JPH04364198A - ５’−ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体 - Google Patents
５’−ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体Info
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- JPH04364198A JPH04364198A JP3190790A JP19079091A JPH04364198A JP H04364198 A JPH04364198 A JP H04364198A JP 3190790 A JP3190790 A JP 3190790A JP 19079091 A JP19079091 A JP 19079091A JP H04364198 A JPH04364198 A JP H04364198A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５’−ホスファチジル
−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性塩、お
よびそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。さらに
詳しくは、本発明は、
−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性塩、お
よびそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。さらに
詳しくは、本発明は、
【化１】（ただし式中、Ｒ１ は長鎖飽和アシル基、Ｒ
２ は長鎖不飽和アシル基を示す）またはそれらを有効
成分とする抗腫瘍剤に関する。
２ は長鎖不飽和アシル基を示す）またはそれらを有効
成分とする抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヌクレオシド系抗腫瘍剤は、種々の型の
腫瘍細胞の化学療法に有用な薬剤として従来から広く臨
床に応用されてきた。しかしながら、化学療法剤として
の応用において、いくつかの問題点が指摘されている。 すなわち、これらヌクレオシド系抗腫瘍剤は、その作用
機作として５’−リン酸化されて活性を発現するもので
あり、また加リン酸分解、脱アミノ化等の不活化を受け
急速に不活性な物質に分解されやすいこと、腫瘍細胞が
これら抗腫瘍剤に抵抗性を有するようになること、急速
に分裂しつつある正常細胞に対しても毒性を表すことな
ど種々の欠点があった。
腫瘍細胞の化学療法に有用な薬剤として従来から広く臨
床に応用されてきた。しかしながら、化学療法剤として
の応用において、いくつかの問題点が指摘されている。 すなわち、これらヌクレオシド系抗腫瘍剤は、その作用
機作として５’−リン酸化されて活性を発現するもので
あり、また加リン酸分解、脱アミノ化等の不活化を受け
急速に不活性な物質に分解されやすいこと、腫瘍細胞が
これら抗腫瘍剤に抵抗性を有するようになること、急速
に分裂しつつある正常細胞に対しても毒性を表すことな
ど種々の欠点があった。
【０００３】一方、前記ヌクレオシド系抗腫瘍剤の毒性
等の欠点を改善する目的でプロドラツグとして種々の化
合物が化学的に合成されてきた。このような経過から、
抗腫瘍作用（細胞毒性）を有するリン脂質・ヌクレオシ
ド誘導体を合成する試みがなされ、シトシンアラビノシ
ド（ａｒａ−Ｃ）・リン脂質誘導体が合成されて、ある
程度の効果が認められていた〔Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ
ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，６１９
（１９８０）６１９−６３１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，１９８２，２５，１３２２−１３２９〕。
等の欠点を改善する目的でプロドラツグとして種々の化
合物が化学的に合成されてきた。このような経過から、
抗腫瘍作用（細胞毒性）を有するリン脂質・ヌクレオシ
ド誘導体を合成する試みがなされ、シトシンアラビノシ
ド（ａｒａ−Ｃ）・リン脂質誘導体が合成されて、ある
程度の効果が認められていた〔Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ
ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，６１９
（１９８０）６１９−６３１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，１９８２，２５，１３２２−１３２９〕。
【０００４】さらに、悪性腫瘍の治療においては、腫瘍
細胞のリンパ系による転移が大きな問題である。しかし
、従来の抗腫瘍剤で、リンパ系への移行性に優れるもの
は知られていない。従って、エマルジョン化、リポソー
ム化等の製剤的手法を用いて、抗腫瘍剤をリンパ系に選
択的に移行させる試みが種々行われているが、実用に到
っていない。
細胞のリンパ系による転移が大きな問題である。しかし
、従来の抗腫瘍剤で、リンパ系への移行性に優れるもの
は知られていない。従って、エマルジョン化、リポソー
ム化等の製剤的手法を用いて、抗腫瘍剤をリンパ系に選
択的に移行させる試みが種々行われているが、実用に到
っていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上述したようなリン脂
質・ヌクレオシド誘導体は化学的合成法で合成されてい
るがために、その合成には多段階反応工程を必要とし、
従って収率も低くしかも工程も煩雑であった。また、そ
のためにリン脂質・ヌクレオシド誘導体のヌクレオシド
残基成分としてシトシンアラビノシドの例しかなく、従
ってその抗腫瘍剤としての効果も、終局的にはシトシン
アラビノシド（ａｒａ−Ｃ：１−β−アラビノフラノシ
ルシトシン）としての効果しかなく、シトシンアラビノ
シドに伴う毒性等の欠点は改善されなかった。
質・ヌクレオシド誘導体は化学的合成法で合成されてい
るがために、その合成には多段階反応工程を必要とし、
従って収率も低くしかも工程も煩雑であった。また、そ
のためにリン脂質・ヌクレオシド誘導体のヌクレオシド
残基成分としてシトシンアラビノシドの例しかなく、従
ってその抗腫瘍剤としての効果も、終局的にはシトシン
アラビノシド（ａｒａ−Ｃ：１−β−アラビノフラノシ
ルシトシン）としての効果しかなく、シトシンアラビノ
シドに伴う毒性等の欠点は改善されなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】このような欠点を解決す
るための一手段としては、シトシンアラビノシド以外の
ヌクレオシド化合物を使用すればよいのであるが、それ
らのリン脂質・ヌクレオシド誘導体を化学的に合成する
には多段階の合成工程を必要とし、反応条件も設定し難
く、合成は実質上困難であつた。
るための一手段としては、シトシンアラビノシド以外の
ヌクレオシド化合物を使用すればよいのであるが、それ
らのリン脂質・ヌクレオシド誘導体を化学的に合成する
には多段階の合成工程を必要とし、反応条件も設定し難
く、合成は実質上困難であつた。
【０００７】本発明者らは、このような欠点を有する合
成法を改善し、新たなリン脂質・ヌクレオシド誘導体を
合成し、前記公知の抗腫瘍剤よりもすぐれた物質を得よ
うとして研究を重ねた結果、先にグリセロリン脂質とヌ
クレオシドをホスホリパーゼＤの存在下反応させること
により、ヌクレオシドの一級アルコール基とグリセロリ
ン脂質とが簡便に反応することを見出し、新規リン脂質
・ヌクレオシド誘導体を得た（特開昭６１−２３６７９
７）。
成法を改善し、新たなリン脂質・ヌクレオシド誘導体を
合成し、前記公知の抗腫瘍剤よりもすぐれた物質を得よ
うとして研究を重ねた結果、先にグリセロリン脂質とヌ
クレオシドをホスホリパーゼＤの存在下反応させること
により、ヌクレオシドの一級アルコール基とグリセロリ
ン脂質とが簡便に反応することを見出し、新規リン脂質
・ヌクレオシド誘導体を得た（特開昭６１−２３６７９
７）。
【０００８】この新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体は
前記したような、従来のヌクレオシド系抗腫瘍剤のもつ
種々の欠点は改善されたのであるが、しかしながら、上
記特許公開公報に具体的に開示されているような、グリ
セロール部の１，２位に同一の長鎖アシル基を有する５
’−ホスファチジル・ヌクレオシドは、水に対する溶解
性が悪く、注射剤としての医薬品としては、なお好まし
くない欠点を有しているものであった。また、注射剤と
して用いた場合、リンパ系への移行性も充分ではなかっ
た。
前記したような、従来のヌクレオシド系抗腫瘍剤のもつ
種々の欠点は改善されたのであるが、しかしながら、上
記特許公開公報に具体的に開示されているような、グリ
セロール部の１，２位に同一の長鎖アシル基を有する５
’−ホスファチジル・ヌクレオシドは、水に対する溶解
性が悪く、注射剤としての医薬品としては、なお好まし
くない欠点を有しているものであった。また、注射剤と
して用いた場合、リンパ系への移行性も充分ではなかっ
た。
【０００９】本発明者らは、注射剤として有用なリンパ
移行性及び水溶性に優れた性質を有するリン脂質・ヌク
レオシド誘導体を得るために、種々検討を重ねた結果、
予想外にも、グリセロール部の１位に長鎖飽和アシル残
基、２位に長鎖不飽和アシル残基を有するリン脂質・ヌ
クレオシド誘導体が、水溶性が優れておりかつ筋肉内投
与において、優れたリンパ移行性を有し、抗腫瘍剤の注
射剤として有用であることを見出した。本発明は、上記
の知見に基づいて完成されたもので、下記一般式〔Ｉ〕
移行性及び水溶性に優れた性質を有するリン脂質・ヌク
レオシド誘導体を得るために、種々検討を重ねた結果、
予想外にも、グリセロール部の１位に長鎖飽和アシル残
基、２位に長鎖不飽和アシル残基を有するリン脂質・ヌ
クレオシド誘導体が、水溶性が優れておりかつ筋肉内投
与において、優れたリンパ移行性を有し、抗腫瘍剤の注
射剤として有用であることを見出した。本発明は、上記
の知見に基づいて完成されたもので、下記一般式〔Ｉ〕
【００１０】
【化２】
（ただし式中、Ｒ１ 、Ｒ２ は前記と同じ基を示す）
で表される５’−ホスファチジル−５−フルオロウリジ
ン誘導体または無毒性塩ならびにそれらを有効成分とす
る抗腫瘍剤である。
で表される５’−ホスファチジル−５−フルオロウリジ
ン誘導体または無毒性塩ならびにそれらを有効成分とす
る抗腫瘍剤である。
【００１１】まず、本発明の一般式〔Ｉ〕で表される５
’−ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体を得
るために用いられれるグリセロリン脂質としては、例え
ば下記一般式〔ＩＩ〕で表されるホスファチジルコリン
系グリセロリン脂質が挙げられる。
’−ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体を得
るために用いられれるグリセロリン脂質としては、例え
ば下記一般式〔ＩＩ〕で表されるホスファチジルコリン
系グリセロリン脂質が挙げられる。
【００１２】
【化３】
（ただし、式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記と同じ基を
示し、Ｒ３ はトリメチルアンモニオエチル基を示す）
示し、Ｒ３ はトリメチルアンモニオエチル基を示す）
【００１３】さらに一般式〔ＩＩ〕で表されるホスファ
チジルコリン系グリセロリン脂質において、基Ｒ１ は
長鎖飽和アシル基を示すものであり、例えば炭素数１６
〜１８の長鎖飽和アシル基であり、詳細には例えばパル
ミトイルまたはステアロイルである長鎖飽和アシル基で
ある。またＲ２ は長鎖不飽和アシル基であり、例えば
炭素数１６〜２０で不飽和結合が１〜４個を有する長鎖
アシル基であり、詳細には例えば、オレオイル、アラキ
ドノイル、リノレオイルまたはα−またはγ−リノレノ
イルである長鎖不飽和アシル基が挙げられる。
チジルコリン系グリセロリン脂質において、基Ｒ１ は
長鎖飽和アシル基を示すものであり、例えば炭素数１６
〜１８の長鎖飽和アシル基であり、詳細には例えばパル
ミトイルまたはステアロイルである長鎖飽和アシル基で
ある。またＲ２ は長鎖不飽和アシル基であり、例えば
炭素数１６〜２０で不飽和結合が１〜４個を有する長鎖
アシル基であり、詳細には例えば、オレオイル、アラキ
ドノイル、リノレオイルまたはα−またはγ−リノレノ
イルである長鎖不飽和アシル基が挙げられる。
【００１４】具体的にはＲ１ がパルミトイル基、Ｒ２
がオレオイル基で示される１−パルミトイル−２−オ
レオイルホスファチジルコリン、Ｒ１ がパルミトイル
基、Ｒ２ がリノレオイル基で示される１−パルミトイ
ル−２−リノレオイルホスファチジルコリン、Ｒ１ が
ステアロイル基、Ｒ２ がオレオイル基で示される１−
ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリンお
よびＲ１ がステアロイル基、Ｒ２ がリノレオイル基
で示される１−ステアロイル−２−リノレオイルホスフ
ァチジルコリン、Ｒ１ がパルミトイル基、Ｒ２ がア
ラキドノイル基で示される１−パルミトイル−２−アラ
キドノイルホスフチジルコリン、Ｒ１ がステアロイル
基、Ｒ２ がアラキドノイル基である１−ステアロイル
−２−アラキドノイルホスファチジルコリン、Ｒ１ が
パルミトイル基、Ｒ２ がα−リノレノイル基である１
−パルミトイル−２−α−リノレノイルホスファチジル
コリン、Ｒ１ がステアロイル基、Ｒ２ がα−リノレ
ノイル基である１−ステアロイル−２−α−リノレノイ
ルホスファチジルコリンなどの飽和および不飽和長鎖ア
シル基を有するホスファチジルコリンが挙げられる。ま
たこれらのＲ１ およびＲ２ の基を有するホスファチ
ジルコリンは、上記したアシル基に対応する飽和および
不飽和脂肪酸を用いて合成して得たものでもよく、市販
のものを用いてもよい。
がオレオイル基で示される１−パルミトイル−２−オ
レオイルホスファチジルコリン、Ｒ１ がパルミトイル
基、Ｒ２ がリノレオイル基で示される１−パルミトイ
ル−２−リノレオイルホスファチジルコリン、Ｒ１ が
ステアロイル基、Ｒ２ がオレオイル基で示される１−
ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリンお
よびＲ１ がステアロイル基、Ｒ２ がリノレオイル基
で示される１−ステアロイル−２−リノレオイルホスフ
ァチジルコリン、Ｒ１ がパルミトイル基、Ｒ２ がア
ラキドノイル基で示される１−パルミトイル−２−アラ
キドノイルホスフチジルコリン、Ｒ１ がステアロイル
基、Ｒ２ がアラキドノイル基である１−ステアロイル
−２−アラキドノイルホスファチジルコリン、Ｒ１ が
パルミトイル基、Ｒ２ がα−リノレノイル基である１
−パルミトイル−２−α−リノレノイルホスファチジル
コリン、Ｒ１ がステアロイル基、Ｒ２ がα−リノレ
ノイル基である１−ステアロイル−２−α−リノレノイ
ルホスファチジルコリンなどの飽和および不飽和長鎖ア
シル基を有するホスファチジルコリンが挙げられる。ま
たこれらのＲ１ およびＲ２ の基を有するホスファチ
ジルコリンは、上記したアシル基に対応する飽和および
不飽和脂肪酸を用いて合成して得たものでもよく、市販
のものを用いてもよい。
【００１５】また本発明に使用されるヌクレオシドとし
ては、５−フルオロウリジン〔５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒｉ
ｄｉｎｅ；５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆ
ｕｒａｎｏｓｙｌ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ｐｙｒｉ
ｍｉｄｉｎｅ ｄｉｏｎｅ；以下ＦＵＲと略す〕であ
る。
ては、５−フルオロウリジン〔５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒｉ
ｄｉｎｅ；５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆ
ｕｒａｎｏｓｙｌ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ｐｙｒｉ
ｍｉｄｉｎｅ ｄｉｏｎｅ；以下ＦＵＲと略す〕であ
る。
【００１６】さらに一般式〔Ｉ〕で表されるリン脂質・
ヌクレオシド誘導体を得るに当たって、前記のグリセロ
リン質とＦＵＲとを金属イオンの存在下、ホスホリパー
ゼＤを用いて溶媒中で反応せしめることにより得られる
。用いるホスホリパーゼＤとしては、例えばストレプト
ミセス属に属するストレプトミセス・エス・ピー・ＡＡ
５８６（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ・ＡＡ５８
６；ＦＥＲＭＰ−６１００）由来のホスホリパーゼＤ−
Ｐ（特開昭５８−１５２４８１号公報、東洋醸造社製カ
タログ番号Ｐ−３９）が好ましい。
ヌクレオシド誘導体を得るに当たって、前記のグリセロ
リン質とＦＵＲとを金属イオンの存在下、ホスホリパー
ゼＤを用いて溶媒中で反応せしめることにより得られる
。用いるホスホリパーゼＤとしては、例えばストレプト
ミセス属に属するストレプトミセス・エス・ピー・ＡＡ
５８６（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ・ＡＡ５８
６；ＦＥＲＭＰ−６１００）由来のホスホリパーゼＤ−
Ｐ（特開昭５８−１５２４８１号公報、東洋醸造社製カ
タログ番号Ｐ−３９）が好ましい。
【００１７】またその使用量は、ホスファチジルコリン
１ミリモル当りホスホリパーゼＤ１００〜１００，００
０単位、好ましくは５００〜１０，０００単位である。 さらに用いられる溶媒としては、例えば酢酸エチル、ジ
エチルエーテル、ベンゼン等の非プロトン性溶媒または
クロロホルムなどの有機溶媒とｐＨ３〜１０の緩衝液、
好ましくは１００ｍＭＣａＣｌ２を含有する１００ｍＭ
酢酸緩衝液（ｐＨ５．６）の有機溶媒層−水層系溶媒や
ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドと上記緩
衝液との混合溶媒の一層均一系溶媒があげられる。
１ミリモル当りホスホリパーゼＤ１００〜１００，００
０単位、好ましくは５００〜１０，０００単位である。 さらに用いられる溶媒としては、例えば酢酸エチル、ジ
エチルエーテル、ベンゼン等の非プロトン性溶媒または
クロロホルムなどの有機溶媒とｐＨ３〜１０の緩衝液、
好ましくは１００ｍＭＣａＣｌ２を含有する１００ｍＭ
酢酸緩衝液（ｐＨ５．６）の有機溶媒層−水層系溶媒や
ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドと上記緩
衝液との混合溶媒の一層均一系溶媒があげられる。
【００１８】用いられるクロロホルムの量は、ホスファ
チジルコリン１ミリモルに対して、１〜１００ｍｌ、好
ましくは５〜３０ｍｌがよい。さらにまた金属イオン形
成のための水溶性塩類としては、通常塩化カルシウムが
用いられ、その他の金属イオンとしては特開昭５８−１
５２４８１号公報に記載の酵素活性を阻害しないものが
用いられる。使用されるＦＵＲはホスファチジルコリン
に対して１〜１００当量、好ましくは５〜２０当量であ
る。
チジルコリン１ミリモルに対して、１〜１００ｍｌ、好
ましくは５〜３０ｍｌがよい。さらにまた金属イオン形
成のための水溶性塩類としては、通常塩化カルシウムが
用いられ、その他の金属イオンとしては特開昭５８−１
５２４８１号公報に記載の酵素活性を阻害しないものが
用いられる。使用されるＦＵＲはホスファチジルコリン
に対して１〜１００当量、好ましくは５〜２０当量であ
る。
【００１９】また反応温度は、通常１０〜７０℃で、好
ましくは２０〜５０℃で、反応時間は３０分〜５日であ
るが、通常は３０分〜５時間で充分である。このように
して得られたリン脂質・ヌクレオシド誘導体である５’
−ホスファチジル−５−フルオロウリジンは、分液法お
よびシリカゲルクロマトグラフイーにより簡便に精製す
ることができる。
ましくは２０〜５０℃で、反応時間は３０分〜５日であ
るが、通常は３０分〜５時間で充分である。このように
して得られたリン脂質・ヌクレオシド誘導体である５’
−ホスファチジル−５−フルオロウリジンは、分液法お
よびシリカゲルクロマトグラフイーにより簡便に精製す
ることができる。
【００２０】以上述べたような本発明のリン脂質・ヌク
レオシド誘導体の一段階工程合成法は、以下のように示
される。
レオシド誘導体の一段階工程合成法は、以下のように示
される。
【００２１】
【化４】
【００２２】このようにして得られた５’−ホスファチ
ジル−５−フルオロウリジンは、リン脂質のリン酸基の
部分と、用いたＦＵＲの５’位の一級水酸基の部分が結
合したものであって、この５’−ホスファチジル−５−
フルオロウリジン誘導体は、ナトリウム塩などの無毒性
塩となすこともでき、一般に注射用蒸留水を加えて均一
透明液として投与することができる。投与量としては、
１日当り、注射剤として１５〜３０ｍｇ／ヒト、経口剤
としては３０〜２００ｍｇ／ヒトである。
ジル−５−フルオロウリジンは、リン脂質のリン酸基の
部分と、用いたＦＵＲの５’位の一級水酸基の部分が結
合したものであって、この５’−ホスファチジル−５−
フルオロウリジン誘導体は、ナトリウム塩などの無毒性
塩となすこともでき、一般に注射用蒸留水を加えて均一
透明液として投与することができる。投与量としては、
１日当り、注射剤として１５〜３０ｍｇ／ヒト、経口剤
としては３０〜２００ｍｇ／ヒトである。
【００２３】
【発明の効果】このようにして得られた本発明の５’−
ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体は、元の
原料として用いたＦＵＲと比較して脂溶性が大きいため
生体内に長時間溜まり（従って活性が持続することにな
る）、ホスホリレーション、還元等の不活性化を受けに
くい、生体膜への親和性が高まる、キナーゼの関与なし
にＦＵＲの５’−モノリン酸体が細胞内で生成する、等
の利点があり、抗腫瘍活性が持続、増強され、その上、
毒性が低くなる等の長所を有する。また、リンパ系に選
択的に移行するという抗腫瘍剤としての優れた特色を有
する。更に水溶性が優れているという注射剤として使用
する際の利点を有している。
ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体は、元の
原料として用いたＦＵＲと比較して脂溶性が大きいため
生体内に長時間溜まり（従って活性が持続することにな
る）、ホスホリレーション、還元等の不活性化を受けに
くい、生体膜への親和性が高まる、キナーゼの関与なし
にＦＵＲの５’−モノリン酸体が細胞内で生成する、等
の利点があり、抗腫瘍活性が持続、増強され、その上、
毒性が低くなる等の長所を有する。また、リンパ系に選
択的に移行するという抗腫瘍剤としての優れた特色を有
する。更に水溶性が優れているという注射剤として使用
する際の利点を有している。
【００２４】本発明の５’−ホスファチジル−５−フル
オロウリジン誘導体は、後に示すように生体内（ｉｎ
ｖｉｖｏ）での著名な抗腫瘍作用が認められる。また
、更に、生体内に発生した腫瘍が他の部位に転移するの
を阻害する抗転移効果も認められた。本発明の５’−ホ
スファチジル−５−フルオロウリジン誘導体についてＭ
ｅｔｈ−Ａ線維肉種（Ｍｅｔｈ−Ａ ｆｉｂｒｏｓａ
ｒｃｏｍａ）に対する抗腫瘍活性及びリンパ指向性を調
べた結果を以下に示す。
オロウリジン誘導体は、後に示すように生体内（ｉｎ
ｖｉｖｏ）での著名な抗腫瘍作用が認められる。また
、更に、生体内に発生した腫瘍が他の部位に転移するの
を阻害する抗転移効果も認められた。本発明の５’−ホ
スファチジル−５−フルオロウリジン誘導体についてＭ
ｅｔｈ−Ａ線維肉種（Ｍｅｔｈ−Ａ ｆｉｂｒｏｓａ
ｒｃｏｍａ）に対する抗腫瘍活性及びリンパ指向性を調
べた結果を以下に示す。
【００２５】動物実験 １（抗腫瘍活性）＜動物＞Ｂ
ＡＬＢ／ｃマウス、雄、６週令を日本チャールスリバー
社より購入して用いた。１群のマウスの数は対照群＝７
、投与群＝５匹とした。 ＜使用細胞及び接種方法＞Ｍｅｔｈ−Ａ線維肉腫細胞１
×１０６ ／０．２ｍｌを、ＢＡＬＢ／ｃマウス側腹部
皮下に接種した。 ＜薬物＞
ＡＬＢ／ｃマウス、雄、６週令を日本チャールスリバー
社より購入して用いた。１群のマウスの数は対照群＝７
、投与群＝５匹とした。 ＜使用細胞及び接種方法＞Ｍｅｔｈ−Ａ線維肉腫細胞１
×１０６ ／０．２ｍｌを、ＢＡＬＢ／ｃマウス側腹部
皮下に接種した。 ＜薬物＞
【００２６】
【表１】
【００２７】＜薬物濃度及び投与方法＞各化合物は、所
定濃度になるように、超音波処理により蒸留水に溶解し
た。何れの化合物も、マウスの体重１０ｇあたり０．１
ｍｌを腫瘍細胞接種２４時間後より５日間連続して腹腔
内に投与した。
定濃度になるように、超音波処理により蒸留水に溶解し
た。何れの化合物も、マウスの体重１０ｇあたり０．１
ｍｌを腫瘍細胞接種２４時間後より５日間連続して腹腔
内に投与した。
【００２８】＜判定方法＞各マウスの腫瘍容積は、移植
１４日後の腫瘍の短径および長径をノギスを用いて測定
し、以下の式を用いて算出した。 腫瘍容積（ｍｍ３ ）＝（短径（ｍｍ））２ ×長径（
ｍｍ）／２判定は、未処置群の平均腫瘍容積（Ｃ）と投
与群の平均腫瘍容積（Ｔ）よりＴ／Ｃ（％）を求めた。
１４日後の腫瘍の短径および長径をノギスを用いて測定
し、以下の式を用いて算出した。 腫瘍容積（ｍｍ３ ）＝（短径（ｍｍ））２ ×長径（
ｍｍ）／２判定は、未処置群の平均腫瘍容積（Ｃ）と投
与群の平均腫瘍容積（Ｔ）よりＴ／Ｃ（％）を求めた。
【００２９】＜結果、考察＞米国国立癌研究所（ＮＣＩ
）の制癌剤効果判定基準を参考に固形癌に対する抗腫瘍
効果の判定基準をＴ／Ｃ４０％とし、Ｍｅｔｈ−Ａ線維
肉腫についてもＴ／Ｃ４０％以下の場合について抗腫瘍
効果あり、と判断した。表１、表２に示す結果より本発
明の化合物（化合物１〜５）は、１０ｍｇ／ｋｇ以上の
投与によりＭｅｔｈ−Ａ線維肉腫の増殖を何れもＴ／Ｃ
４０％以下と有意に抑制した。特に化合物１〜４は、３
０ｍｇ／ｋｇの投与ではＴ／Ｃ９．５〜１５．５と大変
強い抗腫瘍効果を示した。
）の制癌剤効果判定基準を参考に固形癌に対する抗腫瘍
効果の判定基準をＴ／Ｃ４０％とし、Ｍｅｔｈ−Ａ線維
肉腫についてもＴ／Ｃ４０％以下の場合について抗腫瘍
効果あり、と判断した。表１、表２に示す結果より本発
明の化合物（化合物１〜５）は、１０ｍｇ／ｋｇ以上の
投与によりＭｅｔｈ−Ａ線維肉腫の増殖を何れもＴ／Ｃ
４０％以下と有意に抑制した。特に化合物１〜４は、３
０ｍｇ／ｋｇの投与ではＴ／Ｃ９．５〜１５．５と大変
強い抗腫瘍効果を示した。
【００３０】Ｍｅｔｈ−Ａ線維肉腫に対する抗腫瘍効果
【表２】
Ｎ＝５
有意差はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−検定を用いて算出
した。 ＊ｐ＜０．０１
した。 ＊ｐ＜０．０１
【００３１】動物実験 ２（ラット筋肉内投与した場
合のリンパ液中及び血液中への薬物の移行性）＜実験材
料および方法＞ １．使用動物 ラットは日本エスエルシー（株）より購入したＷｉｓｔ
ａｒ系雄性ラット（１０〜１１週令）を使用した。
合のリンパ液中及び血液中への薬物の移行性）＜実験材
料および方法＞ １．使用動物 ラットは日本エスエルシー（株）より購入したＷｉｓｔ
ａｒ系雄性ラット（１０〜１１週令）を使用した。
【００３２】２．化合物
表１で示した（２）、（４）および（５）の化合物を用
い、また対照化合物としては１，２−ジ飽和アシル型化
合物である５’−（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グ
リセロ−３−ホスホ）−５−フルオロウリジンを用いた
。
い、また対照化合物としては１，２−ジ飽和アシル型化
合物である５’−（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グ
リセロ−３−ホスホ）−５−フルオロウリジンを用いた
。
【００３３】３．投与量および投与方法本動物実験は、
すべて非絶食下にて行った。各化合物に蒸留水を加えて
均一透明液とした後、ラット（体重２６０〜２７０ｇ）
に３０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇの投与量で筋肉内投与した。ま
た胸管リンパにカニューレーションを施したラットは麻
酔覚醒後、上記と同様の方法で投与した。
すべて非絶食下にて行った。各化合物に蒸留水を加えて
均一透明液とした後、ラット（体重２６０〜２７０ｇ）
に３０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇの投与量で筋肉内投与した。ま
た胸管リンパにカニューレーションを施したラットは麻
酔覚醒後、上記と同様の方法で投与した。
【００３４】４．血液の採取
被検薬投与後、０．５、１、２、４、６、２４時間にヘ
パリン処理した注射筒を用いてラット頸静脈より採血し
た。血液は直ちにＥＤＴＡ（最終濃度１０ｍＭ）を添加
し、３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃で遠心後、得られ
た血漿を試料とした。
パリン処理した注射筒を用いてラット頸静脈より採血し
た。血液は直ちにＥＤＴＡ（最終濃度１０ｍＭ）を添加
し、３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃で遠心後、得られ
た血漿を試料とした。
【００３５】５．リンパ液の採取
Ｂｏｌｌｍａｎらの方法１）に準拠した。すなわちラッ
トをネンブタール麻酔下（３５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ）に
て開腹し、胸管リンパにヘパリン処理カテーテルをカニ
ュレーションし、被検薬投与後０〜１、１〜２、２〜３
、３〜４、４〜５、５〜６、６〜２４時間の間隔でリン
パ液を採取した。 １）Ｂｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｃａｉｎ，Ｊ．Ｃ．ａ
ｎｄＧｒｉｎｄｌａｙ，Ｊ．Ｈ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ
．Ｍｅｄ．３３，１３４９〜１３５２，１９４８．
トをネンブタール麻酔下（３５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ）に
て開腹し、胸管リンパにヘパリン処理カテーテルをカニ
ュレーションし、被検薬投与後０〜１、１〜２、２〜３
、３〜４、４〜５、５〜６、６〜２４時間の間隔でリン
パ液を採取した。 １）Ｂｏｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｃａｉｎ，Ｊ．Ｃ．ａ
ｎｄＧｒｉｎｄｌａｙ，Ｊ．Ｈ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ
．Ｍｅｄ．３３，１３４９〜１３５２，１９４８．
【０
０３６】６．試料の前処理 血漿およびリンパ液１００μｌ にメタノール５００μ
ｌ を加え、振とうして除蛋白後、遠心分離（３，００
０ｒｐｍ、１０分、４℃）した。この操作を２回行い、
上清を濃縮乾固した。これをＨＰＬＣ移動相（１５ｍＭ
ＫＨ２ ＰＯ４ （ｐＨ６．５）／ＭｅＯＨ；１０
／９０）１００μｌ に溶解し、化合物（２）、（４）
、（５）および対照の試料溶液とした。
０３６】６．試料の前処理 血漿およびリンパ液１００μｌ にメタノール５００μ
ｌ を加え、振とうして除蛋白後、遠心分離（３，００
０ｒｐｍ、１０分、４℃）した。この操作を２回行い、
上清を濃縮乾固した。これをＨＰＬＣ移動相（１５ｍＭ
ＫＨ２ ＰＯ４ （ｐＨ６．５）／ＭｅＯＨ；１０
／９０）１００μｌ に溶解し、化合物（２）、（４）
、（５）および対照の試料溶液とした。
【００３７】７．ＨＰＬＣによる定量
装置としては島津ＨＰＬＣシステム（ポンプ：ＬＣ−９
Ａ、紫外部波長可変検出器：ＳＰＤ−６Ａ、データ処理
装置：ＣＲ−４ＡＸ、検出波長２７０ｎｍ）を用い、分
析カラムにはＹＭＣ Ｃ８ Ａ ｔｙｐｅ（山村化
学、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。移動相
は１５ｍＭ ＫＨ２ ＰＯ４ （ｐＨ６．５）／Ｍｅ
ＯＨ；１０／９０とし、１．５ｍｌ／分の流速で定量し
た。
Ａ、紫外部波長可変検出器：ＳＰＤ−６Ａ、データ処理
装置：ＣＲ−４ＡＸ、検出波長２７０ｎｍ）を用い、分
析カラムにはＹＭＣ Ｃ８ Ａ ｔｙｐｅ（山村化
学、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。移動相
は１５ｍＭ ＫＨ２ ＰＯ４ （ｐＨ６．５）／Ｍｅ
ＯＨ；１０／９０とし、１．５ｍｌ／分の流速で定量し
た。
【００３８】＜結果＞
１．血漿中濃度経時変化
各化合物をラット（３匹）に３０ｍｇ／ｋｇの投与量で
筋肉内投与し、化合物の血漿中濃度を経時的に測定した
。表３にその血漿中濃度（μｇ／ｍｌ）の平均値と標準
偏差を示す。
筋肉内投与し、化合物の血漿中濃度を経時的に測定した
。表３にその血漿中濃度（μｇ／ｍｌ）の平均値と標準
偏差を示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】２．リンパ液中濃度経時変化各化合物を胸
管リンパにカニューレーションを施したラット（３匹）
に３０ｍｇ／ｋｇの投与量で筋肉内投与し、化合物のリ
ンパ液中濃度を経時的に測定した。表４にその濃度（μ
ｇ／ｍｌ）の平均値と標準偏差を示す。
管リンパにカニューレーションを施したラット（３匹）
に３０ｍｇ／ｋｇの投与量で筋肉内投与し、化合物のリ
ンパ液中濃度を経時的に測定した。表４にその濃度（μ
ｇ／ｍｌ）の平均値と標準偏差を示す。
【００４１】
【表４】
以上の実験結果により、化合物（２）、（４）およ
び（５）は対照化合物に比べ筋肉内投与によって高いリ
ンパ指向性を示すことが認められた。
び（５）は対照化合物に比べ筋肉内投与によって高いリ
ンパ指向性を示すことが認められた。
【００４２】
【実施例】以下に本発明の実施例を挙げて具体的に述べ
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ ５−フルオロウリジン（ＦＵＲ）５．２４ｇ（２０ミリ
モル）とホスホリパーゼＤ−Ｐ（ストレプトミセス属由
来、東洋醸造社製）２０ｍｇ（比活性：１７４単位／ｍ
ｇ）を１００ｍＭ塩化カルシウム含有１００ｍＭ酢酸緩
衝液（ｐＨ５．７）１０ｍｌに溶かし、表５原料欄に示
す種々のホスファチジルコリン１ｍＭを２０ｍｌクロロ
ホルム溶液として加えた後、４０℃にて、４時間攪拌し
た。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ ５−フルオロウリジン（ＦＵＲ）５．２４ｇ（２０ミリ
モル）とホスホリパーゼＤ−Ｐ（ストレプトミセス属由
来、東洋醸造社製）２０ｍｇ（比活性：１７４単位／ｍ
ｇ）を１００ｍＭ塩化カルシウム含有１００ｍＭ酢酸緩
衝液（ｐＨ５．７）１０ｍｌに溶かし、表５原料欄に示
す種々のホスファチジルコリン１ｍＭを２０ｍｌクロロ
ホルム溶液として加えた後、４０℃にて、４時間攪拌し
た。
【００４３】反応液を５分間還流した後、反応液を冷却
（氷冷）した。この反応液にクロロホルム、メタノール
各１０ｍｌを加えて分液して有機層（下層）を回収した
。 有機層に水１０ｍｌ、メタノール１０ｍｌを加えて分液
し、下層を減圧乾固した。残渣を少量のクロロホルムに
溶かし、シリカゲルフラッシュカラム（Ｍｅｒｃｋ社、
シリカゲルＡｒｔ９３８５、直径２．５ｃｍ×１６ｃｍ
）にチャージして、クロロホルム（２００ｍｌ）から、
クロロホルム：メタノール混液（５００ｍｌ）（１５：
１）、同（５００ｍｌ）（５：１）、同（５００ｍｌ）
（３：１）、同（５００ｍｌ）（５：２）の順にて展開
溶出した。
（氷冷）した。この反応液にクロロホルム、メタノール
各１０ｍｌを加えて分液して有機層（下層）を回収した
。 有機層に水１０ｍｌ、メタノール１０ｍｌを加えて分液
し、下層を減圧乾固した。残渣を少量のクロロホルムに
溶かし、シリカゲルフラッシュカラム（Ｍｅｒｃｋ社、
シリカゲルＡｒｔ９３８５、直径２．５ｃｍ×１６ｃｍ
）にチャージして、クロロホルム（２００ｍｌ）から、
クロロホルム：メタノール混液（５００ｍｌ）（１５：
１）、同（５００ｍｌ）（５：１）、同（５００ｍｌ）
（３：１）、同（５００ｍｌ）（５：２）の順にて展開
溶出した。
【００４４】この目的物を含む画分の溶出液を減圧下留
去し、残渣をクロロホルム：メタノール混液（２：１）
（６０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ ＨＣｌ８ｍｌを加
え分液した後、有機層に水８ｍｌ、メタノール８ｍｌを
加えて分液することを２回行った。分離した有機層に水
３ｍｌとメタノール１５ｍｌを加え、ダイアイオン（Ｄ
ｉａｉｏｎ）ＷＫ−２０樹脂（Ｎａ＋ 型）のカラム（
２．５×３ｃｍ）を通して、溶出した溶媒を減圧下留去
した。残渣にアセトンを加え、氷冷した後、生じた沈澱
を濾取し、目的化合物〔Ｉ〕をナトリウム塩として得た
。得られた化合物の収率、物性を以下に示す。
去し、残渣をクロロホルム：メタノール混液（２：１）
（６０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ ＨＣｌ８ｍｌを加
え分液した後、有機層に水８ｍｌ、メタノール８ｍｌを
加えて分液することを２回行った。分離した有機層に水
３ｍｌとメタノール１５ｍｌを加え、ダイアイオン（Ｄ
ｉａｉｏｎ）ＷＫ−２０樹脂（Ｎａ＋ 型）のカラム（
２．５×３ｃｍ）を通して、溶出した溶媒を減圧下留去
した。残渣にアセトンを加え、氷冷した後、生じた沈澱
を濾取し、目的化合物〔Ｉ〕をナトリウム塩として得た
。得られた化合物の収率、物性を以下に示す。
【００４５】
【表５】
これら表５における（６）〜（８）の化合物も（１）〜
（５）の化合物と同様に優れた抗腫瘍活性を示すもので
ある。
（５）の化合物と同様に優れた抗腫瘍活性を示すもので
ある。
【００４６】参考例 １
１−パルミトイル−２−α−リノレノイル−ｓｎ−グリ
セロ−３−ホスホコリンの合成 α−リノレン酸４５７ｍｇ（１．６４ミリモル）をクロ
ロホルム１０ｍｌに溶かし、塩化チオニル１０ｍｌを加
え、室温でアルゴン雰囲気下、３時間攪拌した。溶媒を
減圧下留去し、残渣にクロロホルム１０ｍｌを加えて溶
かし、１−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
コリン８１５ｍｇ（１．６４ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン６００ｍｇ（４．９２ミリモル）を
加え、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。
セロ−３−ホスホコリンの合成 α−リノレン酸４５７ｍｇ（１．６４ミリモル）をクロ
ロホルム１０ｍｌに溶かし、塩化チオニル１０ｍｌを加
え、室温でアルゴン雰囲気下、３時間攪拌した。溶媒を
減圧下留去し、残渣にクロロホルム１０ｍｌを加えて溶
かし、１−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
コリン８１５ｍｇ（１．６４ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン６００ｍｇ（４．９２ミリモル）を
加え、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。
【００４７】溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルム
：メタノール（２：１）３５ｍｌに溶かし、１ＮＨＣｌ
７ｍｌと分液した後、さらに有機層（下層）を２回水
洗し、減圧乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュカラ
ム（Ａｒｔ９３８５シリカゲル、３×１５ｃｍ、クロロ
ホルム→クロロホルム：メタノール＝２０：１、１５０
ｍｌ→同１０：１、１５０ｍｌ→同５：２、１ｌ）で精
製し、４８０ｍｇの目的物を得た。収率３８％
：メタノール（２：１）３５ｍｌに溶かし、１ＮＨＣｌ
７ｍｌと分液した後、さらに有機層（下層）を２回水
洗し、減圧乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュカラ
ム（Ａｒｔ９３８５シリカゲル、３×１５ｃｍ、クロロ
ホルム→クロロホルム：メタノール＝２０：１、１５０
ｍｌ→同１０：１、１５０ｍｌ→同５：２、１ｌ）で精
製し、４８０ｍｇの目的物を得た。収率３８％
【００４８】Ｒｆ値（メルクＡｒｔ５７１５プレート、
クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：３）＝０
．２１ ＦＡＢ−ＭＳ（ポジテイブ）、ｍ／ｅ７５６（ＭＨ＋
）
クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：３）＝０
．２１ ＦＡＢ−ＭＳ（ポジテイブ）、ｍ／ｅ７５６（ＭＨ＋
）
【００４９】参考例 ２
１−ステアロイル−２−α−リノレノイル−ｓｎ−グリ
セロ−３−ホスホコリンの合成 参考例１において１−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスホコリンの代わりに１−ステアロイル−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホコリン８６１ｍｇ（１．６４ミリ
モル）を用い、上記の場合と同様に操作して、３６２ｍ
ｇの目的物を得た。収率２７％
セロ−３−ホスホコリンの合成 参考例１において１−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスホコリンの代わりに１−ステアロイル−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホコリン８６１ｍｇ（１．６４ミリ
モル）を用い、上記の場合と同様に操作して、３６２ｍ
ｇの目的物を得た。収率２７％
【００５０】Ｒｆ値＝０．２３
Claims (20)
- 【請求項１】 下記式で表される５’−ホスファチジ
ル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性塩。 【化１】 （ただし式中、Ｒ１ は長鎖飽和アシル基、Ｒ２ は長
鎖不飽和アシル基を示す） - 【請求項２】 基Ｒ１ が炭素数１６〜１８の長鎖飽
和アシル基、基Ｒ２ が炭素数１６〜２０の長鎖不飽和
アシル基である請求項１記載の５’−ホスファチジル−
５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性塩。 - 【請求項３】 基Ｒ１ がパルミトイル基、基Ｒ２
がオレオイル基である請求項１記載の５’−ホスファチ
ジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性塩
。 - 【請求項４】 基Ｒ１ がパルミトイル基、基Ｒ２
がリノレオイル基である請求項１記載の５’−ホスファ
チジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性
塩。 - 【請求項５】 基Ｒ１ がステアロイル基、基Ｒ２
がオレオイル基である請求項１記載の５’−ホスファチ
ジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性塩
。 - 【請求項６】 基Ｒ１ がステアロイル基、基Ｒ２
がリノレオイル基である請求項１記載の５’−ホスファ
チジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性
塩。 - 【請求項７】 基Ｒ１ がパルミトイル基、基Ｒ２
がアラキドノイル基である請求項１記載の５’−ホスフ
ァチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒
性塩。 - 【請求項８】 基Ｒ１ がパルミトイル基、基Ｒ２
がα−リノレノイル基である請求項１記載の５’−ホス
ファチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無
毒性塩。 - 【請求項９】 基Ｒ１ がステアロイル基、基Ｒ２
がアラキドノイル基である請求項１記載の５’−ホスフ
ァチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒
性塩。 - 【請求項１０】 基Ｒ１ がステアロイル基、基Ｒ２
がα−リノレノイル基である請求項１記載の５’−ホ
スファチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその
無毒性塩。 - 【請求項１１】 下記式で表される５’−ホスファチ
ジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性塩
を有効成分とする抗腫瘍剤。 【化１】（ただし式中、Ｒ１ は長鎖飽和アシル基、Ｒ
２ は長鎖不飽和アシル基を示す） - 【請求項１２】 基Ｒ１ が炭素数１６〜１８の長鎖
飽和アシル基、基Ｒ２ が炭素数１６〜２０の長鎖不飽
和アシル基である請求項１１記載の５’−ホスファチジ
ル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒性塩を
有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項１３】 基Ｒ１ がパルミトイル基、基Ｒ２
がオレオイル基である請求項１１記載の５’−ホスフ
ァチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒
性塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項１４】 基Ｒ１ がパルミトイル基、基Ｒ２
がリノレオイル基である請求項１１記載の５’−ホス
ファチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無
毒性塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項１５】 基Ｒ１ がステアロイル基、基Ｒ２
がオレオイル基である請求項１１記載の５’−ホスフ
ァチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無毒
性塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項１６】 基Ｒ１ がステアロイル基、基Ｒ２
がリノレオイル基である請求項１１記載の５’−ホス
ファチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその無
毒性塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項１７】 基Ｒ１ がパルミトイル基、基Ｒ２
がアラキドノイル基である請求項１１記載の５’−ホ
スファチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその
無毒性塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項１８】 基Ｒ１ がパルミトイル基、基Ｒ２
がα−リノレノイル基である請求項１１記載の５’−
ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはそ
の無毒性塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項１９】 基Ｒ１ がステアロイル基、基Ｒ２
がアラキドノイル基である請求項１１記載の５’−ホ
スファチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはその
無毒性塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項２０】 基Ｒ１ がステアロイル基、基Ｒ２
がα−リノレノイル基である請求項１１記載の５’−
ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体またはそ
の無毒性塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3190790A JPH04364198A (ja) | 1991-04-04 | 1991-07-04 | ５’−ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体 |
| PCT/JP1991/001744 WO1992017487A1 (fr) | 1991-04-04 | 1991-12-20 | Derive de 5'-phosphatidyl-5-fluoro-uridine |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9957991 | 1991-04-04 | ||
| JP3-99579 | 1991-04-04 | ||
| JP3190790A JPH04364198A (ja) | 1991-04-04 | 1991-07-04 | ５’−ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04364198A true JPH04364198A (ja) | 1992-12-16 |
Family
ID=26440701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3190790A Withdrawn JPH04364198A (ja) | 1991-04-04 | 1991-07-04 | ５’−ホスファチジル−５−フルオロウリジン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04364198A (ja) |
| WO (1) | WO1992017487A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5563257A (en) * | 1990-08-20 | 1996-10-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6191195A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-09 | Toyama Chem Co Ltd | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
| FR2580283B1 (fr) * | 1985-04-15 | 1989-11-24 | Toyo Jozo Kk | Nouveau conjugue nucleoside-phospholipide |
| DE3778626D1 (de) * | 1986-09-27 | 1992-06-04 | Toyo Jozo Kk | Nukleosid-phospholipid-konjugat. |
-
1991
- 1991-07-04 JP JP3190790A patent/JPH04364198A/ja not_active Withdrawn
- 1991-12-20 WO PCT/JP1991/001744 patent/WO1992017487A1/ja not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| WO1992017487A1 (fr) | 1992-10-15 |
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