度で３０分間撹拌後、一夜室温で放置した。氷冷下メタ
ノール１５ｍｌを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液１
００ｍｌを追加した。酢酸エチルで抽出し得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３％
メタノール−ジクロルメタンで溶出して油状の目的物１
４．６７ｇ（収率７２％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９３０，２８２０，１８９５，１７２５，１６０５，１
５０５。
【００６５】参考例２
１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリジニルカルボアルデヒド（１）１−［
２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−
４−ピペリジニルカルボン酸エチル１−ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシ−２−クロルエタン１．４３ｇ
とイソニペコチン酸エチル１．００ｇ とをメチルイ
ソブチルケトン１０ｍｌに加え、炭酸ナトリウム２．０
ｇ及びヨウ化カリウム１０ｍｇと共に５時間還流した。 混合物を濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（３：１）で溶出して油状の目的物１．４５ｇ （収率
７１％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９４０，１７２５，１６００，１５００。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジニルカルボアルデヒド窒素気
流中で参考例２（１）で得られた１−［２−ビス（４−
フルオロフェニル）メトキシエチル］−４−ピペリジン
カルボン酸エチル３．０３ｇ をトルエン３０ｍｇに溶
解し、−６８℃に冷却してジイソブチル アルミニウ
ム ヒドリドの１モル−ヘキサン溶液８．２ｍｌ を
１０分間で滴下した後、同温度で１時間撹拌した。反応
液中にメタノール２ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液
３ｍｌとを追加した。酢酸エチルで抽出し、油状の目的
物２．４７ｇ （収率９１％）を得た。本化合物のＩＲ
スペクトルは、参考例１の化合物のものと一致した。
ル］−４−ピペリジニルカルボアルデヒド（１）１−［
２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−
４−ピペリジニルカルボン酸エチル１−ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシ−２−クロルエタン１．４３ｇ
とイソニペコチン酸エチル１．００ｇ とをメチルイ
ソブチルケトン１０ｍｌに加え、炭酸ナトリウム２．０
ｇ及びヨウ化カリウム１０ｍｇと共に５時間還流した。 混合物を濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（３：１）で溶出して油状の目的物１．４５ｇ （収率
７１％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９４０，１７２５，１６００，１５００。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジニルカルボアルデヒド窒素気
流中で参考例２（１）で得られた１−［２−ビス（４−
フルオロフェニル）メトキシエチル］−４−ピペリジン
カルボン酸エチル３．０３ｇ をトルエン３０ｍｇに溶
解し、−６８℃に冷却してジイソブチル アルミニウ
ム ヒドリドの１モル−ヘキサン溶液８．２ｍｌ を
１０分間で滴下した後、同温度で１時間撹拌した。反応
液中にメタノール２ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液
３ｍｌとを追加した。酢酸エチルで抽出し、油状の目的
物２．４７ｇ （収率９１％）を得た。本化合物のＩＲ
スペクトルは、参考例１の化合物のものと一致した。
【００６６】参考例３
１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリジンカルボアルデヒド（１）１−［２
−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−４
−ピペリドン １−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ−２−クロ
ルエタン１３．３３ｇと４−ピペリドン塩酸塩９．２２
ｇ とをジメチルホルムアミド２７０ｍｌ に溶解し、
無水炭酸ナトリウム１４．５ｇ とヨウ化ナトリウム０
．５ｇとを添加して９５℃で２０時間撹拌した。反応混
合物を氷水中にあけベンゼンで抽出した。５％塩酸で抽
出し、水層を１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ
性としてベンゼンで抽出した。得られた油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、２％エタノールクロロ
ホルムで溶出して目的物６．８６ｇ（収率４２％）を得
た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９６０，２８００，１７１０，１６０５，１５０５ 。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−メトキシメチレンピペリジン窒素気流
中、１．６ Ｍ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２
．７ｍｌをジイソプロピルアミン４４０ｍｇのテトラヒ
ドロフラン溶液中に−７８℃で滴下し、リチウムジイソ
プロピルアミド溶液を調製した。メトキシメチルトリフ
ェニルホスホニウムクロライド１．０６６ｇをテトラヒ
ドロフラン７ｍｌ中に加え、−１０℃に冷却し、さらに
調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液を追加し、
３０分間同温度で撹拌した。参考例３（１）で得られた
１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリドン１．０１ｇ のテトラヒドロフラ
ン５ｍｌ溶液を反応液中に−１０℃で滴下し、３０分間
撹拌し、室温にて一夜放置した。減圧濃縮し、残留物に
水を加え、酢酸エチルで抽出し得られた油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（２：１）で溶出して黄色油状物７１８ｍｇ（収率６６
％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９４０，１７１０，１６９０，１６０５，１５０５ 。 （３）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジンカルボアルデヒド１０％塩
酸１．５ｍｌ とテトラヒドロフラン３ｍｌの混合液中
に参考例３（２）で得られた１−［２−ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシエチル］−４−メトキシメチレ
ンピペリジン４２０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した
。 水を加え中和し、酢酸エチルで抽出して得られた残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３％メタノー
ル−ジクロルメタンで溶出して油状の目的物４３４ｍｇ
（収率定量的）を得た。本化合物のＩＲスペクトルは、
参考例１の化合物のものと一致した。
ル］−４−ピペリジンカルボアルデヒド（１）１−［２
−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−４
−ピペリドン １−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ−２−クロ
ルエタン１３．３３ｇと４−ピペリドン塩酸塩９．２２
ｇ とをジメチルホルムアミド２７０ｍｌ に溶解し、
無水炭酸ナトリウム１４．５ｇ とヨウ化ナトリウム０
．５ｇとを添加して９５℃で２０時間撹拌した。反応混
合物を氷水中にあけベンゼンで抽出した。５％塩酸で抽
出し、水層を１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ
性としてベンゼンで抽出した。得られた油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、２％エタノールクロロ
ホルムで溶出して目的物６．８６ｇ（収率４２％）を得
た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９６０，２８００，１７１０，１６０５，１５０５ 。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−メトキシメチレンピペリジン窒素気流
中、１．６ Ｍ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２
．７ｍｌをジイソプロピルアミン４４０ｍｇのテトラヒ
ドロフラン溶液中に−７８℃で滴下し、リチウムジイソ
プロピルアミド溶液を調製した。メトキシメチルトリフ
ェニルホスホニウムクロライド１．０６６ｇをテトラヒ
ドロフラン７ｍｌ中に加え、−１０℃に冷却し、さらに
調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液を追加し、
３０分間同温度で撹拌した。参考例３（１）で得られた
１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリドン１．０１ｇ のテトラヒドロフラ
ン５ｍｌ溶液を反応液中に−１０℃で滴下し、３０分間
撹拌し、室温にて一夜放置した。減圧濃縮し、残留物に
水を加え、酢酸エチルで抽出し得られた油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（２：１）で溶出して黄色油状物７１８ｍｇ（収率６６
％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９４０，１７１０，１６９０，１６０５，１５０５ 。 （３）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジンカルボアルデヒド１０％塩
酸１．５ｍｌ とテトラヒドロフラン３ｍｌの混合液中
に参考例３（２）で得られた１−［２−ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシエチル］−４−メトキシメチレ
ンピペリジン４２０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した
。 水を加え中和し、酢酸エチルで抽出して得られた残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３％メタノー
ル−ジクロルメタンで溶出して油状の目的物４３４ｍｇ
（収率定量的）を得た。本化合物のＩＲスペクトルは、
参考例１の化合物のものと一致した。
【００６７】参考例４
１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］−４−ピペリドン （１）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジノール メチルイソブチルケトン２００ｍｌ中に１−ビス（４−
フルオロフェニル）メトキシ−２−クロルエタン１４．
１ｇ 、４−ヒドロキシピペリジン１０．１ｇ 、炭酸
ナトリウム１２ｇ 及びヨウ化ナトリウム０．２ｇを加
え４時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して得られ
る残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、エタ
ノール−ジクロルメタン（１０：１）で溶出して淡黄色
油状物１１．５ｇ （収率６６％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９３０，１６００，１５０５ 。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリドン オキザリルクロライド６．６３ｍｌをジクロルメタン１
６０ｍｌに溶かし−６０℃に冷却し、ジメチルスルホキ
サイド１１．３ｍｌをジクロルメタン３６ｍｌに溶かし
た液を滴下した。同温度で参考例４（１）で得られた１
−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル
］−４−ピペリジノール１１．５ｇ をジクロルメタン
１６０ｍｌに溶かし添加した。１５分撹拌後、トリエチ
ルアミン４６ｍｌを加えた後に室温にもどした。水を加
え、水層をジクロルメタンで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロルメタン（
１０：１）で溶出して淡黄色油状物１０．２３ｍｇ （
収率９１％）を得た。本化合物のＩＲスペクトルは、参
考例３（１）の化合物のものと一致した。
ル］−４−ピペリドン （１）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリジノール メチルイソブチルケトン２００ｍｌ中に１−ビス（４−
フルオロフェニル）メトキシ−２−クロルエタン１４．
１ｇ 、４−ヒドロキシピペリジン１０．１ｇ 、炭酸
ナトリウム１２ｇ 及びヨウ化ナトリウム０．２ｇを加
え４時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して得られ
る残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、エタ
ノール−ジクロルメタン（１０：１）で溶出して淡黄色
油状物１１．５ｇ （収率６６％）を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９３０，１６００，１５０５ 。 （２）１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル］−４−ピペリドン オキザリルクロライド６．６３ｍｌをジクロルメタン１
６０ｍｌに溶かし−６０℃に冷却し、ジメチルスルホキ
サイド１１．３ｍｌをジクロルメタン３６ｍｌに溶かし
た液を滴下した。同温度で参考例４（１）で得られた１
−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル
］−４−ピペリジノール１１．５ｇ をジクロルメタン
１６０ｍｌに溶かし添加した。１５分撹拌後、トリエチ
ルアミン４６ｍｌを加えた後に室温にもどした。水を加
え、水層をジクロルメタンで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ジクロルメタン（
１０：１）で溶出して淡黄色油状物１０．２３ｍｇ （
収率９１％）を得た。本化合物のＩＲスペクトルは、参
考例３（１）の化合物のものと一致した。
【００６８】参考例５−７
実施例１，２９及び１８のエステルを用いて、参考例２
（２）と同様に反応して、下記の化合物を得た。
（２）と同様に反応して、下記の化合物を得た。
【００６９】
【化１４】
【００７０】
─────────────
─────────── 参考
例 ｐ 収率 ＩＲスペ
クトル， 番
号 （％） νｍ
ａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
─────────────────────
─── ５
２ ８０ ２９４０，１７
２５，１６０５，１５１０
６ ３ ７４
２９００，１７１５，１６００，１５００
７ ４
７６ ２９２５，１７２０，１６
０５，１５０５ ─────
───────────────────。
─────────── 参考
例 ｐ 収率 ＩＲスペ
クトル， 番
号 （％） νｍ
ａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
─────────────────────
─── ５
２ ８０ ２９４０，１７
２５，１６０５，１５１０
６ ３ ７４
２９００，１７１５，１６００，１５００
７ ４
７６ ２９２５，１７２０，１６
０５，１５０５ ─────
───────────────────。
【００７１】参考例８−１２
相当するピペリジニル脂肪酸誘導体を用いて、参考例２
（２）と同様に反応して下記の化合物を得た。
（２）と同様に反応して下記の化合物を得た。
【００７２】
【化１５】
【００７３】
─────────────────────
─────────── 参考例 （Ｒ１
）ｍ （Ｒ２）ｎ 収率 ＩＲ
スペクトル， 番
号
（％） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
─────────────
───────────────────
８ Ｈ Ｈ
５５ ２９３０，２８３０，１７２５
，１６０５，１４９０ ９
Ｈ ４−Ｃｌ ７９
２９３０，２８３０，１７２５，１６０５，１４９
５ １０ Ｈ
４−Ｆ ８７ ２９２０，２８
３０，１７２５，１６０５，１５１０ １１
Ｈ ４−ＣＨ３
７３ ２９３０，１８３０，１７２５，１
６０５，１５１５ １２ ４−Ｆ
４−Ｆ ３２ ２９２
０，２８２０，１７２５，１６０５，１５１０
─────────────────────────
───────。
─────────── 参考例 （Ｒ１
）ｍ （Ｒ２）ｎ 収率 ＩＲ
スペクトル， 番
号
（％） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
─────────────
───────────────────
８ Ｈ Ｈ
５５ ２９３０，２８３０，１７２５
，１６０５，１４９０ ９
Ｈ ４−Ｃｌ ７９
２９３０，２８３０，１７２５，１６０５，１４９
５ １０ Ｈ
４−Ｆ ８７ ２９２０，２８
３０，１７２５，１６０５，１５１０ １１
Ｈ ４−ＣＨ３
７３ ２９３０，１８３０，１７２５，１
６０５，１５１５ １２ ４−Ｆ
４−Ｆ ３２ ２９２
０，２８２０，１７２５，１６０５，１５１０
─────────────────────────
───────。
【００７４】参考例１３−１４
相当する１−（ジフェニルメトキシ）−２−クロルエタ
ンと相当するピペリジニル酢酸エチルエステルを用いて
、参考例２（１）と同様に反応して下記の化合物を得た
。
ンと相当するピペリジニル酢酸エチルエステルを用いて
、参考例２（１）と同様に反応して下記の化合物を得た
。
【００７５】
【化１６】
【００７６】
─────────────────────
─────────── 参考例 （Ｒ１
）ｍ （Ｒ２）ｎ 収率 ＩＲ
スペクトル， 番
号
（％） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
─────────────
───────────────────
１３ Ｈ ４−Ｆ
５２ ２９２５，２８００，１７２５
，１６０５，１５００ １４
４−Ｆ ４−Ｆ ６５
２９２５，２８００，１７３０，１６０５，１
５１０ ──────────────────
──────────────。
─────────── 参考例 （Ｒ１
）ｍ （Ｒ２）ｎ 収率 ＩＲ
スペクトル， 番
号
（％） νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
─────────────
───────────────────
１３ Ｈ ４−Ｆ
５２ ２９２５，２８００，１７２５
，１６０５，１５００ １４
４−Ｆ ４−Ｆ ６５
２９２５，２８００，１７３０，１６０５，１
５１０ ──────────────────
──────────────。
【００７７】参考例１５
４−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチ
ル］ピペリジデン］−２−ブテン酸エチルエステル１−
［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］
−４−ピペリドン及びジエチルホスホノクロトン酸エチ
ルを用いて、実施例１（１）と同様に反応して、収率９
０％で目的物を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９４０，２８００，１７００，１６３５，１６０５，１
５００。
ル］ピペリジデン］−２−ブテン酸エチルエステル１−
［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］
−４−ピペリドン及びジエチルホスホノクロトン酸エチ
ルを用いて、実施例１（１）と同様に反応して、収率９
０％で目的物を得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９４０，２８００，１７００，１６３５，１６０５，１
５００。
【００７８】参考例１６
４−ピペリジニル酪酸エチルエステル
（１）１−ベンジル−４−ピペリジデン−２−ブテン酸
エチルエステル テトラヒドロフラン４ｍｌ中に窒素気流中で、水素化ナ
トリウム（５０％油性）０．５８３ｇを加えた。水冷却
下、４−ジエチルホスホノクロトン酸エチルエステル３
．０４ｇ のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を滴下した
。３０分間撹拌後、氷冷却し、０℃に保ちながら、１−
ベンジル−４−ピペリドン１．８４ｇ のテトラヒドロ
フラン２ｍｌ溶液を３０分間で滴下した。０℃で１時間
撹拌後、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮し、得られる
残留物を酢酸エチルで抽出して、水洗した。溶媒留去し
て得られた赤褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出して
目的物の淡黄色油状物０．８１ｇ （収率２９％）を得
た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９５０，２８００，１７００，１６４０，１６１０ 。 （２）４−ピペリジニル酪酸エチルエステルエタノール
３０ｍｌ中に１０％パラジウム炭素０．８ｇ及び１−ベ
ンジル−４−ピペリジデン−２−ブテン酸エチルエステ
ル１．６０ｇ を加え、水素４気圧中、室温で２時間撹
拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して得
られる残留物を減圧蒸留して、沸点１４０ ℃／６ｍｍ
Ｈｇを有する目的物を無色液体として０．７ｇ（収率６
３％）得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２０，１７２５。
エチルエステル テトラヒドロフラン４ｍｌ中に窒素気流中で、水素化ナ
トリウム（５０％油性）０．５８３ｇを加えた。水冷却
下、４−ジエチルホスホノクロトン酸エチルエステル３
．０４ｇ のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を滴下した
。３０分間撹拌後、氷冷却し、０℃に保ちながら、１−
ベンジル−４−ピペリドン１．８４ｇ のテトラヒドロ
フラン２ｍｌ溶液を３０分間で滴下した。０℃で１時間
撹拌後、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮し、得られる
残留物を酢酸エチルで抽出して、水洗した。溶媒留去し
て得られた赤褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出して
目的物の淡黄色油状物０．８１ｇ （収率２９％）を得
た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９５０，２８００，１７００，１６４０，１６１０ 。 （２）４−ピペリジニル酪酸エチルエステルエタノール
３０ｍｌ中に１０％パラジウム炭素０．８ｇ及び１−ベ
ンジル−４−ピペリジデン−２−ブテン酸エチルエステ
ル１．６０ｇ を加え、水素４気圧中、室温で２時間撹
拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して得
られる残留物を減圧蒸留して、沸点１４０ ℃／６ｍｍ
Ｈｇを有する目的物を無色液体として０．７ｇ（収率６
３％）得た。 ＩＲスペクトル、νｍａｘｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）：２
９２０，１７２５。
【００７９】試験例１
ラットの受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）抑制効果
Ｉ．Ｍｏｔａ［Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７，６８１−６
９９（１９６４）］の方法に従い、卵白アルブミンに対
するラットの抗血清（ＰＣＡ力価２５６倍）を作成し、
これを生理食塩水で４倍に希釈し、各群４匹の雄性ＳＤ
ラット（５周令）背部皮内に０．０５ｍｌ注射して感作
した。４８時間後に本発明化合物を０．５ ％トラガン
ト水溶液に懸濁して経口投与し、投与６０分後に０．４
％卵白アルブミンと１．０ ％とエバンスブルーを含
む生理食塩水混合液５ｍｌ／ｋｇ 体重を尾静脈より注
射し、３０分後にラットを炭酸ガスを用いて致死に至ら
しめ、背部皮内に漏出したエバンスブルーを、Ｈａｒａ
ｄａ等の方法［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．，２
３，２１８−２１９（１９７１）］で測定した。本発明
化合物を含まない対照群の平均色素漏出量と比較して抑
制率を計算した。抑制率は次の計算式により算出した。 抑制率（％）＝（１−Ｂ／Ａ）×１００Ａ：対照群の漏
出色素量 Ｂ：検体投与群の漏出色素量 その結果を次表に示す。 ─────────────────
─────────── 実 施
例 塩 投 与
量 抑制率 化合
物番号 （経口，ｍｇ
／ｋｇ ） （％） ─────
───────────────────────
７ フマル
酸 １２．５
６２
３
．２ ４６
１６ 蓚 酸
３．２ ５
１ １９
蓚 酸 ３．２
６３
０．８ ４３
２０ 蓚
酸 ３．２
６１
０．８ ４９
２１ 蓚
酸 ３．２
７１
０．８ ４１
２９ 蓚 酸
３．２
７６
０．８
６０ ─
─────────────────────────
── 。
Ｉ．Ｍｏｔａ［Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７，６８１−６
９９（１９６４）］の方法に従い、卵白アルブミンに対
するラットの抗血清（ＰＣＡ力価２５６倍）を作成し、
これを生理食塩水で４倍に希釈し、各群４匹の雄性ＳＤ
ラット（５周令）背部皮内に０．０５ｍｌ注射して感作
した。４８時間後に本発明化合物を０．５ ％トラガン
ト水溶液に懸濁して経口投与し、投与６０分後に０．４
％卵白アルブミンと１．０ ％とエバンスブルーを含
む生理食塩水混合液５ｍｌ／ｋｇ 体重を尾静脈より注
射し、３０分後にラットを炭酸ガスを用いて致死に至ら
しめ、背部皮内に漏出したエバンスブルーを、Ｈａｒａ
ｄａ等の方法［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．，２
３，２１８−２１９（１９７１）］で測定した。本発明
化合物を含まない対照群の平均色素漏出量と比較して抑
制率を計算した。抑制率は次の計算式により算出した。 抑制率（％）＝（１−Ｂ／Ａ）×１００Ａ：対照群の漏
出色素量 Ｂ：検体投与群の漏出色素量 その結果を次表に示す。 ─────────────────
─────────── 実 施
例 塩 投 与
量 抑制率 化合
物番号 （経口，ｍｇ
／ｋｇ ） （％） ─────
───────────────────────
７ フマル
酸 １２．５
６２
３
．２ ４６
１６ 蓚 酸
３．２ ５
１ １９
蓚 酸 ３．２
６３
０．８ ４３
２０ 蓚
酸 ３．２
６１
０．８ ４９
２１ 蓚
酸 ３．２
７１
０．８ ４１
２９ 蓚 酸
３．２
７６
０．８
６０ ─
─────────────────────────
── 。
【００８０】試験例２
モルモットの抗原吸入時の気道収縮に対する効果Ｈ．Ｒ
．Ｍｏｒｒｉｓ［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，６７，
１７９−１８４（１９７９）］の方法によりアレルギー
性喘息モデルを作成した。ハートレイ系雄性モルモット
（体重４００−５００ ｇ ）の皮下および腹腔内に、
生理食塩水にとかした卵白アルブミン（Ｓｉｇｍａ社、
ｇｒａｄｅ ５） ５０ｍｇ／ｍｌ 溶液を０．５ｍｌ
ずつ一群５匹に注射し、７日後再び先と同量の卵白ア
ルブミンで追加免疫を施し、更に８日後に実験に用いた
。能動的に感作したモルモットは実験前日に絶食を行な
い、抗原水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を噴霧投与すると、
６分以内に気道収縮による呼吸困難の痙攣症状（喘息症
状）が発現する。被検薬物を経口投与し、６０分後に抗
原吸入し、６分間に喘息症状を発現しないモルモットを
有効と判定し、有効率を求めた。その結果を次表に示す
。 ─────────────────
─────────── 実 施
例 塩 投 与
量 有効率 化合
物番号 （経口，ｍｇ
／ｋｇ ） （％） ─────
───────────────────────
２０ 蓚
酸 ０．１
６０
２９
０．４ ８０
０．１
６０ ────
────────────────────────。
．Ｍｏｒｒｉｓ［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，６７，
１７９−１８４（１９７９）］の方法によりアレルギー
性喘息モデルを作成した。ハートレイ系雄性モルモット
（体重４００−５００ ｇ ）の皮下および腹腔内に、
生理食塩水にとかした卵白アルブミン（Ｓｉｇｍａ社、
ｇｒａｄｅ ５） ５０ｍｇ／ｍｌ 溶液を０．５ｍｌ
ずつ一群５匹に注射し、７日後再び先と同量の卵白ア
ルブミンで追加免疫を施し、更に８日後に実験に用いた
。能動的に感作したモルモットは実験前日に絶食を行な
い、抗原水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を噴霧投与すると、
６分以内に気道収縮による呼吸困難の痙攣症状（喘息症
状）が発現する。被検薬物を経口投与し、６０分後に抗
原吸入し、６分間に喘息症状を発現しないモルモットを
有効と判定し、有効率を求めた。その結果を次表に示す
。 ─────────────────
─────────── 実 施
例 塩 投 与
量 有効率 化合
物番号 （経口，ｍｇ
／ｋｇ ） （％） ─────
───────────────────────
２０ 蓚
酸 ０．１
６０
２９
０．４ ８０
０．１
６０ ────
────────────────────────。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ１ 及びＲ２ は、同一又は異なって、水素
原子、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基、Ｃ１ −Ｃ４アルコ
キシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ３ は、水素原子又
は薬理上許容されるエステル残基を示し、Ａは、二重結
合若しくは三重結合を有してもよいＣ２ −Ｃ８ アル
キレン基を示し、ｍ及びｎは同一又は異なって１乃至３
を示す。）を有するピペリジン脂肪酸誘導体及びその薬
理上許容される塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21275290 | 1990-08-09 | ||
| JP2-212752 | 1990-08-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04364165A true JPH04364165A (ja) | 1992-12-16 |
Family
ID=16627830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3197606A Pending JPH04364165A (ja) | 1990-08-09 | 1991-08-07 | ピペリジン脂肪酸誘導体 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294623A (ja) |
| EP (1) | EP0470686B1 (ja) |
| JP (1) | JPH04364165A (ja) |
| KR (1) | KR920004348A (ja) |
| CN (1) | CN1034501C (ja) |
| AT (1) | ATE138058T1 (ja) |
| CA (1) | CA2038066A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ279786B6 (ja) |
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| GR (1) | GR3020271T3 (ja) |
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| PT (1) | PT97032B (ja) |
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| TW (1) | TW230771B (ja) |
| ZA (1) | ZA911813B (ja) |
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| US5654433A (en) * | 1993-01-26 | 1997-08-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for piperidine derivatives |
| FR2717803B1 (fr) * | 1994-03-25 | 1996-06-21 | Meram Lab | Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
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1992
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1996
- 1996-06-19 GR GR960401650T patent/GR3020271T3/el unknown
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