JPH0437076B2 - - Google Patents
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- JPH0437076B2 JPH0437076B2 JP60055627A JP5562785A JPH0437076B2 JP H0437076 B2 JPH0437076 B2 JP H0437076B2 JP 60055627 A JP60055627 A JP 60055627A JP 5562785 A JP5562785 A JP 5562785A JP H0437076 B2 JPH0437076 B2 JP H0437076B2
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Description
本出願は新規な薬剤として価値がある新規な化
学化合物に関する。さらに詳しくは、これらの新
規な化学化合物は２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミドの誘導体であり、さらに３位置にお
いてアシル基によつて置換する。これらの新規な
化学化合物はシクロオキシゲナーゼ（CO）とリ
ポキシゲナーゼ（LO）の両酵素の阻害剤である。 本発明の化合物は哺乳動物、特にヒトにおける
鎮痛薬として有用であり、手術または外傷からの
回復期にある患者が経験する痛みのような、疼痛
の改善または解消に有用である。 本発明の化合物は疼痛解消のための急性投与に
有効である他、リウマチ性関節炎及び変形性関節
炎に付随する炎症及び疼痛のような、慢性疾患の
症状を軽減するために哺乳動物特にヒトに慢性的
に投与するのに有効である。 本発明は次式で表される新規に２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミド化合物及び薬剤学的
に受容できるその塩を提供する： 〔式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロ
ム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシ
クロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素
数１〜４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキルスルフイニル、炭素数１
〜４のアルキルスルホニルニトロ、ニトロ、フエ
ニル、炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイ
ル、テノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド、
ベンズアミド、及び各アルキル基が炭素数１〜３
であるＮ，Ｎ−ジアルキルスルフアモイルから成
る群から選択し、Ｙは水素、フルオロ、クロロ、
ブロム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７
のシクロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
炭素数１〜４のアルキルチオ及びトリフルオロメ
チルから成る群から選択する；またＸとＹが一緒
にされる場合には、４，５−、５，６−もしくは
６，７−メチレンジオキシ基または４，５−、
５，６−もしくは６，７−エチレンジオキシ基で
ある；R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３
〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロア
ルケニル、フエニル、置換フエニル、アルキル基
が炭素数１〜３であるフエニルアルキル、アルキ
ル基が炭素数１〜３である（置換フエニル）アル
キル、アルキル基が炭素数１〜３であるフエノキ
シアルキル、アルキル基が炭素数１〜３である
（置換フエノキシ）アルキル、アルキル基が炭素
数１〜３である（チオフエノキシ）アルキル、ナ
フチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル、
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−５−エン−２−イル
及び−（CH2）o−Ｑ−R0から成る群から選択する
が、前記置換フエニル、前記（置換フエニル）ア
ルキル及び前記（置換フエノキシ）アルキルの置
換基はフルオロ、ブロム、クロロ、炭素数１〜４
のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ及びトリ
フルオロメチルから成る群から選択したものであ
り、ｎは０、１または２であり、Ｑはフラン、チ
オフエン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾ
ール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５
−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフエン、テトラヒドロピラン、テトラ
ヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラ
ジン、ベンゾ〔ｂ〕フラン及びベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンから成る群から選択した化合物に基づく２
価のラジカルであり、R0は水素または炭素数１
〜３のアルキルである〕 前記式(1)の化合物は鎮痛薬として、また例えば
関節炎のような、炎症性疾患の治療薬として有効
である。従つて、本発明は哺乳動物である患者、
特にヒトの鎮痛反応を誘出する方法を提供し、式
(1)の化合物と薬剤学的に受容できる担体とから成
る薬剤学的組成物を提供するものである。 本発明の化合物の第一に好ましい群は、式(1)に
おいてＹが水素であり、Ｘが５−クロロ、６−ク
ロロ、５−フルオロ、６−フルオロ、５−トリフ
ルオロメチル及び６−トリフルオロメチルから成
る群から選択された化合物から成るものである。
この第一に好ましい群の中で、特に好ましい化合
物はR1がベンジル、２−フリル、２−チエニル、
（２−フリル）メチルまたは（２−チエニル）メ
チルである化合物である。 本発明の化合物の第二に好ましい群は、式(1)に
おいてＸが５−クロロと５−フルオロから成る群
から選択され、Ｙが６−クロロと６−フルオロか
ら成る群から選択された化合物から成るものであ
る。この第二に好ましい群の中で、特に好ましい
化合物はR1がベンジル、２−フリル、２−チエ
ニル、（２−フリル）メチルまたは（２−チエニ
ル）メチルである化合物である。 本発明の特に好ましい個々の化合物を次に挙げ
る： ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド（式１におい
て、Ｘが５−クロロ、Ｙは水素、及びR1が２−
チエニル）； ５−トリフルオロメチル−３−（２−〔２−チエ
ニル〕アセチル）−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド（式１において、Ｘが５−トリフ
ルオロメチル、Ｙが水素、及びR1が２−〔２−チ
エニル〕アセチル）； ６−フルオロ−３−（２−フエニルアセチル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド（式
１において、Ｘが６−フルオロ、Ｙが水素、及び
R1がベンジル）； ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−フエニ
ルアセチル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド（式１において、Ｘが５−フルオロ、
Ｙが６−クロロ、及びR1がベンジル）； ５，６−ジフルオロ−３−（２−フロイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド（式１
において、Ｘが５−フルオロ、Ｙが６−フルオ
ロ、及びR1が２−フリル）；及び ５，６−ジフルオロ−３−（２−テノイル）−オ
キシインドール−１−カルボキサミド（式１にお
いて、Ｘが５−フルオロ、Ｙが６−フルオロ、
R1が２−チエニル）。 発明の化合物は次式： （式中、ＸとＹは前記で定義した通りである） で表わされる新規な中間体から得られる。 本発明の鎮痛性抗炎症性化合物は、Ｘ、Ｙ及び
R1が前記で定義した通りの式の化合物である。
従つて、本発明の化合物は２−オキシインドール
すなわち次式の二環式アミドの誘導体である： さらに詳しく述べると、本発明の鎮痛性抗炎症
性作用剤は２−オキシインドールの１位にカルボ
キサミド置換基、−Ｃ（＝Ｏ）−NH2を有し、３位
にアシル置換基、−Ｃ（＝Ｏ）−R1を有し、さらに
ベンゼン核がＸとＹ基によつて置換され得るもの
である。ＸとＹは前記で定義したような一価の置
換基であり得るが、ＸとＹがベンゼン核の隣接炭
素原子に結合している場合には、メチレンジオキ
シル基、−OCH2O−またはエチレンジオキシ基、
−OCH2CH2O−を表わし得る。 さらに、当業者が容易に理解するように、式
の本発明の鎮痛性抗炎症性化合物（Ｘ、Ｙ及びＲ
は前記で定義した通り）又エノール化が可能であ
るので、本発明の化合物は１種類以上の互変異性
体（エノール形）で存在し得る。式の化合物の
このような互変異性体（エノール形）は全て、本
発明の範囲に含まれると考えられる。 式の化合物は次式： （式中、ＸとＹは前記で定義した通り） で表わされる適当な２−オキシインドール−１−
カルボキサミド化合物から製造されれる。この製
造法は２−オキシインドール核の３−位に置換基
−Ｃ（＝Ｏ）−R1を結合させることによつて行わ
れる。 この−Ｃ（＝Ｏ）−R1置換基は式の化合物を
式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHのカルボン酸の活性化誘導
体と反応させることによつて結合される。この反
応は不活性溶媒に溶かした式の前記化合物を１
モル当量の、またはやや過剰な、式R1−Ｃ（＝
Ｏ）OHの化合物の活性化誘導体と１〜４当量の
塩基性剤の存在下で反応させることによつて行わ
れる。不活性溶媒は反応物の少なくとも１つを溶
解し、反応物または生成物のいずれとも不利に反
応しないような溶媒である。しかし、実際には
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジ
メチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒が
一般に用いられる。式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸を
活性化するには慣習的な方法が用いられる。例え
ば酸クロリドのような、酸ハロゲン化物、対称的
な酸無水物、すなわちR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−1、酸無水物と立体障害のある低分子量カル
ボン酸との混成物、すなわちR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−R3（式中、R3はｔ−ブチルのような
かさのある低級アルキル基を表わす）及びカルボ
ン酸−炭酸無水物の混成物、すなわちR1−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−OR4（式中、R4は低分子量
アルキル基を表わす）が全てて用いられる。この
他、Ｎ−ヒドロキシイミド・エステル（Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド及びＮ−ヒドロキシフタル
イミド・エステルのような）、４−ニトロフエニ
ルエステル、チオールエステル（チオールフエニ
ルエステルのような）及び２，４，５−トリクロ
ロフエニル・エステル等が用いられる。さらに、
式の２−オキシインドール化合物の３位に−Ｃ
（＝Ｏ）−R1置換基を結合させる際に、R1がヘテ
ロアリール基（例えば、フリル）であるような場
合には、式R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−R4（式中、R4は例
えばエチルのような、低分子量アルキル基を表わ
す）の簡単なアルキルエステルが時には、式R1
−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活性化誘導体として用い
られる。 式の化合物と式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活
性化誘導体との反応には、広範囲な種類の塩基性
剤を用いることができる。しかし、好ましい塩基
性剤は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−メチルピペリジン及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−ピリジンのような第三アミンである。 式の化合物と式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活
性化誘導体との間の反応は通常、−10〜25℃の温
度範囲において行われる。反応時間は通常、30分
〜数時間である。反応終了時に、反応媒質を通
常、水で希釈して酸性化し、次に生成物を過に
よつて回収する。生成物は標準的な方法、例えば
再結晶によつて精製することができる。 式の２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミドは２方法によつて製造することができる。第
一の方法では、式の２−（２−ウレイドフエニ
ル）酢酸化合物をトリフルオロ酢酸と無水トリフ
ルオロ酢酸で処理することによつて環化する：す
なわち （式中、ＸとＹは前記で定義した通りである）。 一般に、トリフルオロ酢酸に溶かした式の化
合物の溶液を２〜５モル当量、好ましくは約３モ
ル当量の無水トリフルオロ酢酸で処理し、生成す
る溶液を0.5〜３時間、通常は約１時間還流加熱
する。次に、溶媒を除去することによつて式の
化合物が得られる。式の化合物を望ましい場合
には、再結晶のような標準的な方法によつて精製
することができる。この代りに、この化合物を直
接用いて、式の化合物を形成することができ
る。 式の化合物は式の化合物の塩基性加水分解
によつて製造することができる： （式中、ＸとＹは前記で定義した通りであり、
R2は低級アルキル基または低級シクロアルキル
基である）。R2として特に有効な基はイソブチル
とシクロヘキシルである。 式化合物（R2はイソブチルまたはシクロヘ
キシルである）の塩基性加水分解は通常、式の
化合物を約室温または室温よりもやや高い温度に
おいて非常に過剰量の希薄な水酸化カリウム水溶
液（例えば、0.5N〜3.0N、通常1.0N）で処理す
ることによつて行われる。反応は通常、かなり迅
速に行われ、通常１〜２時間内に終了する。次
に、反応混合物を酸性化（HCl）してから、生成
物を過によつて、または揮発性の、水と混和し
ない有機溶媒を用いた溶媒抽出法によつて単離す
る。式の化合物を任意に例えば、再結晶によつ
て精製することができる、または直接環化して、
式の２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドにすることができる。 式の化合物は式の適当な２−オキシインド
ールと式R2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのアシルイ
ソシアネートとの反応によつて製造する： からの転化は還流するトルエン中で２種類
の反応物の実質的な等モル量を数時間、例えば２
時間加熱することによつて実施することができ
る。 式の２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド化合物を製造する第二の方法では、式の２
−オキシインドールをクロロスルホニルイソシア
ネートと反応させて、中間体の式のＮ−クロロ
スルホニル−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドを生成し、次に加水分解によつてクロロ
スルホニル基を除去する： この反応系列の第一段階、式の適当な２−オ
キシインドール化合物とクロロスルホニルイソシ
アネートとの反応は反応に不活性な溶媒媒質、す
なわちクロロスルホニルイソシアネートまたは式
のＮ−クロロスルホニル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド生成物のいずれとも反応
しないような溶媒中で行われる。 前記溶媒は反応物を完全に溶解する必要はな
い。代表的な溶媒はジエチルエーテルようなジア
ルキルエーテル；ジオキサンとテトラヒドロフラ
ンのような環状エーテル；ベンゼン、キシレン及
びトルエンのような芳香族炭化水素；塩化メチレ
ン及びクロロホルムのような塩素化炭化水素；ア
セトニトリル；及びこれらの混合物である。 反応は一般に、周囲温度（約20℃）から使用溶
媒の還流温度までの範囲の温度で行われる。一般
に、25℃から110℃の温度が好ましい。20℃以下、
例えば−70℃までの温度も望ましい場合には用い
られる。しかし、実際には、０℃以下の温度は、
目的生成物の収量の見地から、経済的な理由のた
めに使用されない。 式の２−オキシインドール化合物とクロロス
ルホニルイソシアネートを一般に、等モルからク
ロロスルホニルイソシアネートが30％過剰のモル
比、すなわち１：１から１：1.3までの範囲のモ
ル比で反応させる。これ以上過剰なクロロスルホ
ニルイソシアネートは利点がないように思われ、
経済的な理由のために使用されない。 このように生成された式のクロロスルホニル
誘導体は、任意に単離することができ、または単
離することなく、同じ反応容器で直接式の化合
物へ転化することができる。式の中間体クロロ
スルホニル化合物の単離は、当業者に周知の手段
によつて、例えばろ過または溶媒の蒸発によつて
行われる。 式のクロロスルホニル誘導体の加水分解は式
化合物を単離する、しないにかかわらず、水、
酸水溶液または塩基水溶液で処理することによつ
て行われる。水のみまたは酸水溶液は、例えば加
水分解段階が２相系を含むとしても、一般に加水
分解剤として好ましい。加水分解の速度は反応物
の溶解度の問題を克服しうるほど十分に速い。し
かし、大規模な反応の見地から、水のみの使用が
他の加水分解方法より経済的である。 加水分解剤としての有機酸水溶液の使用は、時
には、２相反応系の発生を克服できる。これは、
酢酸水溶液を用いた場合にしばしば云えることで
ある。酸の量は加水分解段階に重要でない。酸の
量は、等モル量以下から等モル量以上までの範囲
をとりうる。一般に、酸水溶液が加水分解段階で
用いられる時、式の化合物１モルにつき約0.1
モルの酸から、式の化合物１モルにつき３モル
の酸までが使用される。約１モルから６モルまで
の酸濃度が、取り扱い易さから、一般に使用され
る。式の中間体を単離し、単相の加水分解混合
物が望ましい場合には、酸水溶液がしばしば用い
られる。代表的な酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、及び安息香酸であ
る。 これの代りの方法では、式の化合物はまた、
クロロスルホニルイソシアネートと式の化合物
を反応させ、次に加水分解することによつても製
造できる。： （式中Ｘ、Ｙ、及びR1は前記に定義した通り
である。）クロロスルホニルイソシアネートと式
の化合物との反応及び次の加水分解段階は、式
の２−オキシインドール化合物を式のクロロ
スルホニル化合物へ転化させ、次に加水分解を行
つて式の化合物を得た前記の方法と同じ方法で
行われる。 式の化合物は、必要な式の２−オキシイン
ドール化合物の３位置への−Ｃ（＝Ｏ）−R1の結
合によつて製造される。このアシル化反応は、標
準的な手段によつて、低級アルカノール溶媒のア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウムエトキシド）
の存在下の低級アルカノール溶媒（例えば、エタ
ノール）中で、式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの適当な酸
の誘導体と式の化合物を反応させることによつ
て行われる。使用されうる式R1−Ｃ（＝Ｏ）OH
の酸の典型的な誘導体は、酸クロリド、式R1−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R1、R1−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R3及びR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−OR4の酸無水物、及び式R1−Ｃ（＝Ｏ）−
OR4の簡単なアルキルエステルを含む（式中R3
及びR4は前記に定義した通りである）。通常、式
R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の誘導体がやや過剰に用
いられ、アルコキシド塩が通常、式R1−Ｃ（＝
Ｏ）OHの酸の前記誘導体に基づいて、１〜２モ
ル当量の量で存在する。式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHの
酸の誘導体と式の化合物の間の反応は、通常０
〜25℃で開始されるが、反応混合物を50〜130℃
の範囲の温度で、好ましくは約80℃で加熱し、反
応を完成することが通常行われる。これらの雰囲
気下で、数時間（例えば２時間）から数日間（例
えば２日間）までの反応時間が通常使用される。
次に、反応混合物を冷却し、過剰の水で希釈し、
酸性化する。次に、式の生成物を、過または
標準的な溶媒抽出法によつて回収することができ
る。 式の２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド化合物の幾つかは、ＸまたはＹ置換基から異
なるＸまたはＹ置換基へ転化によつて、式の他
の化合物から慣習的に製造され得る。例えば、Ｘ
がアルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニ
ルである式の化合物は、酸化によつてＸがアル
キルチオである式の適当な化合物から製造され
得る。この酸化は、標準的な方法、例えば３−ク
ロロ過安息香酸のようなペルオキシカルボン酸を
用いることによつて行われる。アルキルチオをア
ルキルスルフイニルへ転化するためには、1.0か
ら1.2モル当量の酸化剤を使用し、チオアルキル
をアルキルスルホニルへ転化するためには、2.0
から2.4モル当量の酸化剤を使用する。さらに、
Ｘがアルカンアミドまたはベンズアミドである式
の化合物は、Ｘがアミノである対応する化合物
のアシル化によつて製造され得る。これは、標準
的な手段に従つた塩化アルカノイルまたは塩化ベ
ンゾイルによるアシル化によつて行われる。 式の２−オキシインドール化合物は、次のよ
うな公知の方法、または公知の方法に類似した方
法によつて製造される。参照：「Rodd′s
Chemistry of Carbon Compounds.」第２版、
編集者S.Coffey.4巻Ａ部、Elsevier Scientific
Publishing Company，（1973年）、448−450頁；
Gassman等、Journal of Organic Chemistry，
42巻、1340頁（1977年）；Wright等、Journal of
the American Chemical Society，78巻、221頁
（1956年）；Beckett等、Tetrahedron，24巻、
6093頁（1968頁）；米国特許第3882236号、第
4006161号及び第4160032号；Walker，Journal
of the American Chemical Society，77、3844
頁（1955年）；Protiva等、Collection of
Czechoslovakian Chemical Communications，
44巻、2108頁（1979年）；McEvoy等、Journal
of Organic Chemistry，38巻、3350頁（1973
年）；Simet，Journal of Organic Chemistry，
28巻、3580頁（1963年）；Wieland等、
Chemische Berichte，96巻、253頁（1963年）；
及びこれらの中に記載されている引用文献。 式の化合物は、酸性であり、それらは塩基性
塩を形成する。このような塩基性塩はすべて、本
発明の範囲に含まれ、それらは慣習的な方法によ
つて製造され得る。例えば、それらは通常化学量
論比で、適当な水性、非水性、または一部水性媒
質中で酸性及び塩基性物質を接触させることによ
つて、または１つの塩を他の塩と相互転換するこ
とによつて、単に製造され得る。塩は、過、非
溶媒による沈殿と次の過、適当な場合には、溶
媒の蒸発、または水溶液の場合には、凍結乾燥に
よつて回収される。製造されうる式の化合物の
典型的な塩は、第一、第二、及び第三アミン塩、
アルカリ金属塩、及びアルカリ土金属塩である。
ナトリウム、カリウム、アンモニウム、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノ
ールアミン塩が特に重要である。 塩形成で適当に用いられた塩基性剤は、有機及
び無機タイプの両方に属し、それらはアンモニア
有機アミン、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ
金属、重炭酸アルカリ金属、水素化アルカリ金属
アルコキシドアルカリ金属、水酸化アルカリ土金
属、炭酸アルカリ土金属、水素化アルカリ土金
属、及びアルコキシドアルカリ土金属を含む。こ
のような塩基の代表的な例は：アンモニア；ｎ−
プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ−ト
ルイジン、エタノールアミン及びグルカミンのよ
うな第一アミン；ジエチルアミン、ジエタノール
アミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニ
リン、モルホリン、ピロリジン及びピペリジンの
ような第二アミン；トリエチルアミン、トリエタ
ノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−
エチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリンのよ
うな第三アミン；水酸化ナトリウムのような水酸
化物；ナトリウムエトキシド及びカリウムメトキ
シドのようなアルコキシド；水素化カルシウム及
び水素化ナトリウムのような水素化物；及び炭酸
カリウム及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩であ
る。 式の鎮痛性抗炎症性化合物の溶媒和物、例え
ば半水和物及び一水和物のような水和物もまた、
この発明に含まれる。 式の化合物は、鎮痛活性を有している。この
活性は、マウスにおいて２−フエニル−１，４ベ
ンゾキノン（PBQ）の投与によつて誘発された
腹部ストレツチングのしや断を示すことによつて
実証されている。使用された方法は、高いスルー
プツトのために採用されたSiegmmnd等、proc.
Soc.Exp.Biol.Med.，95巻、729−731頁（1957
年）の方法に基づくものであつた。〔さらに、
MilneとTwomeyのAgents and Actions，10巻，
31〜37頁（1980年）参照〕。これらの実験で使用
されたマウスは、Carworthオス、（白色CF−１
系統）、体重18−20ｇであつた。マウスはすべて、
薬物投与とテストの前に一晩、絶食させた。 式化合物をエタノール（５％）、
emulphor620（ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ルの化合物、５％）及び食塩水（90％）から成る
ビヒクル中で溶解し、または懸濁した。このビヒ
クルは対照としても用いた。用量は、対数スケー
ル（すなち、…0.32、1.0、3.2、10、32…mg／
Kg）、に基づいたものであり、適用可能な場合に
は、塩の重量から計算し、酸の重量から計算した
ものではない。投与経路は経口であり、濃度を10
ml／マウスKgの一定用量を可能にするように変化
させた。MilneとTwomeyの前記の方法を使用
し、効力及び力価を決定した。マウスを化合物で
経口処理し、１時間後PBQ、２mg／Kgを腹腔内
投与した。次に個々のマウスを、温めたプラスチ
ツクガラス室に直ちに入れ、PBQ投与の５分後
から始めて、次の５分間の腹部収縮数を記録し
た。鎮痛保護度（MPE％）を同日に試験した同
時対照動物からの数に比べた腹部収縮抑制度に基
づいて算した。少なくとも４回のこのような測定
によつて（Ｎ≧５）、MPE50の発生に対する用量
反応データ、すなわち対照レベルの50％までに腹
部収縮を減ずる用量の最もよい算出値が得られ
た。 式の化合物はまた、抗炎症活性を有してい
る。この活性は、ラツトで、標準的なカラゲーン
誘発ラツト足浮腫テストに基づく方法によつて実
証された。〔Winter等、Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.111巻，544頁，（1963年）〕。 麻酔していない、成熟オス白色ラツト（体重
150〜190ｇ）に番号をつけ、秤量し、右側のくる
ぶしにインクマークをつけた。各足を、水銀中に
インクマークまで正確に浸漬した。水銀は、
Statham変圧器に接続したグラスシリンダーに入
つていた。変圧器からの出力は、コントロール・
ユニツトを通してマイクロボルトメータへ与えら
れた。足の浸漬によつて排除された水銀量を読み
取つた。薬物は胃管栄養によつて与えた。薬物投
与一時間後、カラゲーン１％溶液の0.05mlのマー
クのついた足の足底組織への注入によつて、浮腫
を誘発した。その直後に、注入した足の体積を測
定した。カラゲーンの注入３時間後の足の体積の
増加は、各炎症反応を成すものである。 式の化合物の鎮痛活性は、疼痛の治療、例え
ば術後痛及び外傷痛のための哺乳動物への急性投
与にこれらの化合物を有用にしている。さらに、
式の化合物は、リウマチ性関節炎の炎症及び変
性関節炎と他の筋骨格障害に関連した疼痛のよう
な慢性疾患の症状の緩和のための哺乳動物への慢
性投与に有効である。 式の化合物または薬剤学的に受容できるその
塩は、鎮痛薬または抗炎症薬として用いる時、そ
れを哺乳動物対象へ単独または好ましくは標準的
な薬剤学的方法に従つて薬剤学的に受容できる担
体または希釈剤と組み合わせた薬剤学的組成物と
して投与することができる。化合物は、経口的ま
たは非経口的に投与することができる。非経口的
投与には、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、及び
局所投与がある。 式の化合物、または薬剤学的に受容できるそ
の塩を含む薬剤学的組成物では、担体対活性成分
の重量比が通常、１：４〜４：１、好ましくは、
１：２〜２：１の範囲である。しかし、特定の場
合には、選択する比が、活性成分の溶解度、予想
用量、及び正確な投与経口のような要因に依存す
る。 本発明の式の化合物を経口使用するために
は、化合物が例えば、錠剤またはカプセル剤の形
で、または、水溶液または分散剤として投与され
る。経口用錠剤の場合には、通常使用されるキヤ
リヤーはラクトース及びコーンスターチであり、
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が通常
加えられる。カプセル剤としての経口投与に有効
な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチで
ある。水性分散剤が経口使用に必要ある場合に
は、活性成分を乳化剤及び沈殿分散剤と結合させ
る。望ましい場合には、一定の甘味剤及び／また
は風味剤が加えられる。筋肉内、腹柩内、皮下、
及び静脈内用には、活性成分の無菌溶液を通常調
製して、溶液のPHを適切に調整し、緩衝するべき
である。静脈内用には、全溶質濃度を調整して製
剤を等張にするべきである。 式の化合物またはその塩をヒト対象に用いる
場合には、一日は通常処方医師によつて決定され
る。さらに、用量は、年令、体重、個々の患者の
反応、ならびに患者の症状の重症度及び投与する
特定な化合物の効力によつて変化する。しかし、
疼痛を軽減するための急性投与には、たいていの
場合の有効量は、必要に応じて0.01〜0.5ｇであ
る。（例えば、４〜６時間毎）。慢性投与に対して
は、たいていの場合、有効量は一回量または分割
量として、0.01〜1.0ｇ／日及び好ましくは、20
〜250mg／日である。一方、幾つかの場合にはこ
れらの制限以外の用量を使用することが必要にな
ることがある。 次の実施例と製造例は、さらに詳細に本発明を
説明するためのみに記載するものである。 実施例 １ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200ml中で５−
クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド21.1ｇ（0.1モル）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン26.9ｇ（0.22モル）を攪拌した
スラリーを氷浴温度まで冷却し、次に、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド50mlに溶かした塩化２−テ
ノイル16.1ｇ（0.11モル）の溶液を滴加した。攪
拌を約30分間続け、次に反応混合物を水１と
3N塩酸75mlの混合物中に注入した。生成した混
合物を氷浴中で冷却し、次に固体を過により回
収した。固体を水で洗浄し、次に酢酸180mlから
再結晶させて、標題化合物26.6ｇをふわふわした
黄色結晶（融点230℃、分解）として得た。 同様な実験から得た標準化合物のサンプルは元
素分析で次の結果を生じた。 分析値：C14H9ClN2O3Sとして計算 Ｃ，52.42；Ｈ，2.83；Ｎ，8.74％ 実験値：Ｃ，52.22；Ｈ，2.81；Ｎ，8.53％ 実施例 ２ 実施例１の方法に実際に従つた、適当な２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドと式R1−
CO−Clの適当な酸塩化物との反応によつて、次
の化合物が得られた：
学化合物に関する。さらに詳しくは、これらの新
規な化学化合物は２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミドの誘導体であり、さらに３位置にお
いてアシル基によつて置換する。これらの新規な
化学化合物はシクロオキシゲナーゼ（CO）とリ
ポキシゲナーゼ（LO）の両酵素の阻害剤である。 本発明の化合物は哺乳動物、特にヒトにおける
鎮痛薬として有用であり、手術または外傷からの
回復期にある患者が経験する痛みのような、疼痛
の改善または解消に有用である。 本発明の化合物は疼痛解消のための急性投与に
有効である他、リウマチ性関節炎及び変形性関節
炎に付随する炎症及び疼痛のような、慢性疾患の
症状を軽減するために哺乳動物特にヒトに慢性的
に投与するのに有効である。 本発明は次式で表される新規に２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミド化合物及び薬剤学的
に受容できるその塩を提供する： 〔式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロ
ム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシ
クロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素
数１〜４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキルスルフイニル、炭素数１
〜４のアルキルスルホニルニトロ、ニトロ、フエ
ニル、炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイ
ル、テノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド、
ベンズアミド、及び各アルキル基が炭素数１〜３
であるＮ，Ｎ−ジアルキルスルフアモイルから成
る群から選択し、Ｙは水素、フルオロ、クロロ、
ブロム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７
のシクロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
炭素数１〜４のアルキルチオ及びトリフルオロメ
チルから成る群から選択する；またＸとＹが一緒
にされる場合には、４，５−、５，６−もしくは
６，７−メチレンジオキシ基または４，５−、
５，６−もしくは６，７−エチレンジオキシ基で
ある；R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３
〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロア
ルケニル、フエニル、置換フエニル、アルキル基
が炭素数１〜３であるフエニルアルキル、アルキ
ル基が炭素数１〜３である（置換フエニル）アル
キル、アルキル基が炭素数１〜３であるフエノキ
シアルキル、アルキル基が炭素数１〜３である
（置換フエノキシ）アルキル、アルキル基が炭素
数１〜３である（チオフエノキシ）アルキル、ナ
フチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル、
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−５−エン−２−イル
及び−（CH2）o−Ｑ−R0から成る群から選択する
が、前記置換フエニル、前記（置換フエニル）ア
ルキル及び前記（置換フエノキシ）アルキルの置
換基はフルオロ、ブロム、クロロ、炭素数１〜４
のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ及びトリ
フルオロメチルから成る群から選択したものであ
り、ｎは０、１または２であり、Ｑはフラン、チ
オフエン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾ
ール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５
−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフエン、テトラヒドロピラン、テトラ
ヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラ
ジン、ベンゾ〔ｂ〕フラン及びベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンから成る群から選択した化合物に基づく２
価のラジカルであり、R0は水素または炭素数１
〜３のアルキルである〕 前記式(1)の化合物は鎮痛薬として、また例えば
関節炎のような、炎症性疾患の治療薬として有効
である。従つて、本発明は哺乳動物である患者、
特にヒトの鎮痛反応を誘出する方法を提供し、式
(1)の化合物と薬剤学的に受容できる担体とから成
る薬剤学的組成物を提供するものである。 本発明の化合物の第一に好ましい群は、式(1)に
おいてＹが水素であり、Ｘが５−クロロ、６−ク
ロロ、５−フルオロ、６−フルオロ、５−トリフ
ルオロメチル及び６−トリフルオロメチルから成
る群から選択された化合物から成るものである。
この第一に好ましい群の中で、特に好ましい化合
物はR1がベンジル、２−フリル、２−チエニル、
（２−フリル）メチルまたは（２−チエニル）メ
チルである化合物である。 本発明の化合物の第二に好ましい群は、式(1)に
おいてＸが５−クロロと５−フルオロから成る群
から選択され、Ｙが６−クロロと６−フルオロか
ら成る群から選択された化合物から成るものであ
る。この第二に好ましい群の中で、特に好ましい
化合物はR1がベンジル、２−フリル、２−チエ
ニル、（２−フリル）メチルまたは（２−チエニ
ル）メチルである化合物である。 本発明の特に好ましい個々の化合物を次に挙げ
る： ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド（式１におい
て、Ｘが５−クロロ、Ｙは水素、及びR1が２−
チエニル）； ５−トリフルオロメチル−３−（２−〔２−チエ
ニル〕アセチル）−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド（式１において、Ｘが５−トリフ
ルオロメチル、Ｙが水素、及びR1が２−〔２−チ
エニル〕アセチル）； ６−フルオロ−３−（２−フエニルアセチル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド（式
１において、Ｘが６−フルオロ、Ｙが水素、及び
R1がベンジル）； ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−フエニ
ルアセチル）−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド（式１において、Ｘが５−フルオロ、
Ｙが６−クロロ、及びR1がベンジル）； ５，６−ジフルオロ−３−（２−フロイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド（式１
において、Ｘが５−フルオロ、Ｙが６−フルオ
ロ、及びR1が２−フリル）；及び ５，６−ジフルオロ−３−（２−テノイル）−オ
キシインドール−１−カルボキサミド（式１にお
いて、Ｘが５−フルオロ、Ｙが６−フルオロ、
R1が２−チエニル）。 発明の化合物は次式： （式中、ＸとＹは前記で定義した通りである） で表わされる新規な中間体から得られる。 本発明の鎮痛性抗炎症性化合物は、Ｘ、Ｙ及び
R1が前記で定義した通りの式の化合物である。
従つて、本発明の化合物は２−オキシインドール
すなわち次式の二環式アミドの誘導体である： さらに詳しく述べると、本発明の鎮痛性抗炎症
性作用剤は２−オキシインドールの１位にカルボ
キサミド置換基、−Ｃ（＝Ｏ）−NH2を有し、３位
にアシル置換基、−Ｃ（＝Ｏ）−R1を有し、さらに
ベンゼン核がＸとＹ基によつて置換され得るもの
である。ＸとＹは前記で定義したような一価の置
換基であり得るが、ＸとＹがベンゼン核の隣接炭
素原子に結合している場合には、メチレンジオキ
シル基、−OCH2O−またはエチレンジオキシ基、
−OCH2CH2O−を表わし得る。 さらに、当業者が容易に理解するように、式
の本発明の鎮痛性抗炎症性化合物（Ｘ、Ｙ及びＲ
は前記で定義した通り）又エノール化が可能であ
るので、本発明の化合物は１種類以上の互変異性
体（エノール形）で存在し得る。式の化合物の
このような互変異性体（エノール形）は全て、本
発明の範囲に含まれると考えられる。 式の化合物は次式： （式中、ＸとＹは前記で定義した通り） で表わされる適当な２−オキシインドール−１−
カルボキサミド化合物から製造されれる。この製
造法は２−オキシインドール核の３−位に置換基
−Ｃ（＝Ｏ）−R1を結合させることによつて行わ
れる。 この−Ｃ（＝Ｏ）−R1置換基は式の化合物を
式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHのカルボン酸の活性化誘導
体と反応させることによつて結合される。この反
応は不活性溶媒に溶かした式の前記化合物を１
モル当量の、またはやや過剰な、式R1−Ｃ（＝
Ｏ）OHの化合物の活性化誘導体と１〜４当量の
塩基性剤の存在下で反応させることによつて行わ
れる。不活性溶媒は反応物の少なくとも１つを溶
解し、反応物または生成物のいずれとも不利に反
応しないような溶媒である。しかし、実際には
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジ
メチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒が
一般に用いられる。式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸を
活性化するには慣習的な方法が用いられる。例え
ば酸クロリドのような、酸ハロゲン化物、対称的
な酸無水物、すなわちR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−1、酸無水物と立体障害のある低分子量カル
ボン酸との混成物、すなわちR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−R3（式中、R3はｔ−ブチルのような
かさのある低級アルキル基を表わす）及びカルボ
ン酸−炭酸無水物の混成物、すなわちR1−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−OR4（式中、R4は低分子量
アルキル基を表わす）が全てて用いられる。この
他、Ｎ−ヒドロキシイミド・エステル（Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド及びＮ−ヒドロキシフタル
イミド・エステルのような）、４−ニトロフエニ
ルエステル、チオールエステル（チオールフエニ
ルエステルのような）及び２，４，５−トリクロ
ロフエニル・エステル等が用いられる。さらに、
式の２−オキシインドール化合物の３位に−Ｃ
（＝Ｏ）−R1置換基を結合させる際に、R1がヘテ
ロアリール基（例えば、フリル）であるような場
合には、式R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−R4（式中、R4は例
えばエチルのような、低分子量アルキル基を表わ
す）の簡単なアルキルエステルが時には、式R1
−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活性化誘導体として用い
られる。 式の化合物と式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活
性化誘導体との反応には、広範囲な種類の塩基性
剤を用いることができる。しかし、好ましい塩基
性剤は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−メチルピペリジン及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−ピリジンのような第三アミンである。 式の化合物と式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活
性化誘導体との間の反応は通常、−10〜25℃の温
度範囲において行われる。反応時間は通常、30分
〜数時間である。反応終了時に、反応媒質を通
常、水で希釈して酸性化し、次に生成物を過に
よつて回収する。生成物は標準的な方法、例えば
再結晶によつて精製することができる。 式の２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミドは２方法によつて製造することができる。第
一の方法では、式の２−（２−ウレイドフエニ
ル）酢酸化合物をトリフルオロ酢酸と無水トリフ
ルオロ酢酸で処理することによつて環化する：す
なわち （式中、ＸとＹは前記で定義した通りである）。 一般に、トリフルオロ酢酸に溶かした式の化
合物の溶液を２〜５モル当量、好ましくは約３モ
ル当量の無水トリフルオロ酢酸で処理し、生成す
る溶液を0.5〜３時間、通常は約１時間還流加熱
する。次に、溶媒を除去することによつて式の
化合物が得られる。式の化合物を望ましい場合
には、再結晶のような標準的な方法によつて精製
することができる。この代りに、この化合物を直
接用いて、式の化合物を形成することができ
る。 式の化合物は式の化合物の塩基性加水分解
によつて製造することができる： （式中、ＸとＹは前記で定義した通りであり、
R2は低級アルキル基または低級シクロアルキル
基である）。R2として特に有効な基はイソブチル
とシクロヘキシルである。 式化合物（R2はイソブチルまたはシクロヘ
キシルである）の塩基性加水分解は通常、式の
化合物を約室温または室温よりもやや高い温度に
おいて非常に過剰量の希薄な水酸化カリウム水溶
液（例えば、0.5N〜3.0N、通常1.0N）で処理す
ることによつて行われる。反応は通常、かなり迅
速に行われ、通常１〜２時間内に終了する。次
に、反応混合物を酸性化（HCl）してから、生成
物を過によつて、または揮発性の、水と混和し
ない有機溶媒を用いた溶媒抽出法によつて単離す
る。式の化合物を任意に例えば、再結晶によつ
て精製することができる、または直接環化して、
式の２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドにすることができる。 式の化合物は式の適当な２−オキシインド
ールと式R2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのアシルイ
ソシアネートとの反応によつて製造する： からの転化は還流するトルエン中で２種類
の反応物の実質的な等モル量を数時間、例えば２
時間加熱することによつて実施することができ
る。 式の２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド化合物を製造する第二の方法では、式の２
−オキシインドールをクロロスルホニルイソシア
ネートと反応させて、中間体の式のＮ−クロロ
スルホニル−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドを生成し、次に加水分解によつてクロロ
スルホニル基を除去する： この反応系列の第一段階、式の適当な２−オ
キシインドール化合物とクロロスルホニルイソシ
アネートとの反応は反応に不活性な溶媒媒質、す
なわちクロロスルホニルイソシアネートまたは式
のＮ−クロロスルホニル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド生成物のいずれとも反応
しないような溶媒中で行われる。 前記溶媒は反応物を完全に溶解する必要はな
い。代表的な溶媒はジエチルエーテルようなジア
ルキルエーテル；ジオキサンとテトラヒドロフラ
ンのような環状エーテル；ベンゼン、キシレン及
びトルエンのような芳香族炭化水素；塩化メチレ
ン及びクロロホルムのような塩素化炭化水素；ア
セトニトリル；及びこれらの混合物である。 反応は一般に、周囲温度（約20℃）から使用溶
媒の還流温度までの範囲の温度で行われる。一般
に、25℃から110℃の温度が好ましい。20℃以下、
例えば−70℃までの温度も望ましい場合には用い
られる。しかし、実際には、０℃以下の温度は、
目的生成物の収量の見地から、経済的な理由のた
めに使用されない。 式の２−オキシインドール化合物とクロロス
ルホニルイソシアネートを一般に、等モルからク
ロロスルホニルイソシアネートが30％過剰のモル
比、すなわち１：１から１：1.3までの範囲のモ
ル比で反応させる。これ以上過剰なクロロスルホ
ニルイソシアネートは利点がないように思われ、
経済的な理由のために使用されない。 このように生成された式のクロロスルホニル
誘導体は、任意に単離することができ、または単
離することなく、同じ反応容器で直接式の化合
物へ転化することができる。式の中間体クロロ
スルホニル化合物の単離は、当業者に周知の手段
によつて、例えばろ過または溶媒の蒸発によつて
行われる。 式のクロロスルホニル誘導体の加水分解は式
化合物を単離する、しないにかかわらず、水、
酸水溶液または塩基水溶液で処理することによつ
て行われる。水のみまたは酸水溶液は、例えば加
水分解段階が２相系を含むとしても、一般に加水
分解剤として好ましい。加水分解の速度は反応物
の溶解度の問題を克服しうるほど十分に速い。し
かし、大規模な反応の見地から、水のみの使用が
他の加水分解方法より経済的である。 加水分解剤としての有機酸水溶液の使用は、時
には、２相反応系の発生を克服できる。これは、
酢酸水溶液を用いた場合にしばしば云えることで
ある。酸の量は加水分解段階に重要でない。酸の
量は、等モル量以下から等モル量以上までの範囲
をとりうる。一般に、酸水溶液が加水分解段階で
用いられる時、式の化合物１モルにつき約0.1
モルの酸から、式の化合物１モルにつき３モル
の酸までが使用される。約１モルから６モルまで
の酸濃度が、取り扱い易さから、一般に使用され
る。式の中間体を単離し、単相の加水分解混合
物が望ましい場合には、酸水溶液がしばしば用い
られる。代表的な酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、及び安息香酸であ
る。 これの代りの方法では、式の化合物はまた、
クロロスルホニルイソシアネートと式の化合物
を反応させ、次に加水分解することによつても製
造できる。： （式中Ｘ、Ｙ、及びR1は前記に定義した通り
である。）クロロスルホニルイソシアネートと式
の化合物との反応及び次の加水分解段階は、式
の２−オキシインドール化合物を式のクロロ
スルホニル化合物へ転化させ、次に加水分解を行
つて式の化合物を得た前記の方法と同じ方法で
行われる。 式の化合物は、必要な式の２−オキシイン
ドール化合物の３位置への−Ｃ（＝Ｏ）−R1の結
合によつて製造される。このアシル化反応は、標
準的な手段によつて、低級アルカノール溶媒のア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウムエトキシド）
の存在下の低級アルカノール溶媒（例えば、エタ
ノール）中で、式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの適当な酸
の誘導体と式の化合物を反応させることによつ
て行われる。使用されうる式R1−Ｃ（＝Ｏ）OH
の酸の典型的な誘導体は、酸クロリド、式R1−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R1、R1−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R3及びR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−OR4の酸無水物、及び式R1−Ｃ（＝Ｏ）−
OR4の簡単なアルキルエステルを含む（式中R3
及びR4は前記に定義した通りである）。通常、式
R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の誘導体がやや過剰に用
いられ、アルコキシド塩が通常、式R1−Ｃ（＝
Ｏ）OHの酸の前記誘導体に基づいて、１〜２モ
ル当量の量で存在する。式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHの
酸の誘導体と式の化合物の間の反応は、通常０
〜25℃で開始されるが、反応混合物を50〜130℃
の範囲の温度で、好ましくは約80℃で加熱し、反
応を完成することが通常行われる。これらの雰囲
気下で、数時間（例えば２時間）から数日間（例
えば２日間）までの反応時間が通常使用される。
次に、反応混合物を冷却し、過剰の水で希釈し、
酸性化する。次に、式の生成物を、過または
標準的な溶媒抽出法によつて回収することができ
る。 式の２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド化合物の幾つかは、ＸまたはＹ置換基から異
なるＸまたはＹ置換基へ転化によつて、式の他
の化合物から慣習的に製造され得る。例えば、Ｘ
がアルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニ
ルである式の化合物は、酸化によつてＸがアル
キルチオである式の適当な化合物から製造され
得る。この酸化は、標準的な方法、例えば３−ク
ロロ過安息香酸のようなペルオキシカルボン酸を
用いることによつて行われる。アルキルチオをア
ルキルスルフイニルへ転化するためには、1.0か
ら1.2モル当量の酸化剤を使用し、チオアルキル
をアルキルスルホニルへ転化するためには、2.0
から2.4モル当量の酸化剤を使用する。さらに、
Ｘがアルカンアミドまたはベンズアミドである式
の化合物は、Ｘがアミノである対応する化合物
のアシル化によつて製造され得る。これは、標準
的な手段に従つた塩化アルカノイルまたは塩化ベ
ンゾイルによるアシル化によつて行われる。 式の２−オキシインドール化合物は、次のよ
うな公知の方法、または公知の方法に類似した方
法によつて製造される。参照：「Rodd′s
Chemistry of Carbon Compounds.」第２版、
編集者S.Coffey.4巻Ａ部、Elsevier Scientific
Publishing Company，（1973年）、448−450頁；
Gassman等、Journal of Organic Chemistry，
42巻、1340頁（1977年）；Wright等、Journal of
the American Chemical Society，78巻、221頁
（1956年）；Beckett等、Tetrahedron，24巻、
6093頁（1968頁）；米国特許第3882236号、第
4006161号及び第4160032号；Walker，Journal
of the American Chemical Society，77、3844
頁（1955年）；Protiva等、Collection of
Czechoslovakian Chemical Communications，
44巻、2108頁（1979年）；McEvoy等、Journal
of Organic Chemistry，38巻、3350頁（1973
年）；Simet，Journal of Organic Chemistry，
28巻、3580頁（1963年）；Wieland等、
Chemische Berichte，96巻、253頁（1963年）；
及びこれらの中に記載されている引用文献。 式の化合物は、酸性であり、それらは塩基性
塩を形成する。このような塩基性塩はすべて、本
発明の範囲に含まれ、それらは慣習的な方法によ
つて製造され得る。例えば、それらは通常化学量
論比で、適当な水性、非水性、または一部水性媒
質中で酸性及び塩基性物質を接触させることによ
つて、または１つの塩を他の塩と相互転換するこ
とによつて、単に製造され得る。塩は、過、非
溶媒による沈殿と次の過、適当な場合には、溶
媒の蒸発、または水溶液の場合には、凍結乾燥に
よつて回収される。製造されうる式の化合物の
典型的な塩は、第一、第二、及び第三アミン塩、
アルカリ金属塩、及びアルカリ土金属塩である。
ナトリウム、カリウム、アンモニウム、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノ
ールアミン塩が特に重要である。 塩形成で適当に用いられた塩基性剤は、有機及
び無機タイプの両方に属し、それらはアンモニア
有機アミン、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ
金属、重炭酸アルカリ金属、水素化アルカリ金属
アルコキシドアルカリ金属、水酸化アルカリ土金
属、炭酸アルカリ土金属、水素化アルカリ土金
属、及びアルコキシドアルカリ土金属を含む。こ
のような塩基の代表的な例は：アンモニア；ｎ−
プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ−ト
ルイジン、エタノールアミン及びグルカミンのよ
うな第一アミン；ジエチルアミン、ジエタノール
アミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニ
リン、モルホリン、ピロリジン及びピペリジンの
ような第二アミン；トリエチルアミン、トリエタ
ノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−
エチルピペリジン及びＮ−メチルモルホリンのよ
うな第三アミン；水酸化ナトリウムのような水酸
化物；ナトリウムエトキシド及びカリウムメトキ
シドのようなアルコキシド；水素化カルシウム及
び水素化ナトリウムのような水素化物；及び炭酸
カリウム及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩であ
る。 式の鎮痛性抗炎症性化合物の溶媒和物、例え
ば半水和物及び一水和物のような水和物もまた、
この発明に含まれる。 式の化合物は、鎮痛活性を有している。この
活性は、マウスにおいて２−フエニル−１，４ベ
ンゾキノン（PBQ）の投与によつて誘発された
腹部ストレツチングのしや断を示すことによつて
実証されている。使用された方法は、高いスルー
プツトのために採用されたSiegmmnd等、proc.
Soc.Exp.Biol.Med.，95巻、729−731頁（1957
年）の方法に基づくものであつた。〔さらに、
MilneとTwomeyのAgents and Actions，10巻，
31〜37頁（1980年）参照〕。これらの実験で使用
されたマウスは、Carworthオス、（白色CF−１
系統）、体重18−20ｇであつた。マウスはすべて、
薬物投与とテストの前に一晩、絶食させた。 式化合物をエタノール（５％）、
emulphor620（ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ルの化合物、５％）及び食塩水（90％）から成る
ビヒクル中で溶解し、または懸濁した。このビヒ
クルは対照としても用いた。用量は、対数スケー
ル（すなち、…0.32、1.0、3.2、10、32…mg／
Kg）、に基づいたものであり、適用可能な場合に
は、塩の重量から計算し、酸の重量から計算した
ものではない。投与経路は経口であり、濃度を10
ml／マウスKgの一定用量を可能にするように変化
させた。MilneとTwomeyの前記の方法を使用
し、効力及び力価を決定した。マウスを化合物で
経口処理し、１時間後PBQ、２mg／Kgを腹腔内
投与した。次に個々のマウスを、温めたプラスチ
ツクガラス室に直ちに入れ、PBQ投与の５分後
から始めて、次の５分間の腹部収縮数を記録し
た。鎮痛保護度（MPE％）を同日に試験した同
時対照動物からの数に比べた腹部収縮抑制度に基
づいて算した。少なくとも４回のこのような測定
によつて（Ｎ≧５）、MPE50の発生に対する用量
反応データ、すなわち対照レベルの50％までに腹
部収縮を減ずる用量の最もよい算出値が得られ
た。 式の化合物はまた、抗炎症活性を有してい
る。この活性は、ラツトで、標準的なカラゲーン
誘発ラツト足浮腫テストに基づく方法によつて実
証された。〔Winter等、Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.111巻，544頁，（1963年）〕。 麻酔していない、成熟オス白色ラツト（体重
150〜190ｇ）に番号をつけ、秤量し、右側のくる
ぶしにインクマークをつけた。各足を、水銀中に
インクマークまで正確に浸漬した。水銀は、
Statham変圧器に接続したグラスシリンダーに入
つていた。変圧器からの出力は、コントロール・
ユニツトを通してマイクロボルトメータへ与えら
れた。足の浸漬によつて排除された水銀量を読み
取つた。薬物は胃管栄養によつて与えた。薬物投
与一時間後、カラゲーン１％溶液の0.05mlのマー
クのついた足の足底組織への注入によつて、浮腫
を誘発した。その直後に、注入した足の体積を測
定した。カラゲーンの注入３時間後の足の体積の
増加は、各炎症反応を成すものである。 式の化合物の鎮痛活性は、疼痛の治療、例え
ば術後痛及び外傷痛のための哺乳動物への急性投
与にこれらの化合物を有用にしている。さらに、
式の化合物は、リウマチ性関節炎の炎症及び変
性関節炎と他の筋骨格障害に関連した疼痛のよう
な慢性疾患の症状の緩和のための哺乳動物への慢
性投与に有効である。 式の化合物または薬剤学的に受容できるその
塩は、鎮痛薬または抗炎症薬として用いる時、そ
れを哺乳動物対象へ単独または好ましくは標準的
な薬剤学的方法に従つて薬剤学的に受容できる担
体または希釈剤と組み合わせた薬剤学的組成物と
して投与することができる。化合物は、経口的ま
たは非経口的に投与することができる。非経口的
投与には、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、及び
局所投与がある。 式の化合物、または薬剤学的に受容できるそ
の塩を含む薬剤学的組成物では、担体対活性成分
の重量比が通常、１：４〜４：１、好ましくは、
１：２〜２：１の範囲である。しかし、特定の場
合には、選択する比が、活性成分の溶解度、予想
用量、及び正確な投与経口のような要因に依存す
る。 本発明の式の化合物を経口使用するために
は、化合物が例えば、錠剤またはカプセル剤の形
で、または、水溶液または分散剤として投与され
る。経口用錠剤の場合には、通常使用されるキヤ
リヤーはラクトース及びコーンスターチであり、
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が通常
加えられる。カプセル剤としての経口投与に有効
な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチで
ある。水性分散剤が経口使用に必要ある場合に
は、活性成分を乳化剤及び沈殿分散剤と結合させ
る。望ましい場合には、一定の甘味剤及び／また
は風味剤が加えられる。筋肉内、腹柩内、皮下、
及び静脈内用には、活性成分の無菌溶液を通常調
製して、溶液のPHを適切に調整し、緩衝するべき
である。静脈内用には、全溶質濃度を調整して製
剤を等張にするべきである。 式の化合物またはその塩をヒト対象に用いる
場合には、一日は通常処方医師によつて決定され
る。さらに、用量は、年令、体重、個々の患者の
反応、ならびに患者の症状の重症度及び投与する
特定な化合物の効力によつて変化する。しかし、
疼痛を軽減するための急性投与には、たいていの
場合の有効量は、必要に応じて0.01〜0.5ｇであ
る。（例えば、４〜６時間毎）。慢性投与に対して
は、たいていの場合、有効量は一回量または分割
量として、0.01〜1.0ｇ／日及び好ましくは、20
〜250mg／日である。一方、幾つかの場合にはこ
れらの制限以外の用量を使用することが必要にな
ることがある。 次の実施例と製造例は、さらに詳細に本発明を
説明するためのみに記載するものである。 実施例 １ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200ml中で５−
クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド21.1ｇ（0.1モル）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン26.9ｇ（0.22モル）を攪拌した
スラリーを氷浴温度まで冷却し、次に、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド50mlに溶かした塩化２−テ
ノイル16.1ｇ（0.11モル）の溶液を滴加した。攪
拌を約30分間続け、次に反応混合物を水１と
3N塩酸75mlの混合物中に注入した。生成した混
合物を氷浴中で冷却し、次に固体を過により回
収した。固体を水で洗浄し、次に酢酸180mlから
再結晶させて、標題化合物26.6ｇをふわふわした
黄色結晶（融点230℃、分解）として得た。 同様な実験から得た標準化合物のサンプルは元
素分析で次の結果を生じた。 分析値：C14H9ClN2O3Sとして計算 Ｃ，52.42；Ｈ，2.83；Ｎ，8.74％ 実験値：Ｃ，52.22；Ｈ，2.81；Ｎ，8.53％ 実施例 ２ 実施例１の方法に実際に従つた、適当な２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドと式R1−
CO−Clの適当な酸塩化物との反応によつて、次
の化合物が得られた：
【表】
実施例 ３
５−クロロ−３−アセチル−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15ml中で５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド842mg（4.0ミリモル）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミノ）ピリジン1.08ｇ（8.8ミリモル）
を攪拌したスラリーを氷浴温度まで冷却し、次
に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶かし
た無水酢酸449mg（4.4ミリモル）の溶液を滴加し
た。攪拌を約30分間続け、次に反応混合物を水75
と3N塩酸３mlの混合物中に注入した。生成し
た混合物を氷浴中で冷却し、次に固体を過によ
り回収した。固体を酢酸から再結晶させて、ふわ
ふわした淡ピンク色結晶（融点237.5℃分解）600
mgを得た。 分析値：C11H9ClN2O3として計算 Ｃ，52.29；Ｈ，3.59；Ｎ，11.09％ 実験値：Ｃ，52.08；Ｈ，3.63；Ｎ，11.04％ 実施例 ４ 実験例１または実験例３の方法に実際に従つ
た、適当な２−オキシインドール−１−カルボキ
サミドと式R1−CO−OHの必要なカルボン酸の
活性化誘導体との反応によつて、次の化合物が得
られた：
ール−１−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15ml中で５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド842mg（4.0ミリモル）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミノ）ピリジン1.08ｇ（8.8ミリモル）
を攪拌したスラリーを氷浴温度まで冷却し、次
に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶かし
た無水酢酸449mg（4.4ミリモル）の溶液を滴加し
た。攪拌を約30分間続け、次に反応混合物を水75
と3N塩酸３mlの混合物中に注入した。生成し
た混合物を氷浴中で冷却し、次に固体を過によ
り回収した。固体を酢酸から再結晶させて、ふわ
ふわした淡ピンク色結晶（融点237.5℃分解）600
mgを得た。 分析値：C11H9ClN2O3として計算 Ｃ，52.29；Ｈ，3.59；Ｎ，11.09％ 実験値：Ｃ，52.08；Ｈ，3.63；Ｎ，11.04％ 実施例 ４ 実験例１または実験例３の方法に実際に従つ
た、適当な２−オキシインドール−１−カルボキ
サミドと式R1−CO−OHの必要なカルボン酸の
活性化誘導体との反応によつて、次の化合物が得
られた：
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 ５
実施例１の方法を用いる塩化２−テノイルと塩
化２−フロイルとの反応によつて、次の化合物が
それぞれ得られた： ５，６−メチレンジオキシ−３−（２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド（融点215〜217℃、分解）及び５，６−メチレ
ンジオキシ−３−（２−フロイル）−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド（融点234〜235
℃、分解） 実施例 ６ 実施例１の方法を用いる適当な酸塩化物と必要
な２−オキシインドール−１−カルボキサミドと
の反応によつて、次の化合物が得られる： ＸとY* R1 ４−CH2−CH2−CH2−５ ２−フリル ５−CH2−CH2−CH2−６ ２−チエニル ６−CH2−CH2−CH2−CH2−７
２−フリル ５−CH＝CH−CH＝CH−６
（２−チエニル）−メチル ５−Ｏ−CH2−CH2−６ ２−チエニル ５−CH2CH2−Ｏ−６ ２−フリル ５−Ｓ−CH2−CH2−６ ２−チエニル ５−Ｏ−CH＝CH−６ ２−フリル ５−Ｓ−CH＝CH−６ （２−チエニル）−メチル ５−CH＝CH−Ｓ−６ ２−フリル ＊この欄では、式の左側の数字は、２−オキシ
インドール核への式端部の付加点を示してお
り、式の右側の数字は、２−オキシインドー
ル核への式端部の付加点を示す。 実施例 ７ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中で５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド429.9ｇ（2.04モル）を攪拌したスラリーへ４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン547.9ｇ
（4.48モル）を加え、次に混合物を８℃まで冷却
した。この混合物に、温度を８〜15℃の間に維持
しながら、30分間にわたつてＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド800mlに溶かした塩化テノイル328mg
（2.23モル）の溶液を攪拌しながら加えた。攪拌
を30分間続け、次に反応混合物を濃塩酸510mlと
水12の混合物に攪拌しながら注入した。攪拌を
２時間続け、次に、固体を過により回収し、水
で、次にメタノールで洗浄した。固体を乾燥し
て、標題化合物675.6ｇを得た。 上記の標題化合物の一部（673.5ｇ、2.1モル）
をメタノール13に加え、混合物を還流するまで
加熱した。還流する混合物へエタノールアミン
136ｇ（2.22モル）を加えた。生成した溶液を50
℃まで冷却し、脱色炭65ｇを加え、次に溶液を還
流温度まで再び加熱し、その温度で１時間維持し
た。熱溶液をSvpercel（ケイソウ土）に通して
過し、液を40℃まで冷却した。液30分間、
徐々に、濃塩酸392mlを加えた。混合物を30分間
攪拌して、20〜23℃まで冷却し、次に固体を過
により回収し、メタノールで洗浄した。固体を乾
燥して、標題化合物（融点229〜231.5℃、分解）
589ｇを得た。 実施例 ８ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドのエタノール
アミン塩 ジイソプロピルアルコール25〜30ml中の５−ク
ロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド321mg（1.0ミリモル）の
スラリーを沸とうするまで加熱し、次にジイソプ
ロピルアルコール１mlに溶かしエタノールアミン
67mgの溶液を加えた。これによつて、２〜３分内
に黄色溶液が生じた。溶液を12〜13mlになるまで
沸とうさせ、次に冷却した。析出した固体を過
により回収し、黄色結晶としての標題化合物（融
点165.5〜167℃、やや分解）255mgを得た。 分析値：C16H16ClN3O4Sとして計算 Ｃ，50.32；Ｈ，4.22；Ｎ，11.00％ 実験値：Ｃ，50.52；Ｈ，4.44；Ｎ，10.88％ 実施例 ９ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドのナトリウム
塩パートＡ メタノール400ml中で５−クロロ−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド20ｇ（62.4ミリモル）を攪拌したスラリー
に、エタノノールアミン4.14ml（68.6ミリモル）
を室温で滴加した。このようにして得られた透明
な溶液へメタノールに溶かしたナトリウムメトキ
シド6.74ｇ（124.7ミリモル）の溶液を加えた。
生成した混合物を約90℃まで加熱し、次に冷却
し、一晩攪拌した。形成された固体を過によつ
て回収し、１晩高真空下室温において乾燥させ、
粗生成物18.12ｇを得た。粗生成物をメタノール
−イソプロパノールから再結晶させ、５−クロロ
−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−
１−−カルボキサミドのナトリウム塩−水和物で
ある第１生成物1.73ｇ及び第２生成物10.36ｇを
得た。両方の生成物は236〜238℃で溶融した。 分析値：
化２−フロイルとの反応によつて、次の化合物が
それぞれ得られた： ５，６−メチレンジオキシ−３−（２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド（融点215〜217℃、分解）及び５，６−メチレ
ンジオキシ−３−（２−フロイル）−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド（融点234〜235
℃、分解） 実施例 ６ 実施例１の方法を用いる適当な酸塩化物と必要
な２−オキシインドール−１−カルボキサミドと
の反応によつて、次の化合物が得られる： ＸとY* R1 ４−CH2−CH2−CH2−５ ２−フリル ５−CH2−CH2−CH2−６ ２−チエニル ６−CH2−CH2−CH2−CH2−７
２−フリル ５−CH＝CH−CH＝CH−６
（２−チエニル）−メチル ５−Ｏ−CH2−CH2−６ ２−チエニル ５−CH2CH2−Ｏ−６ ２−フリル ５−Ｓ−CH2−CH2−６ ２−チエニル ５−Ｏ−CH＝CH−６ ２−フリル ５−Ｓ−CH＝CH−６ （２−チエニル）−メチル ５−CH＝CH−Ｓ−６ ２−フリル ＊この欄では、式の左側の数字は、２−オキシ
インドール核への式端部の付加点を示してお
り、式の右側の数字は、２−オキシインドー
ル核への式端部の付加点を示す。 実施例 ７ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中で５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド429.9ｇ（2.04モル）を攪拌したスラリーへ４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン547.9ｇ
（4.48モル）を加え、次に混合物を８℃まで冷却
した。この混合物に、温度を８〜15℃の間に維持
しながら、30分間にわたつてＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド800mlに溶かした塩化テノイル328mg
（2.23モル）の溶液を攪拌しながら加えた。攪拌
を30分間続け、次に反応混合物を濃塩酸510mlと
水12の混合物に攪拌しながら注入した。攪拌を
２時間続け、次に、固体を過により回収し、水
で、次にメタノールで洗浄した。固体を乾燥し
て、標題化合物675.6ｇを得た。 上記の標題化合物の一部（673.5ｇ、2.1モル）
をメタノール13に加え、混合物を還流するまで
加熱した。還流する混合物へエタノールアミン
136ｇ（2.22モル）を加えた。生成した溶液を50
℃まで冷却し、脱色炭65ｇを加え、次に溶液を還
流温度まで再び加熱し、その温度で１時間維持し
た。熱溶液をSvpercel（ケイソウ土）に通して
過し、液を40℃まで冷却した。液30分間、
徐々に、濃塩酸392mlを加えた。混合物を30分間
攪拌して、20〜23℃まで冷却し、次に固体を過
により回収し、メタノールで洗浄した。固体を乾
燥して、標題化合物（融点229〜231.5℃、分解）
589ｇを得た。 実施例 ８ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドのエタノール
アミン塩 ジイソプロピルアルコール25〜30ml中の５−ク
ロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド321mg（1.0ミリモル）の
スラリーを沸とうするまで加熱し、次にジイソプ
ロピルアルコール１mlに溶かしエタノールアミン
67mgの溶液を加えた。これによつて、２〜３分内
に黄色溶液が生じた。溶液を12〜13mlになるまで
沸とうさせ、次に冷却した。析出した固体を過
により回収し、黄色結晶としての標題化合物（融
点165.5〜167℃、やや分解）255mgを得た。 分析値：C16H16ClN3O4Sとして計算 Ｃ，50.32；Ｈ，4.22；Ｎ，11.00％ 実験値：Ｃ，50.52；Ｈ，4.44；Ｎ，10.88％ 実施例 ９ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドのナトリウム
塩パートＡ メタノール400ml中で５−クロロ−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド20ｇ（62.4ミリモル）を攪拌したスラリー
に、エタノノールアミン4.14ml（68.6ミリモル）
を室温で滴加した。このようにして得られた透明
な溶液へメタノールに溶かしたナトリウムメトキ
シド6.74ｇ（124.7ミリモル）の溶液を加えた。
生成した混合物を約90℃まで加熱し、次に冷却
し、一晩攪拌した。形成された固体を過によつ
て回収し、１晩高真空下室温において乾燥させ、
粗生成物18.12ｇを得た。粗生成物をメタノール
−イソプロパノールから再結晶させ、５−クロロ
−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−
１−−カルボキサミドのナトリウム塩−水和物で
ある第１生成物1.73ｇ及び第２生成物10.36ｇを
得た。両方の生成物は236〜238℃で溶融した。 分析値：
【表】
第１生成物の残りを再乾燥させた。これによつ
て、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドの無水ナトリ
ウム塩（融点237〜238℃）を得た。 分析値： C14H8ClN2O3SNa 再乾燥させた第１ として計算 生成物の実験値 Ｃ 48.92 48.23 Ｈ 2.64 2.81 Ｎ 8.15 7.89 パートＢ メタノール400ml中で５−クロロ−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド20ｇ（62.4ミリモル）を攪拌スラリに、エ
タノールアミン4.14ml（68.6ミリモル）を室温で
滴加した。このようにして得られた透明な溶液に
粉末状ナトリウムメトキシド6.74ｇを加え、混合
物を一晩攪拌した。形成された固体を過により
回収し、一晩高真空下で乾燥させた。これによつ
て、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドの半水和物
（融点238〜239℃）を得た。 分析値： C14H8ClN2O3SNa・0.5H2O として計算 実験値 Ｃ 47.67 47.72 Ｈ 2.85 2.73 Ｎ 7.94 7.70 実施例 10 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドのカリウム塩 粉末状ナトリウムメトキシドの代わりに、メタ
ノールに溶かした水酸化カリウム7.00ｇ溶液を用
いた点以外は、実施例９のパートＢの方法をくり
返した。これによつて、５−クロロ−３−（２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドのカリウム塩−水和物（融点214〜216
℃）を得た。 分析値： C14H8ClN2O3SK・H2O として計算 実験値 Ｃ 44.30 44.29 Ｈ 2.93 2.67 Ｎ 7.41 7.22 実施例 11 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドのアンモニウ
ム塩 粉末状ナトリウムメトキシドの代わりに、メタ
ノールに溶かしたアンモニアの溶液を用いて実施
例９のパートＢの方法に実際に従つて、標題塩を
製造した。これによつて、標題塩無水物（融点
203〜204℃）を得た。 分析値： C14H8ClN2SO3・NH4 として計算 実験値 Ｃ 49.64 49.75 Ｈ 3.86 3.53 Ｎ 12.41 12.20 参考例 １ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸４mlに溶かした２−（２−ウ
レイドフエニル）酢酸194mg（1.0ミリモル）の溶
液に無水トリフルオロ酢酸630mg（3.0ミリモル）
を加え、次に混合物を約１時間還流下で加熱し
た。反応混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発によつ
て除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液５
〜８ml下ですりつぶし、溶解せずに残留した物質
を過によつて回収した。このようにして得られ
た固体をエタノールから再結晶させ、無色針状結
晶としての標題化合物（融点179−180℃やや分
解）61mgを得た。 分析値： C9H18N2O2として計算 Ｃ，61.36；Ｈ，4.58；Ｎ，15.91％ 実験値：Ｃ，61.40；Ｈ，4.80；Ｎ，15.77％ 参考例 ２ ５−クロロ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド 参考例１の方法に従つた、トリフルオロ酢酸75
mlに溶かした無水トリフルオロ酢酸8.0ｇ（0.063
モル）による２−（５−クロロ−２−ウレイドフ
エニル）酢酸4.78ｇ（0.021モル）の環化及び次
のアセトニトリルからの粗生成物の再結晶によつ
て、標題化合物（融点211℃分解）80mgを得た。 分析値： C9H7ClN2O2として計算 Ｃ，51.32；Ｈ，3.35；Ｎ，13.30％ 実験値：Ｃ，51.37；Ｈ，3.37；Ｎ，13.53％ 参考例 ３ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド クロロスルホニルイソシアネート（1.20ｇ，
8.4ミリモル）を、エーテル（30ml）に混合した
２−オキシインドール（0.94ｇ，7.1ミリモル）
の混合物へ加え、化合物を20時間室温で攪拌し
た。エーテルを真空下で除去し、残渣を水（10
ml）と1N HCl（10ml）で処理した。酢酸エチル
（125ml）を加え、混合物を１時間攪拌した。酢酸
エチル相を分離し、1N HCl（１×50ml）と食塩
水（２×100ml）で洗浄し、（MgSO4）で乾燥さ
せた。濃縮によつて、粗生成物0.97ｇ（77％）が
生じた。エタノールからの再結晶によつて、標題
生成物（融点177−179℃）0.18ｇを得た。 参考例 ４ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド ２−オキシインドール（5.86ｇ，44.0ミリモ
ル）と無水トルエン（160ml）の攪拌した混合物
へクロロスルホニルイソシアネート（7.47ｇ，
52.8ミリモル）を加えた。塩化水素が直ちに蒸発
した。混合物を15分間還流下で攪拌し、次にそれ
を室温まで冷却した。水（50ml）を冷却した混合
物（幾らかのHClが最初に蒸発した）へ加え、次
に混合物を1.5時間攪拌した。形成された固体を
過によつて回収し、乾燥させた。（4.10ｇ）
液を酢酸エチル（100ml）で抽出し、生成した抽
出物を食塩水（２×100ml）で洗浄し、（MgSO4）
で乾燥させた。減圧下での抽出物の蒸発によつ
て、固体4.16ｇが得られた。結合させた固体をア
セトニトリル（200ml）に溶解させ、次に減圧下
で、約75mlまで溶液を濃縮することによつて再結
晶した。分離した無定形物質の少量を別した。
液を脱色し、減圧下で約50ml量まで濃縮し、次
に晶出させた。これによつて、暗赤色結晶として
の標題化合物を得、この結晶を過し、乾燥させ
た。（3.0ｇ：38％） 参考例 ５ ６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド 参考例４の方法に従つて、標題化合物をトルエ
ン（30ml）中の６−フルオロ−５−メチル−２−
オキシインドール（1.0ｇ，6.0ミリモル）とクロ
ロスルホニルイソシアネート（1.03ｇ，7.3ミリ
モル）から製造した。水（５ml）を加水分解段階
に用いた。収量＝0.58ｇ、46％、融点200−203℃ 分析値： C10H9N2O2Fとして計算 Ｃ，57.69；Ｈ，4.36；Ｎ，13.46％ 実験値：Ｃ，57.02；Ｈ，4.41；Ｎ，12.85％ クロロスルホニル中間体のサンプルを加水分解
する前に取り出し、正確な質量測定のために質量
スペクトル分析を行つた： C10H8N2O4SCl：307.9848 参考例 ６ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド トルエン（150ml）中の２−オキシインドール
（13.3ｇ，0.10モル）のスラリーにクロロスルホ
ニルイソシアネート（15.6ｇ，0.11モル）を加
え、反応混合物を10分蒸気浴で加熱した。（約３
分間以内で透明な溶液が形成され、そのほとんど
直後に沈殿が形成された。）反応混合物を30分間
氷浴で冷却し、次に固体を別し、風乾させた。 このようにして得られたクロロスルホニル中間
体を酢酸と水の２：１混合物（240ml）へ加え、
生成したスラリーを10分間蒸気浴で加熱した。そ
れを氷浴で冷却し、形成された黄白色の固体を
別し、風乾させた。母液を泥状になるまで濃縮
し、これを過することによつて、さらに生成物
12ｇを得た。結合させた固体をエタノール約250
mlから再結晶させた；収量＝11.4ｇ（65％） 参考例 ７ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド置
換体 参考例６の方法を用いて、適当な２−オキシイ
ンドールとクロロスルホニルイソシアネートを反
応させ、次に加水分解することによつて、次の化
合物を製造した。
て、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドの無水ナトリ
ウム塩（融点237〜238℃）を得た。 分析値： C14H8ClN2O3SNa 再乾燥させた第１ として計算 生成物の実験値 Ｃ 48.92 48.23 Ｈ 2.64 2.81 Ｎ 8.15 7.89 パートＢ メタノール400ml中で５−クロロ−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド20ｇ（62.4ミリモル）を攪拌スラリに、エ
タノールアミン4.14ml（68.6ミリモル）を室温で
滴加した。このようにして得られた透明な溶液に
粉末状ナトリウムメトキシド6.74ｇを加え、混合
物を一晩攪拌した。形成された固体を過により
回収し、一晩高真空下で乾燥させた。これによつ
て、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドの半水和物
（融点238〜239℃）を得た。 分析値： C14H8ClN2O3SNa・0.5H2O として計算 実験値 Ｃ 47.67 47.72 Ｈ 2.85 2.73 Ｎ 7.94 7.70 実施例 10 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドのカリウム塩 粉末状ナトリウムメトキシドの代わりに、メタ
ノールに溶かした水酸化カリウム7.00ｇ溶液を用
いた点以外は、実施例９のパートＢの方法をくり
返した。これによつて、５−クロロ−３−（２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドのカリウム塩−水和物（融点214〜216
℃）を得た。 分析値： C14H8ClN2O3SK・H2O として計算 実験値 Ｃ 44.30 44.29 Ｈ 2.93 2.67 Ｎ 7.41 7.22 実施例 11 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドのアンモニウ
ム塩 粉末状ナトリウムメトキシドの代わりに、メタ
ノールに溶かしたアンモニアの溶液を用いて実施
例９のパートＢの方法に実際に従つて、標題塩を
製造した。これによつて、標題塩無水物（融点
203〜204℃）を得た。 分析値： C14H8ClN2SO3・NH4 として計算 実験値 Ｃ 49.64 49.75 Ｈ 3.86 3.53 Ｎ 12.41 12.20 参考例 １ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸４mlに溶かした２−（２−ウ
レイドフエニル）酢酸194mg（1.0ミリモル）の溶
液に無水トリフルオロ酢酸630mg（3.0ミリモル）
を加え、次に混合物を約１時間還流下で加熱し
た。反応混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発によつ
て除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液５
〜８ml下ですりつぶし、溶解せずに残留した物質
を過によつて回収した。このようにして得られ
た固体をエタノールから再結晶させ、無色針状結
晶としての標題化合物（融点179−180℃やや分
解）61mgを得た。 分析値： C9H18N2O2として計算 Ｃ，61.36；Ｈ，4.58；Ｎ，15.91％ 実験値：Ｃ，61.40；Ｈ，4.80；Ｎ，15.77％ 参考例 ２ ５−クロロ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド 参考例１の方法に従つた、トリフルオロ酢酸75
mlに溶かした無水トリフルオロ酢酸8.0ｇ（0.063
モル）による２−（５−クロロ−２−ウレイドフ
エニル）酢酸4.78ｇ（0.021モル）の環化及び次
のアセトニトリルからの粗生成物の再結晶によつ
て、標題化合物（融点211℃分解）80mgを得た。 分析値： C9H7ClN2O2として計算 Ｃ，51.32；Ｈ，3.35；Ｎ，13.30％ 実験値：Ｃ，51.37；Ｈ，3.37；Ｎ，13.53％ 参考例 ３ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド クロロスルホニルイソシアネート（1.20ｇ，
8.4ミリモル）を、エーテル（30ml）に混合した
２−オキシインドール（0.94ｇ，7.1ミリモル）
の混合物へ加え、化合物を20時間室温で攪拌し
た。エーテルを真空下で除去し、残渣を水（10
ml）と1N HCl（10ml）で処理した。酢酸エチル
（125ml）を加え、混合物を１時間攪拌した。酢酸
エチル相を分離し、1N HCl（１×50ml）と食塩
水（２×100ml）で洗浄し、（MgSO4）で乾燥さ
せた。濃縮によつて、粗生成物0.97ｇ（77％）が
生じた。エタノールからの再結晶によつて、標題
生成物（融点177−179℃）0.18ｇを得た。 参考例 ４ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド ２−オキシインドール（5.86ｇ，44.0ミリモ
ル）と無水トルエン（160ml）の攪拌した混合物
へクロロスルホニルイソシアネート（7.47ｇ，
52.8ミリモル）を加えた。塩化水素が直ちに蒸発
した。混合物を15分間還流下で攪拌し、次にそれ
を室温まで冷却した。水（50ml）を冷却した混合
物（幾らかのHClが最初に蒸発した）へ加え、次
に混合物を1.5時間攪拌した。形成された固体を
過によつて回収し、乾燥させた。（4.10ｇ）
液を酢酸エチル（100ml）で抽出し、生成した抽
出物を食塩水（２×100ml）で洗浄し、（MgSO4）
で乾燥させた。減圧下での抽出物の蒸発によつ
て、固体4.16ｇが得られた。結合させた固体をア
セトニトリル（200ml）に溶解させ、次に減圧下
で、約75mlまで溶液を濃縮することによつて再結
晶した。分離した無定形物質の少量を別した。
液を脱色し、減圧下で約50ml量まで濃縮し、次
に晶出させた。これによつて、暗赤色結晶として
の標題化合物を得、この結晶を過し、乾燥させ
た。（3.0ｇ：38％） 参考例 ５ ６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド 参考例４の方法に従つて、標題化合物をトルエ
ン（30ml）中の６−フルオロ−５−メチル−２−
オキシインドール（1.0ｇ，6.0ミリモル）とクロ
ロスルホニルイソシアネート（1.03ｇ，7.3ミリ
モル）から製造した。水（５ml）を加水分解段階
に用いた。収量＝0.58ｇ、46％、融点200−203℃ 分析値： C10H9N2O2Fとして計算 Ｃ，57.69；Ｈ，4.36；Ｎ，13.46％ 実験値：Ｃ，57.02；Ｈ，4.41；Ｎ，12.85％ クロロスルホニル中間体のサンプルを加水分解
する前に取り出し、正確な質量測定のために質量
スペクトル分析を行つた： C10H8N2O4SCl：307.9848 参考例 ６ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド トルエン（150ml）中の２−オキシインドール
（13.3ｇ，0.10モル）のスラリーにクロロスルホ
ニルイソシアネート（15.6ｇ，0.11モル）を加
え、反応混合物を10分蒸気浴で加熱した。（約３
分間以内で透明な溶液が形成され、そのほとんど
直後に沈殿が形成された。）反応混合物を30分間
氷浴で冷却し、次に固体を別し、風乾させた。 このようにして得られたクロロスルホニル中間
体を酢酸と水の２：１混合物（240ml）へ加え、
生成したスラリーを10分間蒸気浴で加熱した。そ
れを氷浴で冷却し、形成された黄白色の固体を
別し、風乾させた。母液を泥状になるまで濃縮
し、これを過することによつて、さらに生成物
12ｇを得た。結合させた固体をエタノール約250
mlから再結晶させた；収量＝11.4ｇ（65％） 参考例 ７ ２−オキシインドール−１−カルボキサミド置
換体 参考例６の方法を用いて、適当な２−オキシイ
ンドールとクロロスルホニルイソシアネートを反
応させ、次に加水分解することによつて、次の化
合物を製造した。
【表】
参考例 ８
５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド 参考例６の方法を用いて、５，６−メチレンジ
オキシ−２−オキシインドールとクロロスルホニ
ルイソシアネートを反応させ、次に加水分解する
ことによつて、５，６−メチレンジオキシ−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドを製造し
た。生成物は、酢酸からの再結晶後、237〜238℃
で溶融した。（分解） 参考例 ９ 参考例６の方法を用いて、適当な２−オキシイ
ンドールとクロロスルホニルイソシアネートを反
応させ、次に加水分解することによつて、次の三
環式化合物が製造される： Ｘ及びＹ＊ ４−CH2−CH2−CH2−５ ５−CH2−CH2−CH2−６ ６−CH2−CH2−CH2−CH2−７ ５−CH＝CH−CH＝CH−６ ５−Ｏ−CH2−CH2−６ ５−CH2−CH2−Ｏ−６ ５−Ｓ−CH2−CH2−６ ５−Ｏ−CH＝CH−６ ５−Ｓ−CH＝CH−６ ５−CH＝CH−Ｓ−６ ＊この欄では、式の左側の数字は、２−オキシ
インドール核への式端部の付加点を示してお
り、式の右側の数字は、２−オキシインドー
ル核への式端部の付加点を示す。 参考例 10 ６−メチルチオ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド クロロスルホニルイソシアネート（5.66ｇ、
0.04モル）を5゜〜10℃で、アセトニトリル（60
ml）中の６−メチルチオ−２−オキシインドール
（6.0ｇ、0.033モル）のスラリーに加えた。反応
混合物を１時間攪拌した。次に、水（100ml）を
加え、攪拌を10分間続けた。水溶液を酢酸エチル
（600ml）で抽出し、次に抽出液を水及び食塩水で
効果的に洗浄し、（MgSO4）で乾燥させ、減圧下
で蒸発させて、灰色固体を得、この固体をアセト
ニトリルから再結晶させた。収量＝3.0ｇ。さら
に生成物0.71ｇを母液から得た。総収量＝3.71ｇ
（50.6％）；融点176〜179℃ 参考例 11 ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドール−
１−カルボキサミド 参考例10の方法に従つて、標題混合物を５，６
−ジメトキシ−２−オキシインドール（8.0ｇ、
0.042モル）、クロロスルホニルイソシアネート
（7.08ｇ、0.05モル）及びアセトニトリル（75ml）
から製造した。酢酸エチル抽出液の蒸発に基づい
て得られた粗生成物をアセトニトリル／酢酸
（１：１）から再結晶させた。収量＝60.2ｇ（60
％）；融点206.5〜209℃ 参考例 12 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド アセトニトリル（80ml）中の６−トリフルオロ
メチル−２−オキシインドール（8.0ｇ、0.04モ
ル）のスラリーへクロロスルホニルイソシアネー
ト（6.655ｇ、0.047モル）を加え、混合物を45分
間攪拌した。次に水（100ml）を加え、水性混合
物を１時間攪拌した。形成された沈殿を別し、
アセトニトリルから再結晶させて、標題生成物
0.92ｇを得た。水性反応混合物からの液を酢酸
エチル（300ml）で抽出し、次にMgSO4の上で抽
出液を乾燥させ、さらにそれを減圧下で蒸発させ
ることによつて、さらに生成物を得た。アセトニ
トリルからの再結晶によつて、さらに生成物2.2
ｇを得た。アセトニトリル再結晶からの母液を結
合させ、それらを減圧下で濃縮することによつ
て、さらに生成物（1.85ｇ）を回収した。総収量
＝4.97ｇ（51％）；融点207.5〜210℃ 参考例 13 適当な置換２−オキシインドールを用いた点以
外は、参考例12の方法のくり返しによつて、次の
化合物を得た。
ール−１−カルボキサミド 参考例６の方法を用いて、５，６−メチレンジ
オキシ−２−オキシインドールとクロロスルホニ
ルイソシアネートを反応させ、次に加水分解する
ことによつて、５，６−メチレンジオキシ−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドを製造し
た。生成物は、酢酸からの再結晶後、237〜238℃
で溶融した。（分解） 参考例 ９ 参考例６の方法を用いて、適当な２−オキシイ
ンドールとクロロスルホニルイソシアネートを反
応させ、次に加水分解することによつて、次の三
環式化合物が製造される： Ｘ及びＹ＊ ４−CH2−CH2−CH2−５ ５−CH2−CH2−CH2−６ ６−CH2−CH2−CH2−CH2−７ ５−CH＝CH−CH＝CH−６ ５−Ｏ−CH2−CH2−６ ５−CH2−CH2−Ｏ−６ ５−Ｓ−CH2−CH2−６ ５−Ｏ−CH＝CH−６ ５−Ｓ−CH＝CH−６ ５−CH＝CH−Ｓ−６ ＊この欄では、式の左側の数字は、２−オキシ
インドール核への式端部の付加点を示してお
り、式の右側の数字は、２−オキシインドー
ル核への式端部の付加点を示す。 参考例 10 ６−メチルチオ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド クロロスルホニルイソシアネート（5.66ｇ、
0.04モル）を5゜〜10℃で、アセトニトリル（60
ml）中の６−メチルチオ−２−オキシインドール
（6.0ｇ、0.033モル）のスラリーに加えた。反応
混合物を１時間攪拌した。次に、水（100ml）を
加え、攪拌を10分間続けた。水溶液を酢酸エチル
（600ml）で抽出し、次に抽出液を水及び食塩水で
効果的に洗浄し、（MgSO4）で乾燥させ、減圧下
で蒸発させて、灰色固体を得、この固体をアセト
ニトリルから再結晶させた。収量＝3.0ｇ。さら
に生成物0.71ｇを母液から得た。総収量＝3.71ｇ
（50.6％）；融点176〜179℃ 参考例 11 ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドール−
１−カルボキサミド 参考例10の方法に従つて、標題混合物を５，６
−ジメトキシ−２−オキシインドール（8.0ｇ、
0.042モル）、クロロスルホニルイソシアネート
（7.08ｇ、0.05モル）及びアセトニトリル（75ml）
から製造した。酢酸エチル抽出液の蒸発に基づい
て得られた粗生成物をアセトニトリル／酢酸
（１：１）から再結晶させた。収量＝60.2ｇ（60
％）；融点206.5〜209℃ 参考例 12 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド アセトニトリル（80ml）中の６−トリフルオロ
メチル−２−オキシインドール（8.0ｇ、0.04モ
ル）のスラリーへクロロスルホニルイソシアネー
ト（6.655ｇ、0.047モル）を加え、混合物を45分
間攪拌した。次に水（100ml）を加え、水性混合
物を１時間攪拌した。形成された沈殿を別し、
アセトニトリルから再結晶させて、標題生成物
0.92ｇを得た。水性反応混合物からの液を酢酸
エチル（300ml）で抽出し、次にMgSO4の上で抽
出液を乾燥させ、さらにそれを減圧下で蒸発させ
ることによつて、さらに生成物を得た。アセトニ
トリルからの再結晶によつて、さらに生成物2.2
ｇを得た。アセトニトリル再結晶からの母液を結
合させ、それらを減圧下で濃縮することによつ
て、さらに生成物（1.85ｇ）を回収した。総収量
＝4.97ｇ（51％）；融点207.5〜210℃ 参考例 13 適当な置換２−オキシインドールを用いた点以
外は、参考例12の方法のくり返しによつて、次の
化合物を得た。
【表】
参考例 14
６−フエニル−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド トルエン100mlとテトラヒドロフラン25mlの混
合物中の６−フエニル−２−オキシインドール
4.5ｇ（21.5ミリモル）に、５℃で攪拌しながら、
クロロスルホニルイソシアネート2.2ml（25.88ミ
リモル）を加えた。攪拌を０〜５℃で１時間続
け、次に水100mlを加えた。固体を過により回
収し、氷酢酸40mlと水80mlの混合物に加えた。生
成した混合物を１時間100℃で加熱し、冷却し、
過した。残渣を乾燥させ、標題化合物（融点
188〜189℃）3.1ｇを得た。 参考例 15 ５−ベンゾイル−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド ５−ベンゾイル−２−オキシインドール10.1ｇ
（42ミリモル）、クロロスルホニルイソシアネート
4.4ml（51ミリモル）及びテトラヒドロフラン300
mlの混合物を６時間室温で攪拌し、次に溶媒を真
空蒸発によつて除去した。残渣を氷酢酸150mlと
水300mlに加え、生成した混合物を２時間還流下
で加熱した。反応混合物を冷却し、上清液をデカ
ンテーシヨンによつて除去した。残留するゴム状
残渣をアセトニトリル下でつぶし、固体を得、そ
の固体を過によつて回収し、ｎ−プロパノール
とアセトニトリル１：１混合物から再結晶させ
た。これによつて、固体としての標題化合物（融
点210〜211℃）4.1ｇを得た。 参考例 16 実際に参考例15の方法に従つて、５−アセチル
−２−オキシインドール及び５−（２−テノイル）
−２−オキシインドールとクロロスルホニルイソ
シアネートを反応させ、次に酢酸水溶液で加水分
解することによつて、次の化合物をそれぞれ得
た： ５−アセチル−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド、34％収量（融点225℃分解）
（CH3CNから）及び ５−（２−テノイル）−２−オキシインドール−
１−カルボキサミド、51％収量（融点200℃分解）
（CH3OH／CH3CNから） 参考例 17 ５−アセトアミド−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド ５−アミノ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド0.5ｇ（2.6ミリモル）及び４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン0.35ｇのスラリー
を10℃で攪拌し、次に塩化アセチル0.20ml（2.8
ミリモル）を加えた。攪拌を−10℃で20分間及び
室温で15分間続け、次に1Nの塩酸20mlを加えた。
固体を過により回収し、乾燥させて、クリーム
色固体としての標題化合物0.20ｇを得た。 前記の方法において塩化アセチルの代りに塩化
ブタノイルを用いることによつて、５−ブタンア
ミド−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドが製造される。 参考例 18 ５−ベンズアミド−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド 実際に参考例17の方法に従つた塩化ベンゾイル
による５−アミノ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドのアシル化によつて、クリーム色
固体としての標題化合物（融点223〜226℃）収量
90％を得た。 参考例 19 ４−メチルスルホニル−２−オキシインドール
−１−カルボキサミド 標題的な方法に従つて、室温において、テトラ
ヒドロフラン中で３−クロロ過安息香酸2.4モル
等量により４−メチルチオ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド2.5ｇを酸化させて、標
題化合物を製造した。生成物を固体として単離し
た。（0.81ｇ、28％収量） 参考例 20 ６−メチルスルホニル−２−オキシインドール
−１−カルボキサミド 標準的な方法に従つて、室温においてテトラヒ
ドロフラン中で３−クロロ過安息香酸2.1モル等
量により６−メチルチオ−２−オキシインドール
−１−カルボキサミド1.25ｇを酸化させて、対応
するスルホキシドで汚染された標題化合物1.13ｇ
を得た。 参考例 21 ４−メチルスルフイニル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド 約０℃においてテトラヒドロフラン中で３−ク
ロロ過安息香酸1.1モル当量により４−メチルチ
オ−２オキシインドール−１−カルボキサミドを
酸化させて、標題化合物（融点198.5〜200℃）
0.9ｇを得た。 同じやり方でで、３−クロロ過安息香酸により
６−メチルチオ−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミドを酸化させて、６−メチルスルフイ
ニル−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを得た。 参考例 22 ３−（２−フロイル）−６−フルオロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミド 実際に参考例10の方法に従つて、３−（２−フ
ロイル）−６−フルオロ−２−オキシインドール
（0.30ｇ、1.2ミリモル）、クロロスルホニルイソ
シアネート（0.20ｇ、1.4ミリモル）、アセトニト
リル（15ml）及び水（10ml）から標題化合物を収
量17％で製造した。収量＝60mg、融点231〜235℃ 参考例 23 ３−（２−テノイル）−５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド 無水アセトニトリル15ml中の３−（２−テノイ
ル）−５−クロロ−２−オキシインドール1.5ｇ
（5.4ミリモル）の攪拌したスラリーへクロロスル
ホニルイソシアネート0.52ml（5.9ミリモル）を
加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。少量
のサンプルを取り出し、過し、真空下で蒸発さ
せ、Ｎ−クロロスルホニル−３−（２−テノイル）
−５−クロロ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド（融点166〜169℃）の少量サンプルを
得た。反応混合物の残りへ水30mlを攪拌しながら
徐々に加え、攪拌を１時間続けた。次に反応混合
物を氷片を含む1N塩酸50mlに注入し、生成した
混合物を20分間攪拌した。黄色固体を過により
回収し、水及びジイソプロピルエーテルにより洗
浄し、氷酢酸により再結晶させることによつて、
標題化合物（融点213〜215℃）の第１生成物200
mgを得た。第１生成物が回収された母液からさら
に黄色固体を沈殿させた。後者の固体を過によ
つて回収し、標題化合物の第２生成物470mgを得
た。第２生成物を氷酢酸から再結晶させ、第１生
成物と結合させ、氷酢酸から再結晶させた。これ
によつて、標題化合物（融点232〜234℃）280mg
を得た。 実施例 14 C.A.ウインター（C.A.Winter）らのthe
Proceedings of the Society for Experimental
Biology and Medicine，Vol.111，p.544（1962）
に記載の標準的カラゲニン誘導ラツト後肢浮腫テ
ストを使用して、下記３−アシル−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド誘導体をラツトに
おける抗炎症活性について試験した。 下記化合物を下記投与レベルで強制的に経口投
与し、得られた結果を、対照（すなわち、化合物
なしの媒体単独）に比較した場合の各試験化合物
による浮腫形成阻止％として示した。
ルボキサミド トルエン100mlとテトラヒドロフラン25mlの混
合物中の６−フエニル−２−オキシインドール
4.5ｇ（21.5ミリモル）に、５℃で攪拌しながら、
クロロスルホニルイソシアネート2.2ml（25.88ミ
リモル）を加えた。攪拌を０〜５℃で１時間続
け、次に水100mlを加えた。固体を過により回
収し、氷酢酸40mlと水80mlの混合物に加えた。生
成した混合物を１時間100℃で加熱し、冷却し、
過した。残渣を乾燥させ、標題化合物（融点
188〜189℃）3.1ｇを得た。 参考例 15 ５−ベンゾイル−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド ５−ベンゾイル−２−オキシインドール10.1ｇ
（42ミリモル）、クロロスルホニルイソシアネート
4.4ml（51ミリモル）及びテトラヒドロフラン300
mlの混合物を６時間室温で攪拌し、次に溶媒を真
空蒸発によつて除去した。残渣を氷酢酸150mlと
水300mlに加え、生成した混合物を２時間還流下
で加熱した。反応混合物を冷却し、上清液をデカ
ンテーシヨンによつて除去した。残留するゴム状
残渣をアセトニトリル下でつぶし、固体を得、そ
の固体を過によつて回収し、ｎ−プロパノール
とアセトニトリル１：１混合物から再結晶させ
た。これによつて、固体としての標題化合物（融
点210〜211℃）4.1ｇを得た。 参考例 16 実際に参考例15の方法に従つて、５−アセチル
−２−オキシインドール及び５−（２−テノイル）
−２−オキシインドールとクロロスルホニルイソ
シアネートを反応させ、次に酢酸水溶液で加水分
解することによつて、次の化合物をそれぞれ得
た： ５−アセチル−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド、34％収量（融点225℃分解）
（CH3CNから）及び ５−（２−テノイル）−２−オキシインドール−
１−カルボキサミド、51％収量（融点200℃分解）
（CH3OH／CH3CNから） 参考例 17 ５−アセトアミド−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド ５−アミノ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド0.5ｇ（2.6ミリモル）及び４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン0.35ｇのスラリー
を10℃で攪拌し、次に塩化アセチル0.20ml（2.8
ミリモル）を加えた。攪拌を−10℃で20分間及び
室温で15分間続け、次に1Nの塩酸20mlを加えた。
固体を過により回収し、乾燥させて、クリーム
色固体としての標題化合物0.20ｇを得た。 前記の方法において塩化アセチルの代りに塩化
ブタノイルを用いることによつて、５−ブタンア
ミド−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドが製造される。 参考例 18 ５−ベンズアミド−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド 実際に参考例17の方法に従つた塩化ベンゾイル
による５−アミノ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドのアシル化によつて、クリーム色
固体としての標題化合物（融点223〜226℃）収量
90％を得た。 参考例 19 ４−メチルスルホニル−２−オキシインドール
−１−カルボキサミド 標題的な方法に従つて、室温において、テトラ
ヒドロフラン中で３−クロロ過安息香酸2.4モル
等量により４−メチルチオ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド2.5ｇを酸化させて、標
題化合物を製造した。生成物を固体として単離し
た。（0.81ｇ、28％収量） 参考例 20 ６−メチルスルホニル−２−オキシインドール
−１−カルボキサミド 標準的な方法に従つて、室温においてテトラヒ
ドロフラン中で３−クロロ過安息香酸2.1モル等
量により６−メチルチオ−２−オキシインドール
−１−カルボキサミド1.25ｇを酸化させて、対応
するスルホキシドで汚染された標題化合物1.13ｇ
を得た。 参考例 21 ４−メチルスルフイニル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド 約０℃においてテトラヒドロフラン中で３−ク
ロロ過安息香酸1.1モル当量により４−メチルチ
オ−２オキシインドール−１−カルボキサミドを
酸化させて、標題化合物（融点198.5〜200℃）
0.9ｇを得た。 同じやり方でで、３−クロロ過安息香酸により
６−メチルチオ−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミドを酸化させて、６−メチルスルフイ
ニル−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを得た。 参考例 22 ３−（２−フロイル）−６−フルオロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミド 実際に参考例10の方法に従つて、３−（２−フ
ロイル）−６−フルオロ−２−オキシインドール
（0.30ｇ、1.2ミリモル）、クロロスルホニルイソ
シアネート（0.20ｇ、1.4ミリモル）、アセトニト
リル（15ml）及び水（10ml）から標題化合物を収
量17％で製造した。収量＝60mg、融点231〜235℃ 参考例 23 ３−（２−テノイル）−５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド 無水アセトニトリル15ml中の３−（２−テノイ
ル）−５−クロロ−２−オキシインドール1.5ｇ
（5.4ミリモル）の攪拌したスラリーへクロロスル
ホニルイソシアネート0.52ml（5.9ミリモル）を
加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。少量
のサンプルを取り出し、過し、真空下で蒸発さ
せ、Ｎ−クロロスルホニル−３−（２−テノイル）
−５−クロロ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド（融点166〜169℃）の少量サンプルを
得た。反応混合物の残りへ水30mlを攪拌しながら
徐々に加え、攪拌を１時間続けた。次に反応混合
物を氷片を含む1N塩酸50mlに注入し、生成した
混合物を20分間攪拌した。黄色固体を過により
回収し、水及びジイソプロピルエーテルにより洗
浄し、氷酢酸により再結晶させることによつて、
標題化合物（融点213〜215℃）の第１生成物200
mgを得た。第１生成物が回収された母液からさら
に黄色固体を沈殿させた。後者の固体を過によ
つて回収し、標題化合物の第２生成物470mgを得
た。第２生成物を氷酢酸から再結晶させ、第１生
成物と結合させ、氷酢酸から再結晶させた。これ
によつて、標題化合物（融点232〜234℃）280mg
を得た。 実施例 14 C.A.ウインター（C.A.Winter）らのthe
Proceedings of the Society for Experimental
Biology and Medicine，Vol.111，p.544（1962）
に記載の標準的カラゲニン誘導ラツト後肢浮腫テ
ストを使用して、下記３−アシル−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド誘導体をラツトに
おける抗炎症活性について試験した。 下記化合物を下記投与レベルで強制的に経口投
与し、得られた結果を、対照（すなわち、化合物
なしの媒体単独）に比較した場合の各試験化合物
による浮腫形成阻止％として示した。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
なお、実施例１の生成物である、５−クロル−
３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド（ここでＸ＝５−Cl、Ｙ＝Ｈ、
R1＝２−チエニル）のED50はC.A.Winterらの
Proceedings of the Socity fir Experimental
Biology and Medicine，Vol.111、p544（1962）
のラツト後肢浮腫試験によれば125mg／Kg（経口）
であつた。 この化合物を雄のラツトに経口投与して得た
LD50は300−500mg／Kgであつた。 この化合物を雌のラツトに経口投与して得た
LD50は500−750mg／Kgであつた。 製造例 １ ２−（２−ウレイドフエニル）酢酸 1N水酸化カリウム溶液50mlにＮ−シクロヘキ
シルカルボニル−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド2.9ｇ（0.01モル）を加えたスラリ
ーを室温において約30分間攪拌し、この間に固体
を溶解させた。この時間で、反応混合物を氷冷し
ながら、濃塩酸で酸性化し、次に酢酸エチルで抽
出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥させ（Na2SO4）、真空蒸発させて油状
固体を得た。この油状固体をジイソプロピルエー
テルで洗浄して、次にエタノールから再結晶させ
て、標題化合物70mg（融点174.5℃、分解）を得
た。 分析値：C6H10N2O3として計算 Ｃ，55.66；Ｈ，5.19；Ｎ，14.43％ 実験値：Ｃ，55.37；Ｈ，5.33；Ｎ，14.38％ 製造例 ２ ２−（５−クロロ−２−ウレイドフエニル）酢
酸 製造例１の方法に実際に従つて、Ｎ−イソブチ
リル−５−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドを1N水酸化カリウムによつて加
水分解させて、標題化合物を収量43％で製造し
た。加水分解が終了し、反応混合物を酸性化した
後に、生成物が沈殿した。これを過によつて回
収し、エタノールから再結晶させて、標題化合物
を無色結晶、融点187.5℃（分解）、として得た。 分析値：C9H9ClN2O3として計算 Ｃ，47.28；Ｈ，3.97；Ｎ，12.26％ 実験値：Ｃ，47.11；Ｈ，3.98；Ｎ，12.20％ 製造例 ３ Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド トルエン150ml中で攪拌した２−オキシインド
ール20.0ｇ（0.15モル）のスラリーに、シクロヘ
キシル・イソシアネート29.6ｇ（0.19モル）を加
えた。この混合物を還流下で約30分間加熱し、次
に室温に冷却によつて固体を回収し、エタノール
から再結晶させた。これによつてふわふわした無
色結晶（融点、144.5〜145.5℃）として、標題化
合物26.5ｇを得た。 分析値：C16H18N2O3として計算 Ｃ，67.11；Ｈ，6.34；Ｎ，9.79％ 実験値：Ｃ，67.00；Ｈ，6.36；Ｎ，9.77％ 製造例 ４ Ｎ−イソブチリル−５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド トルエン250ml中で５−クロロ−２−オキシイ
ンドール8.38ｇ（0.05モル）を攪拌したスラリー
へイソブチリルイソシアネート6.79ｇ（0.06モ
ル）を加え、反応混合物を5.5時間還流下で加熱
した。反応混合物を室温まで冷却し、少量の不溶
性物質を除去し、次に溶媒を真空蒸発によつて除
去した。残渣をアセトニトリルから再結晶させ
（脱色炭を補助して）、次にエタノールから再結晶
させることとによつて、ピンク色結晶としての標
題化合物（融点129〜141℃）3.23ｇ得た。 分析値：C13H13ClN2O3として計算 Ｃ，55.62；Ｈ，4.67；Ｎ，9.98％ 実験値：Ｃ，55.53；Ｈ，4.48；Ｎ，9.97％ 製造例 ５ ５−クロロ−２−オキシインドール エタノール930ml中で５−クロロイサチン100ｇ
（0.55モル）を攪拌したスラリーへヒドラジン水
和物40ml（0.826モル）を加え、赤色溶液を生じ
た。溶液を3.5時間還流下で加熱し、この間、沈
殿が析出した。反応混合物を一晩中攪拌し、次に
沈殿を過によつて回収して、黄色固体としての
５−クロロ−３−ヒドラゾノール−２−オキシイ
ンドールを得、それを真空炉で乾燥させた。乾燥
させた固体は105.4ｇの重量であつた。 次に乾燥させた固体を10分間、無水エタノール
900mlにナトリウムメトキシド125.1ｇを溶かした
溶液へ一部ずつ加えた。生成した溶液を10分間還
流下で加熱し、次にそれをゴム状固体になるま
で、真空下で濃縮した。ゴム状固体を水400mlに
溶解させ、このようにして得られた水溶液を活性
炭で脱色し、次に水１と氷片を含む濃塩酸180
mlの混合物へ注入した。黄かつ色固体が沈殿し、
それを過によつて回収し、水で完全に洗浄し
た。固体を乾燥させ、次にそれをジエチルエーテ
ルで洗浄した。最後に、それをエタノールから再
結晶させ、標題化合物（融点193〜195℃分解）
48.9ｇを得た。 同じ方法により、ヒドラジン水和物、次にエタ
ノール中のナトリウムエトキシド処理することに
よつて、５−メチルイサチンを５−メチル−２−
オキシインドールへ転化させた。生成物は173〜
174℃で溶融した。 製造例 ６ ４，５−ジメチル−２−オキシインドール及び
５，６−ジメチル−２−オキシインドール 「Organic Syntheses」、Collective Volume
Ｉ，327ページに述べられた方法を用いて、抱水
クロラール及びヒドロキシルアミンを反応させ
て、３，４−ジメチルアニリルを３，４−ジメチ
ルイソニトロソアセトアニリドへ転化させた。
Baker等、Journalof Organic Chemistry、17
巻、149頁、（1952年）の方法に従つて、硫酸で
３，４−ジメチル−イソニトロソアセトアニリド
を結晶させて、４，５−ジメチルイサチン（融点
225−226℃）及び５，６−ジメチルイサチン（融
点217−218℃）を得た。 実際に製造例５の方法に従つて、ヒドラジン水
和物、次にエタノール中のナトリウムエトキシド
で処理することによつて、４，５−ジメチルイサ
チンを４，５−ジメチル−２−オキシインドール
（融点245.5゜−247.5℃）へ転化させた。 同様な方法で、実際に製造例５の方法に従つ
て、ヒドラジン水和物、次にエタノール中のナト
リウムエトキシドで処理することによつて、５，
６−ジメチルイサチンを５，６−ジメチル−２−
オキシインドール（融点196.5−198℃）へ転化さ
せた。 製造例 ７ ４−クロロ−２−オキシインドール及び６−ク
ロロ−２−オキシインドール Ａ ３−クロロ−イソニトソロアセトアニリド 水２中で抱水クロラール113.23ｇ（0.686モ
ル）攪拌した溶液に、硫酸ナトリウム419ｇ
（2.95モル）、次に３−クロロアニリン89.25ｇ
（0.70モル）、濃塩酸62ml及び水500mlから製造し
た溶液を加えた。 濃厚な沈殿が形成された。次に反応混合物に、
水500mlにヒドロキシルアミン15ｇ（2.23モル）
を溶かした溶液を攪拌しながら加えた。攪拌を続
け、反応混合物を徐々に温め、それを約６時間60
〜75℃の間に維持し、その間攪拌を容易にするた
めにさらに水１を加えた。次に反応混合物を冷
却し、沈殿を過により回収した。湿つた固体を
乾燥させ、３−クロロ−イソニトロソアセトアニ
リド136.1ｇを得た。 Ｂ ４−クロロイサチン及び６−クロロイサチン あらかじめ70℃に熱した濃硫酸775mlに、反応
媒質を75〜85℃の間の温度に維持するような速度
で、３−クロロ−イソニトロソアセトアニリド
136ｇを攪拌しながら加えた。すべての固体を加
えた時、反応混合物をさらに30分間90℃で加熱し
た。次に反応混合物を冷却し、氷約２へ攪拌し
ながら徐々に注入した。室温以下の温度に維持す
るのに必要なだけ、さらに氷を加えた。形成され
た橙赤色沈澱を過により回収し、水で洗浄し、
乾燥させた。生成した固体を水２中でスラリー
化し、次に3N水酸化ナトリウム約700mlを加え
て、それを溶解させた。溶液を過し、次に濃塩
酸でPH８に調節した。この時点で、水80部と濃塩
酸20部の混合物120mlを加えた。沈殿した固体を
過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、粗
４−クロロイサチン50ｇを得た。４−クロロイサ
チンを回収した液を濃塩酸を用いて、さらにPH
０に酸性化し、その後さらに沈殿が形成された。
それを過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ
て、粗６−クロロイサチン43ｇを得た。 粗４−クロロイサチンを酢酸から再結晶させ
て、258−259℃で溶融する物質43.3ｇを得た。 粗６−クロロイサチンを酢酸から再結晶させ
て、261−262℃で溶融する物質36.2ｇを得た。 Ｃ ４−クロロ−２−オキシインドール エタノール350ml中で４−クロロイサチン43.3
ｇを攪拌したスラリーにヒドラジン水和物17.3ml
を加え、次に反応混合物を２時間還流下で加熱し
た。反応混合物を冷却し、沈殿を過により回収
して、４−クロロ−３−ヒドラゾノ−２−オキシ
インドール（融点235−236℃）43.5ｇを得た。 無水エタノール450ml中でナトリウム22ｇを攪
拌した溶液に、４−クロロ−３−ヒドラゾノ−２
−オキシインドール43.5ｇを一部ずつ加え、生成
した溶液を30分間還流下で加熱した。 次に冷却した溶液ゴム状になるまで濃濃縮し、
それを水400mlに溶解させ、活性炭を用いて脱色
した。生成した溶液を水１と濃塩酸45mlの混合
物へ注入した。形成された沈殿を過により回収
し、乾燥させ、エタノールから再結晶させて４−
クロロ−２−オキシインドール（融点216−218℃
分解）22.4ｇを得た。 Ｄ ６−クロロ−２−オキシインドール 実際に上記のＣの方法によつて、６−クロロイ
サチン36.2ｇをヒドラジン水和物、次にエタノー
ル中ナトリウムエトキシドと反応させて、６−ク
ロロ−２−オキシインドール（融点196−198℃）
14.2ｇを得た。 製造例 ８ ５，６−ジフルオロ−２−オキシインドール製
造例７のパートＡ及びＢと同様な方法で、３，
４−ジフルオロアニリンを抱水クロラール及び
ヒドロキシアミンと反応させ、次に硫酸で結晶
させて、５，６−ジフルオロイサチンを得、そ
れを製造例５と同様な方法で、ヒドラジン水和
物、次にエタノール中のナトリウムメトキシド
と反応させて、標題化合物（融点187−190℃）
を得た。 製造例 ９ ５−フルオロ−２−オキシインドール −60〜−65℃においてジクロロメタン200ml中
で４−エチルアニリン11.1ｇ（0.1モル）を攪拌
した溶液に、ジクロロメタン25mlに次亜塩素酸ｔ
−ブチル10.8ｇ（0.1モル）を溶かした溶液を滴
下した。攪拌を−60〜−65℃で10分間続け、次に
ジクロロメタン25mlにエチル２−（メチルチオ）
アセテート13.4ｇ（0.1モル）を溶かした溶液を
滴下した。攪拌を−60℃で１時間続け、次に60〜
−65℃で、ジクロロメタン25mlにトリエチルアミ
ン11.1ｇ（0.11モル）を溶かした溶液を滴下し
た。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで温
めた時、水100mlを加えた。その相を分離し、有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
（Na2SO4）で乾燥させ、真空下で蒸発させた。
残渣をジエチルエーテル350mlに溶解させ、それ
に2N塩酸40mlを加えた。この混合物を一晩中室
温で攪拌した。その相を分離し、エーテル相を
水、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。
（Na2SO4）で乾燥させたエーテル相を真空下で
蒸発させて、橙かつ色固体17ｇを得、それをイソ
プロピルエーテル下でつぶした。次に固体をエタ
ノールから再結晶させて、５−フルオロ−３−メ
チルチオ−２−オキシインドール（融点151.5−
152.5℃）5.58ｇを得た。 分析値：C9H8CNFSとして計算： Ｃ，54.80；Ｈ，4.09；Ｎ，7.10％。 実験値：Ｃ，54.74；Ｈ，4.11；Ｎ，7.11％。 上記の５−フルオロ−３−メチルチオ−２−オ
キシインドール（986mg、5.0ミリモル）のサンプ
ルを無水エタノール50ml下で２さじのラネーニツ
ケルに加え、次に反応混合物を２時間還流下で加
熱した。触媒をデカンテーシヨンによつて除去
し、無水エタノールで洗浄した。結合させたエタ
ノール溶液を真空下で蒸発させ、残渣ジクロロメ
タンに溶解させた。ジクロロメタン溶液を
（Na2SO4）で乾燥させ、真空下で蒸発させて、
５−フルオロ−２−オキシインドール（融点121
−134℃）475mgを得た。 同様な方法で、４−トリフルオロメチルアニリ
ンを次亜塩素酸ｔ−ブチル、エチル２−（メチル
チオ）アセテート及びトリエチルアミンと反応さ
せ、次にこのようにして得られた３−チオメチル
−５−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ルラネーニツケルで還元して、５−トリフルオロ
メチル−２−オキシインドール（融点189.5−
190.5℃）を得た。 製造例 10 ５−メトキシ−２−オキシインドール ５−メトキシ−２−オキシインドールを製造例
９の方法と同様な方法で、４−メトキシアニリン
から製造した。但し、初期塩素化段階は次亜塩素
酸ｔ−ブチルの代わりにジクロロメタンに塩素ガ
スを溶かした溶液を用いて行つた。標題生成物は
150.5−151.5℃で溶融した。 製造例 11 ６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシインド
ール トルエン130mlに、３−クロロ−４−フルオロ
アニリン24.0ｇ（0.165モル）とピリジン13.5ml
（0.166モル）を攪拌しながら加えた。生成した溶
液を約０℃まで冷却し、塩化２−クロロアセチル
13.2ml（0.166モル）を加えた。反応混合物を室
温で５時間攪拌し、次に1N塩酸100mlで抽出し、
次に飽和塩化ナトリウム溶液100mlによつて抽出
した。生成したトルエン溶液を硫酸マグネシウム
によつて乾燥させ、次に真空下で蒸発させて、Ｎ
−（２−クロロアセチル）−３−クロロ−４−フル
オロアニン32.6ｇ（収量83％）を得た。 Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−クロロ−４−
フルオロアニリンの26.63ｇサンプルを無水塩化
アルミニウム64ｇと完全に混合し、混合物を210
〜230℃において8.5時間加熱した。次に、反応混
合物を氷と1N塩酸の混合物上に攪拌しながら注
いだ。攪拌を30分間続け、次に固体を過によつ
て回収した（22.0ｇ）。この固体酢酸エチル−ヘ
キサン１：１混合物中に溶解し、シリカゲル800
ｇ上でクロマトグラフイ分析した。カラムの溶出
後に、フラクシヨンを蒸発させて、Ｎ−（２−ク
ロロアセチル）−３−クロロ−４−フルオロアニ
リン11.7ｇ、次に６−クロロ−５−フルオロ−２
−オキシインドール3.0ｇを得た。後者の物質を
トルエンから再結晶させて、標題化合物170ｇ
（収量７％）、融点196〜206℃、を得た。NMRス
ペクトルによる分析は、生成物が若干の４−クロ
ロ−５−フルオロ−２−オキシインドールによつ
て汚染されていることを示した。 製造例 12 ６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド
ール Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−フルオロ−４
−メチルアニリン11.62ｇ（57.6ミリモル）と無
水塩化アルミニウム30.6ｇ（229.5ミリモル）の
充分に混合した混合物を210〜220℃に加熱し、４
時間後に反応混合物を冷却し、1N塩酸100mlと氷
50mlに加えた。形成された黄かつ色固体を過に
よつて回収し、水性エタノールから再結晶させ
た。それぞれ、4.49ｇ、2.28ｇ及び1.0ｇ重量％の
３種類の生成物が得られた。1.0ｇ重量の生成物
をさらに水から再結晶させて、標題化合物（融点
168.5〜171℃）280ｇを得た。 製造例 18 ６−ブロモ−２−オキシインドール 水素化ナトリウム9.4ｇに、ジメチルスルホキ
シド195mlを加え、次にジメチルマロネート22.37
mlを滴加した。この添加の終了時に、混合物を
100℃に加熱し、この塩度に40分間維持した。こ
の時点で、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼ
ン25ｇを全て一度に加えた。反応混合物を100℃
に４時間維持し、次にこれを飽和塩化アンモニウ
ム溶液1.0に加えた。生成した混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を塩化アンモニウム溶液、
水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥
させた（MgSO4）溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸
エチル−ヘキサン混合物から再結晶させて、ジメ
チル−２−（４−ブロモ−２−ニトロフエニル）
マロネート22.45ｇを得た。 ジメチルスルホキシド150mlに溶かしたジメチ
ル２−（４−ブロモ−２−ニトロフエニル）マロ
ネート17.4ｇと塩化リチウム4.6ｇの溶液を100℃
の油浴にかけ、３時間後に反応混合物を室温に冷
却し、次に酢酸エチル500mlと飽和塩化ナトリウ
ム溶液500mlの混合物中に注入した。層を分離し、
水層をさらに酢酸エチルで抽出した。結合させた
有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥させ、次に真空下で蒸発
させた。残渣を、吸着剤としてシリカゲル、溶出
液として酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いてク
ロマトグラフイ分析した。これによつてメチル−
２−（４−ブロモ−２−ニトロフエニル）−アセテ
ート9.4ｇが得られた。 酢酸75mlに溶かしたメチル−（４−ブロモ−２
−ニトロフエニル）アセテート7.4ｇの溶液に、
鉄粉6.1ｇを加えた。反応混合物を100℃の油浴に
入れた。１時間後に、溶媒を真空下で蒸発させて
除去し、残渣を酢酸エチル250mlに溶解した。溶
液を過し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、活性炭を用い
て脱色し、真空下で蒸発させた。これによつて、
白色結晶固体（融点、213〜214℃）として６−ブ
ロモ−２−オキシインドール5.3ｇを得た。 同様にして、１，４，５−トリクロロ−２−ニ
トロベンゼンを出発物質として用いて、５，６−
ジニトロ−２−オキシインドール（融点209〜210
℃）を製造した。 実施例 14 ６−フエニル−２−オキシインドール 水素化ナトリウム3.46ｇ（0.072モル）に、ジ
メチルスルホキシド50mlを加え、次にジメチルス
ルホキシド10mlに溶かしたジメチルマロネート
8.2ml（0.072モル）の溶液を攪拌しながら滴加し
た。添加の終了後に、攪拌を１時間続け、次に、
ジメチルスルホキシド50mlに溶かした４−ブロモ
−３−ニトロジフエニル10ｇ（0.036モル）の溶
液を加えた。反応混合物を100℃において１時間
加熱し、冷却した後、塩化アンモニウム５ｇを含
む氷水混合物上に注入した。このようにして得ら
れた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化
ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させた。真空下で蒸発させて油状物を
得、これをシリカゲルによつてクロマトグラフイ
分析し、次にメタノールから再結晶させて、ジメ
チル２−（３−ニトロ−４−ジフエニリル）−マロ
ネート（融点、82〜83℃）を得た。 上記ニトロ化合物の一部（５ｇ）をテトラヒド
ロフラン50mlとメタノール10mlの混合物中の白金
触媒上で、約５Kg／m2の圧力において、水素によ
つて還元し、対応するアミンを得た。後者の化合
物をエタノール中で16時間還流させ、次に生成物
を溶媒蒸発によつて回収し、メタノールから再結
晶してエチル６−フエニル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキシレート（融点、115−117℃）
を得た。 上記のエチルエステル1.0ｇと6N塩酸100mlを
還流下で３時間加熱し、次に室温において３日間
放置した。過によつて固体を回収し、乾燥させ
て、６−フエニル−２−オキシインドール（融
点、175〜176℃）700PHを得た。 製造例 15 ５−アセチル−２−オキシインドール 二硫化炭素95mlに、塩化アルミニウム27ｇ
（0.202モル）を加え、次に二硫化炭素５mlに溶か
した塩化アセチル３ml（0.042モル）の溶液を、
攪拌しながら滴加した。攪拌を５分間続け、次に
２−オキシインドール4.4ｇ（0.033モル）を加え
た。生成した混合物を還流下で４時間加熱し、冷
却した。二硫化炭素をデカンテーシヨンによつて
除去し、残渣に水を加えてすりつぶし、過によ
つて固体を回収した。乾燥後に、標題化合物3.2
ｇ（融点、225〜227℃）が得られた。 実際に上記方法による、塩化アルミニウム存在
下での２−オキシインドールと塩化ベンゾイル及
び塩化２−テノイルの反応によつて、それぞれ次
の化合物が得られた： ５−ベンゾイル−２−オキシインドール、融点
203〜205℃（CH3OHから）及び ５−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
融点211〜213℃（CH3CNから）。 製造例 16 ２−オキシインドールのシユウ素化によつて５
−ブロモ−２−オキシインドールが得られる：
Buckett等、Tetrahedron、24巻、6093頁
（1968）及びSumpter等、Jonranal of the
American Chemical Society、67巻、1956頁
（1945年）参照。 実施例５の方法に従つて、５−ｎ−ブチル−２
−オキシインドールをヒドラジン水和物と反応さ
せ、次にエタノール中でナトリウムメトキシドと
反応させることによつて、５−ｎ−ブチル−２−
オキシインドールが製造される。製造例７のパー
トＡ及びＢの方法に従つて、４−ｎ−ブテルアニ
リンを抱水クロラーで処理し、次に硫酸によつて
環化することによつて、５−ｎ−ブチリサチンが
製造される。 標準的な方法（アセトン中の炭酸カリウムとヨ
ウ化エチル）によつて、３−ヒドロキシ−６−ニ
トロ−トルエンを３−エトキシ−６−ニトロ−ト
ルエンに転化させ、次にBuckett等が３−メトキ
シ−６−ニトロトルエンの５−メトキシ−２−オ
キシインドールへの転化に関して、
Tetrahedron24巻、6093頁（1968年）に述べてい
る方法によつて、３−エトキシ−６−ニトロトル
エンを５−エトキシ−２−オキシインドールへ転
化させて、５−エトキシ−２−オキシインドール
が製造される。ヨウ化エチルの代りにヨウ化ｎ−
ブチルを用いる点以外は同様にして、５−ｎ−ブ
トキシ−６−オキシインドールが製造される。 ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドール
は、WalkerがJournal of the American
Chemical Society、77巻、3844頁（1955年）に
述べている方法によつて製造される。 ７−クロロ−２−オキシインドールは米国特許
第3882236号に述べられている方法によつて製造
される。 ４−チオメチル−２−オキシインドールと６−
チオメチル−２−オキシインドールは、米国特許
第4006161号に述べられている方法によつて製造
される。同様にして、但し４−ブチルチオアニリ
ンの代りに３−メチルチオアニリンを用いて、５
−ｎ−ブチルチオ−２−オキシインドールを製造
することができる。 ５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ールは、McEvoy等がJournal of Organic
Chemistuy、38巻、3850頁（1973年）に述べてい
る方法によつて製造することができる。５，６−
エチレンジオキシ−２−オキシインドールも同様
にして製造することができる。 ６−フルオロ−２−オキシインドールは、
Protiva等のCollection of Czechoslovakian
Chemical Communications、44巻、2108頁
（1979年）及び米国特許第4160032号の方法に従つ
て製造される。 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ルはSimetがJournal of Organic Chemistuy28
巻、3580頁（1963年）に述べている方法に従つ
て、製造することができる。 ６−メトキシ−２−オキシインドールは
Wieland等がChemische Berichte 96巻、253頁
（1963年）に述べている方法に従つて、製造する
ことができる。 ５−ニトロ−２−オキシインドールはSumpter
等がJournal of the American Chemical
Society、67巻、499頁（1945年）に述べている方
法に従つて、製造することができる。 ５−シクロプロピル−２−オキシインドールと
５−シクロヘプチル−２−オキシインドールは、
製造例５の方法に従つて、５−シクロプロピリサ
チンと５−シクロヘプチリサチンをそれぞれ、ヒ
ドラジン水和物と反応させ、次にエタノール中の
ナトリウムメトキシドと反応させることによつて
製造することができる。５−シクロプロピリサチ
ンと５−シクロヘプチリサチンは、製造例パート
Ａ及びＢの方法に従つて、４−シクロプロピルア
ニリンと４−シクロヘプチルアニリンをそれぞれ
抱水クロラールとヒドロキシルアミンによつて処
理し、次に硫酸によつて環化することによつて製
造することができる。 製造例 17 ３−（２−フロイル）−２−オキシインドール エタノール150ml中でナトリウム5.5ｇ（0.24モ
ル）を攪拌した溶液に、室温で２−オキシインド
ール13.3ｇ（0.10モル）を加えた。生成したスラ
リーを氷浴温度まで冷却し、次に10−15分間塩化
２−フロイル15.7ｇ(2)0.12モル）を滴加した。氷
浴を取り除き、さらにエタノール100mlを加え、
次に反応混合物を７時間還流下で加熱した。反応
混合物を一晩中放置し、次に固体を別した。そ
の固体を水400mlへ加え、生成した混合物を濃塩
酸を用いて酸性化した。混合物を氷で冷却し、そ
の固体を過により回収した。固体残渣を酢酸
150mlから再結晶させて、黄色結晶（融点209−
210℃分解）8.3ｇを得た。 分析値： C13H9O3Nとして計算： Ｃ，68.72；Ｈ，3.99；Ｎ，6.17％ 実験値：Ｃ，68.25；Ｈ，4.05；Ｎ，6.20％ 製造例 18 製造例17の方法を用いて、２−オキシインドー
ルと適当な酸塩化物を反応させて、さらに次の生
成物を得た： ３−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
融点189−190℃、収量17％、 ３−（２−〔２−チエニル〕アセチル）−２−オ
キシインドール、融点191−192.5℃、収量38％ ３−（２−フエノキシアセチル）−２−オキシイ
ンドール、融点135−136℃、収量42％ 製造例 19 ３−（３−フロイル）−２−オキシインドール エタノール200ml中でナトリウム2.8ｇ（0.12モ
ル）を攪拌した溶液に、２−オキシインドール
13.3ｇ（0.10モル）、次にエチル３−フロエート
16.8ｇを加えた。混合物を47時間還流下で加熱
し、冷却し、次に溶媒を真空下で蒸発させること
によつて除去した。残渣をエーテル200ml下です
りつぶし、固体を過により回収し、捨てた。
液を真空下で蒸発させ、残渣をイソプロピルアル
コール下ですりつぶし、過により回収した。固
体を水250ml中に懸濁させ、次にそれを濃塩酸で
酸性化した。この混合物を攪拌して固体を得、そ
れを過により回収した。この後者の固体を酢
酸、次にアセトニトリルから再結晶させて、標題
化合物（融点185−186℃）705mgを得た。 分析値：C13H9O3Nとして計算 Ｃ，68.72；Ｈ，3.99；Ｎ，6.17％。 実験値：Ｃ，68.72；Ｈ，4.14；Ｎ，6.14％。 製造例 20 ５−アミノ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド110mlに５−ニ
トロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド5.0ｇ溶かした溶液に、10％炭素担体触媒0.5ｇ
を加え、生成した混合物を水素雰囲気下、初圧５
Kg／cm2で、水素吸収が止むまで振とうした。触媒
を過によつて除去し、液を食塩水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出物を（MgSO4）で
乾燥させ、真空下で蒸発させて、暗色油状物を
得、水を加えてすりつぶした後に、それを固化さ
せた。これによつて、黄色固体としての標題化合
物（融点189−191℃）3.0ｇを得た。
３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド（ここでＸ＝５−Cl、Ｙ＝Ｈ、
R1＝２−チエニル）のED50はC.A.Winterらの
Proceedings of the Socity fir Experimental
Biology and Medicine，Vol.111、p544（1962）
のラツト後肢浮腫試験によれば125mg／Kg（経口）
であつた。 この化合物を雄のラツトに経口投与して得た
LD50は300−500mg／Kgであつた。 この化合物を雌のラツトに経口投与して得た
LD50は500−750mg／Kgであつた。 製造例 １ ２−（２−ウレイドフエニル）酢酸 1N水酸化カリウム溶液50mlにＮ−シクロヘキ
シルカルボニル−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド2.9ｇ（0.01モル）を加えたスラリ
ーを室温において約30分間攪拌し、この間に固体
を溶解させた。この時間で、反応混合物を氷冷し
ながら、濃塩酸で酸性化し、次に酢酸エチルで抽
出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥させ（Na2SO4）、真空蒸発させて油状
固体を得た。この油状固体をジイソプロピルエー
テルで洗浄して、次にエタノールから再結晶させ
て、標題化合物70mg（融点174.5℃、分解）を得
た。 分析値：C6H10N2O3として計算 Ｃ，55.66；Ｈ，5.19；Ｎ，14.43％ 実験値：Ｃ，55.37；Ｈ，5.33；Ｎ，14.38％ 製造例 ２ ２−（５−クロロ−２−ウレイドフエニル）酢
酸 製造例１の方法に実際に従つて、Ｎ−イソブチ
リル−５−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドを1N水酸化カリウムによつて加
水分解させて、標題化合物を収量43％で製造し
た。加水分解が終了し、反応混合物を酸性化した
後に、生成物が沈殿した。これを過によつて回
収し、エタノールから再結晶させて、標題化合物
を無色結晶、融点187.5℃（分解）、として得た。 分析値：C9H9ClN2O3として計算 Ｃ，47.28；Ｈ，3.97；Ｎ，12.26％ 実験値：Ｃ，47.11；Ｈ，3.98；Ｎ，12.20％ 製造例 ３ Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド トルエン150ml中で攪拌した２−オキシインド
ール20.0ｇ（0.15モル）のスラリーに、シクロヘ
キシル・イソシアネート29.6ｇ（0.19モル）を加
えた。この混合物を還流下で約30分間加熱し、次
に室温に冷却によつて固体を回収し、エタノール
から再結晶させた。これによつてふわふわした無
色結晶（融点、144.5〜145.5℃）として、標題化
合物26.5ｇを得た。 分析値：C16H18N2O3として計算 Ｃ，67.11；Ｈ，6.34；Ｎ，9.79％ 実験値：Ｃ，67.00；Ｈ，6.36；Ｎ，9.77％ 製造例 ４ Ｎ−イソブチリル−５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド トルエン250ml中で５−クロロ−２−オキシイ
ンドール8.38ｇ（0.05モル）を攪拌したスラリー
へイソブチリルイソシアネート6.79ｇ（0.06モ
ル）を加え、反応混合物を5.5時間還流下で加熱
した。反応混合物を室温まで冷却し、少量の不溶
性物質を除去し、次に溶媒を真空蒸発によつて除
去した。残渣をアセトニトリルから再結晶させ
（脱色炭を補助して）、次にエタノールから再結晶
させることとによつて、ピンク色結晶としての標
題化合物（融点129〜141℃）3.23ｇ得た。 分析値：C13H13ClN2O3として計算 Ｃ，55.62；Ｈ，4.67；Ｎ，9.98％ 実験値：Ｃ，55.53；Ｈ，4.48；Ｎ，9.97％ 製造例 ５ ５−クロロ−２−オキシインドール エタノール930ml中で５−クロロイサチン100ｇ
（0.55モル）を攪拌したスラリーへヒドラジン水
和物40ml（0.826モル）を加え、赤色溶液を生じ
た。溶液を3.5時間還流下で加熱し、この間、沈
殿が析出した。反応混合物を一晩中攪拌し、次に
沈殿を過によつて回収して、黄色固体としての
５−クロロ−３−ヒドラゾノール−２−オキシイ
ンドールを得、それを真空炉で乾燥させた。乾燥
させた固体は105.4ｇの重量であつた。 次に乾燥させた固体を10分間、無水エタノール
900mlにナトリウムメトキシド125.1ｇを溶かした
溶液へ一部ずつ加えた。生成した溶液を10分間還
流下で加熱し、次にそれをゴム状固体になるま
で、真空下で濃縮した。ゴム状固体を水400mlに
溶解させ、このようにして得られた水溶液を活性
炭で脱色し、次に水１と氷片を含む濃塩酸180
mlの混合物へ注入した。黄かつ色固体が沈殿し、
それを過によつて回収し、水で完全に洗浄し
た。固体を乾燥させ、次にそれをジエチルエーテ
ルで洗浄した。最後に、それをエタノールから再
結晶させ、標題化合物（融点193〜195℃分解）
48.9ｇを得た。 同じ方法により、ヒドラジン水和物、次にエタ
ノール中のナトリウムエトキシド処理することに
よつて、５−メチルイサチンを５−メチル−２−
オキシインドールへ転化させた。生成物は173〜
174℃で溶融した。 製造例 ６ ４，５−ジメチル−２−オキシインドール及び
５，６−ジメチル−２−オキシインドール 「Organic Syntheses」、Collective Volume
Ｉ，327ページに述べられた方法を用いて、抱水
クロラール及びヒドロキシルアミンを反応させ
て、３，４−ジメチルアニリルを３，４−ジメチ
ルイソニトロソアセトアニリドへ転化させた。
Baker等、Journalof Organic Chemistry、17
巻、149頁、（1952年）の方法に従つて、硫酸で
３，４−ジメチル−イソニトロソアセトアニリド
を結晶させて、４，５−ジメチルイサチン（融点
225−226℃）及び５，６−ジメチルイサチン（融
点217−218℃）を得た。 実際に製造例５の方法に従つて、ヒドラジン水
和物、次にエタノール中のナトリウムエトキシド
で処理することによつて、４，５−ジメチルイサ
チンを４，５−ジメチル−２−オキシインドール
（融点245.5゜−247.5℃）へ転化させた。 同様な方法で、実際に製造例５の方法に従つ
て、ヒドラジン水和物、次にエタノール中のナト
リウムエトキシドで処理することによつて、５，
６−ジメチルイサチンを５，６−ジメチル−２−
オキシインドール（融点196.5−198℃）へ転化さ
せた。 製造例 ７ ４−クロロ−２−オキシインドール及び６−ク
ロロ−２−オキシインドール Ａ ３−クロロ−イソニトソロアセトアニリド 水２中で抱水クロラール113.23ｇ（0.686モ
ル）攪拌した溶液に、硫酸ナトリウム419ｇ
（2.95モル）、次に３−クロロアニリン89.25ｇ
（0.70モル）、濃塩酸62ml及び水500mlから製造し
た溶液を加えた。 濃厚な沈殿が形成された。次に反応混合物に、
水500mlにヒドロキシルアミン15ｇ（2.23モル）
を溶かした溶液を攪拌しながら加えた。攪拌を続
け、反応混合物を徐々に温め、それを約６時間60
〜75℃の間に維持し、その間攪拌を容易にするた
めにさらに水１を加えた。次に反応混合物を冷
却し、沈殿を過により回収した。湿つた固体を
乾燥させ、３−クロロ−イソニトロソアセトアニ
リド136.1ｇを得た。 Ｂ ４−クロロイサチン及び６−クロロイサチン あらかじめ70℃に熱した濃硫酸775mlに、反応
媒質を75〜85℃の間の温度に維持するような速度
で、３−クロロ−イソニトロソアセトアニリド
136ｇを攪拌しながら加えた。すべての固体を加
えた時、反応混合物をさらに30分間90℃で加熱し
た。次に反応混合物を冷却し、氷約２へ攪拌し
ながら徐々に注入した。室温以下の温度に維持す
るのに必要なだけ、さらに氷を加えた。形成され
た橙赤色沈澱を過により回収し、水で洗浄し、
乾燥させた。生成した固体を水２中でスラリー
化し、次に3N水酸化ナトリウム約700mlを加え
て、それを溶解させた。溶液を過し、次に濃塩
酸でPH８に調節した。この時点で、水80部と濃塩
酸20部の混合物120mlを加えた。沈殿した固体を
過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、粗
４−クロロイサチン50ｇを得た。４−クロロイサ
チンを回収した液を濃塩酸を用いて、さらにPH
０に酸性化し、その後さらに沈殿が形成された。
それを過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ
て、粗６−クロロイサチン43ｇを得た。 粗４−クロロイサチンを酢酸から再結晶させ
て、258−259℃で溶融する物質43.3ｇを得た。 粗６−クロロイサチンを酢酸から再結晶させ
て、261−262℃で溶融する物質36.2ｇを得た。 Ｃ ４−クロロ−２−オキシインドール エタノール350ml中で４−クロロイサチン43.3
ｇを攪拌したスラリーにヒドラジン水和物17.3ml
を加え、次に反応混合物を２時間還流下で加熱し
た。反応混合物を冷却し、沈殿を過により回収
して、４−クロロ−３−ヒドラゾノ−２−オキシ
インドール（融点235−236℃）43.5ｇを得た。 無水エタノール450ml中でナトリウム22ｇを攪
拌した溶液に、４−クロロ−３−ヒドラゾノ−２
−オキシインドール43.5ｇを一部ずつ加え、生成
した溶液を30分間還流下で加熱した。 次に冷却した溶液ゴム状になるまで濃濃縮し、
それを水400mlに溶解させ、活性炭を用いて脱色
した。生成した溶液を水１と濃塩酸45mlの混合
物へ注入した。形成された沈殿を過により回収
し、乾燥させ、エタノールから再結晶させて４−
クロロ−２−オキシインドール（融点216−218℃
分解）22.4ｇを得た。 Ｄ ６−クロロ−２−オキシインドール 実際に上記のＣの方法によつて、６−クロロイ
サチン36.2ｇをヒドラジン水和物、次にエタノー
ル中ナトリウムエトキシドと反応させて、６−ク
ロロ−２−オキシインドール（融点196−198℃）
14.2ｇを得た。 製造例 ８ ５，６−ジフルオロ−２−オキシインドール製
造例７のパートＡ及びＢと同様な方法で、３，
４−ジフルオロアニリンを抱水クロラール及び
ヒドロキシアミンと反応させ、次に硫酸で結晶
させて、５，６−ジフルオロイサチンを得、そ
れを製造例５と同様な方法で、ヒドラジン水和
物、次にエタノール中のナトリウムメトキシド
と反応させて、標題化合物（融点187−190℃）
を得た。 製造例 ９ ５−フルオロ−２−オキシインドール −60〜−65℃においてジクロロメタン200ml中
で４−エチルアニリン11.1ｇ（0.1モル）を攪拌
した溶液に、ジクロロメタン25mlに次亜塩素酸ｔ
−ブチル10.8ｇ（0.1モル）を溶かした溶液を滴
下した。攪拌を−60〜−65℃で10分間続け、次に
ジクロロメタン25mlにエチル２−（メチルチオ）
アセテート13.4ｇ（0.1モル）を溶かした溶液を
滴下した。攪拌を−60℃で１時間続け、次に60〜
−65℃で、ジクロロメタン25mlにトリエチルアミ
ン11.1ｇ（0.11モル）を溶かした溶液を滴下し
た。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで温
めた時、水100mlを加えた。その相を分離し、有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
（Na2SO4）で乾燥させ、真空下で蒸発させた。
残渣をジエチルエーテル350mlに溶解させ、それ
に2N塩酸40mlを加えた。この混合物を一晩中室
温で攪拌した。その相を分離し、エーテル相を
水、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。
（Na2SO4）で乾燥させたエーテル相を真空下で
蒸発させて、橙かつ色固体17ｇを得、それをイソ
プロピルエーテル下でつぶした。次に固体をエタ
ノールから再結晶させて、５−フルオロ−３−メ
チルチオ−２−オキシインドール（融点151.5−
152.5℃）5.58ｇを得た。 分析値：C9H8CNFSとして計算： Ｃ，54.80；Ｈ，4.09；Ｎ，7.10％。 実験値：Ｃ，54.74；Ｈ，4.11；Ｎ，7.11％。 上記の５−フルオロ−３−メチルチオ−２−オ
キシインドール（986mg、5.0ミリモル）のサンプ
ルを無水エタノール50ml下で２さじのラネーニツ
ケルに加え、次に反応混合物を２時間還流下で加
熱した。触媒をデカンテーシヨンによつて除去
し、無水エタノールで洗浄した。結合させたエタ
ノール溶液を真空下で蒸発させ、残渣ジクロロメ
タンに溶解させた。ジクロロメタン溶液を
（Na2SO4）で乾燥させ、真空下で蒸発させて、
５−フルオロ−２−オキシインドール（融点121
−134℃）475mgを得た。 同様な方法で、４−トリフルオロメチルアニリ
ンを次亜塩素酸ｔ−ブチル、エチル２−（メチル
チオ）アセテート及びトリエチルアミンと反応さ
せ、次にこのようにして得られた３−チオメチル
−５−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ルラネーニツケルで還元して、５−トリフルオロ
メチル−２−オキシインドール（融点189.5−
190.5℃）を得た。 製造例 10 ５−メトキシ−２−オキシインドール ５−メトキシ−２−オキシインドールを製造例
９の方法と同様な方法で、４−メトキシアニリン
から製造した。但し、初期塩素化段階は次亜塩素
酸ｔ−ブチルの代わりにジクロロメタンに塩素ガ
スを溶かした溶液を用いて行つた。標題生成物は
150.5−151.5℃で溶融した。 製造例 11 ６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシインド
ール トルエン130mlに、３−クロロ−４−フルオロ
アニリン24.0ｇ（0.165モル）とピリジン13.5ml
（0.166モル）を攪拌しながら加えた。生成した溶
液を約０℃まで冷却し、塩化２−クロロアセチル
13.2ml（0.166モル）を加えた。反応混合物を室
温で５時間攪拌し、次に1N塩酸100mlで抽出し、
次に飽和塩化ナトリウム溶液100mlによつて抽出
した。生成したトルエン溶液を硫酸マグネシウム
によつて乾燥させ、次に真空下で蒸発させて、Ｎ
−（２−クロロアセチル）−３−クロロ−４−フル
オロアニン32.6ｇ（収量83％）を得た。 Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−クロロ−４−
フルオロアニリンの26.63ｇサンプルを無水塩化
アルミニウム64ｇと完全に混合し、混合物を210
〜230℃において8.5時間加熱した。次に、反応混
合物を氷と1N塩酸の混合物上に攪拌しながら注
いだ。攪拌を30分間続け、次に固体を過によつ
て回収した（22.0ｇ）。この固体酢酸エチル−ヘ
キサン１：１混合物中に溶解し、シリカゲル800
ｇ上でクロマトグラフイ分析した。カラムの溶出
後に、フラクシヨンを蒸発させて、Ｎ−（２−ク
ロロアセチル）−３−クロロ−４−フルオロアニ
リン11.7ｇ、次に６−クロロ−５−フルオロ−２
−オキシインドール3.0ｇを得た。後者の物質を
トルエンから再結晶させて、標題化合物170ｇ
（収量７％）、融点196〜206℃、を得た。NMRス
ペクトルによる分析は、生成物が若干の４−クロ
ロ−５−フルオロ−２−オキシインドールによつ
て汚染されていることを示した。 製造例 12 ６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド
ール Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−フルオロ−４
−メチルアニリン11.62ｇ（57.6ミリモル）と無
水塩化アルミニウム30.6ｇ（229.5ミリモル）の
充分に混合した混合物を210〜220℃に加熱し、４
時間後に反応混合物を冷却し、1N塩酸100mlと氷
50mlに加えた。形成された黄かつ色固体を過に
よつて回収し、水性エタノールから再結晶させ
た。それぞれ、4.49ｇ、2.28ｇ及び1.0ｇ重量％の
３種類の生成物が得られた。1.0ｇ重量の生成物
をさらに水から再結晶させて、標題化合物（融点
168.5〜171℃）280ｇを得た。 製造例 18 ６−ブロモ−２−オキシインドール 水素化ナトリウム9.4ｇに、ジメチルスルホキ
シド195mlを加え、次にジメチルマロネート22.37
mlを滴加した。この添加の終了時に、混合物を
100℃に加熱し、この塩度に40分間維持した。こ
の時点で、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼ
ン25ｇを全て一度に加えた。反応混合物を100℃
に４時間維持し、次にこれを飽和塩化アンモニウ
ム溶液1.0に加えた。生成した混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を塩化アンモニウム溶液、
水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥
させた（MgSO4）溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸
エチル−ヘキサン混合物から再結晶させて、ジメ
チル−２−（４−ブロモ−２−ニトロフエニル）
マロネート22.45ｇを得た。 ジメチルスルホキシド150mlに溶かしたジメチ
ル２−（４−ブロモ−２−ニトロフエニル）マロ
ネート17.4ｇと塩化リチウム4.6ｇの溶液を100℃
の油浴にかけ、３時間後に反応混合物を室温に冷
却し、次に酢酸エチル500mlと飽和塩化ナトリウ
ム溶液500mlの混合物中に注入した。層を分離し、
水層をさらに酢酸エチルで抽出した。結合させた
有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥させ、次に真空下で蒸発
させた。残渣を、吸着剤としてシリカゲル、溶出
液として酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いてク
ロマトグラフイ分析した。これによつてメチル−
２−（４−ブロモ−２−ニトロフエニル）−アセテ
ート9.4ｇが得られた。 酢酸75mlに溶かしたメチル−（４−ブロモ−２
−ニトロフエニル）アセテート7.4ｇの溶液に、
鉄粉6.1ｇを加えた。反応混合物を100℃の油浴に
入れた。１時間後に、溶媒を真空下で蒸発させて
除去し、残渣を酢酸エチル250mlに溶解した。溶
液を過し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、活性炭を用い
て脱色し、真空下で蒸発させた。これによつて、
白色結晶固体（融点、213〜214℃）として６−ブ
ロモ−２−オキシインドール5.3ｇを得た。 同様にして、１，４，５−トリクロロ−２−ニ
トロベンゼンを出発物質として用いて、５，６−
ジニトロ−２−オキシインドール（融点209〜210
℃）を製造した。 実施例 14 ６−フエニル−２−オキシインドール 水素化ナトリウム3.46ｇ（0.072モル）に、ジ
メチルスルホキシド50mlを加え、次にジメチルス
ルホキシド10mlに溶かしたジメチルマロネート
8.2ml（0.072モル）の溶液を攪拌しながら滴加し
た。添加の終了後に、攪拌を１時間続け、次に、
ジメチルスルホキシド50mlに溶かした４−ブロモ
−３−ニトロジフエニル10ｇ（0.036モル）の溶
液を加えた。反応混合物を100℃において１時間
加熱し、冷却した後、塩化アンモニウム５ｇを含
む氷水混合物上に注入した。このようにして得ら
れた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化
ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させた。真空下で蒸発させて油状物を
得、これをシリカゲルによつてクロマトグラフイ
分析し、次にメタノールから再結晶させて、ジメ
チル２−（３−ニトロ−４−ジフエニリル）−マロ
ネート（融点、82〜83℃）を得た。 上記ニトロ化合物の一部（５ｇ）をテトラヒド
ロフラン50mlとメタノール10mlの混合物中の白金
触媒上で、約５Kg／m2の圧力において、水素によ
つて還元し、対応するアミンを得た。後者の化合
物をエタノール中で16時間還流させ、次に生成物
を溶媒蒸発によつて回収し、メタノールから再結
晶してエチル６−フエニル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキシレート（融点、115−117℃）
を得た。 上記のエチルエステル1.0ｇと6N塩酸100mlを
還流下で３時間加熱し、次に室温において３日間
放置した。過によつて固体を回収し、乾燥させ
て、６−フエニル−２−オキシインドール（融
点、175〜176℃）700PHを得た。 製造例 15 ５−アセチル−２−オキシインドール 二硫化炭素95mlに、塩化アルミニウム27ｇ
（0.202モル）を加え、次に二硫化炭素５mlに溶か
した塩化アセチル３ml（0.042モル）の溶液を、
攪拌しながら滴加した。攪拌を５分間続け、次に
２−オキシインドール4.4ｇ（0.033モル）を加え
た。生成した混合物を還流下で４時間加熱し、冷
却した。二硫化炭素をデカンテーシヨンによつて
除去し、残渣に水を加えてすりつぶし、過によ
つて固体を回収した。乾燥後に、標題化合物3.2
ｇ（融点、225〜227℃）が得られた。 実際に上記方法による、塩化アルミニウム存在
下での２−オキシインドールと塩化ベンゾイル及
び塩化２−テノイルの反応によつて、それぞれ次
の化合物が得られた： ５−ベンゾイル−２−オキシインドール、融点
203〜205℃（CH3OHから）及び ５−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
融点211〜213℃（CH3CNから）。 製造例 16 ２−オキシインドールのシユウ素化によつて５
−ブロモ−２−オキシインドールが得られる：
Buckett等、Tetrahedron、24巻、6093頁
（1968）及びSumpter等、Jonranal of the
American Chemical Society、67巻、1956頁
（1945年）参照。 実施例５の方法に従つて、５−ｎ−ブチル−２
−オキシインドールをヒドラジン水和物と反応さ
せ、次にエタノール中でナトリウムメトキシドと
反応させることによつて、５−ｎ−ブチル−２−
オキシインドールが製造される。製造例７のパー
トＡ及びＢの方法に従つて、４−ｎ−ブテルアニ
リンを抱水クロラーで処理し、次に硫酸によつて
環化することによつて、５−ｎ−ブチリサチンが
製造される。 標準的な方法（アセトン中の炭酸カリウムとヨ
ウ化エチル）によつて、３−ヒドロキシ−６−ニ
トロ−トルエンを３−エトキシ−６−ニトロ−ト
ルエンに転化させ、次にBuckett等が３−メトキ
シ−６−ニトロトルエンの５−メトキシ−２−オ
キシインドールへの転化に関して、
Tetrahedron24巻、6093頁（1968年）に述べてい
る方法によつて、３−エトキシ−６−ニトロトル
エンを５−エトキシ−２−オキシインドールへ転
化させて、５−エトキシ−２−オキシインドール
が製造される。ヨウ化エチルの代りにヨウ化ｎ−
ブチルを用いる点以外は同様にして、５−ｎ−ブ
トキシ−６−オキシインドールが製造される。 ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドール
は、WalkerがJournal of the American
Chemical Society、77巻、3844頁（1955年）に
述べている方法によつて製造される。 ７−クロロ−２−オキシインドールは米国特許
第3882236号に述べられている方法によつて製造
される。 ４−チオメチル−２−オキシインドールと６−
チオメチル−２−オキシインドールは、米国特許
第4006161号に述べられている方法によつて製造
される。同様にして、但し４−ブチルチオアニリ
ンの代りに３−メチルチオアニリンを用いて、５
−ｎ−ブチルチオ−２−オキシインドールを製造
することができる。 ５，６−メチレンジオキシ−２−オキシインド
ールは、McEvoy等がJournal of Organic
Chemistuy、38巻、3850頁（1973年）に述べてい
る方法によつて製造することができる。５，６−
エチレンジオキシ−２−オキシインドールも同様
にして製造することができる。 ６−フルオロ−２−オキシインドールは、
Protiva等のCollection of Czechoslovakian
Chemical Communications、44巻、2108頁
（1979年）及び米国特許第4160032号の方法に従つ
て製造される。 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ルはSimetがJournal of Organic Chemistuy28
巻、3580頁（1963年）に述べている方法に従つ
て、製造することができる。 ６−メトキシ−２−オキシインドールは
Wieland等がChemische Berichte 96巻、253頁
（1963年）に述べている方法に従つて、製造する
ことができる。 ５−ニトロ−２−オキシインドールはSumpter
等がJournal of the American Chemical
Society、67巻、499頁（1945年）に述べている方
法に従つて、製造することができる。 ５−シクロプロピル−２−オキシインドールと
５−シクロヘプチル−２−オキシインドールは、
製造例５の方法に従つて、５−シクロプロピリサ
チンと５−シクロヘプチリサチンをそれぞれ、ヒ
ドラジン水和物と反応させ、次にエタノール中の
ナトリウムメトキシドと反応させることによつて
製造することができる。５−シクロプロピリサチ
ンと５−シクロヘプチリサチンは、製造例パート
Ａ及びＢの方法に従つて、４−シクロプロピルア
ニリンと４−シクロヘプチルアニリンをそれぞれ
抱水クロラールとヒドロキシルアミンによつて処
理し、次に硫酸によつて環化することによつて製
造することができる。 製造例 17 ３−（２−フロイル）−２−オキシインドール エタノール150ml中でナトリウム5.5ｇ（0.24モ
ル）を攪拌した溶液に、室温で２−オキシインド
ール13.3ｇ（0.10モル）を加えた。生成したスラ
リーを氷浴温度まで冷却し、次に10−15分間塩化
２−フロイル15.7ｇ(2)0.12モル）を滴加した。氷
浴を取り除き、さらにエタノール100mlを加え、
次に反応混合物を７時間還流下で加熱した。反応
混合物を一晩中放置し、次に固体を別した。そ
の固体を水400mlへ加え、生成した混合物を濃塩
酸を用いて酸性化した。混合物を氷で冷却し、そ
の固体を過により回収した。固体残渣を酢酸
150mlから再結晶させて、黄色結晶（融点209−
210℃分解）8.3ｇを得た。 分析値： C13H9O3Nとして計算： Ｃ，68.72；Ｈ，3.99；Ｎ，6.17％ 実験値：Ｃ，68.25；Ｈ，4.05；Ｎ，6.20％ 製造例 18 製造例17の方法を用いて、２−オキシインドー
ルと適当な酸塩化物を反応させて、さらに次の生
成物を得た： ３−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
融点189−190℃、収量17％、 ３−（２−〔２−チエニル〕アセチル）−２−オ
キシインドール、融点191−192.5℃、収量38％ ３−（２−フエノキシアセチル）−２−オキシイ
ンドール、融点135−136℃、収量42％ 製造例 19 ３−（３−フロイル）−２−オキシインドール エタノール200ml中でナトリウム2.8ｇ（0.12モ
ル）を攪拌した溶液に、２−オキシインドール
13.3ｇ（0.10モル）、次にエチル３−フロエート
16.8ｇを加えた。混合物を47時間還流下で加熱
し、冷却し、次に溶媒を真空下で蒸発させること
によつて除去した。残渣をエーテル200ml下です
りつぶし、固体を過により回収し、捨てた。
液を真空下で蒸発させ、残渣をイソプロピルアル
コール下ですりつぶし、過により回収した。固
体を水250ml中に懸濁させ、次にそれを濃塩酸で
酸性化した。この混合物を攪拌して固体を得、そ
れを過により回収した。この後者の固体を酢
酸、次にアセトニトリルから再結晶させて、標題
化合物（融点185−186℃）705mgを得た。 分析値：C13H9O3Nとして計算 Ｃ，68.72；Ｈ，3.99；Ｎ，6.17％。 実験値：Ｃ，68.72；Ｈ，4.14；Ｎ，6.14％。 製造例 20 ５−アミノ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド110mlに５−ニ
トロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ド5.0ｇ溶かした溶液に、10％炭素担体触媒0.5ｇ
を加え、生成した混合物を水素雰囲気下、初圧５
Kg／cm2で、水素吸収が止むまで振とうした。触媒
を過によつて除去し、液を食塩水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出物を（MgSO4）で
乾燥させ、真空下で蒸発させて、暗色油状物を
得、水を加えてすりつぶした後に、それを固化さ
せた。これによつて、黄色固体としての標題化合
物（融点189−191℃）3.0ｇを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： 〔式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロ
ム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシ
クロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素
数１〜４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキルスルフイニル、炭素数１
〜４のアルキルスルホニル、ニトロ、フエニル、
炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、テノ
イル、炭素数２〜４のアルカンアミド、ベンズア
ミド、または各アルキル基が炭素数１〜３である
Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルフアモイルであり； Ｙは水素、フルオロ、クロロ、ブロム、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキ
ル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４の
アルキルチオまたはトリフルオロメチルであり； ＸとＹが一緒される場合には、４，５−、５，
６−または６，７−メチレンジオキシ基または
４，５−、５，６−または６，７−エチレンジオ
キシ基であり； R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７
のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルケ
ニル、フエニル、置換フエニル、アルキル基が炭
素数１〜３であるフエニルアルキル、アルキル基
が炭素数１〜３である（置換フエニル）アルキ
ル、アルキル基が炭素数１〜３であるフエノキシ
アルキル、アルキル基が炭素数１〜３である（置
換フエノキシ）アルキル、アルキル基が炭素数１
〜３である（チオフエノキシ）アルキル、ナフチ
ル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル、ビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−５−エン−２−イルま
たは−（CH2）o−Ｑ−R0であり、前記置換フエニ
ル、前記（置換フエニル）アルキル及び前記（置
換フエノキシ）アルキルの置換基はフルオロ、ブ
ロム、クロロ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシまたはトリフルオロメチルで
あり、ｎは０、１または２であり、Ｑはフラン、
チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾ
ール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５
−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフエン、テトラヒドロピラン、テトラ
ヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラ
ジン、ベンゾ〔ｂ〕フラン及びベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンから選択された化合物から誘導される２価
のラジカルであり、R0は水素または炭素数１〜
３のアルキルである〕 で表わされる２−オキシインドール−１−カルボ
キサミド及び薬剤学的に受容できるその塩基塩。 ２ ＸとＹがそれぞれ、Ｘは水素、フルオロ、ク
ロロ、ブロム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチ
オ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； または、ＸとＹが一緒にされる場合には、４，
５−、５，６−または６，７−メチレンジオキシ
基であり； R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７
のシクロアルキル、フエニル、置換フエニル、ア
ルキル基が炭素数１〜３であるフエニルアルキ
ル、アルキル基が炭素数１〜３であるフエノキシ
アルキル、アルキル基が炭素数１〜３である（置
換フエノキシ）アルキル、フリル、チエニル、ピ
ロリル、アルキル基が炭素数１〜３であるアルキ
ルフリル、アルキル基が炭素数１〜３であるアル
キルチエニル、アルキル基が炭素数１〜３である
フリルアルキル、アルキル基が炭素数１〜３であ
るチエニルアルキルまたはビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−２−イルであり、 前記置換フエニル基及び前記置換フエノキシ基
の置換基がフルオロ、クロロ、ブロム、炭素数１
〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｙが水素である特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 ４ Ｘが５−クロロ、６−クロロ、５−フルオ
ロ、６−フルオロ、５−トリフルオロメチルまた
は６−トリフルオロメチルである特許請求の範囲
第３項記載の化合物。 ５ Ｘが５−クロロまたは５−フルオロであり、
Ｙが６−クロロまたは６−フルオロである特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ６ R1がベンジル、２−フリル、２−チエニル、
（２−フリル）メチルまたは（２−チエニル）メ
チルである特許請求の範囲第４項または第５項記
載の化合物。 ７ Ｘが５−クロロ、Ｙが水素、R1が２−チエ
ニルである特許請求の範囲第１項記載の化合物、
すなわち、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド。 ８ Ｘが５−フルオロ、Ｙが６−クロロ、R1が
ベンジルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物、すなわち６−クロロ−５−フルオロ−３−
（２−フエニルアセチル）−２−オキシインドール
−１−カルボキサミド。 ９ 薬剤学的に受容できる担体と 次式： 〔式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロ
ム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシ
クロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素
数１〜４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキルスルフイニル、炭素数１
〜４のアルキルスルホニル、ニトロ、フエニル、
炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、テノ
イル、炭素数２〜４のアルカンアミド、ベンズア
ミド、または各アルキル基が炭素数１〜３である
Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルフアモイルであり； Ｙは水素、フルオロ、クロロ、ブロム、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキ
ル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４の
アルキルチオまたはトリフルオロメチルであり； ＸとＹが一緒にされる場合には、４，５−、
５，６−または６，７−メチレンジオキシ基また
は４，５−、５，６−または６，７−エチレンジ
オキシ基であり； R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７
のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルケ
ニル、フエニル、置換フエニル、アルキル基が炭
素数１〜３であるフエニルアルキル、アルキル基
が炭素数１〜３である（置換フエニル）アルキ
ル、アルキル基が炭素数１〜３であるフエノキシ
アルキル、アルキル基が炭素数１〜３である（置
換フエノキシ）アルキル、アルキル基が炭素数１
〜３である（チオフエノキシ）アルキル、ナフチ
ル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル、ビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−５−エン−２−イルま
たは−（CH2）o−Ｑ−R0であり、前記置換フエニ
ル、前記（置換フエニル）アルキル及び前記（置
換フエノキシ）アルキルの置換基はフルオロ、ブ
ロム、クロロ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシまたはトリフルオロメチルで
あり、ｎは０、１または２であり、Ｑはフラン、
チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾ
ール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５
−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフエン、テトラヒドロピラン、テトラ
ヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラ
ジン、ベンゾ〔ｂ〕フラン及びベンゾ〔ｂ〕チオ
フエンから選択された化合物から誘導される２価
のラジカルであり、R0は水素または炭素数１〜
３のアルキルである〕 の２−オキシインドール−１−カルボキサミドま
たはその薬剤学的に受容できる塩基塩からなる鎮
痛性炎症治療用組成物。
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