JPS6231719B2 - - Google Patents

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JPS6231719B2
JPS6231719B2 JP53146949A JP14694978A JPS6231719B2 JP S6231719 B2 JPS6231719 B2 JP S6231719B2 JP 53146949 A JP53146949 A JP 53146949A JP 14694978 A JP14694978 A JP 14694978A JP S6231719 B2 JPS6231719 B2 JP S6231719B2
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JP
Japan
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residue
water
acid
ethyl acetate
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JP53146949A
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JPS5572177A (en
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Kentaro Hirai
Shigeru Matsutani
Teruyuki Ishiha
Itsuo Makino
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はすぐれた向精神作用もしくは中枢作用
を有する新規４，１−ベンゾオキサゼピン類およ
び４，１−ベンゾチアゼピン類に関する。 従来からジアゼパム、メタゼパム、ニトラゼパ
ムなどベンゾジアゼピン骨格を有する各種向精神
薬が広く用いられている。本発明者らは、さらに
有効な向精神作用もしくは中枢作用を有する化合
物を見出すべく鋭意研究した結果、本発明を完成
するにいたつた。 すなわち、本発明は一般式 （式中、Ｄは酸素または硫黄、 Ｒはアルキルまたはα−アミノアルキル、 Ｘはハロゲンまたはニトロ、 Ｙは水素またはハロゲン、 Ｚは水素、アルコキシまたはジアルキルアミノ
アルコキシをそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその塩に関する。とくに
塩としては、製薬上許容しうる非毒性酸付加塩が
好ましい。 酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、炭酸などの無機酸、および酢
酸、シユウ酸、コハク酸、フタル酸、リンゴ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、マンデル酸、ア
スコルビン酸などの有機酸との付加塩を意味す
る。 上記定義を更に詳細に述べれば、ハロゲンと
は、フツ素および塩素などであり、アルキルとは
低級アルキル、さらに詳しくは炭素数１〜３のア
ルキル、たとえばメチル、エチル、プロピルなど
を意味する。アルコキシとは低級アルコキシ、さ
らに詳しくは炭素数１〜３のアルコキシ、すなわ
ち、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシなどの意味する。ジアルキルアミノは、上
述のアルキル基で置換されたアミノを意味し、ジ
アルキルアミノアルコキシは、ジアルキルアミノ
で置換されたアルコキシを意味する。また、α−
アミノアルキルとは、α位がアミノ基で置換され
た上述のアルキルを意味する。 本発明の化合物［］は下記のようにして製造
しうる。 (1) Ｚ＝Ｈ，Ｒ＝アルキルのとき 工程式 ａ （但し、Ｘ，Ｙ，およびＤは前記と同意義を有
し、Ｔは水素またはアルキルをそれぞれ表わ
す。） （第一工程） 化合物［］にアルカノイルヒドラジンを作用
することにより達成しうる。本反応は、通常のア
ミドラゾン形成反応と同様にして行ないうるが、
一般には適当な溶媒（例えば、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミド）中冷却下〜室温下で行な
う。 （第二工程） 本反応は、酸との加熱により容易に進行する。
酸としては酢酸、プロピオン酸、安息香酸などを
用いるのが好ましい。かくしてトリアゾロ縮合環
が形成される。 (2) Ｚ＝Ｈ，Ｒ＝α−アミノアルキルのとき 工程式 ｂ （但し、Ｘ，Ｙ，Ｄ，およびＴは前記と同意
義） （第一工程） 工程式ａで製造しうる化合物［1a］にＮ−ブロ
モスクシンイミド（NBSと称す）を作用すること
により達成しうる。溶媒として四塩化炭素を用
い、還流下に反応を進めるのが好ましい。NBSの
代わりにＮ−ブロモアセトアミドを用いてもよ
い。 （第二工程） 第一工程で得た化合物（）にアジ化ナトリウ
ムを作用させてアジ化物とした後、還元すること
により達成しうる。還元反応は、塩化第一スズを
触媒として、塩酸または水酸化ナトリウムを作用
することにより容易に進行する。 また、化合物［］に液体アンモニア中、冷却
下にナトリウムアミドまたはカリウムアミドを作
用させることによつても目的とする化合物［
ｂ］を得ることができる。 工程式 ｃ （但し、ＸおよびＹは前記と同意義；Ｗはハロ
ゲン、Z1はアルコキシまたはジアルキルアミノア
ルコキシをそれぞれ表わす。） 本工程は、ベンゾフエノン体（）に、ヨウ化
カリウムおよび塩基の存在下、エタノールなどの
アルコール類を作用することにより達成しうる。
原料物質（）は、たとえば特開昭52−83469な
どに記載されている。塩基としては、金属ナトリ
ウムまたは水素化ナトリウムが好ましい。本反応
は加熱還流下に実施される。 本発明の化合物［］は、すぐれた向精神作用
もしくは中枢作用を有する。表１に抗ペンチレン
テトラゾール試験および回転棒試験の結果を
ED50値で示す。 【表】 試験動物：マウス
表１に示されるように、本発明の化合物［］
は公知のメダゼパムおよびジアゼパムにまさると
もおとらない向精神作用もしくは中枢作用を有
し、鎮静薬、催眠薬、筋弛緩薬、抗痙攣薬、自律
神経調整薬などとして、精神科領域における各種
疾患に広く適用しうる。 本発明の化合物［］は、ヒトまたは他の動物
に経口的に、または非経口的に投与しうる。特に
薬理上許容しうる塩（たとえばコハク酸塩など）
は、水溶液として、静注、筋注、もしくは皮下注
射などによつて投与しうる。化合物［］は、溶
液としてアンプルに封入しておくこともできる
が、結晶、微結晶、凍結乾燥物などとしてアンプ
ルまたはバイアル中に保存し、用時溶解して用い
てもよい。この際、安定剤を添加しておいてもよ
い。 また、化合物［］は希釈剤（たとえば、デン
プン、シヨ糖、乳糖、炭酸カルシウム、カオリン
など）、増量剤（たとえば、乳糖、デンプン、炭
酸カリウム、リン酸カルシウム、カオリン、ベン
トナイト、タルクなど）、滑沢剤（たとえば、ス
テアリン酸、安息香酸ナトリウムなど）などの製
薬成分を添加して、粉末、錠剤、顆粒剤、カプセ
ル、ドライシロツプ、懸濁剤、乳剤などに成型し
て投与することもできる。 化合物［］をヒトの成人に投与する場合に
は、通常、経口投与で約１〜約40mgの日用量で、
１日１回、または２〜３回に分けて投与するのが
よい。しかし、使用目的、患者の状態、病歴、年
令などにより、適宜増量あるいは減量するのが好
ましい。 以下に実施例を示して本発明の態様を明らかに
する。 実施例 １ １−メチル−６−（２−クロロフエニル）−８−
クロロ−4H，6H−（１，２，４）トリアゾロ
［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピンの
製造 (1) 化合物１ 5.4ｇをクロロアセチルクロリド
2.0mlおよび無水ベンゼン100mlの混液に溶か
し、油浴上４時間加熱還流した後、減圧下で溶
媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄する
と、化合物２の粗結晶6.8ｇ（収率97.8％）を
得る。これを酢酸エチルから再結晶する。 mp.160〜161.5℃ 元素分析 C15H10O2NCl3として： 計算値（％）：Ｃ，52.58；Ｈ，2.94；
Ｎ，4.09；Cl，31.05 実測値（％）：Ｃ，52.50；Ｈ，2.83；
Ｎ，4.10；Cl，30.97 (2) 化合物２ 4.0ｇ（11.67ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド50mlに溶かし、０℃の冷却後、
水素化ホウ素ナトリウム432mg（11.7ミリモ
ル）の塊を撹拌下に加え、内温０〜５℃で２時
間撹拌を続ける。反応混液を水500ml中に注
ぎ、1N塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去
する。残渣4.1ｇをエーテル30mlで洗浄すると
化合物３の純結晶2.9ｇを得る。エーテル洗浄
液から更に化合物３ 639mgを得る（総収率88
％）。これを酢酸エチルから再結晶する。 mp.154〜155℃ 元素分析 C15H12O2NCl3として 計算値（％）：Ｃ，52.27；Ｈ，3.51；
Ｎ，4.06；Cl，30.87 実測値（％）：Ｃ，52.38；Ｈ，3.44；
Ｎ，4.03；Cl，30.57 (3) 化合物３ 2.9ｇ（8.4ミリモル）を無水イソ
プロパノール1000mlに溶かし、これをナトリウ
ム540mg（23ミリモル）にイソプロパノール50
ml沸騰溶液に滴下し、１時間加熱還流した後、
約50mlまで濃縮する。残渣を水100mlで希釈
し、濃塩酸で酸性とする。析出した結晶を濾取
し、水洗し、クロロホルムに溶かし、乾燥後溶
媒を留去する。残渣をエーテルで洗浄すると、
化合物４2.0ｇ（収率80.9％）を得る。これを
アクセトンから再結晶する。 mp.236〜237℃ IR：νＮｕｊｏｌ ｎａｘ3200，3050，1670，1580cm-1 元素分析 C15H11O2NCl2として： 計算値（％）：Ｃ，58.46；Ｈ，3.60；
Ｎ，4.54；Cl，23.01 実測値（％）：Ｃ，58.39；Ｈ，3.62；
Ｎ，4.62；Cl，23.31 (4) 化合物４ 914mg（2.97ミリモル）、五硫化リ
ン1.516ｇ（6.82ミリモル）、および炭酸水素ナ
トリウム572mg（6.8ミリモル）をジグライム40
mlに溶かし、油浴上100℃で２時間加熱撹拌し
た後、これを水600mlに注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒を
留去する。得られた淡黄色の結晶1.762ｇをク
ロマトグラフイー処理（シリカゲル／塩化メチ
レン）すると化合物５ 926mg（収率96.3％）
を得る。 mp.159〜160℃ MSスペクトル：ｍ／ｅ＝323 IR：νＮｕｊｏｌ ｎａｘ3180，1580，1530，1120cm-1 元素分析 C15H11ONSClとして： 計算値（％）：Ｃ，55.56；Ｈ，3.42；
Ｎ，4.32；Ｓ，9.89：Cl，21.87 実測値（％）：Ｃ，55.58；Ｈ，3.36；
Ｎ，4.25；Ｓ，9.80；Cl，22.12 (5) 化合物５ 894mg（2.8ミリモル）およびアセ
チルヒドラジン600mg（8.1ミリモル）をクロロ
ホルム30mlに溶かし、室温で２時間撹拌する。
析出した結果を濾取し、少量の酢酸エチルで洗
うと、化合物６ 1.005ｇを得る。 (6) 化合物６ 1.5ｇを酢酸20mlに溶かし、２時
間加熱還流した後、減圧下で溶媒留去する。残
渣を水に溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液
で弱アルカリ性とし、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒を留去
する。残渣を少量のエーテルで洗浄すると、化
合物７ 1.272ｇ（収率89.2％）を得る。 mp.229℃ NMR：δCDCl32.3（ｓ，3H），4.47，5.19
（AB，Ｊ＝13Hz，2H），5.62（ｓ，1H） 元素分析 C17H13ON3Cl2として 計算値（％）：Ｃ，58.97；Ｈ，3.78；
Ｎ，12.14；Cl，20.84 実測値（％）：Ｃ，58.96；Ｈ，3.78；
Ｎ，12.42；Cl，20.25 実施例 ２ 化合物５ 32mgおよびアセチルヒドラジン53mg
をピリジン３mlに溶かし、油浴上２時間加熱還流
し、減圧下で溶媒を留去する。残渣を薄層クロマ
トグラフイー処理（シリカゲル／酢酸エチル）す
ると、化合物７ 24mgを得る（収率70.2％）。 実施例 ３ １−アミノメチル−６−（２−クロロフエニ
ル）−８−クロロ−4H，6H−（１，２，４）ト
リアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキ
サゼピンの製造 (1) 化合物７ 2.0ｇ（5.8ミリモル）を四塩化炭
素100mlに溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド
1.1ｇ（6.2ミリモル）およびAIBN（２，2′−ア
ゾビスイソブチロニトリル）２mgを加え、油浴
上20分間加熱撹拌する。析出物を濾去し、濾液
に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて振盪
し、水洗し、乾燥した後、溶媒を留去する。残
渣をクロマトグラフイー（シリカゲル／酢酸エ
チル）で処理すると、化合物８ 505mg（収率
20％）を得る。 NMR：δCDCl34.78（ABq，Ｊ＝13Hz，
2H），4.80（ABq，Ｊ＝13Hz，2H），5.57
（ｓ，1H） (2) 化合物８ 146mg（0.34ミリモル）およびア
ジ化ナトリウム44mg（0.68ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド３mlに溶かし、油浴上、８時間
加熱還流した後、水30mlを加えて希釈し、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した
後、溶媒を留去する。残渣を薄層クロマトグラ
フイー処理（シリカゲル／酢酸エチル）して精
製すると化合物９ 41mgを得る。 IR：νＣＨＣｌ ３ｎａｘ2090cm-1 NMR：δCDCl 34.78（ABq，Ｊ＝12Hz，
2H），4.83（ABq，Ｊ＝14Hz，2H），5.60
（ｓ，1H） (3) 化合物９ 40mgをエタノール２mlに溶かし、
これに、０℃で塩化第一スズ二水和物50mgを
1N水酸化ナトリウム水溶液１mlに溶かして加
えた後、室温で２時間撹拌する。反応混液を水
30mlで希釈し、食塩を飽和させた後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した後、
溶媒を留去する。残渣を薄層クロマトグラフイ
ー処理（シリカゲル／酢酸エチル−メタノール
（20：５））とすると化合物10 38mgを得る。 mp.198〜200℃ NMR：δd6-DMSO4.12（brs，2H），4.52，
5.13（AB，Ｊ＝14Hz，2H），5.58（ｓ，1H） MSスペクトル：ｍ／e360 元素分析 C17H14ON4Cl2として 計算値（％）：Ｃ，56.52；Ｈ，3.91；
Ｎ，15.51；Cl，19.63 実測値（％）：Ｃ，56.40；Ｈ，3.96；
Ｎ，15.68；Cl，19.96 実施例 ４ (1) 化合物５1.8ｇ（5.56ミリモル）をクロロホ
ルム50mlに溶かし、ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチルヒドラジン1.3ｇ（5.82ミリモ
ル）を加え、室温で16時間ついで油浴上加熱還
流下に10時間撹拌し、溶媒を減圧留去する。残
渣をエーテル20mlに溶かし、不溶物を濾去し、
濾液を蒸発乾固する。得られた油状物2.5ｇを
薄層クロマトグラフイー（シリカゲル／酢酸エ
チル）で精製すると、化合物11 2.0ｇ（収率
73％）を泡状物として得る。 NMR：δCDCl35.00（ｓ，2H），5.60（ｓ，
1H），4.35＋5.12（ABq，Ｊ＝12Hz，2H），
4.57＋4.90（ABq，Ｊ＝14Hz，2H） (2) 化合物11 2.0ｇを30％臭化水素酸−酢酸40
mlに溶かし、室温で20時間撹拌し、無水エーテ
ル200mlを加える。析出した結晶を濾取し、エ
ーテルで洗浄する。得られた結晶の一部、253
mgをクロロホルムおよび５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の混液に加えて充分振盪する。有機層
を分取し、水洗し、乾燥した後、溶媒を留去す
ると化合物10189mgを得る。 これをクロロホルム−エーテルから再結晶す
る。 実施例 ５ １−メチル−６−（２−クロロフエニル）−８−
クロロ−4H，6H−（１，２，４）トリアゾロ
［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピンの製
造 (1) 化合物１ 53.2ｇテトラヒドロフラン115ml
に溶かし、水酸化ホウ素ナトリウム19.6ｇをテ
トラヒドロフラン450mlおよび水75mlに溶かし
た溶液を室温撹拌下に加え、同温で４日間撹拌
を続けた後、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを
濃塩酸で分解し、クロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗し、乾燥した後、溶媒留去する。残
渣をｎ−ヘキサンから結晶化すると、化合物12
49.02ｇ（収率91.5％）を得る。これをエー
テル−ｎ−ヘキサンから再結晶する。 mp.101〜104℃ (2) 化合物12 40.2ｇ（0.15モル）をエタノール
240ml、水30ml、二硫化炭素30mlおよび水酸化
カリウム14.4ｇ（0.257モル）の混合溶液に加
え、18時間還流し、約60mlまで濃縮する。これ
を氷水600ml中に注ぎ、塩酸でPH４〜５に調整
する。析出した結晶を濾取し、水洗すると化合
物13 31.9ｇ（収率65％）を得る。これを塩化
メチレンから再結晶する。 mp.207〜211℃（ｄ） 元素分析：C14H19NS2Cl2として 計算値（％）：Ｃ，51.54；Ｈ，2.78；
Ｎ，4.29；Cl，21.73；Ｓ，19.65 実測値（％）：Ｃ，51.44；Ｈ，2.66，
Ｎ，4.28；Cl，19.70；Ｓ，21.75 (3) 化合物13 31ｇ（0.095モル）を5N水酸化カ
リウム水溶液78mlおよびエタノール600mlに溶
かし、20℃以下で、30％過酸化水素234mlを撹
拌下に滴下し、10℃で１時間撹拌し、ついで室
温で18時間撹拌を続けた後、冷却下に10％塩酸
を加えてPH３〜４に調整する。析出した結晶31
ｇ、亜ニチオン酸ナトリウム2.1ｇ、および20
％水酸化カリウム水溶液210mlの混液を４時間
還流し、冷却下、酢酸で中和し、塩化メチレン
で抽出する。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル／塩化メチレン）処
理すると、化合物14 8.7ｇ（収率31％）を油
状物として得る。 NMR：δCDCl32.25（ｄ，Ｊ＝６Hz，1H），5.74
（ｄ，Ｊ＝６Hz，1H），3.85（br，2H） (4) 化合物14 8.7ｇ（0.0306モル）をエーテル
174mlに溶かし、冷却撹拌下に、クロロアセチ
ルクロリド4.5ml、ついで2N水酸化ナトリウム
水溶液50mlを滴下する。エーテル層を分取し、
乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル／塩化メチレン）
処理する。２番目の画分より得られた残渣をエ
ーテルより結晶化、さらに再結晶させると、化
合物15 2.65ｇ（収率27％）を無色針状晶とし
て得る。 mp.214〜217℃ 元素分析：C15H11NCl2OSとして 計算値（％）：Ｃ，55.57：Ｈ，3.42；
Ｎ，4.32；Cl，21.87；Ｏ，4.93；Ｓ，9.89 実測値（％）：Ｃ，55.49；Ｈ，3.40；
Ｎ，4.30；Cl，21.87；Ｏ，4.81；Ｓ，9.86 (5) 化合物15 1.744ｇをジグライム40mlに溶か
し、五硫化リン1.29ｇおよび炭酸水素ナトリウ
ム0.924ｇを加え、100℃で２時間撹拌し、これ
を水100ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮する。
残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル／塩化メチレン）処理した後、エーテルから
結晶化させると、化合物16 0.63ｇ（収率81
％）を無色プリズム晶として得る。 mp.206〜210℃（ｄ） 元素分析：C15H11NCl2S2として 計算値（％）：Ｃ，52.95；Ｈ，3.26；
Ｎ，4.12；Cl，20.84；Ｓ，18.84 実測値（％）：Ｃ，53.08；Ｈ，3.26；
Ｎ，4.04；Cl，20.36；Ｓ，18.56 (6) 化合物16 0.57ｇ（1.68モル）をクロロホル
ム30mlに溶かし、アセチルヒドラジン740mg
（10.6モル）を加え、室温下で３日間撹拌する
と粗製の化合物17 608mgを得る。 NMR：δDMSO1.77（ｓ，3H），3.30（br，2H） (7) 化合物17 0.4ｇ（1.05ミリモル）を酢酸８
mlに溶かし、２時間還流した後、冷却下に水酸
化ナトリウム水溶液を加えてPH7.5〜８に調整
し、ついでクロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥し、溶媒を減圧濃縮する。残渣をエ
タノールから結晶化させると、化合物18 0.27
ｇ（収率71％）を得る。これを酢酸エチルから
再結晶させると無色プリズム晶を得る。 mp.286〜288℃（ｄ） 元素分析：C17H13N3Cl2Sとして 計算値（％）：Ｃ，56.36；Ｈ，3.62；
Ｎ，11.60；Cl，19.57；Ｓ，8.85 実測値（％）：Ｃ，56.48；Ｈ，3.56；
Ｎ，11.60；Cl，19.33；Ｓ，8.78 実施例 ６ １−メチル−６−（２−クロロフエニル）−６−
メトキシ−８−クロロ−4H，6H−（１，２，
４）トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベン
ゾオキサゼピンの製造 (1) 化合物19（特開昭52−83469に記載の方法に
より製造）15ｇおよびギ酸（78〜80％）70mlを
油浴上５時間加熱還流し、減圧下で蒸発乾固す
る。残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
びクロロホルムを加え、有機層を分取し、水
洗、乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残渣17
ｇをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル／
酢酸エチル−メタノール（30：５））処理する
と、化合物20 7.7ｇを得る。 mp.154〜155℃ IR：νＮｕｊｏｌ ｎａｘ1680，1580cm-1 元素分析：C16H11ON3Cl2として 計算値（％）：Ｃ，57.85；Ｈ，3.34；
Ｎ，12.65；Cl，21.35 実測値（％）：Ｃ，57.72；Ｈ，3.19；
Ｎ，12.67；Cl，21.06 (2) 化合物20 4.1ｇをキシレン20mlに溶かし、
125℃でパラホルムアルデヒド５ｇを加え、５
時間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣を
クロロホルムに溶かし、不溶物を濾去する。濾
液を減圧乾固し、得られた残渣4.6ｇをクロマ
トグラフイー（シリカゲル／酢酸エチル−メタ
ノール（30：5v／ｖ））処理すると、化合物21
3.3ｇを得る。 mp.196.5〜197℃ IR：νＮｕｊｏｌ ｎａｘ3180，1675，1585cm-1 NMR：δCDCl32.17（ｓ，3H），4.42（ABq，Ｊ
＝14Hz，2H） 元素分析：C17H13O2N3Cl2として 計算値（％）：Ｃ，56.37；Ｈ，3.62；
Ｎ，11.62；Cl，19.57 実測値（％）：Ｃ，56.54：Ｈ，3.59；
Ｎ，11.47；Cl，19.65 (3) 化合物21 3.3ｇ（9.1ミリモル）に塩化チオ
ニル５mlを加え、60℃で1.5時間撹拌し、ベン
ゼン150mlで希釈した後、減圧濃縮する。この
操作を２回繰り返して過剰の試薬を留去した
後、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び酢酸エチルを加える。有機層を水洗し、乾燥
した後、溶媒を留去する。残渣3.4ｇをクロマ
トグラフイー（シリカゲル／酢酸エチル−メタ
ノール（20：５））処理すると、化合物22 3.1
ｇ（収率89.3％）を得る。 NMR：δCDCl32.20（ｓ，3H）．4.47（ABq，
Ｊ＝13Hz，2H） （別法） 化合物19 2.5ｇを乾燥ジメチルホルムアミ
ド25mlに溶かし、−５℃でクロロアセチルクロ
リド1.8mlを撹拌下に加え、２時間撹拌した
後、室温で、さらに４時間撹拌する。析出した
結晶を濾取し、エーテルで洗浄する。この結晶
9.1ｇを氷酢酸100mlに溶かし、酢酸ナトリウム
3.6ｇを加え、油浴上１時間加熱還流し、減圧
下で乾固する。残渣に５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて弱アルカリ性とし、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留
去し、得られたアメ状残渣をクロマトグラフイ
ー（シリカゲル／酢酸エチル−メタノール
（20：3v／ｖ））処理すると化合物22 5.9ｇ
（収率60.9％）を得る。 (4) 化合物22 1.5ｇ（3.9ミリモル）およびヨウ
化カリウム981mg（5.9ミリモル）を乾燥メタノ
ール40mlに溶かし、油浴上30分間加熱還流した
後、室温撹拌下に、金属ナトリウム140mg（６
ミリモル）の乾燥メタノール30ml溶液をゆつく
りと滴下して５時間撹拌を続ける。減圧下で溶
媒を留去し、残渣に水および酢酸エチルを加
え、有機層を水洗し、乾燥した後、溶媒を留去
する。残渣1.45ｇをクロマトグラフイー（シリ
カゲル／酢酸エチル−メタノール（20：2v／
ｖ））処理すると、化合物23 1.2ｇ（収率81
％）を得る。 mp.188〜189℃ NMR：δCDCl32.53（ｓ，3H），2.97（ｓ，
3H），4.68，5.08（AB，Ｊ＝14Hz，2H） 実施例 ７ １−メチル−６−（２−クロロフエニル）−６−
｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ｝−
８−クロロ−4H，6H−（１，２，４）トリア
ゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼ
ピンの製造 化合物22およびヨウ化カリウムをアセトンに懸
濁し、１時間還流したのち、減圧濃縮する。残渣
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥し
たのち、溶媒を留去する。残渣にＮ，Ｎ−ジメチ
ルエタノールアミン、50％水素化ナトリウム鉱油
懸濁液およびジメチルホルムアミドを加え、１時
間撹拌したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲ
ル／メタノールによるカラムクロマトグラフイー
に付し、標記化合物24を得る。収率38.5％。 mp.170〜173℃。 実施例 ８〜12 同様にして下記化合物を製造しうる。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｄは酸素または硫黄、 Ｒはアルキルまたはα−アミノアルキル、 Ｘはハロゲンまたはニトロ、 Ｙは水素またはハロゲン、 Ｚは水素、アルコキシまたはジアルキルアミノ
    アルコキシをそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその塩。
JP14694978A 1978-11-27 1978-11-27 4,1-benzoxazepine or 4,1-benzothiazepine Granted JPS5572177A (en)

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