JPH049781B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な化合物に関する。さらに詳しく
述べると、これらの新規な化合物は２−オキシイ
ンドールの誘導体であり、アシル基によつて１−
位置及び３−位置で置換されたものである。これ
らの新規化合物はシクロオキシゲナーゼ（CO）
とリポオキシゲナーゼ（LO）の両酵素の阻害剤
である。 本発明の化合物は哺乳動物、特にヒトにおける
鎮痛活性を有するため、手術または外傷から回復
する患度が経験する痛みのような、痛みを軽減ま
たは解消するための急性投与に有用である。 本発明の化合物は痛みを抑制するための急性投
与に有用であるばかりでなく、慢性関節リウマチ
及び変形性関節症に伴う炎症及び痛みのような、
慢性疾患の症状を緩和するために、哺乳動物特に
ヒトに慢性的に投与するのに有用である。 （問題を解決するための手段） 本発明は次式： ［式中、 Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロムまたはニ
トロであり； Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロムであ
り； R¹は炭素数１〜６のアルキル、アルキルの炭
素数が１〜３であるフエニルアルキル、または−
（CH₂）_o−Ｑ−R⁰であり； ｎは０、１または２であり、Ｑはフラン、チオ
フエンおよびピリジンから成る群から選択した化
合物から誘導される２価のラジカルであり、R⁰
は水素または炭素数１〜３のアルキルであり；及
び R²は炭素数１〜５のアルキルである］ で表される新規な１，３−ジアシル−２−オキシ
インドール及び薬学的に受容できる、その塩基塩
を提供するものである。 式の前記化合物は鎮痛剤として、また関節炎
のような炎症性疾患の治療剤として活性である。 本発明の好ましい化合物群は、ＸとＹがそれぞ
れ水素であり、R¹が２−フリル、２−チエニル、
３−ピリジル及び（２−チエニル）メチルから成
る群から選択した基である式の化合物から成
る。 本発明のさらに好ましい化合物群は、Ｘが５−
クロロ、Ｙが水素及びR¹が２−フリル、２−チ
エニル、３−ピリジル及び（２−チエニル）メチ
ルから成る群から選択した基である式の化合物
から成る。 本発明の特に好ましい個々の化合物は、 １−アセチル−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール、 １−アセチル−３−（〔２−チエニル〕アセチル）
−２−オキシインドール及び ５−クロロ−１−アセチル−３−（２−テノイル）
−２−オキシインドール である。 式の鎮痛性抗炎症性化合物の中間体として有
用であるのは、次式： （式中、Ｘ、Ｙ及びR²は前記で定義した通りで
ある） で表される１−アシル−２−オキシインドールで
ある。式の好ましい化合物群は、Ｘが水素、５
−フルオロ、５−クロロまたは５−トリフルオロ
メチルであり、Ｙが水素、６−フルオロ、６−ク
ロロまたは６−トリフルオロメチルであり、Ｘと
Ｙが両方とも水素でない場合に、R²が炭素数１
〜５のアルキルであるような化合物から成る。 本発明は式の化合物に関し、これらの化合物
は次の構造式の化合物である２−オキシインドー
ルの誘導体として命名される： さらに、当業者が容易に理解するように、式
の本発明の鎮痛性・抗炎症性化合物（Ｘ、Ｙ、
R¹及びR²は前記で定義した通り）はエノール化
が可能であるため、１種類以上の互変異性形（エ
ノール形）で存在し得る。式の化合物のこのよ
うな互変異性形（エノール形）は全て、本発明の
範囲に含まれると考えられる。 式の化合物は、式の適当な２−オキシイン
ドール化合物： （式中、ＸとＹは前記で定義した通り） の１−位置に置換基−Ｃ（＝Ｏ）−R²及び３−位
置に置換基−Ｃ（＝Ｏ）−R¹を取付けることによ
つて、製造される。これらの置換基はいずれを先
に取付けても良く、このことから式の化合物の
製造方法の２つの態様が生ずる。この過程は反応
工程Ａに示す。しかし、式の化合物の好ましい
製造方法は化合物−化合物−化合物の順序
も含む。 −Ｃ（＝Ｏ）−R²置換基は式の化合物に、不
活性溶媒中の塩基性剤１〜４当量の存在下で式
R²−Ｃ（＝Ｏ）OHのカルボン酸の活性化誘導体
１モル当量または幾らか過剰量を反応させること
によつて取付けることができる。不活性溶媒は反
応物の少なくとも１つを溶解し、反応物または生
成物のどちらにも不利に作用しないような溶媒で
ある。しかし、実際には例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシ
ドのような、極性で非プロトン性溶媒が一般に用
いられる。式R²−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸を活性化す
るには通常の方法が用いられる。例えば酸クロリ
ドのような酸ハロゲン化物、対称的な酸無水物
R²−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R³；束縛された
低分子量カルボン酸と酸無水物との混合物、R²
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R³（R³はｔ−ブチル
のようなかさのある低級アルキル基である）；及
びカルボン酸−炭酸無水物混合物、R²−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｃ−（＝Ｏ）−OR⁴（R⁴は低級アルキル
基である）が全て用いられる。さらに、Ｎ−ヒド
ロキシイミド・エステル（Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド・エステル及びＮ−ヒドロキシフタルイ
ミドエステルのような）、４−ニトロフエニル・
エステル、チオール・エステル（チオール・フエ
ニル・エステルのような）、２，４，５−トリク
ロロフエニル・エステル等も用いることができ
る。 式の化合物と式R²−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸の活
性化誘導体との間の反応には、広範囲な塩基性剤
を用いることができる。しかし、好ましい塩基性
剤はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミンのような第三アミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−メチル−ピペリジン及び４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。 式の化合物と式R²−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活
性化誘導体との間の反応は、−20〜25℃の温度範
囲で通常行われる。一般に、式R²−Ｃ（＝Ｏ）−
OHの酸の高度に活性化された誘導体を用いる場
合には、この範囲の下限の温度を用い、酸R²−
Ｃ（＝Ｏ）−OHのごく軽度に活性化された誘導体
を用いる場合には高温が用いられる。大ていの場
合は、反応が非常に迅速に進行し、30分間から数
時間の反応時間が普通である。反応の最後には、
反応媒質を通常水で希釈し、酸性化して、式の
生成物を過によつて回収する。生成物は再結晶
のような標準方法によつて精製する。 −Ｃ（＝Ｏ）−R¹側鎖は式の化合物に、式R¹
−Ｃ（＝Ｏ）−OHのカルボン酸の活性化誘導体の
１モル当量または若干の過剰量を反応させること
によつて取付けることができる。このアシル化反
応は式の化合物と式R²−Ｃ（＝Ｏ）−OHのカル
ボン酸の活性化誘導体との反応に関して前述した
方法と同じ方法で実施する。 −Ｃ（＝Ｏ）−R¹側鎖は式の化合物に、標準
方法によつて低級アルカノール溶媒のアルカリ金
属塩（例えば、ナトリウム・エトキシド）の存在
下での低級アルカノール溶媒（例えば、エタノー
ル）中で、式R¹−Ｃ（＝Ｏ）−OHの適当な酸の誘
導体を反応させることによつて取付けることがで
きる。使用することのできる、式R¹−Ｃ（＝Ｏ）
OHの酸の典型的な誘導体は、酸クロリド、式R¹
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R¹、R¹−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R³及びR¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−OR⁴で表される酸無水物ならびに式R¹
−Ｃ（＝Ｏ）−OR⁴で表される簡単なアルキルエス
テル（R³とR⁴は前記で定義した通り）を含む。
通常、式R¹−Ｃ（＝Ｏ）−OH酸の誘導体の若干過
剰量を用い、アルコキシド塩はこのR¹−Ｃ（＝
Ｏ）−OH酸の誘導体に基づいて１〜２モル当量
の量で用いる。式R¹−Ｃ（＝Ｏ）−OH酸の誘導体
と式の化合物との間の反応は通常、０℃〜25℃
において開始するが、次に反応混合物を50℃〜
130℃の範囲の温度に、好ましくは約80℃の温度
に加熱して反応を完成させるのが普通である。こ
のような環境下で、数時間（例えば２時間）から
数日間（例えば２日間）までの反応時間が一般に
用いられる。次に反応混合物を冷却し、過剰な水
で希釈し、酸性化する。次に、式の生成物を
過または溶媒抽出の標準方法によつて回収するこ
とができる。 −Ｃ（＝Ｏ）−R²側鎖は式の化合物に、式
〔R²−Ｃ（＝Ｏ）〕₂Oの適当な酸無水物を反応させ
ることによつて取付けることができる。通常、式
の化合物を、80℃〜130℃の範囲の温度、好ま
しくは約100℃の温度において溶媒不在下で、１
〜３当量、好ましくは1.2〜1.5当量の酸無水物と
数時間（例えば、約４時間）反応させる。しか
し、望ましい場合には、トルエンのような不活性
溶媒を用いることができる。反応の最後に、過剰
な酸無水物と溶媒を蒸発によつて除去することに
より、式の生成物を回収することができる。粗
生成物は通常、式の化合物への転化のために充
分な純度である。 式の２−オキシインドール化合物は公知の方
法によつて、または公知の方法に似た方法によつ
て製造される。次の文献が参考になる： 「ロツドス ケミストリイ オブ カーボン コ
ンパウンズ（Rodd′s Chemistry of Carbon
Compounds）」第２版、編集者エス・コフイ（S.
Coffey）、巻、Ａ部、エルセヴイール サイエ
ンテイフイツク パプリツシユイング カンパニ
イ（Elsevier Scientific Publishind Company）、
1973年、448〜450頁； ガスマン（Gassman）等、ジヤーナル オブ
オーガニツク ケミストリー（Journal of
Organic Chemistry）42 1340頁（1977）； ライト（Wright）等、ジヤーナル オブ ザ
アメリカン ケミカル ソサイアテイ
（Journal of the American Chemical Society）
78 221頁（1956）； ベケツト（Beckett）等、テトラヘドロン
（Tetrahedron）24、6093頁（1968）； 米国特許第3882236号、第4006161号及び第
4160032号； ワーカー（Walker）、ジヤーナル オブ ザ
アメリカン ケミカル ソサイアテイ（Journal
of the American Chemical Society）77、3844
頁（1955）； プロテイバ（Protiva）等、コレクシヨン オ
ブ チエコスロバキアン ケミカル コミユニケ
ーシヨンズ（Collection of Czechoslovakian
Chemical Communications）44、2108頁
（1979）； マクエボイ（McEvoy）等、ジヤーナル オブ
オーガニツク ケミストリイ（Journal of
Organic Chemistry）38、3350頁（1973）； シメツト（Simet）、ジヤーナル オブ オー
ガニツク ケミストリイ（Journal of Organic
Chemistry）28、3580頁（1963）； ヴイーランド（Wieland）等、ヘミシユ ベリ
ヒト（Chemische Berichte）96、253頁
（1963）；及び そこに挙げてある参考文献。 式の化合物は酸性であり、塩基塩を形成す
る。このような塩基塩全てが本発明の範囲であ
り、通常の方法によつて製造することができる。
例えば、適当な水性媒質、非水性媒質、または一
部水性の媒質中で通常化学量論量の酸性化合物と
塩基性化合物を接触させることによつて、これら
の塩基塩を簡単に製造することができる。塩は
過、非溶媒による沈降と過、溶媒留去、または
水溶液の場合には凍結乾燥のいずれかの適当な手
段によつて、回収することができる。製造するこ
とのできる式の化合物の典型的な塩は第一、第
二及び第三アミン塩、アルカリ金属塩及びアルカ
リ土金属塩である。エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン及びトリエタノールアミン塩が特に望
ましいものである。 塩形成への使用に適した塩基性剤には有機タイ
プと無機タイプの両方があり、有機アミン、アル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アル
カリ金属アルコキシド、アルカリ土金属水酸化
物、アルカリ土金属炭酸塩、アルカリ土金属水素
化物及びアルカリ土金属アルコキシドが含まれ
る。このような塩基の典型的な例は、ｎ−プロピ
ルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロ
ヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ−トルイジ
ン、エタノールアミン及びグルカミンのような第
一アミン；ジエチルアミン、ジエタノールアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリ
ン、モルホリン、ピロリジン及びピペリジンのよ
うな第二アミン；トリエチルアミン、トリエタノ
ールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エ
チルピペリジン及びＮ−メチルモルホリンのよう
な第三アミン；水酸化ナトリウムのような水酸化
物；ナトリウムエトキシド及びカリウムメトキシ
ドのようなアルコキシド；水素化カルシウム及び
水素化ナトリウムのような水素化物；ならびに炭
酸カリウム及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩で
ある。 （作用） 式の化合物は鎮痛活性を有する。この活性は
マウスにおいて、シーグモンド（Siegmond）等
のプロク・ソク・イクスプ・バイオール・メド
（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）95、729−731頁
（1957）の方法〔さらに、ミルンとツメイ
（Milne and Twomey）のエイジエンツ アン
ド アクシヨンズ（Agents and Actions）10、
31〜37頁〔1980〕参照〕に基づく、高スループツ
トに適した方法を用いて、２−フエニル−１，４
−ベンゾキノン（PBQ）を投与することによつ
て誘発した腹部緊張の遮断を示すことで実証され
ている。これらの実験に用いたマウスは体重18〜
20ｇのカルワース（Carworth）オス、白色CF−
１系であつた。薬物投与と実験の前に、全てのマ
ウスを一晩絶食させた。 式の化合物をエタノール（５％）、エマルホ
ール620（ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの混
合物、５％）と食塩水（90％）から成るビヒクル
中に溶解または懸濁させた。このビヒクルは対照
としても用いた。用量は対数スケール（すなわ
ち、0.32、1.0、3.2、10、32……mg／Kg）であつ
た。投与経路は経口であり、濃度を変化させて、
体重１Kgにつき10mlの一定投与量になるようにし
た。ミルンとツメイの前記方法を用いて効能と効
力を決定した。マウスに上記化合物を経口的投与
し、１時間後にPBQ2mg／Kgを腹腔内投与した。
次に、各マウスを加温したリユーサイト
（Lucite）（透明プラスチツク）室に入れ、PBQ
投与の５分後から始めて、次の５分間の腹部緊縮
数を記録した。腹部緊張を対照レベルの50％に減
ずる用量の最も良い推定値であるMPE50を生ず
る反応データからのカウントに関連した腹部緊縮
抑制に基づいて、鎮痛保護度（MPE％）を算出
した。 式の化合物は抗炎症活性をも有する。この活
性はラツトにおいて、標準カラゲーニン誘発ラツ
ト足浮腫テストに基づく方法によつて実証されて
いる〔ウインター（Winter）等、プロク・ソ
ク・イクスプ・バイオール・メド（Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.，111、544〔1963〕〕。 体重150ｇ〜190ｇの麻酔しない、成熟したオス
の白色ラツトに番号をつけ、秤量し、右後くるぶ
しにインクで標識した。各足を正確にインク標識
まで水銀中に浸けた。この水銀はスタータム
（Stathum）変圧計に接続したガラスシリンダー
に入れてあり、変圧計からのアウトプツトはコン
トロールユニツトを介してマイクロボルタメータ
に供給される。浸漬した足によつて置換された水
銀量を読取つた。薬物は胃管栄養によつて投与し
た。薬物投与の１時間後に、標識した足の足底組
織にカラゲーニンの１％溶液0.05mlを注入するこ
とによつて、浮腫を誘発した。この直後に、注入
した足の体積を測定した。カラゲーニン注入から
３時間後の足の体積の増加が個々の炎症反応を表
す。 式の化合物は鎮痛活性を有するため、例えば
手術後痛及び外傷痛のような、痛みの抑制のため
に哺乳動物へ急性投与するのに有用である。さら
に、式の化合物は慢性関節リウマチの炎症、変
形性関節症及びその他の筋骨格障害に付随する痛
みのような慢性疾患の症状を緩和するために哺乳
動物へ慢性投与するのに有用である。 式の化合物または薬学的に受容できるその塩
を鎮痛剤または抗炎症剤のいずれかとして用いる
場合に、この化合物は単独で、または好ましく
は、標準的な薬剤学的手段によつて薬剤学的組成
物として、薬剤学的に受容できるキヤリヤまたは
希釈剤と併用して哺乳動物対象に投与することが
できる。化合物は経口的にまたは非経口的に投与
することができる。非経口的投与には、静脈内投
与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与及び局所
投与がある。 式の化合物または薬学的に受容できるその塩
を含む薬学的組成物において、活性成分に対する
キヤリヤの重量比は通常１：４から４：１の範囲
であり、好ましくは１：２から２：１の範囲であ
る。しかし、いずれの場合にも、この比は活性成
分の溶解性、予定用量及び正確な投与経路に依存
して選択される。 本発明の式の化合物を経口的に用いるために
は、この化合物を例えば錠剤またはカプセルとし
て、あるいは水溶液または懸濁液として投与する
ことができる。経口用錠剤の場合に通常用いられ
るキヤリヤは、ラクトース及びコーンスターチで
あり、この他ステアリン酸マグネシウムのような
潤滑剤も一般に加えられる。カプセルとして経口
的に用いるために有用な希釈剤はラクトースと乾
燥コーンスターチである。経口用に水性懸濁液が
必要である場合には、活性成分に乳化剤と懸濁剤
を加える。望ましい場合には、一定の甘味剤及
び／または香味剤を加えることができる。筋肉
内、腹腔内、皮下及び静脈内投与用には、活性成
分の無菌溶液を通常製造するが、溶液のPHを適当
に調節して、緩衝剤を加えなければならない。静
脈内用には、溶質の全濃度を調節して、製剤を等
張性にしなければならない。 式の化合物またはその塩をヒト患者に用いる
場合には、通常主治医によつて日用量が定められ
る。さらに、各患者の年令、体重及び反応ならび
に患者の症状の重症度及び特定の投与化合物の効
力に依存して、用量は変えられる。しかし大てい
の場合に、鎮痛反応を誘発する有効量は必要に応
じて（例えば、４〜６時間毎に）、0.1ｇ〜1.0ｇ
であると考えられる。炎症及び痛みを緩和（治
療）するための慢性投与用の有効量は大ていの場
合に一回量または分割量として、0.1〜1.5ｇ／日
好ましくは0.3〜1.0ｇ／日である。しかし、この
ような限界外の用量を用いることが必要な場合も
あると考えられる。 以下の実施例及び製造例は本発明をさらに詳し
く説明するためにのみ示すものである。 実施例 １ １−アセチル−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに溶かした
３−（２−テノイル）−２−オキシインドール486
mg（2.0ミリモル）の撹拌した溶液に、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン538mg（4.4ミリモ
ル）を加えた。生成した混合物を氷浴中で冷却
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶かし
た無水酢酸225mg（2.2ミリモル）の溶液を約１分
間に撹拌しながら滴加した。冷却浴を取り除き、
撹拌を１時間続けてから反応混合物を水50mlと
3N塩酸1.7mlの混合物上に注入した。生成する混
合物を氷浴中で冷却し、過によつて固体を回収
した。これによつて、黄色固体528mgが得られた。
この黄色固体をエタノール約15mlから再結晶し
て、標題化合物300ｇを黄色固体（融点139〜140
℃）として得た。 分 析 C₁₅H₁₁NO₃Sとしての 計算値：Ｃ、63.14；Ｈ、3.89；Ｎ、4.91％ 実験値：Ｃ、63.15；Ｈ、3.90；Ｎ、4.87％ 実施例 ２ １−アセチル−３−（２−フロイル）−２−オキ
シインドール 実質的に実施例１の方法に従つて、無水酢酸に
よつて３−（２−フロイル）−２−オキシインドー
ルをアセチル化し、73％収率で標題化合物（融点
137.5℃〜138.5℃）を得た。 分 析 C₁₅H₁₁NO₄としての 計算値：Ｃ、66.91；Ｈ、4.12；Ｎ、5.20％ 実験値：Ｃ、66.93；Ｈ、4.23；Ｎ、5.12％ 実施例 ３ １−アセチル−３−（３−ピリジルカルボニル）
−２−オキシインドール 実質的に実施例１の方法に従つて、無水酢酸に
よつて３−（３−ピリジルカルボニル）−２−オキ
シインドールをアセチル化して、53％収率で標題
化合物（融点141℃〜142.5℃）を得た。 実施例 ４ 実質的に実施例１の方法に従つて、式
（R²CO）₂Oの必要な酸無水物によつて適当な３−
アシル−２−オキシインドールをアシル化するこ
とによつて、次の化合物を得た： 【表】 【表】 実施例 ５ １−アセチル−３−（〔２−チエニル〕アセチ
ル）−２−オキシインドール ３−（〔２−チエニル〕アセチル）−２−オキシ
インドール1.29ｇ（5.0ミリモル）、４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン1.22ｇ（10.0ミリモ
ル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlの撹
拌した混合物を氷浴中で冷却し、次に無水酢酸
562mg（5.5ミリモル）を１分間に撹拌しながら滴
加した。氷浴温度において撹拌を3.25時間続け
て、反応混合物を過した。液を3N塩酸と水
の混合物上に注入したところ、固体とゴム状物が
形成された。固体を過によつて回収し、ゴム状
物をデカンテーシヨンによつて回収した。ゴム状
物をイソプロパノール−水の下ですり砕いたとこ
ろ、さらに固体が得られ、この固体も過によつ
て回収した。両方の固体を一緒にして、熱ベンゼ
ンで抽出したところ、暗色のゴム状残渣が残つ
た。ベンゼン溶液を冷却し、真空蒸発させ、残渣
をトルエンから再結晶して、標題化合物（融点
136℃〜137℃）66mgを得た。再結晶の母液を真空
蒸発させ、残渣をヘキサンから再結晶して、標題
化合物（融点135℃〜136℃）の二次収量90mgを得
た。この二次収量に元素分析を行つた。 分 析 C₁₆H₁₃NO₃Sとしての 計算値：Ｃ、64.20；Ｈ、4.38；Ｎ、4.68％ 実験値：Ｃ、64.36；Ｈ、4.44；Ｎ、4.68％ 実施例 ６ １−アセチル−３−（２−ペンチルアセチル）−
２−オキシインドール 実施例５の方法を用いて、３−（２−フエニル
アセチル）−２−オキシインドールを無水酢酸に
よつてアセチル化した。反応混合物を3N−塩酸
と水の混合物中に注入したところ、固体が生成し
た。この固体を過によつて回収し、イソプロパ
ノールから再結晶して、40％収率で標題化合物
（融点149℃〜151℃）を得た。 メタノール中生成物の紫外線吸収スペクトルは
238、260及び290ミリミクロンに吸収ピークを示
した。KOH １滴を滴加した後、吸収ピークは
238、260及び307ミリミクロンに生じた。 分 析 C₁₈H₁₅NO₃としての 計算値：Ｃ、73.71；Ｈ、5.15；Ｎ、4.77％ 実験値：Ｃ、73.23；Ｈ、5.18；Ｎ、4.62％ 実施例 ７ １−アセチル−３−（３−ピリジルカルボニル）
−２−オキシインドール ３−（３−ピリジルカルボニル）−２−オキシイ
ンドール476mg（2.0ミリモル）と無水酢酸４mlの
混合物を30分間、還流加熱した。反応混合物を室
温まで冷却し、無水酢酸の大部分を真空蒸発によ
つて除去し、残渣を水15mlの下ですり砕いた。固
体を過によつて回収し、乾燥させ、イソプロパ
ノール下ですり砕いた。残渣（158mg）をアセト
ニトリルから再結晶して、標題化合物64mgを赤橙
色結晶（融点142.5℃〜143.5℃）として得た。再
結晶の母液から標題化合物（40mg）を得た。この
両収量は薄層クロマトグラフイによつて同じであ
つた。一次収量に元素分析を行つた。 分 析 C₁₆H₁₂N₂O₃としての 計算値：Ｃ、68.56；Ｈ、4.32；Ｎ、10.00％ 実験値：Ｃ、68.26；Ｈ、4.38；Ｎ、 9.87％ 実施例 ８ １−アセチル−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドールのエタノールアミン塩 メタノール40ml中Ｎ−アセチル−３−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドール2.85ｇのスラリ
ーに、エタノールアミン610mgを加える。生成す
る混合物を５分間沸とう加熱し、次に冷却する。
溶媒を真空蒸発によつて除去して、標題塩を得
る。 実施例 ９ ５−クロロ−１−アセチル−３−（２−テノイ
ル）−２−オキシインドール 約０℃に冷却した、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルム
アミド20ml中５−クロロ−１−アセチル−２−オ
キシインドール0.75ｇ（3.6ミリモル）と４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン0.96ml（7.9
ミリモル）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５ml中２−テノイルクロリド0.4ml
（3.7ミリモル）の溶液を２、３分間に滴加した。
反応混合物を約０℃において30分間撹拌し、次に
室温において3.5時間撹拌してから、氷冷2N−塩
酸500ml中に注入した。生成した溶液を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、次に飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥させた。乾燥した酢酸エチル溶液
を蒸発させて、粗生成物1.1ｇを得た。この粗生
成物を、溶離剤としてジクロロメタン−酢酸エチ
ル混合物を用いるシリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフイによつて精製し、次に少量のトルエン
から再結晶して、標題化合物（融点168℃〜170
℃）250mgを得た。 上述化合物は５−クロロ−３−（２−テノイル）
−２−オキシインドールと無水酢酸との反応によ
つて得られた化合物で同じ化合物であることがわ
かつた。 分 析 C₁₅H₁₀ClNO₃Sとしての 計算値：Ｃ、56.34；Ｈ、3.15；Ｎ、4.38％ 実験値：Ｃ、56.40；Ｈ、3.21；Ｎ、4.32％ 参考例 １ ５−クロロ−１−アセチル−２−オキシインド
ール ５−クロロ−２−オキシインドール7.0ｇ（42
ミリモル）と無水酢酸5.9ml（63ミリモル）の混
合物を窒素雰囲気下で3.5時間、還流加熱した。
冷却した反応混合物を酢酸エチル300mlで希釈し、
生成した溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
次にこの酢酸エチル溶液を乾燥させ（Na₂SO₄）、
真空蒸発させて、紫色固体8.3ｇを得た。この固
体を、ジクロロメタン中2.5％酢酸エチルを溶離
剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフ
イによつて精製して、粗標題化合物6.0ｇを黄色
固体として得た。この固体をエタノール約50mlか
ら再結晶して標題化合物4.7ｇを淡黄色針状固体
（融点129℃〜130℃）として得た。 参考例 ２ 実質的に参考例１の方法に従つて、必要な酸無
水物と適当な２−オキシインドールとを反応させ
て次の化合物を得た： １−アセチル−２−オキシインドール、融点
127〜129℃； ５−クロロ−１−イソブチリル−２−オキシイ
ンドール、融点91〜93℃；及び ６−クロロ−５−フルオロ−１−アセチル−２
−オキシインドール、融点146〜148℃。 製造例 １ ３−（２−フロイル）−２−オキシインドール エタノール150ml中ナトリウム5.5ｇ（0.24モ
ル）の撹拌した溶液に、室温において２−オキシ
インドール13.3ｇ（0.10モル）を加えた。生成し
た溶液を氷浴温度にまで冷却して、２−フロイ
ル・クロリド15.7ｇ（0.12モル）を10〜15分間に
滴加した。氷浴を取り除き、さらにエタノール
100mlを加え、反応混合物を一晩放置してから固
体を別した。この固体を水400mlに加え、生成
した混合物を濃塩酸によつて酸性化した。混合物
を氷で冷却し、固体を過によつて回収した。固
体残渣を酢酸150mlから再結晶して、黄色結晶
（融点209〜210℃（分解））8.3ｇを得た。 分 析 C₁₃H₉O₃Nとしての 計算値：Ｃ、68.72；Ｈ、3.99；Ｎ、6.17％ 実験値：Ｃ、68.25；Ｈ、4.05；Ｎ、6.20％ 製造例 ２ 製造例１の方法を用いて、適当な酸クロリドと
２−オキシインドールを反応させて、次の生成物
をさらに得た： ３−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
融点189〜190℃、17％収率； ３−（２−〔２−チエニル〕アセチル）−２−オ
キシインドール、融点191〜192.5℃、38％収率； ３−（２−フエノキシアセチル）−２−オキシイ
ンドール、融点135〜136℃、42％収率；及び ５−クロロ−３−（２−〔２−チエニル〕アセチ
ル）−２−オキシインドール、融点228〜230℃、
22％収率。 製造例 ３ ３−（３−フロイル）−２−オキシインドール エタノール200ml中ナトリウム2.8ｇ（0.12モ
ル）の撹拌した溶液に、２−オキシインドール
13.3ｇ（0.10モル）を加え、次にエチル３−フロ
エート16.8ｇを加えた。この混合物を47時間、還
流加熱し、冷却してから、溶媒を真空蒸発によつ
て除去した。残渣をエーテル200ml下ですり砕き、
固体を別して廃棄した。液を真空蒸発させ、
残渣をイソプロピルアルコール下ですり砕き、
過によつて回収した。固体を水250ml中に懸濁さ
せ、次に濃塩酸で酸性化した。この混合物を撹拌
すると固体が得られ、これを過によつて回収し
た。この固体を酢酸から再結晶し、次にアセトニ
トリルから再結晶して、標題化合物（融点185〜
186℃）705mgを得た。 分 析 C₁₃H₉O₃Nとしての 計算値：Ｃ、68.72；Ｈ、3.99；Ｎ、6.17％ 実験値：Ｃ、68.72；Ｈ、4.14；Ｎ、6.14％ 製造例 ４ 実質的に製造例３の方法に従つて、適当な２−
オキシイドールと必要なカルボン酸のエチルエス
テルとを反応させて、次の化合物を得た： ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール、融点190.5〜192℃、36％収率； ５−クロロ−３−（２−フロイル）−２−オキシ
インドール、融点234〜235℃、54％収率； ５−クロロ−３−（２−フエニルアセチル）−２
−オキシインドール、融点241〜243℃、61％収
率； ５−フルオロ−３−（２−フロイル）−２−オキ
シインドール、融点222〜224℃、51％収率； ５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール、融点200〜203℃、26％収率； ６−フルオロ−３−（２−フロイル）−２−オキ
シインドール、融点239〜242℃、26％収率；及び ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイ
ル）−２−オキシインドール、融点212〜215℃、
20％収率。 同様な方法で、必要な２−オキシインドールと
エチルエステルを用い、実質的に製造例３の方法
に従つて、次の化合物を製造することができる： ５−トリフルオロメチル−３−（２−フロイル）
−２−オキシインドール；及び５−トリフルオロ
メチル−３−（３−テノイル）−２−オキシインド
ール。 製造例 ５ ３−（３−ピリジカルボニル）−２−オキシイン
ドール エタノール100ml中メトリウム金属2.1ｇ
（0.090モル）の溶液に、２−オキシインドール
10.0ｇ（0.075モル）を加え、次にエチルニコチ
ネート13.6ｇ（0.090モル）を加えた。生成した
スラリーを３時間、還流加熱し、次に混合物を冷
却して過した。残渣を廃棄し、液を真空蒸発
させた。このようにして得られた残渣を水約150
mlに溶解し、水溶液をクロロホルムで洗浄した。
次にこの水溶液に氷酢酸5.8mlを加え、生成した
混合物を氷浴中で冷却した。固体を過によつて
回収し、エタノールから再結晶させて、標題化合
物3.3ｇを黄色針状結晶（融点169〜170℃）とし
て得た。 分 析 C₁₄H₁₀N₂O₂としての 計算値：Ｃ、70.58；Ｈ、4.23；Ｎ、11.76％ 実験値：Ｃ、70.66；Ｈ、4.41；Ｎ、11.73％ 同様な方法で、エタノール中のナトリウム・エ
トキシドとエチルピロール−２−カルボキシレー
トを２−オキシインドールに反応させることによ
つて３−（２−ピロリルカルボニル）−２−オキシ
インドールを製造することができる。 製造例 ６ エタノール930ml中５−クロロイサチン100ｇ
（0.55モル）の撹拌したスラリーに、水和ヒドラ
ジン40ml（0.826モル）を加えると、赤色溶液が
生成した。この溶液を3.5時間還流加熱すると、
この間に沈殿が析出した。反応混合物を一晩撹拌
し、沈殿を過によつて回収して、５−クロロ−
３−ヒドラゾノ−２−オキシインドールを黄色固
体として得て、これを減圧デシケータ内で乾燥さ
せた。乾燥した固体は105.4ｇであつた。 次に乾燥固体を無水エタノール900ml中ナトリ
ウム・メトキシド125.1ｇの溶液に、10分間に少
量ずつ加えた。生成した溶液を10分間還流加熱
し、真空濃縮しゴム状固体を得た。このゴム状固
体を水400mlに溶解し、このようにして得られた
水溶液を活性炭で脱色し、氷片を含む水１と濃
塩酸180mlの混合物中に注入した。黄かつ色固体
が析出し、これを過によつて回収し、水で完全
に洗浄した。この固体を乾燥させ、次にジエチル
エーテルで洗浄した。最後に、エタノールから再
結晶させて、標題化合物〔融点193〜195℃（分
解）〕48.9ｇを得た。 同様な方法で、５−メチルイサチンを、エタノ
ール中ナトリウム・エトキシドによる処理の次に
水和ヒドラジンによつて処理して、５−メチル−
２−オキシインドールに転化した。生成物の融点
は173〜174℃であつた。 製造例 ７ ４，５−ジメチル−２−オキシインドールと
５，６−ジメチル−２−オキシインドール 「オーガニツクシンセシス（Organic
Syntheses）」集合巻１、327頁に述べられている
方法を用いて、３，４−ジメチルアニリンを、抱
水クロラールとヒドロキシルアミンを反応させる
ことによつて、３，４−ジメチルイソニトロアセ
トアニリドに転化した。ベーカー（Baker）等の
ジヤーナル オブ オーガニツク ケミストリー
（Journal of Organic Chemistry）17、149頁
（1952）の方法に従つて、３，４−ジメチル−イ
ソニトロソアセトアニリドを硫酸によつて環化し
て、４，５−ジメチルイサチン（融点225〜226
℃）と５，６−ジメチルイサチン（融点217〜218
℃）を得た。 実質的に製造例６の方法に従つて、４，５−ジ
メチルイサチンを抱水クロラールによる処理及び
次のエタノール中ナトリウム・エトキシドによる
処理によつて、５，６−ジメチル−２−オキシイ
ンドール（融点196.5〜198℃）に転化した。 製造例 ８ ４−クロロ−２−オキシインドールと６−クロ
ロ−２−オキシインドール Ａ ３−クロロ−イソニトロソアセトアニリド 水２中抱水クロラール113.23ｇ（0.686モル）
の撹拌した溶液に、硫酸ナトリウム419ｇ（2.95
モル）を加え、次に３−クロロアニリン89.25ｇ
（0.70モル）、濃塩酸62ml及び水500mlから調製し
た溶液を加えた。濃厚な沈殿が生成した。次に、
この反応混合物に撹拌しながら、水500ml中ヒド
ロキシルアミン155ｇ（2.23モル）の溶液を加え
た。撹拌を続け、反応混合物を緩慢に加熱し、温
度を60〜70℃の範囲に約６時間維持し、この間に
撹拌を容易にするために、さらに水１を補充し
た。次に反応混合物を冷却し、沈殿を過によつ
て回収した。湿つた固体を乾燥させて、３−クロ
ロ−イソニトロソアセトアニリド136.1ｇを得た。 Ｂ ４−クロロイサチンと６−クロロイサチン 70℃に予め加熱した濃硫酸775mlに、撹拌し
ながら、３−クロロイソニトロソアセトアニリ
ド136ｇを、反応媒質の温度を75〜85℃に維持
するような速度で加えた。固体を全て加えた時
に、反応混合物をさらに30分間、90℃に加熱し
た。次に反応混合物を冷却し、約２の氷上に
撹拌しながら徐々に加えた。必要に応じて氷を
さらに加えて、温度を室温以下に維持した。生
成した赤橙色の沈殿を過によつて回収し、水
で洗浄して乾燥させた。生成した固体を水２
中でスラリー化し、次に3N水酸化ナトリウム
約700mlを添加して溶解した。溶液を過し、
濃塩酸によつてPHを８に調節した。この時点
で、水80部と濃塩酸20部の混合物120mlを加え
た。沈殿した固体を過によつて回収し、水で
洗浄し、乾燥させて、粗４−クロロイサチン50
ｇを得た。４−クロロイサチンを回収した液
をさらに濃塩酸によつてPH０に酸性化すると、
さらに沈殿が生成した。これを過によつて回
収し、水で洗浄し乾燥させて、粗６−クロロイ
サチン43ｇを得た。粗４−クロロイサチンを酢
酸から再結晶させて、融点258〜259℃の物質
43.3ｇを得た。 粗６−クロロイサチンを酢酸から再結晶させ
て融点261〜262℃の物質36.2ｇを得た。 Ｃ ４−クロロ−２−オキシインドール エタノール350ml中−クロロイサチン43.3ｇ
の撹拌したスラリーに、抱水ヒドラジン17.3ml
を加え、反応混合物を２時間還流加熱した。反
応混合物を冷却し、沈殿を過によつて回収し
て、４−クロロ−３−ヒドラゾノ−２−オキシ
インドール（融点235〜236℃）43.5ｇを得た。 無水エタノール450ml中ナトリウム22ｇの撹
拌した溶液に、４−クロロ−３−ヒドラゾノ−
２−オキシインドール43.5ｇを小量づつ加え、
生成した溶液を30分間還流加熱した。 冷却した溶液をゴム状になるまで濃縮し、ゴ
ム状物を水400mlに溶解し、活性炭を用いて脱
色した。生成した溶液を水１と濃塩酸45mlの
混合物上に注入した。生成した沈殿を過によ
つて回収し、乾燥させ、エタノールから再結晶
させて、４−クロロ−２−オキシインドール
（融点216〜218℃（分解））22.4ｇを得た。 Ｄ ６−クロロ−２−オキシインドール 実質的に上記Ｃに従つて、６−クロロイサチ
ン36.2ｇに抱水ヒドラジンを反応させ、次にエ
タノール中ナトリウムエトキシドを反応させ
て、６−クロロ−２−オキシインドール（融点
196〜198℃）14.2ｇを得た。 製造例 ９ ５，６−ジフルオロ−２−オキシインドール 製造例８、Ａ部及びＢ部と同様な方法で、３，
４−ジフルオロアニリンに抱水クロラールとヒド
ロキシルアミンを反応させ、次に硫酸によつて環
化して、５，６−ジフルオロイサチンを得た。こ
れに実施例６と同様な方法で、抱水ヒドラジンを
反応させ、次にエタノール中ナトリウムメトキシ
ドを反応させて、標題化合物（融点187〜190℃）
を得た。 製造例 10 ５−フルオロ−２−オキシインドール −60〜−65℃においてジクロロメタン200ml中
４−フルオロアニリン11.1ｇ（0.1モル）の撹拌
した溶液に、ジクロロメタン25ml中次亜塩素酸ｔ
−ブチル10.8ｇ（0.1モル）の溶液を滴加した。
撹拌を−60〜−65℃において10分間続け、ジクロ
ロメタン25ml中エチル２−（メチルチオ）アセテ
ート13.4ｇ（0.1モル）の溶液を滴加した。撹拌
を−60〜−65℃において続け、ジクロロメタン25
ml中トリエチルアミン11.1ｇ（0.11モル）の溶液
を−60〜−65℃において滴加した。冷却浴を除
き、反応混合物が室温になつたときに、水100ml
を加えた。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、真空
蒸発させた。残渣をジエチルエーテル350mlに溶
解し、これに2N塩酸40mlを加えた。この混合物
を室温において一般撹拌した。相を分離し、エー
テル相を水で洗浄し、次に塩化ナトリウム溶液で
洗浄した。乾燥させた（Na₂S₂O₄）エーテル相を
真空蒸発させて、橙褐色固体17ｇを得、これをイ
ソプロピルエーテル下ですり砕いた。固体をエタ
ノールから再結晶して５−フルオロ−３−メチル
チオ−２−オキシインドール（融点151.5〜152.5
℃）5.58ｇを得た。 分 析 C₉H₈ONFSとしての 計算値：Ｃ、54.80；Ｈ、4.09；Ｎ、7.10％ 実験値：Ｃ、54.74；Ｈ、4.11；Ｎ、7.11％ 上記５−フルオロ−３−メチルチオ−２−オキ
シインドール（986mg、5.0ミリモル）のサンプル
を無水エタノール50ml下のラネーニツケル２サジ
に加え、反応混合物を２時間、還流加熱した。触
媒をデカンテーシヨンによつて除き、無水エタノ
ールで洗浄した。 エタノール溶液とエタノール洗液を一緒にして
真空蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し
た。ジクロロメタン溶液を乾燥させ（Na₂SO₄）、
真空蒸発させて５−フルオロ−２−オキシインド
ール（融点121〜134℃）475mgを得た。 同様にして、４−トリフロオロメチルアニリン
に次亜塩素酸ｔ−ブチル、エチル２−（メチルチ
オ）アセテート及びトリエチルアミンを反応さ
せ、次にこのようにして得られた３−チオメチル
−５−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ルをラネーニツケルによつて還元して、５−トリ
フルオロメチル−２−オキシインドール（融点
189.5〜190.5℃）を得た。 製造例 11 ５−メトキシ−２−オキシインドール 製造例10の方法と同様にして、５−メトキシ−
２−オキシインドールを４−メトキシアニリンか
ら製造した。但し最初の塩素化段階は次亜塩素酸
ｔ−ブチルの代りにジクロロメタン中塩素ガスの
溶液を用いて実施した。標題化合物の融点は
150.5〜151.5℃であつた。 製造例 12 ６−クロロ−５−フロオロ−２−オキシインド
ール トルエン130mlに、撹拌しながら３−クロロ−
４−フルオロアニリン24.0ｇ（0.165モル）とピ
リジン（0.166モル）を加えた。生成した溶液を
約０℃に冷却し、２−クロロアセチル・クロリド
13.2ml（0.166モル）を加えた。反応混合物を室
温で５時間撹拌し、1N−塩酸100mlで抽出し、次
に飽和塩化ナトリウム溶液100mlによつて抽出し
た。生成したトルエン溶液を硫酸マグネシウムに
よつて乾燥させ、真空濃縮して、Ｎ−（２−クロ
ロアセチル）−３−クロロ−４−フルオロアニリ
ン32.6ｇ（88％収率）を得た。 Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−クロロ−４−
フルオロアニリンの26.63ｇサンプルに無水塩化
アルミニウム64ｇを完全に混合し、混合物を210
〜230℃に8.5時間加熱した。次に反応混合物を氷
と1N塩酸の混合物上に撹拌しながら注入した。
撹拌を30分間続け、固体を過によつて回収した
（22ｇ）。この固体を酢酸エチル−ヘキサン１：１
混合物中に溶解し、シリカゲル800ｇ上でクロマ
トグラフイ分析した。カラムを溶出し、フラクシ
ヨンを蒸発させて、Ｎ−（２−クロロアセチル）−
３−クロロ−４−フルオロアニリド117ｇを得、
これから６−クロロ−５−フルオロ−２−オキシ
インドール3.0ｇを得た。後者の物質をトルエン
から再結晶させて、標題化合物（融点109〜206
℃）1.70ｇ（７％収率）を得た。NMRスペクト
ル分析はこの生成物が若干の４−クロロ−５−フ
ルオロ−２−オキシインドールによつて汚染され
ていることを示した。 製造例 13 ６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド
ール Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−フルオロ−４
−メチルアニリン11.62ｇ（57.6ミリモル）と無
水塩化アルミニウム30.6ｇ（229.5ミリモル）の
よく混じつた混合物を210〜220℃に加熱した。４
時間後に、反応混合物を冷却し、1N塩酸100mlと
氷50mlの混合物に加えた。生成した黄褐色固体を
過によつて回収し、水性エタノールから再結晶
させた。それぞれ4.49ｇ、2.28ｇ及び1.0ｇ重量の
３回の収量を得た。1.0ｇの収量をさらに水から
再結晶させて標題化合物（融点168.5〜171℃）
280mgを得た。 製造例 14 ６−ブロモ−２−オキシインドール 水素化ナトリウム9.4ｇにジメチルスルホキシ
ド195mlを加え、次にジメチルマロネート22.37ml
を滴下した。添加の最後に、混合物を100℃に加
熱し、この温度に40分間維持した。この時点で、
１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン25ｇを一
度に全部加えた。反応混合物を100℃に４時間維
持してから、飽和塩化アンモニウム溶液1.0に
加えた。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、
抽出物を塩化アンモニウム溶液、水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で抽出した。乾燥した（MgSO₄）
溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶させて、ジメチル−２−（４−ブロモ−
２−ニトロフエニル）マロネート22.45ｇを得た。 ジメチル２−（４−ブロモ−２−ニトロフエニ
ル）マロネート17.4ｇとジメチルスルホキシド
150ml中塩化リチウム4.6ｇから成る溶液を、100
℃油浴内に置き、３時間後に、反応混合物を室温
に冷却してから酢酸エチル500mlと飽和塩化ナト
リウム溶液500mlの混合物中に注入した。相を分
離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。一緒
にした有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、次に真空
蒸発させた。残渣を、吸着剤としてシリカゲル、
溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン混合物を用い
てクロマトグラフイ分析した。これによつてメチ
ル−２−（４−ブロモ−２−ニトロフエニル）ア
セテート9.4ｇを得た。 酢酸75ml中メチル−２−（４−ブロモ−２−ニ
トロフエニル）アセテート7.4ｇの溶液に、鉄粉
6.1ｇを加えた。反応混合物を100℃の油浴内に置
いた。１時間後に、溶媒を真空蒸発によつて除去
し、残渣を酢酸エチル250ml中に溶解した。溶液
を過し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させ、活性炭を用いて
脱色し、真空蒸発した。これによつて、６−ブロ
モ−２−オキシインドール5.3ｇを白色結晶性固
体（融点213〜214℃）として得た。 同様にして、１，４，５−トリクロロ−２−ニ
トロベンゼンから出発して、５，６−ジクロロ−
２−オキシインドール（融点209〜210℃）を製造
した。 製造例 15 ６−フエニル−２−オキシインドール 水素化ナトリウム3.46ｇ（0.072モル）に、ジ
メチルスルホキシド50mlを加え、ジメチルスルホ
キシド10ml中ジメチルマロネート8.2ml（0.072モ
ル）の溶液を撹拌しながら滴加した。滴加を完了
した後に、撹拌を１時間続け、次にジメチルスル
ホキシド50ml中４−ブロモ−３−ニトロ−ジフエ
ニル10ｇ（0.036モル）の溶液を加えた。反応混
合物を100℃に１時間加熱し、冷却し、塩化アン
モニウム５ｇ含有の氷−水混合物上に注いだ。こ
のようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させた。真空蒸発して
油状物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラ
フイ分析し、メタノールから再結晶させて、ジメ
チル２−（３−ニトロ−４−ジフエニリル）マロ
ネート（融点82〜83℃）６ｇを得た。 上記ニトロ化合物の一部（５ｇ）をテトラヒド
ロフラン50mlとメタノール10mlの混合物中の白金
触媒上で、約５Kg／cm²の圧力において、水素によ
つて還元して対応するアミンを得た。この化合物
をエタノール中で16時間還流させ、生成物を溶媒
蒸発によつて回収し、メタノールから再結晶し
て、エチル６−フエニル−２−オキシインドール
−１−カルボキシレート（融点115〜117℃）1.1
ｇを得た。 上記エチルエステル（1.0ｇ）と6N−塩酸100
mlを３時間還流加熱し、室温に３時間放置した。
固体を過によつて回収し、乾燥させ、６−フエ
ニル−２−オキシインドール（融点175〜176℃）
700mgを得た。 製造例 16 ５−アセチル−２−オキシインドール 二硫化炭素95mlに、塩化アルミニウム27ｇ
（0.202モル）を加え、次に二硫化炭素５ml中アセ
チル・クロリド３ml（0.042モル）の溶液を撹拌
しながら滴加した。撹拌を５分間続け、次に２−
オキシインドール4.4ｇ（0.033モル）を加えた。
生成した混合物を４時間還流加熱して冷却した。
二硫化炭素をデカンテーシヨンによつて除去し、
残渣を水の下ですり砕き、過によつて回収し
た。乾燥させた後、標題化合物（融点225〜227
℃）3.2ｇを得た。 実質的に上記の方法に従つて、塩化アルミニウ
ムの存在下で２−オキシインドールにベンゾイ
ル・クロリドと２−テノイル・クロリドを反応さ
せて、次の化合物を得た： ５−ベンゾイル−２−オキシインドール、融点
203〜205℃、（CH₃OHから）及び ５−（２−テノイル）−２−オキシインドール、
融点211〜213℃（CH₃OHから）。 製造例 17 ５−ブロモ−２−オキシインドールは２−オキ
シインドールの臭素化によつて製造することがで
きる；さらに、ベケツト（Beckett）等、テトラ
ヘドロン（Tetrahedron）24、6093頁（1968）及
びサンプター（Sumpter）等、ジヤーナル オブ
ザ アメリカン ケミカルソサイアテイ
（Journal of teh American Chemical Society）
67、1956頁（1945）も参照。 ５−ｎ−ブチル−２−オキシインドールは、製
造例６の方法に従つて、５−ｎ−ブチルイサチン
に抱水ヒドラジンと次にエタノール中ナトリウム
メトキシドを反応させることによつて製造するこ
とができる。５−ｎ−ブチルイサチンは４−ｎ−
ブチルイサチンから、製造例８のＡ部とＢ部の方
法に従つて、抱水クロラールとヒドロキシルアミ
ンによる処理及び次の硫酸による環化によつて製
造することができる。 ５−エトキシ−２−オキシインドールは、標準
方法（炭酸カリウムとアセトン中ヨウ化エチル）
によつて３−ヒドロキシ−６−ニトロトルエンを
３−エトキシ−６−ニトロトルエンに転化し、次
にベケツト（Beckett）等がテトラヘドロン
（Tetrahedron）24、6093頁（1968）に、３−メ
トキシ−６−ニトロトルエンから５−メトキシ−
２−オキシインドールへの転化に関して述べてい
る方法によつて、３−エトキシ−６−ニトロトル
エンを５−エトキシ−２−オキシインドールに転
化することによつて製造することができる。 ５，６−ジメトキシ−２−オキシインドールは
ワーカー（Waker）のジヤーナル オブ ザ
アメリカン ケミカル ソサイアテイ（Journal
of the American Chemical Society）77、3844
頁（1955）の方法によつて製造することができ
る。 ７−クロロ−２−オキシンインドールは、米国
特許第3882236号に述べられている方法によつて
製造することができる。 ４−チオメチル−２−オキシインドールと６−
チオメチル−２−オキシインドールは、米国特許
第4006161号に述べられている方法によつて製造
することができる。５−ｎ−ブチルチオ−２−オ
キシインドールは同様にして、但し４−ブチルチ
オアニリンを３−メチルチオアニリンの代りに用
いることによつて、製造することができる。 ６−フルオロ−２−オキシインドールはプロテ
イバ（Protiva）等のコレクシヨン オブ チエ
コスロバキアン ケミカル コミユニケイシヨン
ズ（Collection of Czechoslovakian chemical
Communications）44、2108頁（1979）と米国特
許第4160032号に従つて、製造することができる。 ６−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ルは、シメツト（Simet）のジヤーナル オブ
オーガニツク ケミストリイ（Journal of
Organic Chemistry）28、3580頁（1963）に従つ
て製造することができる。 ６−メトキシ−２−オキシインドールはヴイー
ランド（Wieland）等のヘミツシエ ベリヒテ
（Chemischs Berichte）96、253頁（1963）に従
つて製造することができる。 ５−ニトロ−２−オキシインドールは、サンプ
ター（Sampter）等がジヤーナル オブ ザ ア
メリカン ケミカル ソサイアテイ（Journal of
the American Chemical Society）67、499頁
（1945）に述べている方法によつて製造すること
ができる。 ５−シクロプロピル−２−オキシインドールと
５−シクロヘプチル−２−オキシインドールは、
製造例６の方法に従つて、５−シクロプロピルオ
キシインドールと５−シクロヘプチルイサチンの
それぞれに抱水ヒドラジンと次にエタノール中ナ
トリウム・メトキシドを反応させることによつて
製造することができる。５−シクロプロピルイサ
チンと５−シクロヘプチルイサチンは、それぞれ
４−シクロプロピルアニリンと４−シクロヘプチ
ルアニリンから、製造例８のＡ部とＢ部に従つ
て、抱水クロラールとヒドロキシルアミンによつ
て処理し、次に硫酸によつて環化することによつ
て製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： ［式中、 Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロムまたはニ
   トロであり； Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロムであ
   り； R¹は炭素数１〜６のアルキル、アルキルの炭
   素数が１〜３であるフエニルアルキル、または−
   （CH₂）_o−Ｑ−R⁰であり； ｎは０、１または２であり、Ｑはフラン、チオ
   フエンおよびピリジンから成る群から選択した化
   合物から誘導される２価のラジカルであり、R⁰
   は水素または炭素数１〜３のアルキルであり；及
   び R²は炭素数１〜５のアルキルである］ によつて表される１，３−ジアシル−２−オキシ
   インドール化合物及びその薬学的に受容できる塩
   基塩。 ２ Ｘが５−位置または６−位置にあつて、水
   素、フルオロ、クロロまたはブロムであり；Ｙが
   水素であり、R¹が炭素数１〜６のアルキル、フ
   エニル、フリル、チエニル、ピリジル、アルキル
   の炭素数が１〜３であるフエニルアルキル、フリ
   ルメチルまたはチエニルメチルである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｘが水素または５−クロロである特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ４ R¹を２−フリル、２−チエニル、３−ピリ
   ジル及び（２−チエニル）メチルから成る群から
   選択する特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ R²がメチルである特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 ６ Ｘが水素であり、R¹が２−チエニルである
   特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７ Ｘが５−クロロであり、R¹が２−チエニル
   である特許請求の範囲第５項記載の化合物。