JPS6247880B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はユニークな結晶形のフルニソリド、こ
の新規な結晶形の製造方法、この形を用いる呼吸
器系病の処置およびこのユニークな形のフルニソ
リドを含有する治療上有用な製剤に関するもので
ある。 フルニソリド（flunisolide）は公知化合物、６
α―フレオル―11β，21―ジヒドロキシ―16α，
17α―イソプロピリデンジオキシプレグナ―１，
４―ジエン―３，20―ジオンの慣用名である。こ
の化合物およびその製造方法はリンゴールド
（Ringold）等に対する米国特許第3126375号に記
載されている。この化合物は抗―炎症活性、グル
コゲン合成活性、胸線組織破壊作用、抗―エスト
ロゲン性、抗―アンドロゲン性および抗痒活性
を有し、局部的炎症状態の処置に主として使用さ
れている。この化合物は従来多形体
（polymorpic）であることは知られていなかつた
が、本発明により数種の多形体形態があり、その
１つは特にエーロゾル推進剤の存在下に安定であ
り、容易に処方して、気管支喘息、アレルギー性
鼻炎およびその他の適当なステロイドによる治療
に応答するごとき呼吸器系病の治療に特に有用な
エーロゾルを形成することができることが見出さ
れた。 或る特別のステロイドを喘息の処置に使用しう
ることは一般に公知であり、たとえばヒドロコー
チゾンおよびプレドニソロンがエーロゾル懸濁液
として使用されている。〔たとえばジエイ．アレ
ルギイ（J.Allergy）、29(3)、214〜221、1958参
照〕。種々の処方に使用されているその他のステ
ロイドとしてはデキサメタゾン ホスフエート
〔マセツク（Macek）に対する米国特許第3282791
号；ジエイ．アレルギー（J.Allergy）、34(2)、
119―126、３月―４月、1963参照〕、ベタメタゾ
ン 17―ワレレート〔JAMA、231(4)、406〜
407、1975、１月27日参照〕およびトリアムシノ
ロン アセトアニド〔ジエイ．アレルギー（J.
Allergy）、33(1)、１〜５、１月―２月、1962およ
びアメリカン レビユー オブ レスピラトリイ
ジシーズ（American Review of Respiratory
Disese）、109、538〜543、1974参照〕が包含さ
れる。ベクロメタゾン ジプロピオネート（９α
―クロル―16β―メチル―プレドニゾロン―17
α，21―ジプロピオネート）をフルオシノロン
アセトニド（６α，９α―ジフレオル―11β，21
―ジヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデン
ジオキシ―プレグト―１，４―ジエン―３，20―
ジオン）のごとき或る別のステロイドと一緒にド
イツ国公開特許第2320111に教示されているよう
なエーロゾル処方に使用しうることも公知であ
る。しかしながら、この特許はこれらのステロイ
ドを予め処理することなくエーロゾル処方に入れ
た場合に、その粒子が大きさを増す傾向があり、
缶の壁面上或は放出管の口のまわりに沈着する傾
向があつて究局的に管がつまつたり或は放出され
るエーロゾルの濃度に変化を生じさせうることを
教示している。すなわち、この特許はそこに記載
されている方法により、ステロイドを先ず溶媒に
溶解させた場合に、溶媒和させた（solvate）ス
テロイドがその粒子寸法を増大する傾向がなく、
またエーロゾル処方中で分散体から失われること
もないことを教示している。 本発明により、フルニソリドが気管支喘息、ア
レルギー性鼻炎、鼻息肉等のごとき呼吸器系疾患
の処置に有用であることが見出された。本発明に
よりまた、フルニソリドのユニークな結晶形を製
造でき、これが適当なフツ素化および炭素化炭化
水素推進剤を用いるエーロゾル処方中で安定であ
ることが見出された。この従来知られていなかつ
た結晶形は別の多形体のフルニソリドと適当な溶
媒とを、気管支喘息、アレルギー性鼻炎或はその
他の呼吸器系慢性疾患の処置に使用するための容
易に分散する結晶形を形成させるに十分な時間接
触させることにより製造することができる。 本発明の方法でヒトの呼吸器系不調に有用な化
合物は次式： で示される６α―フレオル―11β，21―ジヒドロ
キシ―16α，17α，2′―プロピリデンジオキシ―
プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン（以
後フルニソリドと称する）である。この化合物は
米国特許第3126375号に記載のとおりに製造で
き、この特許のできるだけ多くの適切な記述を引
用しここに組み入れる。 フルニソリドの新規な結晶構造（Ａ形） 本発明によるユニークな結晶形は結晶フルニソ
リド、６α―フレオル―11β，21―ジヒドロキシ
―16α，17α―イソプロピリデンジオキシプレグ
ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオンであり、こ
れを以後Ａ形と称する。 フルニソリドが多形体であることは従来知られ
ていなかつた。Ａ形結晶構造は多形体構造の１つ
であり、この形がその安定性の故にエーロゾル処
方に特に適していることが見出された。このユニ
ークな結晶形の粒子寸法は100ミクロンより小さ
い（粒子の98％或はそれ以上が100ミクロンより
小さいものである）ことが適当であり、25ミクロ
ンより小さいものが好適である。適当なフツ素塩
素化炭化水素中でＡ形の均一な分散を達成するた
めには、10ミクロンまでの程度の粒子寸法が最良
である。この結晶構造は次のＡ表に示されるとお
りのＸ―線回折パターンを有する。

【表】

【表】 その理論および定義、並びにＸ―線回折の一般
法についての一般的説明はナシヨナル フオーミ
ユラリイ（National Formulary）の902〜
904頁の論文に記述されている。 前記Ｘ―線回折パターンはニツケル フイルタ
ーを備えた銅陽極管と114.6mm直径の35mmノニア
ス（Nonius）カメラとを有するシーフアート
デビイフレツクス ユニバーサルＸ―線発生機カ
タログ第2200号（Siefert Debeyflex Universal
Ｘ―ray generator CatalogNo.2200）を使用して
作成した。読みはＸ―線ビーム中に配置した内側
直径約0.5mmの適当な毛細管中に入れた粉砕した
フルニソリド粉末を使用して行なつた。この粉砕
フルニソリドの結晶構造はその原子と分子とが一
緒に詰め込まれている規則的な３元パターンを示
す。前記の回折パターンにおいて、記号「ｄ」は
内部平面空間（interplaner spacing）である、
すなわち結晶の原子が置かれている平行平面間の
距離である。３元格子における各面の間の空間は
Ｘ―線回折から測定する。この空間の大きさをオ
ングトローム（Å）の用語で示す。「θ」は主ビ
ーム投射と回折ビームとの間の角度の半分であ
り、一方比「Ｉ／I₁」はＸ―線極限の相対強度で
あり、「Ｉ」は示された「ｄ」値に対応する極限
の強度であり、また「I₁」はパターンの最も強い
極限の強度である。フイルムを用いる場合の強度
を目盛のついたスケールで比較する。 前記のナシヨナル フオーミユラリーの論
文で指適されているように、粉末回折操作におけ
る強度のデータは強Ｘ―線強限および弱Ｘ―線極
限に対する指針としてだけの意味を有する。これ
らは各実験間で多くて約25％変化しうる。さら
に、内部平面空間（「ｄ」値）のデータの誤差は
その空間の大きさにより変化する。「ｄ」の誤差
は「θ」に逆比例する。Ａ表に示された数値から
観測される「ｄ」値の変化は±0.3゜θに相当す
るマグニチユードまで許容できる（銅製ターゲツ
トＸ―線管に関し）。これをＡ形の決定に使用す
る。 Ａ形の製造 先に指適したように、フルニソリドが多形体形
態（polymorphic forms）で存在することは今ま
で知られていなかつたのであり、以後に定義する
各形の実在が新たに認められた。 フルニソリドのＡ形はこの化合物を適当な中
性、非―極性炭化水素溶媒から再結晶させるか、
或はいずれか別の多形体形態の微細粒子をフルニ
ソリドが実質的な程度に溶解しない適当な中性、
非極性化合物の他の多形体形態をＡ形に変えるに
十分な時間接触させるかのごちらかの方法により
得ることができる。適当には、この粒子の大きさ
は100ミクロン、好ましくは25ミクロンより小さ
い。 化合物が溶液になるにつれてその結晶状態を失
うことは化合物を溶液により水溶液にすることに
より確認されるだろう。Ａ形はフルニソリドを適
当な溶媒中で溶液から再結晶させた時にいつでも
とる形であることが見出された。勿論、フルニソ
リドはＡ形が沈澱する溶媒の実質的に可溶性であ
らねばならない。 Ａ形を再結晶させる溶媒として特に有用な溶媒
は室温で液状であるハロゲン化炭化水素溶媒、特
に塩素化低級脂肪族炭化水素、たとえば塩化メチ
レンを包含する。この方法は単にフルニソリドの
いずれかの多形体を適当な溶媒に溶解させ、フル
ニソリドの結晶化を行なわせてＡ形を発現させる
ことよりなる。この結晶化は溶液からフルニソリ
ドを強制的に晶出させることにより、たとえばフ
ルニソリドが少ししか溶解しないもう１つの溶
媒、たとえば適当な脂肪族或は芳香族液状炭化水
素を添加することにより行なうことができる。適
当な芳香族炭化水素にはベンゼン、トルエン等が
包含され、一方適当な脂肪族炭化水素には中程度
の長さの炭素鎖、たとえば６〜12炭素のものが包
含され、これらは分枝状或は直鎖状でありうる。
例としてはイソ―オクタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、ノナン、デカン或はオクタン等がある。イソ
―オクタン、即ち２，２，４―トリメチルペンタ
ンは特に効果的である。 いずれか別の多形体であるフルニソリドが適当
な非―溶媒性液体と接触させることによりＡ形の
フルニソリドに変化することは、このような方法
で別の多形体の結晶構造が溶液により消却され
ず、元の結晶構造の中間分解をともなわず且つま
たさらに粒子が成長することなく、結晶の内部転
位によりＡ形を生成するものと思われることから
全く驚くべきことである。 この変換の実施に特に有用であることが見出さ
れた化合物はハロゲン化低級脂肪族炭化水素であ
り、特に非毒性推進剤として広く使用されている
１個或はそれ以上のフツ素原子を含有する種類の
ハロゲン化炭化水素（通常メタン或はエタンに基
づく）の商品名であるフレオン類として知られ
ているものである。フレオン12（ジクロルジフ
ルオルメタン）、フレオン114（ジクロルテトラ
フルオルエタン）およびこれらの２つの混合物並
びにこれらの２つと別のフレオン、たとえばフレ
オン11（トリクロルモノフルオルメタン）、フ
レオン22（モノクロルジフルオルメタン）、フ
レオン113（トリクロルトリフルオルエタン）、
フレオン21（ジクロルモノフルオルメタン）、
フレオン13（モノクロルトリフルオルメタ
ン）、フレオンC318（オクタフルオルシクロブ
タン）、フレオン115（モノクロルペンタフルオ
ルエタン）等との混合物は特に有用である。包含
されうる他の化合物にはブタン或はペンタンのご
とき５個までの炭素を含有する非毒性低級アルカ
ンがある。 Ａ形はエーロゾル処方を形成する前に製造で
き、或は適当な大きさの粒子の微細な形で推進剤
を液体として維持するに適した条件下に推進剤と
接触させることにより製造することもできる。フ
ルニソリドのユニークなＡ形は処方に最終的に使
用する或る種の液状推進剤（たとえば、フレオン
12およびフレオン114）と接触させることにより
製造できるが故に、処方に先立つて最初にＡ形を
製造する必要はない。全体で必要な要件はフルニ
ソリドを所望の粒子寸法、即ち約100ミクロンよ
り小さく、さらに適当には約25ミクロンより小さ
く、また好適には約５ミクロンより小さく微細化
することである。 フルニソリドの別の多形体のＡ形への変換は適
当な液状化合物と接触してからすぐに始まる。実
質的に完全な変換は室温で約50psigでフレオン中
において２週間で達成される。フレオンは一般に
室温ではガス状であるから、フレオンを液状に保
持する条件を使用する注意を行なわねばならな
い。従つて、その沸点以下の温度を用いるか或は
この化合物を液体として維持するに十分な圧力下
に保持せねばならない。これは一般にエーロゾル
の製造に関する技術で公知の方法を単に使用する
ことにより行なう。フルニソリドを所望の粒子寸
法に微細化し、次に下述するごとき公知の方法に
よりエーロゾル「噴霧剤」或は施用剤を製造す
る。すなわち、フルニソリドを始めにＡ形にしな
い場合には、エーロゾル施用剤を製造してから後
に変換を生起させる。 前記で指適したように、別の多形体のフルニソ
リドを上記に列記したごとき適当な溶媒と接触さ
せることによりＡ形が形成されることが見出され
た。Ａ形を約200゜にまで加熱し、次にこのフル
ニソリドを室温に冷却させると、Ａ形がＢ形に変
形するという発見は驚くべきことである。Ｂ形は
大気下に自由流動性の固体として最も安定な形で
あると思われる。Ｂ形は下記のＢ表に示されるよ
うなＸ―線回折パターンを有する。

【表】 本明細書ではＣ形と称するもう１つの多形体が
また存在する。これは実質的に純粋なフルニソリ
ドであることもあり、或はこの特別の結晶格子の
穴に或る量のメタノールが包含されている形すな
わち、メタノールクラスレートを形成しているこ
ともある。Ｃ形のＸ―線回折パターンをＣ表に示
す。Ｃ形はまた200℃に加熱し、次に室温に冷却
させることにより安定なＢ形に変化しうる。

【表】

【表】 呼吸器系疾患の処置 本発明の方法はフルニソリドの治療的有効量を
このような処置に応答する呼吸器系疾患を有する
患者に吸入投与することよりなる。この吸入は咽
頭中央部を経て気管支に或は鼻に対して行ない、
化合物の十分な量が不調の領域と接触し、その症
状を改善させるようにする。患らつている呼吸器
系管の部分は鼻腔、気管、気管支、下部気道或は
毛細気管支でありうる。フルニソリドは気管支喘
息、気管支炎、肺炎（pneumonitis）、職業性肺
疾患、アレルギー性鼻炎、鼻息肉および季節性枯
草熱に有効であると思われる。 アレルギー性鼻炎、鼻息肉或は季節性枯草熱の
ごとき鼻領域に一般的に主として存在する呼吸器
系管アレルギーの処置では、フルニソリドの治療
的有効量を患者が鼻を通して吸気している間に任
意に鼻腔中に噴霧するが、この吸気は各場合に必
須ではない。気管、気管支或は毛細気管支の疾患
の場合には、患者の口の中に計算量のエーロゾル
（即ち固体粒子のガス状懸濁剤）を放出し、患者
の口中を霧状におゝい、活性成分が呼吸器系管に
投薬されるように実質的に同時に患者に吸気させ
ることにより、活性成分を最も効果的に施用す
る。 一般に、鼻疾患に対する治療有効量は１日当り
患者１人に対し約0.01ミリグラム（mg）ないし約
5.0mg、好ましくは0.05ないし0.25mgであり、一方
その他の呼吸器系疾患に対しては、患者１人に対
し１日当り約0.5mgないし約５mg、好ましくは１
ないし２mgが効果的である。この量は全部を１度
に投与してもよく、或は１日のうちの指定時間に
数回にわけて少量づつ投与してもよい。この少量
は薬用量当り0.01ないし1.0mgのいずれかであり
うる。正確な薬用量は、たとえば症状の重さ、使
用される特定の処方、使用されるその他の薬剤お
よび伴なわれる個人差により変化するだろう。 フルニソリドはエーロゾル或は噴霧しうる液体
のごとき当技術で一般に公知のいずれかの方法を
使用し処方でき、従つてたとえば固体粒子のガス
状懸濁剤（エーロゾル）として放出するためにガ
ス状推進剤と共に超大気圧下に充填されている
か、或は液滴の分散用の加圧バルブを備えた噴霧
用硬質ビン或は圧縮ビンとして大気圧下に充填さ
れている適当な液状担体中の溶液、分散物或は懸
濁物でありうる。 従つて、本発明の態様の１つはエーロゾル組成
物中に0.001ないし20重量％（総組成物に基づき
計算する）の量で含有されており、而してこの組
成物が吸入により投薬するに適した容器に入らら
れている100ミクロンより小さい、好ましくは25
ミクロンより小さい、特に好ましくは10ミクロン
より小さい粒子寸法の６α―フルオル―11β，21
―ジヒドロキシ―16α，17α―イソプロピリデン
ジオキシプレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジ
オンである。この点で100ミクロンより小さい
（或は25ミクロンより小さい、或はまた10ミクロ
ンより小さい）粒子寸法とは考慮される粒子の少
なくとも98％が単独分子の大きさと分子の集合体
の大きさとの範囲にわたる寸法を有し、この集合
体が100ミクロンより小さい（或は25ミクロンよ
り小さい、或はまた10ミクロンより小さい）寸法
を有することを意味する。 エーロゾルの場合には、処方に先立ちベクラメ
タゾンジプロピオネート或はフルオシノロン ア
セトニドの溶媒和処理を必要とする前記ドイツ特
許の教示に反して、フルニソリドを処方に先立ち
溶媒和する必要はない。これは驚くべきことにエ
ーロゾル処方中で結晶が成長する問題で悩まされ
ることがないためである。 一般に、エーロゾルを使用する場合に、フルニ
ソリドは懸濁媒質としても働く適当な液化した推
進剤中に大気温度で液体である非―イオン性表面
活性剤とともに懸濁されている細かく粉砕した固
体物質或は粉末の形であるだろう。 当技術で知られている自己―推進性粉末調剤組
成物の代表例にはチエル（Thiel）等に対する特
許第3014844号或はシムニン（Shimmin）に対す
る特許第3322625号に記載のものがあり、これら
の特許の適切な大部分の記載を引用し本明細書に
組み入れる。 さらに詳細に云えば、本発明の方法に有用なエ
ーロゾル組成物において、活性成分は一般に細か
く粉砕された粉末であり、総組成物の約0.01ない
し約20重量％を占めることができる。特に適当な
範囲は約0.05ないし約10％であり、また好適な範
囲は総組成物の約0.1ないし約３重量％である。 一般に、細かく粉砕された固体粉末の粒子の大
きさはその直径が100ミクロン以下、さらに適当
には25ミクロンより小さく、好ましくは５ミクロ
ンより小さくあるべきである。この粒子はこれら
が呼吸器系管中に沈着し、吸入後に患者により排
出されないような十分な大きさであるべきであ
る。また、最良の結果をうるためには粉末の粒子
の大きさは実質的に均一であるべきである。 また、存在する表面活性剤は総組成物の約0.1
ないし約20重量％、望ましくは0.25ないし５％を
占めることができ、呼吸器系疾患の処置の目的に
対して好適には約0.25ないし１重量％を占めるこ
とができる。組成物の残りの部分は液化推進剤で
ある。 使用する表面活性剤は液状の非イオン性表面活
性剤であることが好ましく、10より小さい親水―
親油バランス（HLB）比を有するべきである。
このHLB比は表面活性剤の表面活性の指針とな
る実験数値である。HLB比が低いほど、その薬
剤は一層親油性であり、これに対してHLB比が
高いほどその薬剤は一層親水性である。HLB比
は良く知られており、コロイド化学者により埋解
されている。その測定方法はダブリユー・シー・
グリフイン（W.C.Griffin）によりザ ジヤーナ
ル オブ ザ ソサエテイ オブ コスメテイツ
ク ケミスツ（the Journal of the Society of
Cosmetic Chemists）、１巻５号311〜326頁
（1949）に記載されている。好ましくは使用する
表面活性剤は約１ないし５のHLB比を有するべ
きである。それ自体ではこれらの範囲内のHLB
比を有しない表面活性剤でも、これらを前記範囲
内のHLB比を有する混合物を提供するHLB比を
有する別の表面活性剤と組み合せて使用するかぎ
り、使用することができる。 推進剤中に可溶か或は分散しうる表面活性剤が
有効である。さらに推進剤―可溶性表面活性剤が
最も有効であ。表面活性剤が非―刺戟性で且つま
た非―毒性であることもまた重要である。 本発明による組成物に使用できる液状の非イオ
ン性表面活性剤の中にはカプロン酸、オクトン
酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸お
よびオレイン酸のごとき６ないし22個の炭素原子
を有する脂肪酸の脂肪族多価アルコール或はその
環状無水物（たとえば、エチレングリコール、グ
リセロール、エリスリトール、アラビトール、マ
ニトール、ソルビトール、ソルビトールから誘導
されるヘキシトール無水物「スパンズ」の商品名
で市販されているソルビタン エステル）による
エステル或は部分エステル、およびこれらのエス
テルのポリオキシエチレン誘導体およびポリオキ
シプロピレン誘導体がある。混合或は天然グリセ
リドのごとき混合エステルも使用できる。好適な
表面活性剤はソルビタンのオレイン酸エステル、
たとえば「アルラセルＣ」（Arlacel Ｃ）（ソルビ
タン セスキオレエート）、「スパン80」（Span
80）（ソルビタンモノオレエート）および「スパ
ン85」（Span 85）（ソルビタントリオレエート）
の商品名で市販されているものである。 使用できるその他の表面活性剤の特別の例とし
ては、 ソルビタン モノラウレート ポリオキシエチレン ソルビトール テトラオ
レエート ポリオキシエチレン ソルビトール ペンタオ
レエート がある。 使用する液化推進剤は室温（65〓）および大気
圧（760mm水銀）でガスであるもの、すなわち大
気圧下に65〓以下の沸点を有するものであり、且
つまた非毒性のものである。使用できる適当な液
化推進剤の中にはブタンおよびペンタンのごとき
５固までの炭素原子を有する低級アルカンがあ
る。最も適当な液化推進剤は「フレオン」
（Freon）の商品名で市販されているもののよう
なフツ素化およびフツ素塩素化低級アルカンであ
る。前記推進剤の混合物も適当に使用できる。 フツ素化或はフツ素塩素化低級アルカンとして
は４固以上の炭素原子を含有せず且つ少なくとも
１固のフツ素原子を含有るものを意図する。好適
なハロゲン化低級アルカン化合物は式Ｃ_nＨ_o
Cl_yF_z（式中ｍは５より小さい正数であり、ｎは
正数或は０であり、ｙは正数或は０であり、そし
てｚは正数であつて、ｎ＋ｙ＋ｚ＝2m＋２であ
る）で一般に示すことができる。このような推進
剤の例にはジクロルジフルオルメタン（「フレオ
ン12」）、ジクロルテトラフルオルエタン（「フレ
オン114」）、モノクロルペンタフルオルエタン
（「フレオン115」）、トリクロルモノフルオルメタ
ン（「フレオン11」）、ジクロルモノフルオルメタ
ン（「フレオン21」）、モノクロルジフルオルメタ
ン（「フレオン22」）、トリクロルトリフルオルエ
タン（「フレオン113」）、オクタフルオルシクロブ
タン（「フレオンC318」）、およびモノクロルトリ
フルオルメタン（「フレオン13」）がある。これら
の化合物の或る混合物、たとえば「フレオン」と
「フレオン12」或は「フレオン12」と「フレオン
114」を使用することにより、改善された蒸気圧
特性を有する推進剤をうることができる。たとえ
ば、約70psigの蒸気圧を有するジクロルジフルオ
ルメタンと70〓で約13psigの蒸気圧を有する１，
２―ジクロル―１，１，２，２―テトラフルオル
エタン（「フレオン114」）とを種々の割合で混合
し、比較的低圧の容器で使用するのに良く適した
中位の蒸気圧を有する推進剤を形成することがで
きる。 使用される推進剤の蒸気圧がそれ自体で70〓で
約25ないし65psig、好ましくは70〓で約30ないし
40psigであることが最も望ましい。 本発明の組成物に使用を明示した１―成分推進
剤は70〓で55ないし65psigの範囲のゲーヂ圧を有
する組成物を提供することができ、このような組
成物は金属容器とともに安全に使用できる。「フ
レオン12」と「フレオン11」との等重量混合物の
ような２―成分系推進剤は70〓で20ないし40psig
の範囲のゲージ圧を与えることができ、このよう
な組成物は特別に補強されたガラス容器とともに
安全に使用できる。 通常、簡単な容器で安全に使用することがで
き、また粉末エーロゾルの分散があまりに広くな
りすぎるほど圧力が高くなりすぎるのを防ぐため
に、推進剤の所望の比重により与えられる限度の
範囲内で、できるだけガス圧を低くすることが望
ましい。強い容器、たとえばステンレス鋼容器を
使用でき、且つまた活性固体薬剤を肺に吸入させ
ようとする場合には、40ないし50psigのゲージ圧
を有する推進剤の使用が有利であり；これはエー
ロゾル流が咽頭の背面に達する前に完全にエーロ
ゾル化するのを可能にする。薬剤粉末は所望の粒
子寸法で分散されて組成物中にすでに存在してい
るから、バルブ或は適用器でさらに分散作用を起
させる必要はなく、単純な構造のバルブを使用で
きる。また、分散させる物質が推進剤中に溶解し
ているか、或は推進剤により乳化されている液体
中に溶解されている場合に通常必要であるような
特別のノズルや膨張空間を備えている必要もな
い。 本発明の方法に有用なエーロゾルの製造に際し
ては、先ず細かく粉砕した粉末を懸濁状態で含有
する推進剤を適当なバルブを備えた容器に充填す
る。容器には先ず予め定められた粒子寸法に粉砕
した乾燥粉末の相当量を仕込むことができ、或は
冷却した液状推進剤中に入れた物末のスラリーを
仕込むこともできる。別の好ましい方法として、
表面活性剤中の粉末を、たとえば乳棒と乳鉢とに
より均一なペーストに先ずすり砕くか或は均質化
させることができる。このペーストを次に冷却し
た液化推進剤中に分散させる。この方法は粉末粒
子の均一な湿潤を助長する。さらにまた、正常な
充填方法により粉末と推進剤とを導入することに
より容器に充填してもよく、或はまた室温以上で
沸とうする推進剤成分中に入れた粉末のスラリー
を容器に入れてもよい。次にバルブを閉め、バル
ブノズルを経て加圧充填することにより、適量の
推進剤を導入することができる。バルブの操作に
より粉末は気化してエーロゾル乾燥粉末を与える
推進剤流中に分散される。１回毎のバルブ操作に
より提供される量は当技術で公知のいずれかの方
法により測定しうる。この製剤の製造を通じて、
粉末が水により悪い影響を受ける場合に、水分の
吸収を最少にする注意をすることが望ましい。こ
れは乾燥材料および乾燥装置だけを使用して脱湿
大気中で処理を行なうことにより容易に達成しう
る。 適当には、アレルギー性鼻炎、鼻息肉或は季節
性枯草熱のような鼻疾患は前述のごときエーロゾ
ル処方により或はフルニソリドの噴霧しうる液体
溶液により処置しうる。これにエーロゾルを用い
る場合には、流出口を口の中の代りに鼻の通管に
入れて放出させるのに適した形にする。このよう
な適用は当技術で良く知られている。 一方、フルニソリドの液状溶液は柔軟な噴霧ビ
ン或はその他の噴霧性装置から容易に分配され
る。この鼻噴霧用溶液の組成はフルニソリド約
0.001ないし0.1重量％、適当な有機溶媒０ないし
50重量％、適当な製剤用担体０ないし５重量％お
よび残部の水よりなることが適当でありうる。こ
の溶液は等張性であることが好ましく、また約
4.0〜8.0、特に約5.0〜7.0のPHを有する。 適当な有機溶媒にはグリコール類、アルコール
類或はその両立しうる混合物が包含される。満足
なグリコール溶媒はプロピレン グリコール；分
子量（MW）200〜20000のポリエチレングリコー
ル；グリセロール、ブチレン グリコールおよび
ヘキサレン グリコールを包含する。これらの中
で、分子量3000〜10000のプロピレン グリコー
ル、ポリエチレン グリコールおよびその混合物
が好ましい。適当なアルコール溶媒はイソプロピ
ル アルコール、エタノール等を包含する。 適当な製剤用賦形剤には微生物成育を阻止する
（保存剤）、適当なPHを維持する（緩衝剤）、酸化
を防ぐ（抗―酸化剤）或は溶液の効果を増加或は
維持するのに有効であることが知られている非毒
性の物質が包含される。 適当な保存剤にはベンザルコニウム クロリ
ド、クロルエタノール、メチルパラベン、プロピ
ル パラベンおよび当技術で良く知られている公
知のいずれかが包含される。適当な緩衝剤にはク
エン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩等のごとき無機或
は有機酸―塩基対が包含される。好適な緩衝剤は
クエン酸塩緩衝剤である。適当な抗酸化剤にはク
エン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール
（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、
没食子酸プロピル等が包含される。 鼻噴霧に特に有用な処方はフルニソリド0.001
ないし0.01重量％、ポリエチレン グリコール０
ないし20重量％、プロピレン グリコール15ない
し20重量％、適当な賦形剤0.01ないし1.0重量％
および残部の水よりなり、PHを6.0±1.0に合わせ
たものである。 鼻適用用の溶液の製造方法は先ずフルニソリド
を溶媒中に溶解させ、次に賦形剤を水に溶解さ
せ、最後にこの２つの溶液を混合することよりな
る。 次に本発明の方法に有用な処方例を示す。これ
らの例は単に説明のためのものであつて、本発明
の範囲を記述するものでも、或はまた追加の明白
な範囲を制限するものでもない。エーロゾルの場
合、これらの処方はフルニソリドを有効量の推進
剤（担体）および表面活性剤と組み合せた例を示
すものであり、一方鼻噴霧剤の場合にはフルニソ
リドを適当な溶媒および賦形剤の製剤上の有効量
と組み合せた代表的な水性処方を表わすものであ
る。 例１ エーロゾル フルニソリド（１ないし５ミクロンの粒子寸法
範囲） 3.0％ スパン85（ソルビタン トリオレエート）
1.0 フレオン11（トリクロルモノフルオルメタ
ン） 30.0 フレオン114（ジクロルテトラフルオルエタ
ン） 41.0 フレオン12（ジクロルフルオルメタン） 25.0 例２ エーロゾル フルニソリド（１ないし５ミクロンの粒子寸法
範囲） 0.5％ スパン85 0.5％ 推進剤Ｂ〓 99.0％ 〓推進剤Ｂはフレオン11 10％、フレオン114
50.4％、フレオン12 31.6％およびブタン8.0
％よりなる。 例３ エーロゾル フルニソリド 1.00％ スパン85 0.25％ フレオン11 5.0％ フレオンＷ〓 93.75％ 〓フレオンＷはフレオン114 61.5％およびフレ
オン12 38.5％よりなる。 例４ エーロゾル フルニソリド 0.50％ スパン80 0.50％ 推進剤Ｃ〓 99.0％ 〓推進剤Ｃはフレオン11 30.0％およびフレオ
ンW70％よりなる。 例５ エーロゾル フルニソリド 0.88％ スパン85 1.00 フレオン12 50％、フレオン11 25％およびフレ
オン114 25％よりなる推進剤 98.12 例６ 鼻噴霧溶液 フルニソリド 0.025％ ポリエチレン グリコール6000 15.0％ プロピレン グリコール 20.0％ ベンザルコニウム クロリド 0.01％ クエン酸（無水物） 0.05％ 水 100％にする適量 PHを6.0±1.0に合わせる 例７ 鼻噴霧溶液 フルニソリド 0.01％ 塩化ナトリウム 0.7％ プロピレン グリコール 20.0％ ベンザルコニウム クロリド 0.01％ 水 100％にする適量 例８ 鼻噴霧溶液 フルニソリド 0.01％ 95％エタノールUSP 7.00％ 塩化ナトリウム 0.8％ ベンザルコニウム クロリド 0.01％ 水 100％にする適量 例９ Ａ形の製造 フルニソリド122ｇ、いくらかのＡ形物質を含
有し主としてＢ形よりなる混合物を塩化メチレン
800ml中に溶解し、次に過し固体物質を除去す
る。生成する溶液にイソ―オクタン（２，２，４
―トリメチル ペンタン）1200mlを加え、室温で
２時間放置する。生成する溶液を1000mlに蒸発さ
せ、次に室温で一夜放置する。生成する沈澱を
取し、乾燥させ、次に前述のとおりにＸ―線回折
により分析する。この沈澱は微細化した後でさえ
も、上記Ａ表に示されたとおりの同じＸ―線回折
パターンを実質的に有することが見出された。 例10 Ａ形の製造 フルニソリドの塩化メチレン溶液をイソオクタ
ン中に注ぎ入れる以外は例７に記載のとおりの同
じ方法を行なう。Ｘ―線回折により、生成する沈
澱がＡ表に示されている同じＸ―線回折パターン
を実質的に有することが見出された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 100ミクロンより小さい粒子寸法を有し、下
   記Ａ表に示されるＸ―線回折パターンを有する結
   晶形化合物、６α―フルオロ―11β，21―ジヒド
   ロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオキシ
   プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン。 【表】 【表】 【表】 ２ 100ミクロンより小さい粒子寸法を有し、下
   記Ａ表に示されるｘ―線回折パターンを有する結
   晶形の化合物、６α―フルオロ―11β，21―ジヒ
   ドロキシ―16α，17α―イソプロピリデンジオキ
   シプレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオンの
   製造方法において、他の多形体形態の実質的すべ
   てを上記結晶形態に変換するのに有効な時間他の
   多形体形態の前記化合物を液状ハロゲン化低級ア
   ルカンと接触させることを特徴とする方法。 【表】 【表】 ３ アルカンがフレオン12、フレオン114または
   それらの混合物である特許請求の範囲第２項に記
   載の方法。 ４ 任意の多形体形態の特許請求の範囲第２項に
   記載の化合物をハロゲン化、低級炭化水素液状溶
   媒中に溶かし、前記溶媒から結晶させる、特許請
   求の範囲第２項に記載の方法。 ５ 溶媒がメチレンクロライドである特許請求の
   範囲第４項に記載の方法。 ６ (a) 有効成分として100ミクロンより小さい
   粒子寸法を有し、下記Ａ表に示されるｘ―線回
   折パターンを有する結晶形化合物、６α―フル
   オロ―11β，21―ジヒドロキシ―16α，17α―
   イソプロピリデンジオキシプレグナ―１，４―
   ジエン―３，20―ジオン 【表】 および (b) 医薬として許容されうる、液状エーロゾル推
   進剤を含有することを特徴とする、ヒトの呼吸
   器疾患の治療の為の吸入用組成物。 ７ エーロゾル推進剤が１種のフレオンまたは数
   種のフレオンの混合物である特許請求の範囲第６
   項に記載の組成物。 ８ 推進剤が50％のフレオン12、25％のフレオン
   11、25％のフレオン114からなる特許請求の範囲
   第６項に記載の組成物。 ９ 0.001〜0.1重量％の有効成分、０〜約50重量
   ％の溶媒、０〜約５％の製薬上許容出来る賦形剤
   および残りが水である特許請求の範囲第６項に記
   載の組成物。 １０ 100ミクロンより小さい、好ましくは25ミ
   クロンより小さい、特に好ましくは10ミクロンよ
   り小さい粒子寸法の有効な成分の特許請求の範囲
   第６項のステロイドが（全組成物を基準に計算し
   て）0.001〜20重量％の量で含有されている特許
   請求の範囲第６項に記載の組成物。