JPH0438728B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はフルニソリドを含有する鼻用噴霧液に
関する。 フルニソリド（flunisolide）は公知化合物、6α
−フルオル−11β，21−ジヒドロキシ−16α，17α
−イソプロピリデンオキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオンの慣用名である。この化合
物およびその製造方法はリンゴールド
（Ringold）等に対する米国特許第3126375号に記
載されている。この化合物は抗−炎症活性、グリ
コゲン合成活性、胸腺組織破壊作用、抗−エスト
ロゲン性、アンドロゲン性および抗−掻痒活性を
有し、局部的炎症状態の処置に主として使用され
ている。この化合物は従来多形体（polymorpic）
であることは知られていなかつたが、本発明者は
数種の多形体形態があり、その１つは特にエーロ
ゾル推進剤の存在下に安定であり、容易に処方し
て、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびその他
の適当なステロイドによる治療に応答するごとき
呼吸器系病の治療に特に有用なエーロゾルを形成
することができることが、見出した。 或る特別のステロイドを喘息の処置に使用しう
ることは一般に公知であり、たとえばヒドロコー
チゾンおよびプレドニソロンがエーロゾル懸濁液
として使用されている。［たとえばジエイ・アレ
ルギイ（J.Allergy）、29(3)、214〜221、1958参
照］。種々の処方に使用されているその他のステ
ロイドとしてはデキサメタゾンホスフエート［マ
セツク（Macek）に対する米国特許第3282791
号；ジエイ・アレルギー（J.Allergy）、34(2)、
119−126、３月−４月、1963参照］、ベタメタゾ
ン 17−ワレレート［JAMA、231(4)、406〜
407、1975、１月27日参照］およびトリアムシノ
ロン アセトアニド［ジエイ・アレルギー（J.
Allergy）、33(1)、１〜５、１月−２月、1962お
よびアメリカン レビユー オブ レスピラトリ
イ ジシーズ（American Review of
Respiratory Disease）、109、538〜543、1974参
照］が包含される。ベクロメタゾン ジプロピオ
ネート（9α−クロル−16β−メチル−プレドニゾ
ロン−17α，21−ジプロピオネート）をフルオシ
ノロン アセトニド（6α，9α−ジフルオル−
11β，21−ジヒドロキシ−16α，17α−イソプロピ
リデンジオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン）のごとき或る別のステロイドと
一緒にドイツ国公開特許第2320111に教示されて
いるようなエーロゾル処方に使用しうることも公
知である。しかしながら、この特許はこれらのス
テロイドを予め処理することなくエーロゾル処方
に入れた場合に、その粒子が大きさを増す傾向が
あり、缶の壁面上或は放出管の口まわりに沈着す
る傾向があつて究局的に管がつまつたり或は放出
されるエーロゾルの濃度に変化を生じさせうるこ
とを教示している。すなわち、この特許はそこに
記載されている方法により、ステロイドを先ず溶
解させた場合に、溶媒和させた（solvate）ステ
ロイドがその粒子寸法を増大する傾向がなく、ま
たエーロゾル処方中で分散体から失われることを
教示している。 本発明により、フルニソリドが気管支喘息、ア
レルギー性鼻炎、鼻息肉等のごとき呼吸器系疾患
の処置に有用であることが見出された。本発明者
はまた、フルニソリドのユニークな結晶形を製造
でき、これが適当なフツ素化および塩素化炭化水
素推進剤を用いるエーロゾル処方中で安定である
ことが見出した。この従来知られていなかつた結
晶形は別の多形体のフルニソリドと適当な溶媒と
を、気管支喘息、アレルギー性鼻炎或はその他の
呼吸器系慢性疾患の処置に使用するための容易に
分散する結晶形を形成させるに十分な時間接触さ
せることにより製造することができる。 本発明の方法でヒトの呼吸器系不調に有用な化
合物は次式 で示される6α−フルオル−11β，21−ジヒドロキ
シ−16α，17α，2′−プロピリデンジオキシ−プ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（以後
フルニソリドと称する）である。この化合物は米
国特許第3126375号に記載のとおりに製造でき、
この特許のできるだけ多くの適切な記述を引用し
ここに組み入れる。 フルニソリドの新規な結晶構造（Ａ形） 本発明者が見出したユニークな結晶形は結晶フ
ルニソリド、6α−フルオル−11β，21−ジヒドロ
キシ−16α，17α−イソプロピリデンジオキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンであ
り、これを以後Ａ形と称する。 フルニソリドが多形体であることは従来知られ
ていなかつた。Ａ形結晶構造は多形体構造の１つ
であり、この形がその安定性の故にエーロゾル処
方に特に適していることが見出された。このユニ
ークな結晶形の粒子寸法は100ミクロンより小さ
い（粒子の98％或はそれ以上が100ミクロンより
小さいものである）ことが適当であり、25ミクロ
ンより小さいものが好適である。適当なフツ素塩
素化炭化水素中でＡ形の均一な分散を達成するた
めには、10ミクロンまでの程度の粒子寸法が最良
である。この結晶構造は次のＡ表に示されるとお
りのＸ−線回折パターンを有する。

【表】 その理論および定義、並びにＸ−線回折の一般
法についての一般的説明はナシヨナル フオーミ
ユラリイ（National Formulary）の902〜
904頁の論文に記述されている。 前記Ｘ−線回折パターンはニツケル フイルタ
ーを備えた銅陽極管と114.6mm直径の35mmノニア
ス（Nonius）カメラとを有するシーフアート
デビイフレツクス ユニバーサルＸ−線発生機カ
タログ第2200号（Siefert Debeyflex Universal
Ｘ−ray generator Catalog No.2200）を使用し
て作成した。読みはＸ−線ビーム中に配置した内
側直径約0.5mmの適当な毛細管中に入れた粉砕し
たフルニソリド粉末を使用して行なつた。この粉
砕フルニソリドの結晶構造はその原子と分子とが
一緒に詰め込まれている規則的な３元パターンを
示す。前記の回折パターンにおいて、記号「ｄ」
は内部平面空間（interplaner spacing）である、
すなわち結晶の原子が置かれている平行平面間の
距離である。３元格子における各面の間に空間は
Ｘ−線回折から測定する。この空間の大きさをオ
ングストローム（〓）の用語で示す。「θ」は主
ビーム投射と回折ビームとの間の角度の半分であ
り、一方比「Ｉ／I₁」はＸ−線極限の相対強度で
あり、「Ｉ」は示された「ｄ」値に対応する極限
の強度であり、また「I₁」はパターンの最も強い
極限の強度である。フイルムを用いる場合の強度
を目盛のついたスケールで比較する。 前記のナシヨナル フオーミユラリーの論
文で指摘されているように、粉末回折操作におけ
る強度のデータは強Ｘ−線極限および弱Ｘ−線極
限に対する指針としてだけの意味を有する。これ
らは各実験間で多くて約25％変化しうる。さら
に、内部平面空間（「ｄ」値）のデータの誤差は
その空間の大きさにより変化する。「ｄ」の誤差
は「θ」に逆比例する。Ａ表に示された数値から
観測される「ｄ」値の変化は±0.3°θに相当する
マグニチユードまで許容できる（銅製ターゲツト
Ｘ−線管に関し）。これをＡ形の決定使用する。 Ａ形の製造 先に指摘したように、フルニソリドが多形体形
態（polymorphic forms）で存在することな今
まで知られていなかつたのであり、以後に定義す
る各形の実在が新たに認められた。 フルニソリドのＡ形はこの化合物を適当な中
性、非−極性炭化水素溶媒から再結晶させるか、
或はいずれか別の多形体形態の微細粒子をフルニ
ソリドが実質的な程度に溶解しない適当な中性、
非極性化合物と他の多形体形態をＡ形に変えるに
十分な時間接触させるかのどちらかの方法により
得ることができる。適当には、この粒子の大きさ
は100ミクロン、好ましくは25ミクロンより小さ
い。 化合物が溶液になるにつれてその結晶性を失う
ことは認識されるであろうＡ形はフルニソリドを
適当な溶媒中で溶液から再結晶させた時にいつで
もとる形であることが見出された。勿論、フルニ
ソリドはＡ形が沈澱する溶媒に実質的に可溶性で
あらねばならない。 Ａ形を再結晶させる溶媒として特に有用な溶媒
は室温で液状であるハロゲン化炭化水素溶媒、特
に塩素化低級脂肪族炭化水素、たとえば塩化メチ
レンを包含する。この方法は単にフルニソリドの
いずかの多形体を適当な溶媒に溶解させ、フルニ
ソリドの結晶化を行なわせてＡ形を発現させるこ
とによりなる。この結晶化は溶液からフルニソリ
ドを強制的に晶出させることにより、たとえばフ
ルニソリドが少ししか溶解しないもう１つの溶
媒、たとえば適当な脂肪族或は芳香族液状炭化水
素を添加することにより行なうことができる。適
当な芳香族炭化水素にはベンゼン、トルエン等が
包含され、一方適当な脂肪族炭化水素には中程度
の長さの炭素鎖、たとえば６〜12炭素のものが包
含され、これらは分枝状或は直鎖状でありうる。
例としてはイソ−オクタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、ノナン、デカン或はオクタン等がある。イソ
−オクタン、即ち２，２，４−トリメチルペンタ
ンは特に効果的である。 いずれか別の多形体であるフルニソリドが適当
な非−溶媒性液体と接触させることによりＡ形の
フルニソリドに変化することは、このような方法
で別の多形体の結晶構造が溶液により消却され
ず、元の結晶構造の中間分解をともなわず且つま
たさらに粒子が成長することなく、結晶の内部転
位によりＡ形を生成するものと思われることから
全く驚くべきことである。 この変換の実施に特に有用であることが見出さ
れた化合物はハロゲン化低級脂肪族炭化水素であ
り、特に非毒性推進剤として広く使用されている
１個或はそれ以上のフツ素原子を含有する種類の
ハロゲン化炭化水素（通常メタン或はエタンに基
づく）の商品名であるフレオン類 として知られ
ているものである。フレオン 12（ジクロルジフ
ルオルメタン）、フレオン 114（ジクロルテトラ
フルオルエタン）およびこれらの２つの混合物並
びにこれらの２つと別のフレオン、たとえばフレ
オン 11（トリクロルモノフルオルメタン）、フレ
オン 22（モノクロルジフルオルメタン）、フレオ
ン 113（トリクロルトリフルオルエタン）、フレ
オン 21（ジクロルモノフルオルメタン）、フレオ
ン 13（モノクロルトリフルオルメタン）、フレオ
ン C318（オクタフルオルシクロブタン）、フレ
オン 115（モノクロルペンタフルオルエタン）等
との混合物は特に有用である。包含されうる他の
化合物にはブタン或はペンタンのごとき５個まで
の炭素を含有する非毒性低級アルカンがある。 Ａ形はエーロゾル処方を形成する前に製造で
き、或は適当な大きさの粒子の微細な形で推進剤
を液体として維持するに適した条件下に推進剤と
接触させることにより製造することもできる。フ
ルニソリドのユニークなＡ形は処方に最終的に使
用する或る種の液状推進剤（たとえば、フレオン
12およびフレオン114）と接触させることにより
製造できるが故に、処方に先立つて最初にＡ形を
製造する必要はない。全体で必要な用件はフルニ
ソリドを所望の粒子寸法、即ち約100ミクロンよ
り小さく、さらに適当には約25ミクロンより小さ
く、また好適には約５ミクロンより小さく微細化
することである。 フルニソリドの別の多形体のＡ形への変換は適
当な液状化合物と接触してからすぐに始まる。実
質的に完全な変換は室温で約50psigでフレオン中
において２週間で達成される。フレオンは一般に
室温ではガス状であるから、フレオン液状に保持
する条件を使用する注意を行なわねばならない。
従つて、その沸点以下の温度を用いるか或はこの
化合物を液体として維持するに十分な圧力下に保
持せねばならない。これは一般にエーロゾルの製
造に関する技術で公知の方法を単に使用すること
により行なう。フルニソリドを所望の粒子寸法に
微細化し、次に下述するごとき公知の方法により
エーロゾル「噴霧剤」或は施用剤を製造する。す
なわち、フルニソリドを始めにＡ形にしない場合
には、エーロゾル施用剤を製造してから後に変換
を生起させる。 前記で指摘したように、別の多形体のフルニソ
リドを上記に列記したごとき適当な溶媒と接触さ
せることによりＡ形が形成されることが見出され
た。Ａ形を約200°にまで加熱し、次にこのフルニ
ソリドを室温に冷却させると、Ａ形がＢ形に変形
するという発見は驚くべきことである。Ｂ形は大
気下に自由流動性の固体として最も安定な形であ
ると思われる。Ｂ形は下記のＢ表に示されるよう
なＸ−線回折パターンを有する。

【表】 本明細書ではＣ形と称するもう１つの多形体が
また存在する。これは実質的に純粋なフルニソリ
ドであることもあり、或はこの特別の結晶格子の
穴に或る量のメタノールが包含されている形すな
わち、メタノールクラスレートを形成しているこ
ともある。Ｃ形のＸ−線回折パターンをＣ表に示
す。Ｃ形はまた200℃に加熱し、次に室温に冷却
させることにより安定なＢ形に変化しうる。

【表】

【表】 呼吸器系疾患の処置 本発明の方法はフルニソリドの治療的有効量を
このような処置に応答する呼吸器系疾患を有する
患者に吸入投与することよりなる。この吸入は咽
頭中央部を経て気管支に或は鼻に対して行ない、
化合物の十分の量が不調の領域と接触し、その症
状を改善させるようにする。患らつている呼吸器
系管の部分は鼻腔、気管、気管支、下部気道或は
毛細気管支でありうる。フルニソリドは気管支喘
息、気管支炎、肺炎（pneumonitis）、職業性肺
疾患、アレルギー性鼻炎、鼻息肉および季節性枯
草熱に有効であると思われる。 アレルギー性鼻炎、鼻息肉或は季節性枯草熱の
ごとき鼻領域に一般的に主として存在する呼吸器
系管アレルギーの処置では、フルニソリドの治療
的有効量を患者が鼻を通して吸気している間に任
意に鼻腔中に噴霧するが、この吸気は各場合に必
須ではない。 一般に、鼻疾患に対する治療有効量は１日当り
患者１人に対し約0.01ミリグラム（mg）ないし約
5.0mg、好ましくは0.05ないし0.25mgであり、一方
その他の呼吸器系疾患に対しては、患者１人に対
し１日当り約0.5mgないし約５mg、好ましくは１
ないし２mgが効果的である。この量は全部を１度
に投与してもよく、或る１日のうちの指定時間に
数回にわけて少量づつ投与してもよい。この少量
は薬用量当り0.01ないし1.0mgのいずれかであり
うる。正確な薬用量は、たとえば症状の重さ、使
用される特定の処方、使用されるその他の薬剤お
よび伴なわれる個人差により変化するだろう。 本発明に従い、フルニソリドは噴霧しうる液体
の形態に、当技術で一般に公知のいずれかの方法
を使用し処方することができ、従つて、液滴の分
散用の加圧バブルを備えた噴霧用硬質ビン或は圧
縮ビンとして大気圧下に充填されている適当な液
状担体中の溶液でありうる。 本発明に従い、フルニソリドの液状溶液は柔軟
な噴霧ビン或はその他の噴霧性装置から容易に分
配される。この鼻噴霧用溶液の組成はフルニソリ
ド約0.001ないし0.1重量％、適当な有機溶媒０な
いし50重量％、適当な製剤用担体０ないし５重量
％および残部の水よりなることが適当でありう
る。この溶液な等張性であることが好ましく、ま
た約4.0〜8.0、特に約5.0〜7.0のPHを有する。 適当な有機溶媒にはグルコール類、アルコール
類或はその両立しうる混合物が包含される。満足
なグリコール溶媒はプロピレングリコール；分子
量（MW）200〜20000のポリエチレングリコー
ル；グリセロール、ブチレングリコールおよびヘ
キサレングリコールを包含する。これらの中で、
分子量3000〜10000のプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコールおよびその混合物が好まし
い。適当なアルコール溶媒はイソプロピルアルコ
ール、エタノール等を包含する。 適当な製剤用添加剤には微生物成育を阻止する
（保存剤）、適当なPHを維持する（緩衝剤）、酸化
を防ぐ（抗−酸化剤）或は溶液の効果を増加或は
維持するのに有効であることが知られている非毒
性の物質が包含される。 適当な保存剤にはベンザルコニウムクロリド、
クロルエタノール、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンおよび当技術で良く知られている公知のい
ずれかが包含される。適当な緩衝剤にはクエン酸
塩、リン酸塩、酒石酸塩等のごとき無機或は有機
酸−塩基対が包含される。好適な緩衝剤はクエン
酸塩緩衝剤である。適当な抗酸化剤にはクエン
酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブ
チル化ヒドロキシトルエン（BHT）、没食子酸プ
ロピル等が包含される。 鼻噴霧に特に有用な処方はフルニソリド0.001
ないし0.01重量％、ポリエチレングリコール０な
いし20重量％、プロピレングリコール15ないし20
重量％、適当な添加剤0.01ないし1.0重量％およ
び残部の水よりなり、PHを6.0±1.0に合わせたも
のである。 鼻適用用の溶液の製造方法は先ずフルニソリド
を溶媒中に溶解させ、次に添加剤を水に溶解さ
せ、最後にこの２つの溶液を混合することよりな
る。 次に本発明の方法に有用な処方例を示す。これ
らの例は単に説明のためのものであつて、本発明
の範囲を記述するものでも、或はまた追加の明白
な範囲を制限するものでもない。 例 １ 鼻噴霧溶液 フルニソリド 0.025％ ポリエチレングリコール6000 15.0％ プロピレングリコール 20.0％ ベンザルコニウムクロリド 0.01％ クエン酸（無水物） 0.05％ 水 100％にする適量 PHを6.0±1.0に合わせる 例 ２ 鼻噴霧溶液 フルニソリド 0.01％ 塩化ナトリウム 0.7％ プロピレングリコール 20.0％ ベンザルコニウムクロリド 0.01％ 水 100％にする適量 例 ３ 鼻噴霧溶液 フルニソリド 0.01％ 95％エタノールUSP 7.00％ 塩化ナトリウム 0.8％ ベンザルコニウムクロリド 0.01％ 水 100％にする適量 例 Ａ形の製造 フルニソリド122ｇ、いくらかのＡ形物質を含
有し主としてＢ形よりなる混合物を塩化メチレン
800ml中に溶解し、次に濾過し固体物質を除去す
る。生成する溶液にイソ−オクタン（２，２，４
−トリメチルペンタン）1200mlを加え、室温で２
時間放置する。生成する溶液を1000mlに蒸発さ
せ、次に室温で一夜放置する。生成する沈澱を濾
取し、乾燥させ、次に前述のとおりにＸ−線回折
により分析する。この沈澱は微細化した後でさえ
も、上記Ａ表に示されたとおりの同じＸ−線回折
パターンを実質的に有することが見出された。 例 Ａ形の製造 フルニソリドの塩化メチレン溶液をイソオクタ
ン中に注ぎ入れる以外は例に記載のとおりの同
じ方法を行なう。Ｘ−線回折により、生成する沈
澱がＡ表に示されている同じＸ−線回折パターン
を実質的に有することが見出された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 溶液として、フルニソリド0.001〜0.1重量
   ％、有機溶剤50重量％以下、医薬用添加剤５重量
   ％以下および残部の水を含有し、上記有機溶剤
   は、上記重量％のフルニソリドを溶液として製剤
   中に存在させるに充分な量で存在しており、かつ
   また噴射剤を含有しないことを特徴とする鼻用噴
   霧製剤。 ２ 主として鼻領域内に位置する呼吸器官アレル
   ギーの鼻の治療に使用するための、請求項１に記
   載の鼻用噴霧製剤。