JPH078868B2 - カルバペネム抗細菌剤 - Google Patents
カルバペネム抗細菌剤Info
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- JPH078868B2 JPH078868B2 JP3256066A JP25606691A JPH078868B2 JP H078868 B2 JPH078868 B2 JP H078868B2 JP 3256066 A JP3256066 A JP 3256066A JP 25606691 A JP25606691 A JP 25606691A JP H078868 B2 JPH078868 B2 JP H078868B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【０００１】本発明は、２−位置側鎖が場合により置換
されているフェニル部分によって特徴付けられるカルバ
ペネム類の抗細菌剤に関する。そのフェニル部分には窒
素含有ヘテロ環式基がカルボニルオキシアルキル又はア
ミノアルキル橋を介して結合されており、このとき結合
は環炭素原子を介しており、それには順にヘテロ環式基
が結合されている。以下さらに詳細に説明する。
されているフェニル部分によって特徴付けられるカルバ
ペネム類の抗細菌剤に関する。そのフェニル部分には窒
素含有ヘテロ環式基がカルボニルオキシアルキル又はア
ミノアルキル橋を介して結合されており、このとき結合
は環炭素原子を介しており、それには順にヘテロ環式基
が結合されている。以下さらに詳細に説明する。
【０００２】チエナマイシンは広範囲のスペクトルを有
する初期のカルバペネム抗細菌剤であった。それは次の
式を有している。
する初期のカルバペネム抗細菌剤であった。それは次の
式を有している。
【化９】 後に、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見さ
れ、次の構造式をもつ。
れ、次の構造式をもつ。
【化１０】 この発明の２−（複素環アルキルフェニル）カルバペネ
ムは、大部分の場合、チエナマイシンまたはＮ−ホルム
イミドイルチエナマイシンに等しいがそれより大きい抗
菌効力をもつ。この発明の化合物はまた、デヒドロペプ
チターゼ酵素ＤＨＰ−Ｉによる分解に対しチエナマイシ
ンまたはＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンよりも耐
性であり、そこで一層大きい治療への応用を可能にす
る。
ムは、大部分の場合、チエナマイシンまたはＮ−ホルム
イミドイルチエナマイシンに等しいがそれより大きい抗
菌効力をもつ。この発明の化合物はまた、デヒドロペプ
チターゼ酵素ＤＨＰ−Ｉによる分解に対しチエナマイシ
ンまたはＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンよりも耐
性であり、そこで一層大きい治療への応用を可能にす
る。
【０００３】最近、所望によりたとえばアミノメチルま
たは置換アミノメチルで置換されたアリール残基である
２−置換基をもつカルバペネム抗菌物質が記載されてい
る。この抗菌物質は米国特許第4,543,257 号、第4,260,
627 号（すべて Merk & Co.,Inc.に譲渡された。ここ
で、それらを引用することによりその内容ここに組み入
れたものとする。）に記載され、次の構造式をもつ。
たは置換アミノメチルで置換されたアリール残基である
２−置換基をもつカルバペネム抗菌物質が記載されてい
る。この抗菌物質は米国特許第4,543,257 号、第4,260,
627 号（すべて Merk & Co.,Inc.に譲渡された。ここ
で、それらを引用することによりその内容ここに組み入
れたものとする。）に記載され、次の構造式をもつ。
【化１１】 しかし、これらの化合物はこの発明の化合物とは異なる
クラスに属し、異なる生理学的性質により区別される。
クラスに属し、異なる生理学的性質により区別される。
【０００４】この発明は、次の一般式（Ｉ）の新規なカ
ルバペネム化合物を提供する。
ルバペネム化合物を提供する。
【化１２】 （Ｉ）式中、ＲはＨまたは CH3であり；Ｒ1 とびＲ2 は
独立にＨ、CH3-、CH3CH2- 、(CH3)2CH- 、HOCH2-、CH3C
H(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(OH)- 、F2CHCH(OH)- 、
F3CCH(OH)-、CH3CH(F)- 、CH3CF2- 、or (CH3)2C(F)-
であり；
独立にＨ、CH3-、CH3CH2- 、(CH3)2CH- 、HOCH2-、CH3C
H(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(OH)- 、F2CHCH(OH)- 、
F3CCH(OH)-、CH3CH(F)- 、CH3CF2- 、or (CH3)2C(F)-
であり；
【０００５】Ｒa とＲb は独立に水素、下記の基からな
る群から選ばられる：ａ）トリフルオロメチル基(-C
F3)；ｂ）ハロゲン原子（-Br 、-Cl 、-F、または -I
）；ｃ）C1−C4アルコキシ基（-OC1-4アルキル) 、た
だしアルキルは所望によりＲq により一置換されてい
る；Ｒq は、-OH 、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH
2 、CHO 、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2 、-
SOCH3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （Ｍa はＨ、ア
ルカリ金属、メチル、またはフェニルで）、テトラゾリ
ル（結合点はテトラゾール環の炭素原子で、窒素原子の
一つは上記Ｍa で一置換されている）、 -SO3Mb （Ｍb
は水素またはアルカリ金属）からなる群より選ばれる一
員であり；ｄ）ヒドロキシ基（-OH)；ｅ）カルボニルオ
キシ基〔-O(C=O)Rs 〕、ただしＲS は所望により上記Ｒ
q で一置換されているC1−C4アルキル又はフェニルであ
り；
る群から選ばられる：ａ）トリフルオロメチル基(-C
F3)；ｂ）ハロゲン原子（-Br 、-Cl 、-F、または -I
）；ｃ）C1−C4アルコキシ基（-OC1-4アルキル) 、た
だしアルキルは所望によりＲq により一置換されてい
る；Ｒq は、-OH 、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH
2 、CHO 、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2 、-
SOCH3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （Ｍa はＨ、ア
ルカリ金属、メチル、またはフェニルで）、テトラゾリ
ル（結合点はテトラゾール環の炭素原子で、窒素原子の
一つは上記Ｍa で一置換されている）、 -SO3Mb （Ｍb
は水素またはアルカリ金属）からなる群より選ばれる一
員であり；ｄ）ヒドロキシ基（-OH)；ｅ）カルボニルオ
キシ基〔-O(C=O)Rs 〕、ただしＲS は所望により上記Ｒ
q で一置換されているC1−C4アルキル又はフェニルであ
り；
【０００６】ｆ）カルバモイルオキシ基〔-O(C=O)N
(Ry )Rz 〕、ただしＲy とＲz は独立にＨ、C1−C4アル
キル（所望によりＲq により一置換されている）、また
は一緒になり３−員〜５−員アルキリデンで環（所望に
より上記Ｒq で置換されている）を形成し、または-O-
、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、または -NRe - が介在し
た２−員〜４−員アルキリデン基で環（所望により上記
Ｒq で一置換されている）を形成し、Ｒe はＨ、C1−C4
アルキル、Ｒq で一置換されたC1−C4アルキルであり；
ｇ）硫黄基〔 -S(O)n -Rs 〕、ただしｎ＝０〜２：Ｒs
は上記で定義した通りであり；
(Ry )Rz 〕、ただしＲy とＲz は独立にＨ、C1−C4アル
キル（所望によりＲq により一置換されている）、また
は一緒になり３−員〜５−員アルキリデンで環（所望に
より上記Ｒq で置換されている）を形成し、または-O-
、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、または -NRe - が介在し
た２−員〜４−員アルキリデン基で環（所望により上記
Ｒq で一置換されている）を形成し、Ｒe はＨ、C1−C4
アルキル、Ｒq で一置換されたC1−C4アルキルであり；
ｇ）硫黄基〔 -S(O)n -Rs 〕、ただしｎ＝０〜２：Ｒs
は上記で定義した通りであり；
【０００７】ｈ）スルファモイル基〔 -SO2N(Ry )
Rz 〕、ただしＲy とＲz は上記で定義した通りてあ
り；ｉ）アジド（-N3)；ｊ）ホルムアミド基〔-N(Rt )
(C=O)H 〕、ただしＲt はＨ、またはC1−C4アルキル、
または所望によりＲq により一置換されているC1−C4ア
ルキル；ｋ）（C1−C4アルキル）カルボニルアミノ基
〔-N(Rt )(C=O)C1−C4アルキル〕、ただしＲt は上記で
定義した通りであり、アルキル基は所望によりＲq によ
り一置換されており；ｌ）（C1−C4アルコキシ）カルボ
ニルアミノ基〔-N(Rt )(C=O)CO1-C4アルキル〕、ただし
Ｒt は上記で定義した通りであり、アルキル基は所望に
よりＲq により一置換されており；ｍ）ウレイド基〔-N
(Rt )(C=O)N(R y )Rz 〕、ただしＲt 、Ｒy 、Ｒz は上
記で定義した通りであり；ｎ）スルホンアミド基〔-N(R
t )SO2R s 〕、ただしＲs とＲt は上記で定義した通り
であり；
Rz 〕、ただしＲy とＲz は上記で定義した通りてあ
り；ｉ）アジド（-N3)；ｊ）ホルムアミド基〔-N(Rt )
(C=O)H 〕、ただしＲt はＨ、またはC1−C4アルキル、
または所望によりＲq により一置換されているC1−C4ア
ルキル；ｋ）（C1−C4アルキル）カルボニルアミノ基
〔-N(Rt )(C=O)C1−C4アルキル〕、ただしＲt は上記で
定義した通りであり、アルキル基は所望によりＲq によ
り一置換されており；ｌ）（C1−C4アルコキシ）カルボ
ニルアミノ基〔-N(Rt )(C=O)CO1-C4アルキル〕、ただし
Ｒt は上記で定義した通りであり、アルキル基は所望に
よりＲq により一置換されており；ｍ）ウレイド基〔-N
(Rt )(C=O)N(R y )Rz 〕、ただしＲt 、Ｒy 、Ｒz は上
記で定義した通りであり；ｎ）スルホンアミド基〔-N(R
t )SO2R s 〕、ただしＲs とＲt は上記で定義した通り
であり；
【０００８】ｏ）シアノ基（-CN ）；ｐ）ホルミルまた
はアセタール化ホルミル基〔-(C=O)H または-CH(OC
H3)2；ｑ）カルボニルがアセタール化されている（C1−
C4アルキル）カルボニル〔-C(OCH3)2C1-C4アルキル〕、
ただしアルキルは所望によりＲq により一置換されてお
り；ｒ）カルボニル基〔 -(C=O)Rs 〕、ただしＲs は上
記で定義した通りであり；ｓ）酸素または炭素原子が所
望によりC1−C4アルキル基で置換されているヒドロキシ
イミノメチル基〔 -(C=NORz )Ry 〕、ただしＲy とＲz
は上記で定義した通りであるが、一緒に結合して環を形
成できない；
はアセタール化ホルミル基〔-(C=O)H または-CH(OC
H3)2；ｑ）カルボニルがアセタール化されている（C1−
C4アルキル）カルボニル〔-C(OCH3)2C1-C4アルキル〕、
ただしアルキルは所望によりＲq により一置換されてお
り；ｒ）カルボニル基〔 -(C=O)Rs 〕、ただしＲs は上
記で定義した通りであり；ｓ）酸素または炭素原子が所
望によりC1−C4アルキル基で置換されているヒドロキシ
イミノメチル基〔 -(C=NORz )Ry 〕、ただしＲy とＲz
は上記で定義した通りであるが、一緒に結合して環を形
成できない；
【０００９】ｔ）（C1−C4アルコキシ）カルボニル基
〔-(C=O)OC1-C4アルキル〕、ただしアルキルは所望によ
りＲq により一置換されており；ｕ）カルバモイル基
〔 -(C=O)N(Ry )Rz 〕、ただしＲy 、Ｒz は上記で定義
した通りであり；ｖ）窒素原子がさらにC1−C4アルキル
で置換されていることができるＮ−ヒドロキシカルバモ
イルまたは N(C1-C4アルコキシ）カルバモイル基〔-(C=
O)N(ORy)R z〕、ただしＲy 、Ｒz は上記で定義した通
りであるが、一緒に結合して環を形成できない；
〔-(C=O)OC1-C4アルキル〕、ただしアルキルは所望によ
りＲq により一置換されており；ｕ）カルバモイル基
〔 -(C=O)N(Ry )Rz 〕、ただしＲy 、Ｒz は上記で定義
した通りであり；ｖ）窒素原子がさらにC1−C4アルキル
で置換されていることができるＮ−ヒドロキシカルバモ
イルまたは N(C1-C4アルコキシ）カルバモイル基〔-(C=
O)N(ORy)R z〕、ただしＲy 、Ｒz は上記で定義した通
りであるが、一緒に結合して環を形成できない；
【００１０】ｗ）チオカルバモイル基〔 -(C=S)N(Ry )R
z〕、ただしＲy 、Ｒz は上記で定義した通りであり；
ｘ）カルボキシル基（ -COOMb ）、ただしＭb は上記で
定義した通りであり；ｙ）チオシアナト基（-SCN）；
ｚ）トリフルオロメチルチオ基（-SCF3 ）；ａａ）テト
ラゾリル、ただし結合点はテトラゾール環の炭素原子で
あり、窒素原子の一つは水素、アルカリ金属、または所
望によりＲq で置換されているC1−C4アルキルにより一
置換されており；
z〕、ただしＲy 、Ｒz は上記で定義した通りであり；
ｘ）カルボキシル基（ -COOMb ）、ただしＭb は上記で
定義した通りであり；ｙ）チオシアナト基（-SCN）；
ｚ）トリフルオロメチルチオ基（-SCF3 ）；ａａ）テト
ラゾリル、ただし結合点はテトラゾール環の炭素原子で
あり、窒素原子の一つは水素、アルカリ金属、または所
望によりＲq で置換されているC1−C4アルキルにより一
置換されており；
【００１１】ａｂ）ホスホノ[P=O(OM b )2] 、アルキル
ホスホノ｛P=O(OMb )-[0(C1-C4アルキル)]｝、アルキル
ホスフィニル[P=O(OM b )-(C1-C4アルキル)]、ホスホル
アミド[P=O(OM b )N(Ry )Rz および P=O(OM b )NHRx ]
、スルフィノ (SO2Mb ) 、スルホ(SO3M b ) 、構造 CO
NM b SO2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2NM b CON(R y)R
z 、SO2NM b CNから選ばれるアシルスルホンアミドから
なる群から選ばれる陰イオン官能基、Ｒx はフェニルま
たはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは５または
６環原子をもつ単環式芳香族炭化水素基で、炭素原子が
結合点であり、炭素原子の一つは窒素電子により置き換
えられており、もう一つの炭素原子は所望によりＯまた
はＳから選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、さら
に１〜２個の炭素原子は所望により窒素ヘテロ原子によ
り置きかえられ、そして上記フェニルおよびヘテロアリ
ールは所望によりＲq により一置換され、Ｍb 、Ｒy 、
Ｒz は上記で定義した通りでああり；
ホスホノ｛P=O(OMb )-[0(C1-C4アルキル)]｝、アルキル
ホスフィニル[P=O(OM b )-(C1-C4アルキル)]、ホスホル
アミド[P=O(OM b )N(Ry )Rz および P=O(OM b )NHRx ]
、スルフィノ (SO2Mb ) 、スルホ(SO3M b ) 、構造 CO
NM b SO2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2NM b CON(R y)R
z 、SO2NM b CNから選ばれるアシルスルホンアミドから
なる群から選ばれる陰イオン官能基、Ｒx はフェニルま
たはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは５または
６環原子をもつ単環式芳香族炭化水素基で、炭素原子が
結合点であり、炭素原子の一つは窒素電子により置き換
えられており、もう一つの炭素原子は所望によりＯまた
はＳから選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、さら
に１〜２個の炭素原子は所望により窒素ヘテロ原子によ
り置きかえられ、そして上記フェニルおよびヘテロアリ
ールは所望によりＲq により一置換され、Ｍb 、Ｒy 、
Ｒz は上記で定義した通りでああり；
【００１２】ａｃ）所望により置換基ａ）〜ａｂ）、フ
ェニル（所望によりＲq で置換されている）により一置
換されているC2−C4アルケニル基；ａｄ）所望により置
換基ａ）からａｂ）の一つにより一置換されているC2−
C4アルキニル基；ａｅ）C1−C4アルキル基；ａｆ）置換
基ａ）〜ａｂ）の一つにより一置換されているC1−C4ア
ルキル基；ａｇ）２−オキサゾリジノニル部分、ただし
結合点はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素
原子は所望によりＳ、ＮＲt （Ｒt は上記で定義した通
り）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、オキ
サゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは所望により上記
置換基ａ）〜ａｆ）の一つにより一置換され；Ｒc はC1
−C6アルキル、または上記で定義したＲq であり；Ｒd
はＨ、ＮＨ2 、ＯまたはC1−C4アルキル（アルキル基は
所望によりＲq により一置換され）であり；
ェニル（所望によりＲq で置換されている）により一置
換されているC2−C4アルケニル基；ａｄ）所望により置
換基ａ）からａｂ）の一つにより一置換されているC2−
C4アルキニル基；ａｅ）C1−C4アルキル基；ａｆ）置換
基ａ）〜ａｂ）の一つにより一置換されているC1−C4ア
ルキル基；ａｇ）２−オキサゾリジノニル部分、ただし
結合点はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素
原子は所望によりＳ、ＮＲt （Ｒt は上記で定義した通
り）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、オキ
サゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは所望により上記
置換基ａ）〜ａｆ）の一つにより一置換され；Ｒc はC1
−C6アルキル、または上記で定義したＲq であり；Ｒd
はＨ、ＮＨ2 、ＯまたはC1−C4アルキル（アルキル基は
所望によりＲq により一置換され）であり；
【００１３】Ａは、カルバペネム核へのフェニル環の結
合点に対してパラまたはメタであって、 (CH2)m -Q-(CH
2)n であり、ｍは１〜２、ｎは０〜２、ＱはO(C=O)また
はＮＲg であり、Ｒg はＨまたはC1−C6アルキルであ
り；
合点に対してパラまたはメタであって、 (CH2)m -Q-(CH
2)n であり、ｍは１〜２、ｎは０〜２、ＱはO(C=O)また
はＮＲg であり、Ｒg はＨまたはC1−C6アルキルであ
り；
【化１３】 は４〜７環原子をもつ脂肪族環式炭化水素基であり、炭
素原子の一つは窒素原子により置き代えられ、上記基の
結合は環内の炭素原子を介しており、一つの炭素原子は
所望によりＯ、Ｓから選ばれるヘテロ原子により置き代
えられることができ、さらに１〜２個の炭素原子は所望
により窒素原子により置き代えられ、一つまたは二つの
炭素環原子上の２個の水素はカルボニル部分を形成する
ように酸素原子により置換でき、２個の隣接炭素上の２
個の水素原子は縮合フェニル環を形成するように不飽和
炭化水素基により置換され；
素原子の一つは窒素原子により置き代えられ、上記基の
結合は環内の炭素原子を介しており、一つの炭素原子は
所望によりＯ、Ｓから選ばれるヘテロ原子により置き代
えられることができ、さらに１〜２個の炭素原子は所望
により窒素原子により置き代えられ、一つまたは二つの
炭素環原子上の２個の水素はカルボニル部分を形成する
ように酸素原子により置換でき、２個の隣接炭素上の２
個の水素原子は縮合フェニル環を形成するように不飽和
炭化水素基により置換され；
【００１４】Ｙはｉ） COOH または薬学上許容されるそ
のエステル；ii） COOM （Ｍはアルカリ金属、または他
の製薬上許容される塩）；iii) COOY1（Ｙ1 は容易に除
去できるカルボキシ保護基、 COOY1は薬学上許容される
エステルではない）から選ばれる。また本発明は次の一
般式の中間物も提供する。
のエステル；ii） COOM （Ｍはアルカリ金属、または他
の製薬上許容される塩）；iii) COOY1（Ｙ1 は容易に除
去できるカルボキシ保護基、 COOY1は薬学上許容される
エステルではない）から選ばれる。また本発明は次の一
般式の中間物も提供する。
【化１４】 式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり；Ｐ′は容易に除去で
きるヒドロキシル保護基であり；Ｙは -COOY′であり、
Ｙ′は容易に除去できるカルボキシ保護基であり、ただ
し -COOY′は製薬上許容されるエステルではなく；Ａ、
Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｒd は上記で定義した通りであり、
ただしＲq はさらにＯＰ′（Ｐ′は上記で定義した通り
である）を含み、Ｒa とＲb はさらに保護ヒドロキシ
（ＯＰ′）であることができる。
きるヒドロキシル保護基であり；Ｙは -COOY′であり、
Ｙ′は容易に除去できるカルボキシ保護基であり、ただ
し -COOY′は製薬上許容されるエステルではなく；Ａ、
Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｒd は上記で定義した通りであり、
ただしＲq はさらにＯＰ′（Ｐ′は上記で定義した通り
である）を含み、Ｒa とＲb はさらに保護ヒドロキシ
（ＯＰ′）であることができる。
【００１５】この発明においては、次の一般式の中間物
を利用する。
を利用する。
【化１５】 式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり；Ｐ′は容易に除去で
きるヒドロキシ保護基であり；Ｙは -COOY′であり、
Ｙ′は容易に除去できるカルボキシ保護基であるが、 -
COOY′は製薬上許容されるエステルではなく；Ｚはアル
キルスルホナート類、置換アルキルスルホナート類、ア
リールスルホナート、置換アリールスルホナート類、ハ
ライドからなる群から選ばれる。Ｒc 置換基は１〜３個
の置換基を示し、同一かまたは異なることができ、独立
に選ばれる。１個の上記置換基が好ましい。
きるヒドロキシ保護基であり；Ｙは -COOY′であり、
Ｙ′は容易に除去できるカルボキシ保護基であるが、 -
COOY′は製薬上許容されるエステルではなく；Ｚはアル
キルスルホナート類、置換アルキルスルホナート類、ア
リールスルホナート、置換アリールスルホナート類、ハ
ライドからなる群から選ばれる。Ｒc 置換基は１〜３個
の置換基を示し、同一かまたは異なることができ、独立
に選ばれる。１個の上記置換基が好ましい。
【００１６】脂肪族環式炭化水素基が窒素原子により置
き代えられた２個の炭素環原子をもつときは、各窒素原
子はＲd 基により置換されることを意味する。上記定義
に関し、「アルキル」は直鎖または枝分れ鎖脂肪族炭化
水素基を意味する。「ヘテロ原子」の用語は、独立に選
ばれるＮ、Ｓ、またはＯを意味する。「Ｙ」の定義にお
いて、「製薬上許容されるエステルまたは塩」の用語
は、製薬化学者に明らかなこの発明の化合物の塩および
エステル形を指す、すなわち無毒性で、上記化合物の薬
物動態学的性質、その美味性、吸収、分配、代謝、排出
に好ましい影響を与える上記塩およびエステル形を指
す。選択においても重要である一層実際的な他の因子
は、原料の価格、生成するバルク医薬の結晶化の容易
性、収率、安定性、吸湿性、流動性である。この発明の
化合物はカルボン酸塩であることができるから、塩はベ
ンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、メグルミン、プロカインのような陽イオンである
ことができる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、
マグネシウム、亜鉛のような金属陽イオンと可能な選択
である。アルカリ金属陽イオン、ナトリウムおよびカリ
ウムは特に定義されている。生理学的条件下ではそのカ
ルボキシル基は陰イオンであることができ、その電荷は
ヘテロアリーリウム基の陽電荷に対し内部的に釣合うで
あろうから、この発明の化合物は内部塩または双生イオ
ンであることができることにも留意すべきである。そう
でないときは、対イオンを存在させる必要があることが
わかる。この対イオンは適当な製薬的陰イオン、たとえ
ば塩化物イオン、リン酸イオン、酒石酸イオンの群から
選ばれる。
き代えられた２個の炭素環原子をもつときは、各窒素原
子はＲd 基により置換されることを意味する。上記定義
に関し、「アルキル」は直鎖または枝分れ鎖脂肪族炭化
水素基を意味する。「ヘテロ原子」の用語は、独立に選
ばれるＮ、Ｓ、またはＯを意味する。「Ｙ」の定義にお
いて、「製薬上許容されるエステルまたは塩」の用語
は、製薬化学者に明らかなこの発明の化合物の塩および
エステル形を指す、すなわち無毒性で、上記化合物の薬
物動態学的性質、その美味性、吸収、分配、代謝、排出
に好ましい影響を与える上記塩およびエステル形を指
す。選択においても重要である一層実際的な他の因子
は、原料の価格、生成するバルク医薬の結晶化の容易
性、収率、安定性、吸湿性、流動性である。この発明の
化合物はカルボン酸塩であることができるから、塩はベ
ンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、メグルミン、プロカインのような陽イオンである
ことができる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、
マグネシウム、亜鉛のような金属陽イオンと可能な選択
である。アルカリ金属陽イオン、ナトリウムおよびカリ
ウムは特に定義されている。生理学的条件下ではそのカ
ルボキシル基は陰イオンであることができ、その電荷は
ヘテロアリーリウム基の陽電荷に対し内部的に釣合うで
あろうから、この発明の化合物は内部塩または双生イオ
ンであることができることにも留意すべきである。そう
でないときは、対イオンを存在させる必要があることが
わかる。この対イオンは適当な製薬的陰イオン、たとえ
ば塩化物イオン、リン酸イオン、酒石酸イオンの群から
選ばれる。
【００１７】ここで使う「製薬上許容されるエステルで
はない容易に除去できるカルボキシル保護基」はアリ
ル、置換アリル、ベンジル、置換ベンジル、アルキル、
置換アルキル、またはトリオルガノシリルを意味する。
上記置換基は当業者によく知られた置換基をもつ。「ト
リオルガノシリル」の用語は、低級アルキル基またはア
リール基またはその組み合せ（一置換基は低級アルコキ
シであることができる）により三置換されたシリルを意
味する。適当なヒドロキシル保護基Ｐ′はとトリアルキ
ルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアル
キルシリルのようなトリオルガノシリル基、アルコキシ
カルボニル、置換アルコキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、置換アリルオキシカルボニルのよう
なカルボナト基である。好ましい保護基はメトキシ（ｔ
−ブチル）フェニルシリル、（ｔ−ブトキシ）ジフェニ
ルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−
ニトロベンシルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである。
はない容易に除去できるカルボキシル保護基」はアリ
ル、置換アリル、ベンジル、置換ベンジル、アルキル、
置換アルキル、またはトリオルガノシリルを意味する。
上記置換基は当業者によく知られた置換基をもつ。「ト
リオルガノシリル」の用語は、低級アルキル基またはア
リール基またはその組み合せ（一置換基は低級アルコキ
シであることができる）により三置換されたシリルを意
味する。適当なヒドロキシル保護基Ｐ′はとトリアルキ
ルシリル、アリールジアルキルシリル、ジアリールアル
キルシリルのようなトリオルガノシリル基、アルコキシ
カルボニル、置換アルコキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、置換アリルオキシカルボニルのよう
なカルボナト基である。好ましい保護基はメトキシ（ｔ
−ブチル）フェニルシリル、（ｔ−ブトキシ）ジフェニ
ルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−
ニトロベンシルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである。
【００１８】Ｒ1 は（R)-CH3CH(OH)- または（R)-CH3CH
(F)-であり、（R)-CH3CH(OH)が最も好ましい。Ｒ2 は水
素が好ましい。さらに、Ｃ−６の立体配置は（Ｓ）で、
Ｃ−５の立体配置は（Ｒ）が好ましい。
(F)-であり、（R)-CH3CH(OH)が最も好ましい。Ｒ2 は水
素が好ましい。さらに、Ｃ−６の立体配置は（Ｓ）で、
Ｃ−５の立体配置は（Ｒ）が好ましい。
【００１９】代表的Ａ基は -CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2
CH2OC(O)- 、-CH2OC(O)-、-CH2OC(O)CH2- である。-CH2
OC(O)-または -CH2NH-が好ましい。Ａスペーサーを定義
する化学式は、正規の左から右への方式で読むべきであ
り、他の方向で読んではならない。そこで、（CH2)m -Q
-(CH2)n は（CH2)n -Q-(CH2)m と同等ではなく、後者の
ように読んではならない。
CH2OC(O)- 、-CH2OC(O)-、-CH2OC(O)CH2- である。-CH2
OC(O)-または -CH2NH-が好ましい。Ａスペーサーを定義
する化学式は、正規の左から右への方式で読むべきであ
り、他の方向で読んではならない。そこで、（CH2)m -Q
-(CH2)n は（CH2)n -Q-(CH2)m と同等ではなく、後者の
ように読んではならない。
【００２０】代表的Ｒc 基は -CH3 、-COOH 、-CH2C
H3 、-(CH2)3CH3、-OCH3 、-SCH3 、
H3 、-(CH2)3CH3、-OCH3 、-SCH3 、
【化１６】 -NHCH2COOH、-CH2OH、-OH 、-CH2COOH、-CH2CH2COOH 、
-CH2CONH2 、-CH2CH2S+(CH3)2、-CH2CH2SO3H 、
-CH2CONH2 、-CH2CH2S+(CH3)2、-CH2CH2SO3H 、
【化１７】 -CONH2、-SO2NH2 、-SO3H 、-NH2、-N(CH3)2、-CON(C
H3)2、-NHCH3、-CH2NH2 、-CN 、-CH2CN、-CH2SCH3、-C
H2SO3 、-CH2SOCH3 、-CH2SO2CH3、-SO2CH3 、-SOCH3、
-CH2OCH3、-CH2PO(OH)(OCH3)、-CF3、-CH2OC(O)NH2、-C
H2SO2NH2、-SCH2CH2CN、Br、Cl、F 、-SCF3 、-CH2SC
F3、-SCH2CF3である。脂肪族環式炭化水素基を便宜上次
式で表わしてきた。
H3)2、-NHCH3、-CH2NH2 、-CN 、-CH2CN、-CH2SCH3、-C
H2SO3 、-CH2SOCH3 、-CH2SO2CH3、-SO2CH3 、-SOCH3、
-CH2OCH3、-CH2PO(OH)(OCH3)、-CF3、-CH2OC(O)NH2、-C
H2SO2NH2、-SCH2CH2CN、Br、Cl、F 、-SCF3 、-CH2SC
F3、-SCH2CF3である。脂肪族環式炭化水素基を便宜上次
式で表わしてきた。
【化１８】 脂肪族環式炭化水素基の有用な例を次に示す：
【化１９】 上記基の化合物の残りへの結合は、環の炭素原子のどれ
によっても行なうことができるが、ヘテロ原子（すなわ
ちＮ、Ｓ、またはＯ）を介するものではないことが意味
されている。また、その結合がキラル中心をつくり出す
とき、（Ｒ）および（Ｓ）立体配置が含まれることも意
味する。
によっても行なうことができるが、ヘテロ原子（すなわ
ちＮ、Ｓ、またはＯ）を介するものではないことが意味
されている。また、その結合がキラル中心をつくり出す
とき、（Ｒ）および（Ｓ）立体配置が含まれることも意
味する。
【００２１】上記の好ましい置換基の全てに関し、次の
化合物がこの発明の好ましい具体例である。
化合物がこの発明の好ましい具体例である。
【化２０】
【化２１】
【００２２】Ｍは水素、負電荷−、または製薬上許容さ
れる塩またはエステルである。Ｒ＝Ｈがふつうは好まし
いか、Ｒ＝ＣＨ3 が改良された化学安定性、水溶解度、
または薬物動態学的挙動を与えることができる。置換基
Ｒ＝ＣＨ3 はどちらの立体配置、すなわちαまたはβ−
立体異性体であることもできる。ここで例示した化合物
の大部分では、Ｒ置換基は水素である。これは上記化合
物が一層容易に合成されるだけでなく、上記化合物のす
ぐれた抗菌活性にもとづきＲ＝Ｈが好ましいためであ
る。
れる塩またはエステルである。Ｒ＝Ｈがふつうは好まし
いか、Ｒ＝ＣＨ3 が改良された化学安定性、水溶解度、
または薬物動態学的挙動を与えることができる。置換基
Ｒ＝ＣＨ3 はどちらの立体配置、すなわちαまたはβ−
立体異性体であることもできる。ここで例示した化合物
の大部分では、Ｒ置換基は水素である。これは上記化合
物が一層容易に合成されるだけでなく、上記化合物のす
ぐれた抗菌活性にもとづきＲ＝Ｈが好ましいためであ
る。
【００２３】この発明のカルバペネム化合物は、動物お
よびヒトのバクテリア感染の治療において、それ自身及
び製薬的に許容されるその塩およびエステル形で有用で
ある。便利には、活性成分と製薬上許容される担体と組
合せて、製薬組成物をつくる。そこで、この発明はこの
発明の新規カルバペネム化合物を活性成分として利用す
る製薬組成物およびバクテリア感染の治療法にも関する
ものである。上記の製薬上許容される塩は無毒性酸付加
塩を含む。一般式（Ｉ）の化合物が塩基性官能基をもつ
場合には、これらを無機酸または有機酸から誘導される
塩形で使用できる。上記塩は次のものを含む：酢酸塩、
アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ラク酸塩、
クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸
塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン
酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピ
オン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラー
ト、ウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基をメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、クロリド、ブロミド、
ヨージトのような低級ハロゲン化アルキル、ジメチル、
ジエチル、ジブチル、ジアミルスルファートのような硫
酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチル、ステア
リルのクロリドのブロミド、ヨージドのような長鎖ハラ
イド、ベンジル、フェネチルブロミドのようなアラルキ
ルハライドなどのような試薬で四級化できる。それによ
り、水または油溶解性または分散性生成物を得る。
よびヒトのバクテリア感染の治療において、それ自身及
び製薬的に許容されるその塩およびエステル形で有用で
ある。便利には、活性成分と製薬上許容される担体と組
合せて、製薬組成物をつくる。そこで、この発明はこの
発明の新規カルバペネム化合物を活性成分として利用す
る製薬組成物およびバクテリア感染の治療法にも関する
ものである。上記の製薬上許容される塩は無毒性酸付加
塩を含む。一般式（Ｉ）の化合物が塩基性官能基をもつ
場合には、これらを無機酸または有機酸から誘導される
塩形で使用できる。上記塩は次のものを含む：酢酸塩、
アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ラク酸塩、
クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸
塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン
酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピ
オン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラー
ト、ウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基をメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、クロリド、ブロミド、
ヨージトのような低級ハロゲン化アルキル、ジメチル、
ジエチル、ジブチル、ジアミルスルファートのような硫
酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチル、ステア
リルのクロリドのブロミド、ヨージドのような長鎖ハラ
イド、ベンジル、フェネチルブロミドのようなアラルキ
ルハライドなどのような試薬で四級化できる。それによ
り、水または油溶解性または分散性生成物を得る。
【００２４】この発明の新規カルバペネム化合物の製薬
上許容されるエステルは、医化学者には容易に明らかな
もので、たとえば米国特許第4,309,438 号、９欄、６１
行〜１２欄５１行（ここで、これを引用することにより
その内容をここに組み込れたものとする）に詳しく記載
のものを含む。生理条件下で加水分解する、たとえはピ
バロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニル、メトキシメチル、および米国特許第4,
479,947 号に詳しく記載のものが、上記製薬上許容され
るエステルに含まれる。
上許容されるエステルは、医化学者には容易に明らかな
もので、たとえば米国特許第4,309,438 号、９欄、６１
行〜１２欄５１行（ここで、これを引用することにより
その内容をここに組み込れたものとする）に詳しく記載
のものを含む。生理条件下で加水分解する、たとえはピ
バロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニル、メトキシメチル、および米国特許第4,
479,947 号に詳しく記載のものが、上記製薬上許容され
るエステルに含まれる。
【００２５】この発明の化合物は、種々のグラム陽性お
よびグラム陰性バクテリアに対し活性な価値ある抗菌物
質であり、したがってヒトおよび獣医薬に利用される。
この発明の抗菌物質に敏感な代表的病原体は、次の Sta
phylococcus, Enterococcus,Escherichia coli, Klebsi
ella, Enterobacter, Bacillus, Salmonella, Pseudomo
nas, Serratia, Proteus, Bacteriumの種々の種または
株を含む。この発明の抗菌物質は、医薬としての利用に
限定されず、工業のすべての方式で、たとえば動物飼料
への添加剤、食品の保存、消毒剤、バクテリアの成長の
制御が望まれる他の工業系において使用できる。たとえ
ば、医科および歯科装置上の有害バクテリアの成長を破
壊または抑制するためには、またたとえば有害バクテリ
アの成長を阻害するために水基剤ペイントおよび製紙工
場の白水における殺菌剤としては、溶液に対し０．１〜
１００ppm の濃度の水性組成物で使用できる。
よびグラム陰性バクテリアに対し活性な価値ある抗菌物
質であり、したがってヒトおよび獣医薬に利用される。
この発明の抗菌物質に敏感な代表的病原体は、次の Sta
phylococcus, Enterococcus,Escherichia coli, Klebsi
ella, Enterobacter, Bacillus, Salmonella, Pseudomo
nas, Serratia, Proteus, Bacteriumの種々の種または
株を含む。この発明の抗菌物質は、医薬としての利用に
限定されず、工業のすべての方式で、たとえば動物飼料
への添加剤、食品の保存、消毒剤、バクテリアの成長の
制御が望まれる他の工業系において使用できる。たとえ
ば、医科および歯科装置上の有害バクテリアの成長を破
壊または抑制するためには、またたとえば有害バクテリ
アの成長を阻害するために水基剤ペイントおよび製紙工
場の白水における殺菌剤としては、溶液に対し０．１〜
１００ppm の濃度の水性組成物で使用できる。
【００２６】この発明の化合物を種々の製薬製剤で使用
できる。これらはカプセル、粉末形、液体溶液、懸濁液
で使用できる。これらは種々の方法で投与でき、特に興
味あるものは局所的または注射（静脈内または筋肉内）
による非経口的投与を含む。
できる。これらはカプセル、粉末形、液体溶液、懸濁液
で使用できる。これらは種々の方法で投与でき、特に興
味あるものは局所的または注射（静脈内または筋肉内）
による非経口的投与を含む。
【００２７】好ましい投与経路である注射陽組成物は、
アンプルの単位投薬形、または多投薬コンテナで製造で
きる。この組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液、または乳濁液のような形をとることができ、
処方剤を含むことができる。一方、活性成分は投与のと
き、無菌水のような適当なビヒクルで再構成するための
粉末形であることができる。局所用は軟膏、クリーム、
ローション、ペイント、または粉末のような疎水性また
は親水性ベースで処方できる。
アンプルの単位投薬形、または多投薬コンテナで製造で
きる。この組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液、または乳濁液のような形をとることができ、
処方剤を含むことができる。一方、活性成分は投与のと
き、無菌水のような適当なビヒクルで再構成するための
粉末形であることができる。局所用は軟膏、クリーム、
ローション、ペイント、または粉末のような疎水性また
は親水性ベースで処方できる。
【００２８】投薬量は、大部分治療される患者の状態と
大きさ、および投与経路と頻度に依存し、注射による非
経口経路が一般的感染には好ましい。しかし、上記事項
は抗菌技術でよく知られた治療原理に従い、医師の裁量
に委ねられる。一般に、毎日の投薬量は１日当り１回ま
たはそれ以上の治療において、患者の体重１kg当り活性
成分約５〜６００mgからなる。成人に対する好ましい１
日の投薬量は、体重１kg当り活性成分約１０〜２４０mg
である。感染の性質および治療される個人の特定の個性
とは別に、正確な投薬量に影響する別の因子は、この発
明の選んだ化学種の分子量である。
大きさ、および投与経路と頻度に依存し、注射による非
経口経路が一般的感染には好ましい。しかし、上記事項
は抗菌技術でよく知られた治療原理に従い、医師の裁量
に委ねられる。一般に、毎日の投薬量は１日当り１回ま
たはそれ以上の治療において、患者の体重１kg当り活性
成分約５〜６００mgからなる。成人に対する好ましい１
日の投薬量は、体重１kg当り活性成分約１０〜２４０mg
である。感染の性質および治療される個人の特定の個性
とは別に、正確な投薬量に影響する別の因子は、この発
明の選んだ化学種の分子量である。
【００２９】液体または固体における単位投薬量当りの
ヒト投与用組成物は、活性物質０．１〜９９％を含むこ
とができ、好ましい範囲は約１０〜６０％である。この
組成物は一般に活性成分約１５〜１５００mgを含み、し
かし一般に約２５０〜１０００mgの投薬量を使うのが好
ましい。非経口投与では、単位投薬量はふつう無菌水溶
液中の純粋な化合物（Ｉ）、または溶液用に意図してい
る可溶性粉末形の純粋化合物（Ｉ）である。
ヒト投与用組成物は、活性物質０．１〜９９％を含むこ
とができ、好ましい範囲は約１０〜６０％である。この
組成物は一般に活性成分約１５〜１５００mgを含み、し
かし一般に約２５０〜１０００mgの投薬量を使うのが好
ましい。非経口投与では、単位投薬量はふつう無菌水溶
液中の純粋な化合物（Ｉ）、または溶液用に意図してい
る可溶性粉末形の純粋化合物（Ｉ）である。
【００３０】式（Ｉ）の抗菌化合物の好ましい投与法
は、静脈内注入、静脈内巨丸、または筋肉内注射による
非経口的投与である。成人では、体重１kg当り式（Ｉ）
の抗菌化合物５〜５０mgを１日２、３、または４回与え
るのが好ましい。好ましい投薬量は、式（Ｉ）の抗菌物
質２５０〜１０００mgを、１日当り２回（b.i.d)、３回
（t.i.d)、または４回（q.i.d)にわけ与える。さらに詳
しくは、おだやかな感染、特に尿路感染に対しては、２
５０mgの投薬量を１日３回または４回に分け与えること
が推奨される。高感受性のグラム陽性およびグラム陰性
細菌に対する中程度感染に対しては、５００mgの投薬量
を１日３回または４回に分け与えることが推奨される。
重度な生命をおびやかす感染に対しては、抗生物質に対
する感度の上限で１０００mgの投薬量を１日３回または
４回に分け与えることが推奨される。子供に対しては、
５〜２５mg／体重kgの投薬量を１日２、３、または４回
が好ましく、１０mg／kgの投薬量を３回または４回がふ
つう推奨される。
は、静脈内注入、静脈内巨丸、または筋肉内注射による
非経口的投与である。成人では、体重１kg当り式（Ｉ）
の抗菌化合物５〜５０mgを１日２、３、または４回与え
るのが好ましい。好ましい投薬量は、式（Ｉ）の抗菌物
質２５０〜１０００mgを、１日当り２回（b.i.d)、３回
（t.i.d)、または４回（q.i.d)にわけ与える。さらに詳
しくは、おだやかな感染、特に尿路感染に対しては、２
５０mgの投薬量を１日３回または４回に分け与えること
が推奨される。高感受性のグラム陽性およびグラム陰性
細菌に対する中程度感染に対しては、５００mgの投薬量
を１日３回または４回に分け与えることが推奨される。
重度な生命をおびやかす感染に対しては、抗生物質に対
する感度の上限で１０００mgの投薬量を１日３回または
４回に分け与えることが推奨される。子供に対しては、
５〜２５mg／体重kgの投薬量を１日２、３、または４回
が好ましく、１０mg／kgの投薬量を３回または４回がふ
つう推奨される。
【００３１】式（Ｉ）の抗菌化合物はカルバペネムまた
は１−カルバデチアペネム類として知られる広いクラス
のものである。天然産カルバペネムはデヒドロペプチダ
ーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵素の攻撃に敏感であ
る。この攻撃または分解によってカルバペネム抗菌物質
の効力は減少されうる。他方、この発明の化合物は上記
攻撃を一層受けにくく、そこでＤＨＰ阻害剤の使用を必
要としない。しかし、上記の使用は任意であり、この発
明の一部分であることが意図されている。ＤＨＰ阻害剤
およびカルバペネム抗菌物質と共にそれを使うことは従
来の当該技術で明らかにされている。〔ヨーロッパ特許
出願第79102616.4号（１９７９年７月２４日出願）（特
許番号0010573 ）；第79102615.6号（１９７９年７月２
４日出願）（特許第0007614 号）；第82107174.3号（１
９８２年８月９日出願）（公開番号0072014 ）参照〕。
は１−カルバデチアペネム類として知られる広いクラス
のものである。天然産カルバペネムはデヒドロペプチダ
ーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵素の攻撃に敏感であ
る。この攻撃または分解によってカルバペネム抗菌物質
の効力は減少されうる。他方、この発明の化合物は上記
攻撃を一層受けにくく、そこでＤＨＰ阻害剤の使用を必
要としない。しかし、上記の使用は任意であり、この発
明の一部分であることが意図されている。ＤＨＰ阻害剤
およびカルバペネム抗菌物質と共にそれを使うことは従
来の当該技術で明らかにされている。〔ヨーロッパ特許
出願第79102616.4号（１９７９年７月２４日出願）（特
許番号0010573 ）；第79102615.6号（１９７９年７月２
４日出願）（特許第0007614 号）；第82107174.3号（１
９８２年８月９日出願）（公開番号0072014 ）参照〕。
【００３２】上記特許および公開出願に記載のように、
ＤＨＰ阻害剤が望ましいか必要なときは、この発明の化
合物を適当なＤＨＰ阻害剤と組み合せて一緒に使用でき
る。そこで、上記ヨーロッパ特許出願が１）このカルバ
ペネムのＤＨＰ感受性を決める操作を規定し、２）適当
な阻害剤、組合せ組成物、治療法を開示している範囲ま
で、上記出願をここで引用することによりその内容をこ
こに組み入れる。組合せ組成物における式（Ｉ）の化合
物対ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は約１：１である。
好ましいＤＨＰ阻害剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カ
ルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸またはその
有用な塩である。
ＤＨＰ阻害剤が望ましいか必要なときは、この発明の化
合物を適当なＤＨＰ阻害剤と組み合せて一緒に使用でき
る。そこで、上記ヨーロッパ特許出願が１）このカルバ
ペネムのＤＨＰ感受性を決める操作を規定し、２）適当
な阻害剤、組合せ組成物、治療法を開示している範囲ま
で、上記出願をここで引用することによりその内容をこ
こに組み入れる。組合せ組成物における式（Ｉ）の化合
物対ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は約１：１である。
好ましいＤＨＰ阻害剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カ
ルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸またはその
有用な塩である。
【００３３】これらの組合せ組成物およびその使用はこ
の発明の実施態様である。この発明のカルバペネム化合
物は、当該技術でよく知られた操作により製造できる。
スキーム１はこの発明の化合物（ＱがＮＲg である）の
合成に使う一般操作を示すのに特に有用である。置換基
Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc は上記で定義した通
りである。置換基Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、または
Ｒc がスキームで示した反応と相容れない官能基部分を
含むときは、そのような部分を当該技術で既知の方法に
より保護または封鎖できることが理解されよう。所定の
反応を遂行後、封鎖／保護基を当該技術で既知の方法に
より除去する。
の発明の実施態様である。この発明のカルバペネム化合
物は、当該技術でよく知られた操作により製造できる。
スキーム１はこの発明の化合物（ＱがＮＲg である）の
合成に使う一般操作を示すのに特に有用である。置換基
Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc は上記で定義した通
りである。置換基Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、または
Ｒc がスキームで示した反応と相容れない官能基部分を
含むときは、そのような部分を当該技術で既知の方法に
より保護または封鎖できることが理解されよう。所定の
反応を遂行後、封鎖／保護基を当該技術で既知の方法に
より除去する。
【００３４】スペーサー部分Ａ（スキーム１ではＡは -
CH2M(Rg )-である）の結合は、スキーム１および２では
カルバペネム核に対しｐ−位置である。この位置は式に
おいて単に便宜上選ばれたもので、Ａはまたカルバペネ
ム核に対しｍ−位に結合できることも理解されよう。そ
のような類似体の製法は同じであるが、スキーム１の工
程ｆで適当なフェニルグリニャール試薬を使う。スキー
ム１
CH2M(Rg )-である）の結合は、スキーム１および２では
カルバペネム核に対しｐ−位置である。この位置は式に
おいて単に便宜上選ばれたもので、Ａはまたカルバペネ
ム核に対しｍ−位に結合できることも理解されよう。そ
のような類似体の製法は同じであるが、スキーム１の工
程ｆで適当なフェニルグリニャール試薬を使う。スキー
ム１
【化２２】 スキーム１（続き）
【化２３】 スキーム１（続き）
【化２４】 スキーム１（続き）
【化２５】
【００３５】２−フェニルカルバペネム中間物Ｉの製造
工程は当該技術でよく知られており、米国特許第4,260,
627 号、第4,543,257 号に十分詳細に説明されている。
一般に次の一般式
工程は当該技術でよく知られており、米国特許第4,260,
627 号、第4,543,257 号に十分詳細に説明されている。
一般に次の一般式
【化２６】 で示される脂肪族複素環アミノアルキル残基の付加は上
記スキームで示されるとおりである。しかし、上記で定
義したＡにさらに−ＣＨ2 −残基を含むこともこの発明
の実施態様である。そのような類似化合物の製造は上記
スキームにしたがう。
記スキームで示されるとおりである。しかし、上記で定
義したＡにさらに−ＣＨ2 −残基を含むこともこの発明
の実施態様である。そのような類似化合物の製造は上記
スキームにしたがう。
【００３６】式に関連して言えば、カルバペネム中間体
Ｉのヒドロキシル基を、トリエチルアミンの存在でメタ
ンスルホニルクロリドで処理することによりメタンスル
ホナト基に変換できる。適当な溶剤、たとえばジクロロ
メタンを使い、反応を低温で実施する。ついで、メタン
スルホナート中間体II（Ｊ＝−ＯＭs ）を、適当な溶剤
たとえばアセトン中で低温または常温でヨウ化ナトリウ
ムで処理することにより一層反応性のヨウ化物誘導体に
変換できる。一方、ヒドロキシル基を当該技術で既知の
常法によりヨージド基に直接変換できる。たとえば、ヒ
ドロキシル基をジメチルホルムアミドのような適当な溶
剤中で低温または常温でメチルトリフェノキシホスホニ
ウムヨージドで処理すると、直接所望のヨウ化物を与え
る。一方、適当な溶剤たとえばアセトニトリル中低温で
過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銀で処理すること
により、ヨージド基から反応系内でトリフルオロメタン
スルナト基を発生できる。
Ｉのヒドロキシル基を、トリエチルアミンの存在でメタ
ンスルホニルクロリドで処理することによりメタンスル
ホナト基に変換できる。適当な溶剤、たとえばジクロロ
メタンを使い、反応を低温で実施する。ついで、メタン
スルホナート中間体II（Ｊ＝−ＯＭs ）を、適当な溶剤
たとえばアセトン中で低温または常温でヨウ化ナトリウ
ムで処理することにより一層反応性のヨウ化物誘導体に
変換できる。一方、ヒドロキシル基を当該技術で既知の
常法によりヨージド基に直接変換できる。たとえば、ヒ
ドロキシル基をジメチルホルムアミドのような適当な溶
剤中で低温または常温でメチルトリフェノキシホスホニ
ウムヨージドで処理すると、直接所望のヨウ化物を与え
る。一方、適当な溶剤たとえばアセトニトリル中低温で
過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銀で処理すること
により、ヨージド基から反応系内でトリフルオロメタン
スルナト基を発生できる。
【００３７】上記は適当な活性化基、脱離基；アルキル
スルホナート、置換アルキルスルホナート、アリールス
ルホナート、置換アリールスルホナート、ハライドの代
表である。ふつうのスルホナト活性化基はメタンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、フ
ルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニルオキシである。好ましいハロ活
性化基はブロモ、ヨードである。塩化スルホニルまたは
スルホン酸無水物を使う上記に類似の経路を使い、これ
らのアルキルスルホナト、アリールスルホナト活性化基
を製造できる。所望の活性化が行なわれたら、複素環ア
ルキルアミノ基の導入をついで進めることできる。この
導入には、次の２操作の一つが適当なことがわかってい
る。
スルホナート、置換アルキルスルホナート、アリールス
ルホナート、置換アリールスルホナート、ハライドの代
表である。ふつうのスルホナト活性化基はメタンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、フ
ルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニルオキシである。好ましいハロ活
性化基はブロモ、ヨードである。塩化スルホニルまたは
スルホン酸無水物を使う上記に類似の経路を使い、これ
らのアルキルスルホナト、アリールスルホナト活性化基
を製造できる。所望の活性化が行なわれたら、複素環ア
ルキルアミノ基の導入をついで進めることできる。この
導入には、次の２操作の一つが適当なことがわかってい
る。
【００３８】Ａ法： 活性化基がヨージドであるとき
は、３−（２−ピペリドニル）アミノのような複素環ア
ミノ基の付加は、単にカルバペネム中間体II（Ｊ＝ヨー
ド）を３−アミノ−２−ピペリドンのような相当する複
素環アミンで適当な溶剤たとえばアセトニトリル中でほ
ぼ室温で処理することにより遂行される。
は、３−（２−ピペリドニル）アミノのような複素環ア
ミノ基の付加は、単にカルバペネム中間体II（Ｊ＝ヨー
ド）を３−アミノ−２−ピペリドンのような相当する複
素環アミンで適当な溶剤たとえばアセトニトリル中でほ
ぼ室温で処理することにより遂行される。
【００３９】Ｂ法： 活性化基がトリフルオロメタンス
ルホナト基であるときは、カルバペネム中間体II（Ｊ＝
ヨード）を適当な溶剤たとえばアセトニトリル中低温で
過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銀で処理すること
により、カルバペネム中間体II（Ｊ＝トリフルオロメタ
ンスルホナト）を反応系内で形成する。Ａ法の場合のよ
うに、ついで複素環アミンを同一反応フラスコに加え、
活性化された基の置換が直接起る。
ルホナト基であるときは、カルバペネム中間体II（Ｊ＝
ヨード）を適当な溶剤たとえばアセトニトリル中低温で
過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銀で処理すること
により、カルバペネム中間体II（Ｊ＝トリフルオロメタ
ンスルホナト）を反応系内で形成する。Ａ法の場合のよ
うに、ついで複素環アミンを同一反応フラスコに加え、
活性化された基の置換が直接起る。
【００４０】上記製法では、３−位のカルボキシル基は
最終生成物が得られるまで、カルボキシル保護基により
封鎖されて留まる。そこで、カルバペネム中間体 III
を、McCombie. ら、J. Org. Chem.,４７巻、２５０５
（１９８３年）に記載のように、パラジウム触媒脱エス
テル化によって脱保護する。当該技術でよく知られた通
常の単離／精製方法論によりカルバペネム抗生物質IVを
得る。
最終生成物が得られるまで、カルボキシル保護基により
封鎖されて留まる。そこで、カルバペネム中間体 III
を、McCombie. ら、J. Org. Chem.,４７巻、２５０５
（１９８３年）に記載のように、パラジウム触媒脱エス
テル化によって脱保護する。当該技術でよく知られた通
常の単離／精製方法論によりカルバペネム抗生物質IVを
得る。
【００４１】スキーム２は、２−フェニルカルバペネム
（Ｉ）の別の合成法を示す。この合成は、カルバペネム
トリフラートと適当に置換したアリールスタナンの間の
パラジウム触媒クロスカップリング反応を含む。この方
法は米国特許出願第485,096号（１９９０年２月２６日
出願）に記載されている。ここで、これを引用すること
によりその内容をここに組み入れたものとする。この合
成を応用するためには、置換ブロモベンジンＶをトリメ
チルスタニルベンゼンVIに変えることがまず必要であ
る。ＶをＴＨＦ中−７８〜−５０℃でｔ−ブチルリチウ
ムと反応させ、ついで塩化トリメチルスズを加えること
により、上記を遂行する。この反応によって、９−位の
ヒドロキシメチル置換基上のｔ−ブチルジメチルシリル
保護基がＴＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリドにさらされることにより除去された中間体が与え
られる。ｔ−ブチルジメチルシリル基を同一条件下カル
バペネムXIから除去するときは、カルバペネムの本質的
部分が分解し、失なわれる。そこで、この場合の前駆体
置換基の修飾および他の前駆体置換基またはＲa での交
換は、カルバペネムへの結合前に行なうのが最上であ
る。スキーム２に関して、２−オキソカルバペネムVII
を、トリエチルアミン、イソプロピルアミンなどのよう
な有機窒素塩基の存在下、テトラヒドロフランのような
極性非プロトン性溶剤中でトリフルオロメタンスルホン
酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなど
のような適当なトリフルオロメタンスルホニ源と反応さ
せる。ついで、トリエチルアミンのような有機窒素塩基
を反応溶液に加え、ついで直ちにトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホナートのようなシリル化剤を加え
て中間体VIIIを得る。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリ
ジノン等のような非プロトン極性配位溶剤を加える。こ
れについで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム−クロロホルム、酢酸パラジウムなどのようなパ
ラジウム化合物、トリス（４−メトキシフェニル）ホス
フィン、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）
ホスフィンなどのような適当に置換されたフェニルホス
フィン、スタナンVIを加える。塩化リチウム、塩化亜鉛
などのような金属ハロゲン化物を加え、反応溶液を迅速
に０〜５０℃の適当な温度に加温し、適当な時間かきま
ぜる。当該技術で既知の単離／精製の方法論により、カ
ルバペネムIXを得る。前駆体置換基たとえばヒドロキシ
メチル基から橋かけ窒素含有複素環基の最終の仕上げを
カルバペネム中間体IX上で遂行できる。ついで保護基の
除去により、式IVの最終化合物が得られる。このような
最後の仕上げと脱保護を次にさらに詳しく記載する。ス
キーム２
（Ｉ）の別の合成法を示す。この合成は、カルバペネム
トリフラートと適当に置換したアリールスタナンの間の
パラジウム触媒クロスカップリング反応を含む。この方
法は米国特許出願第485,096号（１９９０年２月２６日
出願）に記載されている。ここで、これを引用すること
によりその内容をここに組み入れたものとする。この合
成を応用するためには、置換ブロモベンジンＶをトリメ
チルスタニルベンゼンVIに変えることがまず必要であ
る。ＶをＴＨＦ中−７８〜−５０℃でｔ−ブチルリチウ
ムと反応させ、ついで塩化トリメチルスズを加えること
により、上記を遂行する。この反応によって、９−位の
ヒドロキシメチル置換基上のｔ−ブチルジメチルシリル
保護基がＴＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリドにさらされることにより除去された中間体が与え
られる。ｔ−ブチルジメチルシリル基を同一条件下カル
バペネムXIから除去するときは、カルバペネムの本質的
部分が分解し、失なわれる。そこで、この場合の前駆体
置換基の修飾および他の前駆体置換基またはＲa での交
換は、カルバペネムへの結合前に行なうのが最上であ
る。スキーム２に関して、２−オキソカルバペネムVII
を、トリエチルアミン、イソプロピルアミンなどのよう
な有機窒素塩基の存在下、テトラヒドロフランのような
極性非プロトン性溶剤中でトリフルオロメタンスルホン
酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなど
のような適当なトリフルオロメタンスルホニ源と反応さ
せる。ついで、トリエチルアミンのような有機窒素塩基
を反応溶液に加え、ついで直ちにトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホナートのようなシリル化剤を加え
て中間体VIIIを得る。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリ
ジノン等のような非プロトン極性配位溶剤を加える。こ
れについで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム−クロロホルム、酢酸パラジウムなどのようなパ
ラジウム化合物、トリス（４−メトキシフェニル）ホス
フィン、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）
ホスフィンなどのような適当に置換されたフェニルホス
フィン、スタナンVIを加える。塩化リチウム、塩化亜鉛
などのような金属ハロゲン化物を加え、反応溶液を迅速
に０〜５０℃の適当な温度に加温し、適当な時間かきま
ぜる。当該技術で既知の単離／精製の方法論により、カ
ルバペネムIXを得る。前駆体置換基たとえばヒドロキシ
メチル基から橋かけ窒素含有複素環基の最終の仕上げを
カルバペネム中間体IX上で遂行できる。ついで保護基の
除去により、式IVの最終化合物が得られる。このような
最後の仕上げと脱保護を次にさらに詳しく記載する。ス
キーム２
【化２７】
【００４２】カルボニルオキシ残基を含む橋かけエレメ
ントＡもこの発明の具体化である。上記カルボニルオキ
シ橋かけを含む化合物の製造は次の合成スキーム３にし
たがう。スキーム３
ントＡもこの発明の具体化である。上記カルボニルオキ
シ橋かけを含む化合物の製造は次の合成スキーム３にし
たがう。スキーム３
【化２８】
【００４３】式に関して言えば、２−ピロリドン−５−
カルボン酸などのような複素環カルボン酸とカルバペネ
ム中間体Ｉの混合物をピリジンのような適当な溶剤中で
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような酸活性化剤で
処理する。この反応は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジンのような立体障害のある有機窒素塩基が存在す
ると有利である。当業界で既知の単離／精製の方法論に
より、生成物カルバペネム中間物Ｖを得る。上記のよう
な中間物Ｘのパラジウム（Ｏ）触媒脱エステル化はカル
バペネム抗生物質XIを与える。
カルボン酸などのような複素環カルボン酸とカルバペネ
ム中間体Ｉの混合物をピリジンのような適当な溶剤中で
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような酸活性化剤で
処理する。この反応は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジンのような立体障害のある有機窒素塩基が存在す
ると有利である。当業界で既知の単離／精製の方法論に
より、生成物カルバペネム中間物Ｖを得る。上記のよう
な中間物Ｘのパラジウム（Ｏ）触媒脱エステル化はカル
バペネム抗生物質XIを与える。
【００４４】複素環基が一つまたはそれ以上の置換基Ｒ
c をもつときは、上記置換基を与える最も容易な方法は
上記製法の反応物として、すでに望む置換をもつ複素環
化合物を使うことである。上記置換複素環化合物は容易
に入手できる原料であるか、または既知の文献の方法を
使って簡単な方式で製造できる。
c をもつときは、上記置換基を与える最も容易な方法は
上記製法の反応物として、すでに望む置換をもつ複素環
化合物を使うことである。上記置換複素環化合物は容易
に入手できる原料であるか、または既知の文献の方法を
使って簡単な方式で製造できる。
【００４５】スキーム４は、Ｒ1 が (R)-CH3CH(OH)-
で、Ｒ2 が水素で、Ｒa とＲb が共に水素であるこの発
明の化合物の合成に使われるもっと特定された操作を示
すのに特に有用である。Ｒ1 とＲ2 のこの定義は、この
発明の最も好ましい具体例である。置換基ＲとＲC は上
記で定義した通りである。置換基ＲC がスキームの所定
の反応と相容れない官能基残基を含むときは、当業界で
既知の方法により上記残基を保護または封鎖できる。所
定の反応の遂行後、当業界で既知の方法により封鎖／保
護基を除去する。スキーム４
で、Ｒ2 が水素で、Ｒa とＲb が共に水素であるこの発
明の化合物の合成に使われるもっと特定された操作を示
すのに特に有用である。Ｒ1 とＲ2 のこの定義は、この
発明の最も好ましい具体例である。置換基ＲとＲC は上
記で定義した通りである。置換基ＲC がスキームの所定
の反応と相容れない官能基残基を含むときは、当業界で
既知の方法により上記残基を保護または封鎖できる。所
定の反応の遂行後、当業界で既知の方法により封鎖／保
護基を除去する。スキーム４
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】 ２−フェニルカルバペネム中間体Ｉａの製造工程は、当
業界でよく知られており、米国特許第4,260,627 号、第
4,543,257 号に詳細に説明されている。
業界でよく知られており、米国特許第4,260,627 号、第
4,543,257 号に詳細に説明されている。
【００４６】スキーム４に示した合成および次の特別の
例は、大抵の場合に好ましい６−（１−ヒドロキシエチ
ル）残基を示している。しかし、ある種の２−側鎖を選
択した場合、全分子における好ましい臨床的性質の最終
的釣合は、６−（１Ｒ−フルオロエチル）残基を選択し
た方がより増強される。この発明の範囲内にあるこのお
よび他の６−フルオロアルキル化合物の製造は、カルバ
ペネム抗菌化合物の製造技術でよく知られた方法を使い
簡単な方式で実施できる。たとえば、J. G. deVries
ら、Heterocycles, ２３巻、８号、１９１５頁（１９８
５年）；Ｊ６−０１６３−８８２−Ａ（三楽オーシャ
ン）参照。
例は、大抵の場合に好ましい６−（１−ヒドロキシエチ
ル）残基を示している。しかし、ある種の２−側鎖を選
択した場合、全分子における好ましい臨床的性質の最終
的釣合は、６−（１Ｒ−フルオロエチル）残基を選択し
た方がより増強される。この発明の範囲内にあるこのお
よび他の６−フルオロアルキル化合物の製造は、カルバ
ペネム抗菌化合物の製造技術でよく知られた方法を使い
簡単な方式で実施できる。たとえば、J. G. deVries
ら、Heterocycles, ２３巻、８号、１９１５頁（１９８
５年）；Ｊ６−０１６３−８８２−Ａ（三楽オーシャ
ン）参照。
【００４７】次に示す化合物のすべてで、Ｒ置換基は好
ましい水素である。しかし、Ｒ＝メチルのとき、この発
明の類似体の６−（１−ヒドロキシエチル）および６−
（１−フルオロエチル）カルバペネムは、当業界で既知
の適当に選んだシントンを利用し、ここで記載の方式で
製造される。たとえば、L. M. Fuentes, I. Shinkai,T.
N. Salzmann, J. Am. Chem. Soc., １０８巻、４６７
５頁（１９８６年）；ＢＥ−９００−７１８−Ａ（Sand
oz) 参照。
ましい水素である。しかし、Ｒ＝メチルのとき、この発
明の類似体の６−（１−ヒドロキシエチル）および６−
（１−フルオロエチル）カルバペネムは、当業界で既知
の適当に選んだシントンを利用し、ここで記載の方式で
製造される。たとえば、L. M. Fuentes, I. Shinkai,T.
N. Salzmann, J. Am. Chem. Soc., １０８巻、４６７
５頁（１９８６年）；ＢＥ−９００−７１８−Ａ（Sand
oz) 参照。
【００４８】同様に、Ｒ1 が (R)-CH3CH(OH)- で、Ｒ2
が水素で、Ｒa とＲb が共に水素で、橋かけエレメント
がカルボニルオキシ残基を含むときは、次のスキーム５
が上記化合物の製造を説明するものである。スキーム５
が水素で、Ｒa とＲb が共に水素で、橋かけエレメント
がカルボニルオキシ残基を含むときは、次のスキーム５
が上記化合物の製造を説明するものである。スキーム５
【化３４】
【００４９】本発明は以下の実施例によりさらに説明さ
れる。しかしながら、それらは例証として挙げられるも
のであり限定されるものではない。温度については、す
べて摂氏を意味する。実施例１
れる。しかしながら、それらは例証として挙げられるも
のであり限定されるものではない。温度については、す
べて摂氏を意味する。実施例１
【化３５】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−メタンスルホニル
オキシメチルフェニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（２）窒素雰囲気下０℃でシーブ
乾燥した CH2Cl2 中、（１）の４．２７mg（０．１ミリ
モル）の攪拌溶液へ、純 Et3N １５．２mg（０．１５ミ
リモル）及び次いで純メシルクロリド１４．９mg（０．
１３ミリモル）を連続して加えた。得られた混合物を１
５分間攪拌し、次いで EtOAc、氷−H2O と少量の２Ｎ H
Cl間に分配した。有機相を分離し、飽和 NaCl 溶液で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ロ過し、蒸発させ、真空下
乾燥させて、定量的生成物（２）を得た。ＩＲ（CH2C
l2) ：１７８０、１７４５、１７２５cm-1；200 MHz 1H
-NMR (CDCl3)：δ 1.49 (d, J=6.4 Hz, CＨ 3CH)、2.96
(s, CＨ 3SO3) 、3.18 (dd, J=9.9, 18.1 Hz, Ｈ−
１）、3.34 (dd, J=8.9, 18.1 Hz, Ｈ− １）、3.43 (d
d, J=2.8, 8.1 Hz, Ｈ−６）、4.30 (dt, J=2.3, 2.8,
9.9 Hz,Ｈ−５）、 4.66 (m, CH3CＨOH及び CＨ 2CH=CH
2)、5.26 (m, OCH2CＨ=CH2) 、5.29 (s, ArCＨ 2OSO2)、
7.40 (s, Ar-H) 。ＵＶ：λp-diox(max) ＝３１４nm。
オキシメチルフェニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（２）窒素雰囲気下０℃でシーブ
乾燥した CH2Cl2 中、（１）の４．２７mg（０．１ミリ
モル）の攪拌溶液へ、純 Et3N １５．２mg（０．１５ミ
リモル）及び次いで純メシルクロリド１４．９mg（０．
１３ミリモル）を連続して加えた。得られた混合物を１
５分間攪拌し、次いで EtOAc、氷−H2O と少量の２Ｎ H
Cl間に分配した。有機相を分離し、飽和 NaCl 溶液で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ロ過し、蒸発させ、真空下
乾燥させて、定量的生成物（２）を得た。ＩＲ（CH2C
l2) ：１７８０、１７４５、１７２５cm-1；200 MHz 1H
-NMR (CDCl3)：δ 1.49 (d, J=6.4 Hz, CＨ 3CH)、2.96
(s, CＨ 3SO3) 、3.18 (dd, J=9.9, 18.1 Hz, Ｈ−
１）、3.34 (dd, J=8.9, 18.1 Hz, Ｈ− １）、3.43 (d
d, J=2.8, 8.1 Hz, Ｈ−６）、4.30 (dt, J=2.3, 2.8,
9.9 Hz,Ｈ−５）、 4.66 (m, CH3CＨOH及び CＨ 2CH=CH
2)、5.26 (m, OCH2CＨ=CH2) 、5.29 (s, ArCＨ 2OSO2)、
7.40 (s, Ar-H) 。ＵＶ：λp-diox(max) ＝３１４nm。
【００５０】実施例２
【化３６】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ヨードメチルフェ
ニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（３）０℃でアセトン１ml中、（２）の３８．８
mg（０．０７７ミリモル）の攪拌溶液へ、NaI ２３mg
（０．１５ミリモル）を一度に加えた。氷−H2O 浴を除
き、混合物をさらに０．５時間窒素雰囲気下で攪拌し
た。その後、得られた混合物を、EtOAc 、氷−H2O 、５
％ Na2S2O4（水性）溶液と、飽和 NaCl 溶液間に分配し
た。有機相を分離し、、Na2SO4上で乾燥させ、ロ過し、
蒸発させ、真空下乾燥させて（３）を得た。ＩＲ（CH2C
l2) ：１７８０、１７４５、１７２５cm-1；200 MHz 1H
-NMR (CDCl3)：δ 1.49 (d, J=7.4 Hz, CＨ 3)、3.17
(dd, J=9.8,18.1 Hz, Ｈ−１）、3.29 (dd, J=8.7, 18.
1 Hz, Ｈ−１）、3.41 (dd, J=2.9,8.7 Hz, Ｈ−６）、
4.27 (dt, J=2.9, 8.7, 9.8 Hz, Ｈ−５）、 4.65 (m,
CH3CＨOH及び OCＨ 2CH=CH2)、 5.26 (m, OCH2CH=C
Ｈ 2)、5.89 (m, OCH2CＨ=CH2)、 7.32 (m, Ar-H) 。Ｕ
Ｖ：λp-diox(max) ＝３２２nm。
ニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（３）０℃でアセトン１ml中、（２）の３８．８
mg（０．０７７ミリモル）の攪拌溶液へ、NaI ２３mg
（０．１５ミリモル）を一度に加えた。氷−H2O 浴を除
き、混合物をさらに０．５時間窒素雰囲気下で攪拌し
た。その後、得られた混合物を、EtOAc 、氷−H2O 、５
％ Na2S2O4（水性）溶液と、飽和 NaCl 溶液間に分配し
た。有機相を分離し、、Na2SO4上で乾燥させ、ロ過し、
蒸発させ、真空下乾燥させて（３）を得た。ＩＲ（CH2C
l2) ：１７８０、１７４５、１７２５cm-1；200 MHz 1H
-NMR (CDCl3)：δ 1.49 (d, J=7.4 Hz, CＨ 3)、3.17
(dd, J=9.8,18.1 Hz, Ｈ−１）、3.29 (dd, J=8.7, 18.
1 Hz, Ｈ−１）、3.41 (dd, J=2.9,8.7 Hz, Ｈ−６）、
4.27 (dt, J=2.9, 8.7, 9.8 Hz, Ｈ−５）、 4.65 (m,
CH3CＨOH及び OCＨ 2CH=CH2)、 5.26 (m, OCH2CH=C
Ｈ 2)、5.89 (m, OCH2CＨ=CH2)、 7.32 (m, Ar-H) 。Ｕ
Ｖ：λp-diox(max) ＝３２２nm。
【００５１】実施例３
【化３７】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−〔３−（２−ピペ
リドニル）アミノメチル〕−フェニル）−６−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（４）アセトニト
リル５ml中３−アミノ−２−ピペリドンヒドロクロリド
１５４mgの懸濁液をジイソプロピルエチルアミン０．１
８６mlで処理し、水０．１７５mlを加えて残った不溶性
物質を溶解した。アセトニトリル２ml中、化合物（３）
（２６２mg）の溶液を加え、反応混合物を室温（ＲＴ）
で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を真空下濃縮し、
次いで残渣を EtOAcと水の間で分配した。分離した有機
溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。混合物をロ過し、ロ液を真空下濃縮した。残渣を
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（９：１、 EtOA
c：ヘキサン）にかけ、化合物（４）を５７mg得た。200
MHz 1H-NMR (CDCl3)：δ 1.5 (d, 3H)、1.9 (m, 7H)
、3.3 (m, 6H) 、3.9 (q, 2H) 、4.3 (dt, 1H)、4.7
(m, 4H) 、5.2 (m, 4H) 、5.8 (m, 2H) 、7.4ppm (s, 4
H) 。
リドニル）アミノメチル〕−フェニル）−６−〔１Ｒ−
（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（４）アセトニト
リル５ml中３−アミノ−２−ピペリドンヒドロクロリド
１５４mgの懸濁液をジイソプロピルエチルアミン０．１
８６mlで処理し、水０．１７５mlを加えて残った不溶性
物質を溶解した。アセトニトリル２ml中、化合物（３）
（２６２mg）の溶液を加え、反応混合物を室温（ＲＴ）
で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を真空下濃縮し、
次いで残渣を EtOAcと水の間で分配した。分離した有機
溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。混合物をロ過し、ロ液を真空下濃縮した。残渣を
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（９：１、 EtOA
c：ヘキサン）にかけ、化合物（４）を５７mg得た。200
MHz 1H-NMR (CDCl3)：δ 1.5 (d, 3H)、1.9 (m, 7H)
、3.3 (m, 6H) 、3.9 (q, 2H) 、4.3 (dt, 1H)、4.7
(m, 4H) 、5.2 (m, 4H) 、5.8 (m, 2H) 、7.4ppm (s, 4
H) 。
【００５２】実施例４
【化３８】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−〔３−（２−ピペリドニ
ル）アミノメチル〕−フェニル）−６−〔１Ｒ−ヒドロ
キシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（５）ジクロロメタン３ml及び酢酸エチル２mlに、実施
例３の粗生成物２−〔４−（３−〔ピペリジン−２−オ
ニル〕アミノメチル−４−フェニル）カルバペネム
（４）（２５mg、０．０４８ミリモル）を溶解し、溶液
を窒素雰囲気下０℃に冷却した。酢酸エチル中０．５Ｍ
カリウム２−エチルヘキサノエート溶液（０．１０５μ
ｌ、０．０５３ミリモル）を加え、次いで、２−エチル
ヘキサン酸（７．６μｌ、０．０４８ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（３．８mg、０．０１４ミリモル）
及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（５．５mg、０．００５ミリモル）を加えた。次いで、
反応混合物を室温で３．０時間攪拌した後、反応スラリ
ーを塩化メチレンで希釈し、次いで混合物を水で２回抽
出した。合体した抽出物を真空下少量まで濃縮し、濃縮
溶液をシリカゲル上での逆相クロマトグラフィー（水中
７％ＴＨＦ）にかけ、化合物５を得た。200 MHz 1H NMR
(D2O)：δ 1.4 (d, 3H)、2.2 (broad m, 4H) 、3.2
(m, 1H)、3.5 (m, 4H) 、3.9 (m, 1H) 、4.3 (m, 4H)
、7.5 ppm (s, 4H) ;ＵＶ λH2O (max) ＝３０３nm。
ル）アミノメチル〕−フェニル）−６−〔１Ｒ−ヒドロ
キシエチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（５）ジクロロメタン３ml及び酢酸エチル２mlに、実施
例３の粗生成物２−〔４−（３−〔ピペリジン−２−オ
ニル〕アミノメチル−４−フェニル）カルバペネム
（４）（２５mg、０．０４８ミリモル）を溶解し、溶液
を窒素雰囲気下０℃に冷却した。酢酸エチル中０．５Ｍ
カリウム２−エチルヘキサノエート溶液（０．１０５μ
ｌ、０．０５３ミリモル）を加え、次いで、２−エチル
ヘキサン酸（７．６μｌ、０．０４８ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（３．８mg、０．０１４ミリモル）
及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（５．５mg、０．００５ミリモル）を加えた。次いで、
反応混合物を室温で３．０時間攪拌した後、反応スラリ
ーを塩化メチレンで希釈し、次いで混合物を水で２回抽
出した。合体した抽出物を真空下少量まで濃縮し、濃縮
溶液をシリカゲル上での逆相クロマトグラフィー（水中
７％ＴＨＦ）にかけ、化合物５を得た。200 MHz 1H NMR
(D2O)：δ 1.4 (d, 3H)、2.2 (broad m, 4H) 、3.2
(m, 1H)、3.5 (m, 4H) 、3.9 (m, 1H) 、4.3 (m, 4H)
、7.5 ppm (s, 4H) ;ＵＶ λH2O (max) ＝３０３nm。
【００５３】実施例５〜９上記手法を用いて、本発明の
さらに他の化合物を製造した。これら化合物は、特性デ
ータを含めた以下の表に記載されている。
さらに他の化合物を製造した。これら化合物は、特性デ
ータを含めた以下の表に記載されている。
【化３９】
【００５４】実施例１０
【化４０】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−〔５−（２，４−
イミダゾリジンジオニル）−カルボニルオキシメチル〕
フェニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（６）５−ヒダントイン酢酸（６９mg）を加熱
しつつピリジン１mlに溶解し、室温へ冷却後溶液を、化
合物（１）（１３３mg）を含むフラスコへ加えた。溶液
をピリジン０．７mlで希釈し、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド９２mg及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジン１３mgを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌
し、次いでロ過し、ロ液を真空下濃縮した。残渣をジエ
チルエーテルに溶解し、ロ過し、ロ液を５％硫酸ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー（４：１、 EtOAc：ヘキサ
ン）にかけ、化合物（６）を４３mg得た。200 MHz 1H-N
MR (CDCl3)：δ 1.5 (d, CＨ 3)、2.7 (q, 1H) 、 3.1
(dd, 1H)、3.3 (t, 2H) 、3.45 (dd, 1H) 、4.3 (m, 3
H) 、4.7 (m, 3H) 、5.25 (m, 6H)、5.9 (m, 2H) 、6.3
(d, 1H) 、7.3 (q, 4)、8.5 ppm (s, 1H) 。
イミダゾリジンジオニル）−カルボニルオキシメチル〕
フェニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（６）５−ヒダントイン酢酸（６９mg）を加熱
しつつピリジン１mlに溶解し、室温へ冷却後溶液を、化
合物（１）（１３３mg）を含むフラスコへ加えた。溶液
をピリジン０．７mlで希釈し、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド９２mg及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジン１３mgを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌
し、次いでロ過し、ロ液を真空下濃縮した。残渣をジエ
チルエーテルに溶解し、ロ過し、ロ液を５％硫酸ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー（４：１、 EtOAc：ヘキサ
ン）にかけ、化合物（６）を４３mg得た。200 MHz 1H-N
MR (CDCl3)：δ 1.5 (d, CＨ 3)、2.7 (q, 1H) 、 3.1
(dd, 1H)、3.3 (t, 2H) 、3.45 (dd, 1H) 、4.3 (m, 3
H) 、4.7 (m, 3H) 、5.25 (m, 6H)、5.9 (m, 2H) 、6.3
(d, 1H) 、7.3 (q, 4)、8.5 ppm (s, 1H) 。
【００５５】実施例１１
【化４１】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−〔５−（２，４−イミダゾ
リジンジオニル）−カルボニルオキシメチル〕フェニ
ル）−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（７）ジクロロメタン
１．５ml及び酢酸エチル１．５mlに実施例１０の化合物
（６）（４３mg、０．０７５８ミリモル）を溶解し、溶
液を窒素雰囲気下０℃に冷却した。２−エチルヘキサン
（０．２７μｌ、０．１７ミリモル）及び酢酸エチル中
カリウム２−エチルヘキサノエート溶液（０．４００μ
ｌ、０．２０ミリモル）を次いで加え、さらにトリフェ
ニルホスフィン（１３mg、０．０５ミリモル）及びテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３mg、
０．０２ミリモル）の固体混合物を加えた。次いで、反
応混合物を３．０時間室温で攪拌し、その後混合物を塩
化メチレン１mlで希釈し、水で２回抽出した。合体させ
た抽出物を真空下少量まで濃縮し、濃縮溶液をシリカゲ
ル上での逆相クロマトグラフィー（水中５％ＴＨＦ）に
かけ、化合物（７）を１５．３mg得た。200 MHz 1H NMR
(D2O)：δ 1.45 (d, 3H) 、3.2 (m, 3H) 、3.6 (m, 2
H) 、4.4 (m, 2H) 、4.7 (t, 1H) 、5.3 (q, 2H) 、7.5
ppm (s, 4H) ;ＵＶ λH2O (max) ＝３０１nm。
リジンジオニル）−カルボニルオキシメチル〕フェニ
ル）−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル〕カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（７）ジクロロメタン
１．５ml及び酢酸エチル１．５mlに実施例１０の化合物
（６）（４３mg、０．０７５８ミリモル）を溶解し、溶
液を窒素雰囲気下０℃に冷却した。２−エチルヘキサン
（０．２７μｌ、０．１７ミリモル）及び酢酸エチル中
カリウム２−エチルヘキサノエート溶液（０．４００μ
ｌ、０．２０ミリモル）を次いで加え、さらにトリフェ
ニルホスフィン（１３mg、０．０５ミリモル）及びテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３mg、
０．０２ミリモル）の固体混合物を加えた。次いで、反
応混合物を３．０時間室温で攪拌し、その後混合物を塩
化メチレン１mlで希釈し、水で２回抽出した。合体させ
た抽出物を真空下少量まで濃縮し、濃縮溶液をシリカゲ
ル上での逆相クロマトグラフィー（水中５％ＴＨＦ）に
かけ、化合物（７）を１５．３mg得た。200 MHz 1H NMR
(D2O)：δ 1.45 (d, 3H) 、3.2 (m, 3H) 、3.6 (m, 2
H) 、4.4 (m, 2H) 、4.7 (t, 1H) 、5.3 (q, 2H) 、7.5
ppm (s, 4H) ;ＵＶ λH2O (max) ＝３０１nm。
【００５６】実施例１２〜１３実施例１０及び１１に記
載の手法を用いて、本発明のさらに他の化合物を製造し
た。それらは、特性データを含めた以下の表に記載され
ている。
載の手法を用いて、本発明のさらに他の化合物を製造し
た。それらは、特性データを含めた以下の表に記載され
ている。
【化４２】
フロントページの続き (72)発明者 ユージン デー．ソーセット アメリカ合衆国，94038 カリフォルニア, モスビーチ，ベウナ ヴィスタ ストリー ト 571 (72)発明者 トマス エヌ．ザルツマン アメリカ合衆国，07062 ニュージャーシ ィ，ノース プレインフィールド，メドウ ブルック ドライヴ 154
Claims (9)
- 【請求項１】 以下の構造式を有する化合物； 【化１】 ここで、ＲはＨ又はＣＨ3 である；Ｒ1 及びＲ2 は独立
にＨ、CH3-、CH3CH2- 、(CH3)2CH- 、HOCH2-、CH3CH(O
H)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(OH)- 、F2CHCH(OH)- 、F3C
CH(OH)-、CH3CH(F)- 、CH3CF2- 、又は (CH3)2C(F)-で
ある；Ｒa 及びＲb は独立に水素及び以下に説明される
ラジカルからなる群から選択されるものである、ａ）ト
リフルオロメチル基、-CF3；ｂ）ハロゲン原子、-Br 、
-Cl 、-F又は -I ；ｃ）C1〜C4アルコキシラジカル、ア
ルキルがＲq により適宜モノ置換される-OC1-4アルキ
ル、ここでＲq は、-OH 、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-O
C(O)NH2 、CHO 、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2 、-SO2N(C
H3)2 、-SOCH3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （ここ
で、Ｍa は水素、アルカリ金属、メチル又はフェニルで
ある。）、テトラゾリル（ここで、結合点は、テトラゾ
ール環の炭素原子であり、窒素原子の内１は、上記に規
定されたＭa によりモノ置換される。）及び -SO3M
b （ここでＭb は、水素又はアルカリ金属である。）か
らなる群より選択されたものである；ｄ）水酸基、−Ｏ
Ｈ；ｅ）カルボニルオキシラジカル、-O(C=O)Rs 、ここ
で、ＲS はＣ1-4 アルキル又はフェニルであり、それぞ
れ上記のごとくＲq により適宜モノ置換されてもよい；
ｆ）カルバモイルオキシラジカル、-O(C=O)N(Ry )Rz 、
ここで、Ｒy 及びＲzは独立してＨ、Ｃ1-4 アルキル
（上記に規定されたＲq により適宜モノ置換されてもよ
い。）、一緒になって３〜５員アルキリデンラジカルの
環（上記に規定されたＲq により適宜置換されてもよ
い）を形成する一緒になって-O- 、-S- 、-S(O)-、-S
(O)2- 又は -NRe で中断される２〜４員アルキリデンラ
ジカルの環を形成する（ここで、Ｒe は水素、Ｃ1-4 ア
ルキル及びＲq でモノ置換されたＣ1-4アルキルであ
り、環は、上記に規定されたＲq で適宜モノ置換されて
もよい。）；ｇ）硫黄ラジカル、 -S(O)n -Rs 、ｎは０
〜２であり、Ｒs は上記のごとくである；ｈ）スルファ
モイル基、 -SO2N(Ry )Rz 、ここでＲy 及びＲz は上記
のごとくである；ｉ）アジド、Ｎ3 ；ｊ）ホルムアミド
基、-N(Rt )(C=O)H 、ここでＲt は水素又はＣ1-4 アル
キルであり、そのアルキルは上記のＲq で適宜モノ置換
されてもよい；ｋ）（Ｃ1-4 アルキル）カルボニルアミ
ノラジカル、-N(Rt )(C=O)1-4 アルキル、ここでＲt は
上記のごとくであり、アルキル基は上記のＲq により適
宜モノ置換されてもよい；ｌ）（Ｃ1-4 アルコキシ）カ
ルボニルアミノラジカル、-N(Rt )(C=O)CO1-4 アルキ
ル、ここでＲt は上記のごとくであり、アルキル基は上
記のＲq で適宜モノ置換されてもよい；ｍ）ウレイド
基、-N(Rt )(C=O)N(R y )Rz 、ここでＲt 、Ｒy 及びＲ
z は上記のごとくである；ｎ）スルホンアミド基、-N(R
t )SO2R s 、ここで、Ｒs 及びＲt は上記のごとであ
る；ｏ）シアノ基、-CN ；ｐ）ホルミル又はアセタール
化ホルミルラジカル、-(C=O)H または-CH(OCH3)2；ｑ）
（C1−C4アルキル）カルボニルラジカル、ここでカルボ
ニルはアセタール化されたものである；-C(OCH3)2C1-4
アルキル、ここでアルキルは上記のごとくＲq により適
宜モノ置換される；ｒ）カルボニルラジカル、 -(C=O)R
s 、ここでＲs は上記のごとくである；ｓ）ヒドロキシ
イミノメチルラジカル、ここで酸素又は炭素原子はC1−
C4アルキル基により適宜置換されてもよい； -(C=NO
Rz )Ry 、ここでＲy 及びＲz は上記のごとくである。
但し、それらは結合して互いに環を形成しない；ｔ）
（C1−C4アルコキシ）カルボニルラジカル、-(C=O)OC
1-4 アルキル、ここでアルキルは上記のＲq により適宜
モノ置換されてもよい；ｕ）カルバモイルラジカル、 -
(C=O)N(Ry )Rz 、ここでＲy 及びＲz は上記のごとくで
ある；ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又は N(C1-C4ア
ルコキシ）カルバモイルラジカル、ここで窒素原子はC1
−C4アルキル基で付加的に置換される；-(C=O)N(ORy)R
z、ここでＲy 及びＲz は上記のごとくである。但し、
それらは結合して互いに環を形成しない；ｗ）チオカル
バモイル基、 -(C=S)N(Ry )R z、ここでＲy 及びＲz は
上記のごとくである；ｘ）カルボキシル、 -COOMb 、こ
こでＭb は上記のごとくである；ｙ）チオシアネート、
-SCN；ｚ）トリフルオロメチルチオ、-SCF3 ；ａａ）テ
トラゾリル、ここで結合点はテトラゾール環の炭素原子
であり、窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は上記
のＲq により適宜置換されるC1−C4アルキルによりモノ
置換されてもよい；ａｂ）アニオン性官能基であり、以
下の群から選択されるものである；ホスホノ[P=O(OM
b )2] 、アルキルホスホノ｛P=O(OMb )-[0(C1-C4アル
キル)]｝、アルキルホスフィニル[P=O(OM b )-(C1-C4ア
ルキル)]、ホスホルアミド[P=O(OM b )N(Ry )Rz 及び P
=O(OM b )NHRx ] 、スルフィノ (SO2Mb ) 、スルホ(SO3
M b ) 、構造 CONM b SO2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO
2NM b CON(R y )Rz から選択されるアシルスルホンアミ
ド、及び SO2NMb CN；ここでＲx はフェニル又はヘテロ
アリールである；ヘテロアリールは５又は７員環原子を
有する単環芳香族炭化水素基であり、炭素原子は結合点
であり、炭素原子の内の１つは窒素電子に置き換えら
れ、別の１つの炭素原子は、適宜Ｏ又はＳから選択され
るヘテロ原子に置き換えられてもよく、さらに１〜２の
炭素原子が、窒素ヘテロ原子により適宜置き換えられて
もよい；フェニル及びヘテロアリールは、上記のＲq に
より適宜モノ置換されてもよい；Ｍb は上記のごとくで
ある；Ｒy 及びＲz は上記のごとくである；ａｃ）上記
置換基ａ）からａｂ）の内の１つ及び上記のＲq により
適宜置換されていてもよいフェニル適宜モノ置換されて
いてもよいC2−C4アルケニルラジカル；ａｄ）上記置換
基ａ）からａｂ）の内の１つにより適宜モノ置換されて
いてもよいC2−C4アルキニルラジカル；ａｅ）C1−C4ア
ルキルラジカル；ａｆ）上記置換基ａ）からａｂ）の内
の１つによりモノ置換されるC1−C4アルキル；ａｇ）２
−オキサゾリジノニル部分であって、結合点がオキサゾ
リジノン環の窒素原子であり、環の酸素原子がＳ及びＮ
Ｒt から選択されるヘテロ原子に適宜置き換えられてい
てもよい（ＮＲt は上記のごとく。）、オキサゾリジノ
ン環の飽和炭素原子の内の１つは上記ａ）からａｂ）置
換基の内の１つにより適宜モノ置換されてもよい；Ｒc
はC1−C6アルキル又は上記に定義されたＲqＲd は水
素、NH2 、Ｏ又はC1−C4アルキル（ここで、アルキル基
は、上記のＲq で適宜モノ置換されてもよい。）；Ａ
は、カルバペネム核へのフェニル環の結合点に対してパ
ラ（ｐ）又はメタ（ｍ）であり、 (CH2)m -Q-(CH2)n で
あり、ここでｍは１〜２、ｎは０〜２、ＱはO(C=O)又は
NRg であり、Ｒg は水素又はC1−C6アルキルである； 【化２】 は４又は７の環原子を有する脂肪族環状炭化水素基であ
り、炭素原子の内の１つは、窒素原子に置き換えられ、
上記基の結合は環中の炭素原子を介し、別の１つの炭素
原子がＯ及びＳから選択されるヘテロ原子により適宜置
き換えられてもよく、さらに１から２の別の炭素原子が
窒素原子により適宜置き換えられてもよく、１つ又は２
つの炭素環原子上の水素が２つともカルボニル部分を形
成するように酸素原子に置き換えられることができ、２
つの隣接した炭素上の水素原子が共に融合フェニル環を
形成するように不飽和炭素ラジカルで置き換えられてい
る；Ｙは以下から選択される；ｉ） COOH 又は薬学的に
許容できるそのエステル；ii） COOM 、ここでＭは、ア
ルカリ金属又は他の薬学的に許容できる塩；iii) COO
Y1、ここでＹ1 は、容易に除去可能なカルボキシ保護基
であり、 COOY1は、薬学的に許容できるエステルではな
い。 - 【請求項２】 Ｒ1 が（R)-CH3CH(OH)- 及びＲ2 がＨ及
び 【化３】 が 【化４】 である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａが−ＮＨ−である請求項２記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ａが -O(C=O)- である請求項２記載の化
合物。 - 【請求項５】 化合物が 【化５】 【化６】 であり、Ｍがアルカリ金属又は薬学的に許容しうる塩で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 以下の構造式を有する化合物： 【化７】 ここで、ＲはＨ又はＣＨ3 ；Ｐ1 は、水酸基のための容
易に除去可能な保護基；Ｒa 及びＲb は独立に水素及び
以下に説明されるラジカルからなる群から選択されるも
のであるａ）トリフルオロメチル基、−ＣＦ3 ；ｂ）ハ
ロゲン原子、-Br 、-Cl 、-F又は -I ；ｃ）C1〜C4アル
コキシラジカル、アルキルがＲq により適宜モノ置換さ
れてもよい-OC1-4アルキル、ここでＲq は、-OH 、O
P1 、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH2 、CHO 、-OC
(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2 、-SOCH3、-SO2C
H3 、-F、-CF3、 -COOMa （ここで、Ｍa は水素、アル
カリ金属、メチル、フェニル又は以下に定義されるＭで
ある。）、テトラゾリル（ここで、結合点は、テトラゾ
ール環の炭素原子であり、窒素原子の内１は、上述のご
とくＭa によりモノ置換される。）及び -SO3Mb（ここ
でＭb は、水素又はアルカリ金属又は以下に定義される
Ｍである。）からなる群より選択されたものである；
ｄ）水酸基又は保護水酸基、-OH 又は-OP1；ｅ）カルボ
ニルオキシラジカル、-O(C=O)Rs 、ここで、ＲS はＣ
1-4 アルキル又はフェニルであり、それぞれ上記のＲq
により適宜モノ置換されてもよい；ｆ）カルバモイルオ
キシラジカル、-O(C=O)N(Ry )Rz 、ここで、Ｒy 及びＲ
zは独立してＨ、Ｃ1-4 アルキル（上記のＲq により適
宜モノ置換されてもよい。）、一緒になって３〜５員ア
ルキリデンラジカルの環を形成する（上記のＲq により
適宜置換されてもよい）、一緒になって-O- 、-S- 、-S
(O)-、-S(O)2- 又は-NRe で中断される２〜４員アルキ
リデンラジカルの環を形成する（ここで、Ｒe は水素、
Ｃ1-4 アルキル及びＲq でモノ置換されたＣ1-4 アルキ
ルであり、環は、上記のＲq で適宜モノ置換されてもよ
い。）；ｇ）硫黄ラジカル、 -S(O)n -Rs 、ｎは０〜２
であり、Ｒs は上記のごとくである；ｈ）スルファモイ
ル基、 -SO2N(Ry )Rz 、ここでＲy 及びＲz は上記のご
とくである；ｉ）アジド、Ｎ3 ；ｊ）ホルムアミド基、
-N(Rt )(C=O)H 、ここでＲt は水素又はＣ1-4 アルキル
であり、そのアルキルは、上記のごとくＲq で適宜モノ
置換される；ｋ）（Ｃ1-4 アルキル）カルボニルアミノ
ラジカル、-N(Rt )(C=O)1-4 アルキル、ここでＲt は上
記のごとくであり、アルキル基は上記のＲq により適宜
モノ置換されてもよい；ｌ）（Ｃ1-4 アルコキシ）カル
ボニルアミノラジカル、-N(Rt )(C=O)OC1-4 アルキル、
ここでＲt は上記のごとくであり、アルキル基は上記の
Ｒq で適宜モノ置換されてもよい；ｍ）ウレイド基、-N
(Rt )(C=O)N(R y )Rz 、ここでＲt 、Ｒy 及びＲz は上
記のごとくである；ｎ）スルホンアミド基、-N(Rt )SO2
R s 、ここで、Ｒs 及びＲt は上記のごとである；ｏ）
シアノ基、-CN ；ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミ
ルラジカル、-(C=O)H 又は -CH(OCH3)2；ｑ）（C1−C4
アルキル）カルボニルラジカル、ここでカルボニルはア
セタール化されたものである；-C(OCH3)2C1-4 アルキ
ル、ここでアルキルは上記のＲq により適宜モノ置換さ
れてもよい；ｒ）カルボニルラジカル、 -(C=O)Rs 、こ
こでＲs は上記のごとくである；ｓ）ヒドロキシイミノ
メチルラジカル、ここで酸素又は炭素原子は、C1−C4ア
ルキル基により適宜置換される； -(C=NORz )Ry 、ここ
でＲy 及びＲz は上記のごとくである。但し、それらは
結合して互いに環を形成しない；ｔ）（C1−C4アルコキ
シ）カルボニルラジカル、-(C=O)OC1-4 アルキル、ここ
でアルキルは上記のＲq により適宜モノ置換されてもよ
い；ｕ）カルバモイルラジカル、 -(C=O)N(Ry )Rz 、こ
こでＲy 及びＲz は上記のごとくである；ｖ）Ｎ−ヒド
ロキシカルバモイル又は N(C1-C4アルコキシ）カルバモ
イルラジカル、ここで窒素原子はC1−C4アルキル基で付
加的に置換されることができる；-(C=O)N(ORy )R z、こ
こでＲy 及びＲz は上記のごとくである。但し、それら
は結合して互いに環を形成しない；ｗ）チオカルバモイ
ル基、 -(C=S)N(Ry )R z、ここでＲy 及びＲz は上記の
ごとくである；ｘ）カルボキシル、 -COOMb 、ここでＭ
b は上記のごとくである；ｙ）チオシアネート、-SCN；
ｚ）トリフルオロメチルチオ、-SCF3 ；ａａ）テトラゾ
リル、ここで結合点はテトラゾール環の炭素原子であ
り、窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は上記のＲ
q により適宜置換されてもよいC1−C4アルキルによりモ
ノ置換される；ａｂ）アニオン性官能基であり、以下の
群から選択されるものである；ホスホノ[P=O(OM b )2]
、アルキルホスホノ｛P=O(OMb )-[0(C1-C4アルキ
ル)]｝、アルキルホスフィニル[P=O(OM b )-(C1-C4アル
キル)]、ホスホルアミド[P=O(OM b )N(Ry )Rz 及び P=O
(OM b )NHRx ] 、スルフィノ (SO2Mb ) 、スルホ(SO3M
b ) 、構造 CONM b SO2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2N
M b CON(R y )Rz 及びSO2NM bCNから選択されるアシル
スルホンアミド；ここでＲx はフェニル又はヘテロアリ
ールである；ヘテロアリールは、５又は６員環原子を有
する単環芳香族炭化水素基であり、炭素原子は結合点で
あり、炭素原子の内の１つは窒素電子に置き換えられ、
別の１つの炭素原子は、適宜Ｏ又はＳから選択されるヘ
テロ原子に置き換えられてもよく、さらに１〜２の炭素
原子は、窒素ヘテロ原子により適宜置き換えられてもよ
い；フェニル及びヘテロアリールは、上記のＲq により
適宜モノ置換されてもよい；Ｍb は上記のごとくであ
る；Ｒy 及びＲz は上記のごとくである；ａｃ）上記置
換基ａ）からａｂ）の内の１つ及び、上記のごとくＲq
により適宜置換されていてもよいフェニル適宜モノ置換
されていてもよいC2−C4アルケニルラジカル；ａｄ）上
記置換基ａ）からａｂ）の内の１つにより適宜モノ置換
されていてもよいC2−C4アルキニルラジカル；ａｅ）C1
−C4アルキルラジカル；ａｆ）上記置換基ａ）からａ
ｂ）の内の１つによりモノ置換されるC1−C4アルキル；
ａｇ）２−オキサゾリジノニル部分であって、結合点が
オキサゾリジノン環の窒素原子であり、環の酸素原子が
Ｓ及びＮＲt から選択されるヘテロ原子により適宜置き
換えられていてもよい（ＮＲt は上記のごとく。）、オ
キサゾリジノン環の飽和炭素原子の内の１つは、上記
ａ）からａｂ）置換基の内の１つにより適宜モノ置換さ
れてもよい；Ｒc はC1−C6アルキル又は上記に定義され
たＲqＲd は水素、ＮＨ2 、Ｏ又はC1−C4アルキル（こ
こで、アルキル基は、上記のごときＲq で適宜モノ置換
されてもよい。）；Ａは、カルバペネム核へのフェニル
環の結合点に対してパラ（ｐ）又はメタ（ｍ）であり、
(CH2)m -Q-(CH2)n であり、ここでｍは１〜２、ｎは０
〜２、ＱはO(C=O)又はＮＲg であり、Ｒg は水素又はC1
−C6アルキルである； 【化８】 は４又は７の環原子を有する脂肪族環状炭化水素基であ
り、炭素原子の内の１つは、窒素原子に置き換えられ、
上記基の結合は環中の炭素原子を介し、別の一つの炭素
原子がＯ及びＳから選択されるヘテロ原子により適宜置
き換えられてもよく、さらに１から２の炭素原子が窒素
原子により適宜置き換えられてもよく、１つ又は２つの
炭素環原子上の水素が２つともカルボニル部分を形成す
るように酸素原子に置き換えられることができ、２つの
隣接した炭素上の水素原子が共に融合フェニル環を形成
するように不飽和炭素ラジカルで置き換えられている；
Ｙは、 -COOY′であり、ここでＹ′は水酸基のための容
易に除去可能な保護基であり、 -COOY′は薬学的に許容
可能なエステルでなく；Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 及びＲd は上
記のごとくである。 - 【請求項７】 Ｍが、アリル、置換アリル、ベンジル、
置換ベンジル、アルキル、置換アルキル及びトリオルガ
ノシリルからなる群から選択される請求項６記載の化合
物。 - 【請求項８】 Ｐ′が、トリアルキルシリル、アリール
（アルキル）シリル、ジアリールアルキルシリル、トリ
オルガノシリル、アルキルオキシカルボニル及び置換ア
ルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及
び置換ベンジルオキシカルボニル及びアリルオキシカル
ボニル及び置換アリルオキシカルボニルからなる群から
選択される請求項６記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｐ′が、メトキシ−ｔ−ブチルフェニル
シリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、及び
アリルオキシカルボニルからなる群から選択される請求
項６記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US546279 | 1990-06-29 | ||
| US07/546,279 US5037820A (en) | 1990-06-29 | 1990-06-29 | Carbapenem antibacterial agents |
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| US594888 | 1990-10-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06220057A JPH06220057A (ja) | 1994-08-09 |
| JPH078868B2 true JPH078868B2 (ja) | 1995-02-01 |
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ID=27068196
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH078868B2 (ja) |
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Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
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| US4725594A (en) * | 1984-12-13 | 1988-02-16 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent |
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-
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- 1991-06-29 JP JP3256066A patent/JPH078868B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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| CA2045847A1 (en) | 1991-12-30 |
| JPH06220057A (ja) | 1994-08-09 |
| EP0465126A2 (en) | 1992-01-08 |
| EP0465126A3 (en) | 1992-03-11 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
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