JPH0438755B2 - - Google Patents
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- JPH0438755B2 JPH0438755B2 JP60279380A JP27938085A JPH0438755B2 JP H0438755 B2 JPH0438755 B2 JP H0438755B2 JP 60279380 A JP60279380 A JP 60279380A JP 27938085 A JP27938085 A JP 27938085A JP H0438755 B2 JPH0438755 B2 JP H0438755B2
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- Japan
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Oncology (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、２の位置に置換または未置換ピリジ
ニウムアルキル基を有するカルバペネムおよび１
−メチルカルバペネム抗生物質に関するものであ
る。 チエナマイシンは、式： を有する広域スペクトル抗生物質である公知のカ
ルバペネムである。他のＡの誘導体、例えば１の
位置がメチルである化合物も公知である。 本発明の２−置換または未置換ピリジニウムア
ルキル置換カルバペネム類はＡに匹敵する抗生物
質スペクトルを有すると考える。 三共の米国特許第4377591号および日本特許公
告第56−199682号および第56−60852号塩野義の
日本特許公告第57−145086号および第57−145087
号およびロツシユの英国特許公告第2092147A号
にはチオアルキレン橋に結合した２位置換基を有
するアザビシクロヘプテン抗生物質を記載してい
る。ブリストルーマイヤースによる米国特許第
4189493号には内部的にアルキル化されたヘテロ
アリ−リウムアルキルチオアザビシクロヘプテン
抗生物質を記載している。メルクアンドカンパニ
ー社に譲渡された米国特許第4465672号、同第
4260627号および同第4267188号には、２−置換基
が置換されたまたは置換されないアルキルまたは
アリールであることができる２，６−置換−１−
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸を開示して
いる。しかしながら、上記二つの引例のいずれに
も本発明のカルバペネム化合物を明確に記載して
いない。 本発明は、式： 〔式中 R3は水素またはメチルである、 R1はヒドロキシ置換低級アルキルである、
R2は水素である、
ニウムアルキル基を有するカルバペネムおよび１
−メチルカルバペネム抗生物質に関するものであ
る。 チエナマイシンは、式： を有する広域スペクトル抗生物質である公知のカ
ルバペネムである。他のＡの誘導体、例えば１の
位置がメチルである化合物も公知である。 本発明の２−置換または未置換ピリジニウムア
ルキル置換カルバペネム類はＡに匹敵する抗生物
質スペクトルを有すると考える。 三共の米国特許第4377591号および日本特許公
告第56−199682号および第56−60852号塩野義の
日本特許公告第57−145086号および第57−145087
号およびロツシユの英国特許公告第2092147A号
にはチオアルキレン橋に結合した２位置換基を有
するアザビシクロヘプテン抗生物質を記載してい
る。ブリストルーマイヤースによる米国特許第
4189493号には内部的にアルキル化されたヘテロ
アリ−リウムアルキルチオアザビシクロヘプテン
抗生物質を記載している。メルクアンドカンパニ
ー社に譲渡された米国特許第4465672号、同第
4260627号および同第4267188号には、２−置換基
が置換されたまたは置換されないアルキルまたは
アリールであることができる２，６−置換−１−
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸を開示して
いる。しかしながら、上記二つの引例のいずれに
も本発明のカルバペネム化合物を明確に記載して
いない。 本発明は、式： 〔式中 R3は水素またはメチルである、 R1はヒドロキシ置換低級アルキルである、
R2は水素である、
【式】は、−NH2、−
NHCH3または−Ｎ（CH3）2で置換することがで
きるピリジニウムである、 Ｌは、C1〜C4直鎖架橋基である、 Ｙは、COO-である。〕 を有する化合物で具体的に表わされる。 式を有する化合物の好適な群は、ＬがC1〜
C4直鎖アルキルである化合物である。好適なＬ
基の具体例は、 −CH2−、−CH2−CH2−、−（CH2）3−、−
（CH2）4−、などである。 式を有する特に好適な化合物は、Ｌが−CH2
−または−CH2CH2−である化合物である。勿
論、いずれの置換基も不せい中心を有し、その
時、立体異性体がすべて混合物としてまたは別々
の異性体として包含することは理解される。 式において、
きるピリジニウムである、 Ｌは、C1〜C4直鎖架橋基である、 Ｙは、COO-である。〕 を有する化合物で具体的に表わされる。 式を有する化合物の好適な群は、ＬがC1〜
C4直鎖アルキルである化合物である。好適なＬ
基の具体例は、 −CH2−、−CH2−CH2−、−（CH2）3−、−
（CH2）4−、などである。 式を有する特に好適な化合物は、Ｌが−CH2
−または−CH2CH2−である化合物である。勿
論、いずれの置換基も不せい中心を有し、その
時、立体異性体がすべて混合物としてまたは別々
の異性体として包含することは理解される。 式において、
【式】は置換された、
または、置換されていないピリジニウムであり、
置換基が−NH2、−NHCH3および−Ｎ（CH3）2か
ら選択される。 好適な
置換基が−NH2、−NHCH3および−Ｎ（CH3）2か
ら選択される。 好適な
【式】ピリジニウム基の代表例
は式
を有する基である。
内部的アルキル化体組成物の好適な具体例は特
定の置換基を列挙する次の式および表で示され
る。 式を有する化合物は、ＹがCOO-、例えば の場合内部（双性イオン）塩またはＹがCOO-以
外の場合、生理的に許容し得る外部対イオンZ-、
例えば （Roaは、医薬的に許容し得るエステル、例えば、
ピバロイルオキシメチル、フタリジル、フタルイ
ミドメチル、アセトキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル、４
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
５−イル−メチルまたは塩であり、Z-はCl-、
Br-、I-、OH-、H2O3 -、CH3CO2 -などである） を有する塩を包含する。内部塩の方が好ましい。 式を有する化合物は、混合物としてまたは
別々の異性体としての立体異性体を包含する。 以下に示される立体化学を有する化合物が好適
である。 ここで、
定の置換基を列挙する次の式および表で示され
る。 式を有する化合物は、ＹがCOO-、例えば の場合内部（双性イオン）塩またはＹがCOO-以
外の場合、生理的に許容し得る外部対イオンZ-、
例えば （Roaは、医薬的に許容し得るエステル、例えば、
ピバロイルオキシメチル、フタリジル、フタルイ
ミドメチル、アセトキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル、４
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
５−イル−メチルまたは塩であり、Z-はCl-、
Br-、I-、OH-、H2O3 -、CH3CO2 -などである） を有する塩を包含する。内部塩の方が好ましい。 式を有する化合物は、混合物としてまたは
別々の異性体としての立体異性体を包含する。 以下に示される立体化学を有する化合物が好適
である。 ここで、
【式】が掌性（chiral）中
心を含有する場合、側鎖キラリテイー
（chirality）はジアステレオマー生成物となる。
生成物は、都合の良い方法によつて単離するか、
混合物として使用するかまたは立体特異的に合成
することができる。 本発明の化合物は、種々のグラム陰性およびグ
ラム陽性菌に対して活性な有益抗生物質であり、
従つてヒトおよび家畜の薬剤にユーテイリテイが
ある。抗生物質に感受性のある代表的な病原体
には、スタフイロコツカス・アウレウス（黄色ブ
ドウ球菌）、エシエリキア・コリ（大腸菌）、クレ
ブシエラ、ニユーモニエ（肺炎桿菌）、バシラ
ス・サチリス（枯草菌）、サルモネラ、チホサ
（腸チフス菌）、シユードモナスおよびバクテリウ
ムプロテウスを包含する。本発明の抗菌物質は、
薬物としてのユーテイリテイに限定されるもので
はなく、工業のあらゆる面で、例えば動物飼料の
添加物、食品の保存、消毒液にさらに細菌増殖の
制御が望まれる他の工業系で使用することができ
る。具体的には、医学および歯科設備の有害細菌
の増殖を破壊または阻害するためにおよび工業面
へ応用するための殺菌剤として例えば有害な細菌
の増殖を阻害するために水性塗料中や製紙の白水
へ抗生物質の濃度が0.1〜100ppmの範囲となるよ
うに水性組成物中に添加する。 本発明の化合物は、あらゆる様々な医薬製剤に
使用することができる。カプセル、粉末形態、液
体溶液または懸濁液で使用することができる。
様々な手段によつて投与することができ主な手段
には注射（静脈内または筋肉内）による非経口又
は局所を包含する。好ましい送達投与経路での注
射に用いられる組成物は、アンプルまたは多回服
用量容器（バイアル瓶の単位投与形態で製造する
ことができる。組成物は、油性または水性賦形剤
中の懸濁液剤、液剤または乳剤のような形態を使
用することができさらに処方剤を含有することが
できる。他方、活性成分は、投与時に滅菌水のよ
うな適当な賦形剤と再構成される粉末形態にある
ことができる。局所適用には、軟膏、クリーム
剤、ローシヨン剤、塗布剤または散剤として疎水
性または親水性基剤中に処方することができる。 投与される用量は治療される患者の症状および
サイズ並びに投与経路および頻度にかなりの程度
まで依存し、注射による非経口経路は、一般的に
言う感染について好適である。しかしながら、か
かる問題は、抗生物質業界においてよく知られる
治療の原則に従う医師の基礎的な裁量に任され
る。一般に日用量は１日１回またはそれ以上の治
療で患者の体重１Kg当たり活性成分約５〜600mg
からなる。大人のヒトに対する適当な日用量は、
体重１Kg当たり活性成分10〜240mgの範囲にある。
感染の性質および治療を受ける個人差は別として
正確な用量に影響するもう一つの因子は、本発明
（）の選択される種類の分子量である。 ヒトへの投与用の組成物は単位用量当たり液体
または固体を問わず、0.1〜99％の活性物質を含
有することができ、好適な範囲は約10〜60％であ
る。組成物は一般に活性成分約15〜1500mgを含有
する。しかしながら、概して約250〜1000mgの範
囲の用量を使用することが好ましい。非経口投与
では、単位用量は、通常滅菌水中または溶液用を
意図した可溶性粉末中純粋な化合物として決定
される。 式の抗生物質の好適な投与方法は、静脈内注
入（i.v.infusion）、静脈内巨丸薬（i.v.bolus）ま
たは筋肉注射（i.n.injection）による非経口投与
である。 大人に対して１回につき体重１Kg当たり式の
抗生物質５〜50mgを１日２、３または４回投与す
ることが好ましい。好適な用量は１回当たり式
の抗生物質250〜1000mgを１日２回（b.i.d）３回
（t.i.d）または４回（q.i.d）投与される。さらに
詳細には、軽度の感染、特に尿管感染に対しては
250mgt.i.dまたはq.i.dの投与量が勧められる。非
常に感受性のあるグラム陽性およびグラム陰性菌
に対する中度の感染に対しては500mgt.i.d.または
q.i.d.の投与量が勧められる。抗生物質に感受性
のある上限で、微生物に対して重度の生命を脅か
す感染には、1000mgt.i.d.またはq.i.d.の投与量が
勧められる。 子供に対しては、１回につき体重１Kg当たり５
〜25mgの投与量を１日２、３または４回投与する
ことが好適であり、通常10mg／Kgt.i.d.またはq.i.
d.の投与量が通例勧められる。 式を有する抗生物質化合物はカルバペネム類
または１−カルバド−チアペネム類として知られ
る広範囲の種類を有する。これらのカルバペネム
類のいくつかは、デヒドロペプチダーゼ（DHP）
として知られる腎酵素による作用に感受性があ
る。この作用または劣化は、カルバペネム抗生物
質の効能を低下させてしまう。DHP阻害剤およ
びカルバペネム抗生物質と用いるそれらの用途
は、先行技術に開示される〔1979年７月24日に出
願された広告ヨーロツパ特許出願第79102616.4号
（特許番号第10573号）、1979年７月24日に出願さ
れた同第79102615.6号（出願番号第15573号）お
よび1980年８月９日に出願された同第82107174.3
号（出願番号第72014号）参照〕。 DHP阻害が望まれるかまたは必要な場合、本
発明化合物は、前述の公告出願に記載されるよ
うに適当なDHP阻害剤と併用することができる。
従つて引用したヨーロツパ特許出願は１）本発明
のカルバペネムのDHP感受性を定量するための
操作を定義するおよび２）適当な阻害剤、組み合
わせ組成物および治療方法を開示する点で本明細
書に引用する。組み合わせ組成物における化合
物：DHP阻害剤の好ましい重量比は、約１：１
である。好適なDHP阻害剤は、７−（Ｌ−２−ア
ミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２
−ジメチル−シクロプロパンカルボキサミド）−
２−ヘプテン酸またはその有用な塩である。 これらの組み合わせ組成物およびそれらの用途
は本発明のもう一方の具体例である。 式を有する化合物は、あらゆる都合の良い方
法によつて製造することができる。
（chirality）はジアステレオマー生成物となる。
生成物は、都合の良い方法によつて単離するか、
混合物として使用するかまたは立体特異的に合成
することができる。 本発明の化合物は、種々のグラム陰性およびグ
ラム陽性菌に対して活性な有益抗生物質であり、
従つてヒトおよび家畜の薬剤にユーテイリテイが
ある。抗生物質に感受性のある代表的な病原体
には、スタフイロコツカス・アウレウス（黄色ブ
ドウ球菌）、エシエリキア・コリ（大腸菌）、クレ
ブシエラ、ニユーモニエ（肺炎桿菌）、バシラ
ス・サチリス（枯草菌）、サルモネラ、チホサ
（腸チフス菌）、シユードモナスおよびバクテリウ
ムプロテウスを包含する。本発明の抗菌物質は、
薬物としてのユーテイリテイに限定されるもので
はなく、工業のあらゆる面で、例えば動物飼料の
添加物、食品の保存、消毒液にさらに細菌増殖の
制御が望まれる他の工業系で使用することができ
る。具体的には、医学および歯科設備の有害細菌
の増殖を破壊または阻害するためにおよび工業面
へ応用するための殺菌剤として例えば有害な細菌
の増殖を阻害するために水性塗料中や製紙の白水
へ抗生物質の濃度が0.1〜100ppmの範囲となるよ
うに水性組成物中に添加する。 本発明の化合物は、あらゆる様々な医薬製剤に
使用することができる。カプセル、粉末形態、液
体溶液または懸濁液で使用することができる。
様々な手段によつて投与することができ主な手段
には注射（静脈内または筋肉内）による非経口又
は局所を包含する。好ましい送達投与経路での注
射に用いられる組成物は、アンプルまたは多回服
用量容器（バイアル瓶の単位投与形態で製造する
ことができる。組成物は、油性または水性賦形剤
中の懸濁液剤、液剤または乳剤のような形態を使
用することができさらに処方剤を含有することが
できる。他方、活性成分は、投与時に滅菌水のよ
うな適当な賦形剤と再構成される粉末形態にある
ことができる。局所適用には、軟膏、クリーム
剤、ローシヨン剤、塗布剤または散剤として疎水
性または親水性基剤中に処方することができる。 投与される用量は治療される患者の症状および
サイズ並びに投与経路および頻度にかなりの程度
まで依存し、注射による非経口経路は、一般的に
言う感染について好適である。しかしながら、か
かる問題は、抗生物質業界においてよく知られる
治療の原則に従う医師の基礎的な裁量に任され
る。一般に日用量は１日１回またはそれ以上の治
療で患者の体重１Kg当たり活性成分約５〜600mg
からなる。大人のヒトに対する適当な日用量は、
体重１Kg当たり活性成分10〜240mgの範囲にある。
感染の性質および治療を受ける個人差は別として
正確な用量に影響するもう一つの因子は、本発明
（）の選択される種類の分子量である。 ヒトへの投与用の組成物は単位用量当たり液体
または固体を問わず、0.1〜99％の活性物質を含
有することができ、好適な範囲は約10〜60％であ
る。組成物は一般に活性成分約15〜1500mgを含有
する。しかしながら、概して約250〜1000mgの範
囲の用量を使用することが好ましい。非経口投与
では、単位用量は、通常滅菌水中または溶液用を
意図した可溶性粉末中純粋な化合物として決定
される。 式の抗生物質の好適な投与方法は、静脈内注
入（i.v.infusion）、静脈内巨丸薬（i.v.bolus）ま
たは筋肉注射（i.n.injection）による非経口投与
である。 大人に対して１回につき体重１Kg当たり式の
抗生物質５〜50mgを１日２、３または４回投与す
ることが好ましい。好適な用量は１回当たり式
の抗生物質250〜1000mgを１日２回（b.i.d）３回
（t.i.d）または４回（q.i.d）投与される。さらに
詳細には、軽度の感染、特に尿管感染に対しては
250mgt.i.dまたはq.i.dの投与量が勧められる。非
常に感受性のあるグラム陽性およびグラム陰性菌
に対する中度の感染に対しては500mgt.i.d.または
q.i.d.の投与量が勧められる。抗生物質に感受性
のある上限で、微生物に対して重度の生命を脅か
す感染には、1000mgt.i.d.またはq.i.d.の投与量が
勧められる。 子供に対しては、１回につき体重１Kg当たり５
〜25mgの投与量を１日２、３または４回投与する
ことが好適であり、通常10mg／Kgt.i.d.またはq.i.
d.の投与量が通例勧められる。 式を有する抗生物質化合物はカルバペネム類
または１−カルバド−チアペネム類として知られ
る広範囲の種類を有する。これらのカルバペネム
類のいくつかは、デヒドロペプチダーゼ（DHP）
として知られる腎酵素による作用に感受性があ
る。この作用または劣化は、カルバペネム抗生物
質の効能を低下させてしまう。DHP阻害剤およ
びカルバペネム抗生物質と用いるそれらの用途
は、先行技術に開示される〔1979年７月24日に出
願された広告ヨーロツパ特許出願第79102616.4号
（特許番号第10573号）、1979年７月24日に出願さ
れた同第79102615.6号（出願番号第15573号）お
よび1980年８月９日に出願された同第82107174.3
号（出願番号第72014号）参照〕。 DHP阻害が望まれるかまたは必要な場合、本
発明化合物は、前述の公告出願に記載されるよ
うに適当なDHP阻害剤と併用することができる。
従つて引用したヨーロツパ特許出願は１）本発明
のカルバペネムのDHP感受性を定量するための
操作を定義するおよび２）適当な阻害剤、組み合
わせ組成物および治療方法を開示する点で本明細
書に引用する。組み合わせ組成物における化合
物：DHP阻害剤の好ましい重量比は、約１：１
である。好適なDHP阻害剤は、７−（Ｌ−２−ア
ミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２
−ジメチル−シクロプロパンカルボキサミド）−
２−ヘプテン酸またはその有用な塩である。 これらの組み合わせ組成物およびそれらの用途
は本発明のもう一方の具体例である。 式を有する化合物は、あらゆる都合の良い方
法によつて製造することができる。
【式】
【式】
−Cl、−Br、
【式】など
R5＝CH3、Ｈ、
Ｍ、M′＝Li、Cu、MgX、Zn、Naなど、
Ｘ、R3＝前に定義した通り
ROP＝前に定義した通り
RP、RP′＝トリオルガノシリル、アリルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルなど 強塩基＝LiNiPr2、LiN（TMS）2、
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルなど 強塩基＝LiNiPr2、LiN（TMS）2、
【式】
KHなど
【式】−OEt、
活性化剤＝O2、MoOPH、Cl2、Br2、I2、
BrSO2Arなど 活性化剤（OH）＝ClSO2CH3、ClSO2Ar、
TMSI、φP3／CCl4など恐らく次にハロゲンと
置換される、 RN＝トリオルガノ−ルシリル、
BrSO2Arなど 活性化剤（OH）＝ClSO2CH3、ClSO2Ar、
TMSI、φP3／CCl4など恐らく次にハロゲンと
置換される、 RN＝トリオルガノ−ルシリル、
【式】
(2) Ｌ＝−CH2CH2−、−（CH2）3−、など
変えられるものはすべて上記に定義した通りであ
る。 次の実施例は、式を有する化合物の製造を具
体的に例示するものである。 温度は特にことわらない限り℃である。 参考例 １ （1R、5S、6S、8R）−２−〔〔〔１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル〕−チオ〕−メチ
ル〕−６−（ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、カリウ
ム塩、６の製造 窒素下−78℃でエーテル中3M臭化メチルマグ
ネシウム（690μ、2.07ミリモル）の市販の試料
を無水テトラヒドロフラン（25ml）中チオピリジ
ルエステル１（1.06ｇ、1.41ミリモル）の撹拌溶
液に敵加した。５分後、少量のアリコートの仕上
げが貧極性生成物並びに残留出発物質をTLC上
に示す。臭化メチルマグネシウムの追加量
（140μ、0.42ミリモル）を添加し、−78℃で10分
間撹拌を続けた。次にNH4Cl飽和溶液（35ml）、
H2O（10ml）および酢酸エチル（40ml）に反応混
合液を添加した。相を分離した後、水層を酢酸エ
チルの追加量で抽出した。合わせた有機層を冷却
1NHCl（35ml）、冷却10％NaHCO3（35ml）次に食
塩水（35ml）で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、
有機層を真空中で黄色発泡体に濃縮した。ベーカ
ーのシリカゲル上でクロマトグラフイ処理（塩化
メチレン中10％酢酸エチルで溶離する）して、約
90％純粋なメチルケトン（800mg）を生成した。
シリカゲル上分取用薄層クロマトグラフイ処理
（酢酸エチル−ヘキサン１：１で溶離し、酢酸エ
チル−塩化メチレン１：１で抽出する）して、純
粋なメチルケトン２（650mg、収率70％）を生成し
た。 NMR（CDCl3）選択吸光度：8.0〜7.4（芳香族プ
ロトン）、6.0（ｍ、−CH2CＨ＝CH2）、2.2
（
る。 次の実施例は、式を有する化合物の製造を具
体的に例示するものである。 温度は特にことわらない限り℃である。 参考例 １ （1R、5S、6S、8R）−２−〔〔〔１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル〕−チオ〕−メチ
ル〕−６−（ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、カリウ
ム塩、６の製造 窒素下−78℃でエーテル中3M臭化メチルマグ
ネシウム（690μ、2.07ミリモル）の市販の試料
を無水テトラヒドロフラン（25ml）中チオピリジ
ルエステル１（1.06ｇ、1.41ミリモル）の撹拌溶
液に敵加した。５分後、少量のアリコートの仕上
げが貧極性生成物並びに残留出発物質をTLC上
に示す。臭化メチルマグネシウムの追加量
（140μ、0.42ミリモル）を添加し、−78℃で10分
間撹拌を続けた。次にNH4Cl飽和溶液（35ml）、
H2O（10ml）および酢酸エチル（40ml）に反応混
合液を添加した。相を分離した後、水層を酢酸エ
チルの追加量で抽出した。合わせた有機層を冷却
1NHCl（35ml）、冷却10％NaHCO3（35ml）次に食
塩水（35ml）で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、
有機層を真空中で黄色発泡体に濃縮した。ベーカ
ーのシリカゲル上でクロマトグラフイ処理（塩化
メチレン中10％酢酸エチルで溶離する）して、約
90％純粋なメチルケトン（800mg）を生成した。
シリカゲル上分取用薄層クロマトグラフイ処理
（酢酸エチル−ヘキサン１：１で溶離し、酢酸エ
チル−塩化メチレン１：１で抽出する）して、純
粋なメチルケトン２（650mg、収率70％）を生成し
た。 NMR（CDCl3）選択吸光度：8.0〜7.4（芳香族プ
ロトン）、6.0（ｍ、−CH2CＨ＝CH2）、2.2
（
【式】）、0.8（−Ｃ（CH3）3）TMSからの
下位領域（downfield）中のppm IR（CH2Cl2溶
液）1750、1720、1650、1625cm-1MS（FAB）658
（Ｍ＋１） 参考例 ２ 中間体３の別の製造 窒素下0°でテロラヒドロフラン（１ml）中ジイ
ソプロピルアミン（12μ、0.087ミリモル）をヘ
キサン中1.3M BuLi（67μ、0.087ミリモル）を
添加した。0°で10分後温度を−78°に低下し、テ
ロラヒドロフラン（500μ）中メチルケトン２
（38mg、0.058ミリモル）溶液を添加した。次に−
78℃で３分撹拌し、MoO5ピリジンHMPA
（MoOPH）（38mg、0.088ミリモル）を添加した。
温度を上げ、−30℃で30分間保持した。Na2SO3
飽和溶液（600μ）、1MKH2PO4（240μ）、水
（２ml）および酢酸エチル（２ml）を添加した際、
冷却浴を除去し、反応混合液を15分間激しく撹拌
した。相を分離した後水層を酢酸エチルで再抽出
した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、濃縮して緑色油（47mg）を得
た。シラカゲル上分取用薄層クロマトグラフイ処
理（プエートを酢酸エチル−ヘキサン１：１で溶
離し、酢酸エチル−塩化メチレン１：１で抽出し
た）して回収出発物質（10mg）およびヒドロキシ
メチルケトン11（13mg、収率32％）を生成した。 NMR（CDCl3）選択吸光度８〜7.4（芳香族プロ
トン）、6.0（ｍ、−CH2 ＣＨ〓2CH2）、4.4（ｍ、Ｃ
Ｈ2OH）、0.8（Ｃ（CH3）3）TMSからの下位領域
のppm中 IR（CH2Cl2溶液）1755、1725、1650 1625cm-1 MS（FAB）674（Ｍ＋１）、262（φ3P） 参考例 ３ アリル（1R、5S、6S、8R）−２−ヒドロキシ
メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレートの製造 窒素下トルエン（１ml）中11（12mg、0.018ミリ
モル）の溶液を１時間還流で加熱し、次に無色の
油に濃縮した。シリカゲル上分取用薄層クロマト
グラフイ処理（プレートを酢酸エチル−ヘキサン
で溶離し、酢酸エチル−塩化メチレン１：１で抽
出した）してカルバペネム13（５mg、収率70％）
を生成した。 NMR（CDCl3）5.98（ｍ、−CH2 CH＝CH2）、5.39
（ｍ、CH2 CH＝CH2）、4.80（ｍ、−CH2 CH＝
CH2）、4.47（ｍ、CH2 OH）、4.22（ｍ、H5＋
H8）、3.25（ｍ、H1、H6＋OH）、1.26および1.21
（sd、１−CH3およびCH3CHO−）、0.9（Ｃ
（CH3）3）、0.07（Si（CH3）2）TMSからの下位領域
のppm中 IR（CH2Cl2溶液）1775、1710cm-1 UV（ジオキサン）max＝283nｍ／ MS（FAB） 実施例 １ 段階Ａ： 無水塩化メチレン（５ml）中ジヒドロキシカル
バペネム14（48mg、0.18ミリモル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸無水物（55mg、0.18ミリモル）
の溶液を０℃に冷却して、トリエチルアミン（20
mg、0.20ミリモル）を注射器によつて徐々に添加
した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に
塩化メチレン（20ml）で希釈し、PH７の冷却リン
酸塩緩衝液および食塩水で速かに洗浄した。有機
相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空
中で除去して粗トシレート15を生成し、さらに精
製せずに先に進めた。 段階Ｂ 無水アセトニトリル（５ml）中トシレート15
（84mg、0.20ミリモル）の氷冷却溶液をピリジン
（40mg、0.50ミリモル）で処理した。混合液を０
℃で15分間撹拌し、次に室温に暖めておいた。３
時間放置した後、溶液を真空中で濃縮して粗製16
を得た。この物質を塩化メチレン（２ml）および
酢酸エチル（２ml）の混合液に懸濁させた。この
混合液に酢酸エチル（0.5M溶液の0.40ml、0.20ミ
リモル）、トリフエニルホスフイン（3.4mg、
0.014ミリモル）およびテトラキス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム〔Ｏ〕（0.5mg、0.0005
ミリモル）中カリウムエチルヘキサノエートの溶
液を添加した。反応混合液を窒素下周囲温度で２
時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残分を水
（５ml）およびエチルエーテル（５ml）で分配し
た。水相を分離し、エーテルの追加部で洗浄し、
次に、真空中で濃縮して二枚のRPSプレート上
でクロマトグラフイ処理（エタノール／水で溶離
する）した。U.V.活性バンドをプレートから除
去し、アセトニトリル／水４：１で抽出した。こ
の溶液をヘキサンで４回洗浄し、真空中で濃縮、
凍結乾燥して化合物17を生成した。 実施例 ２ 無水アセトニトリル（５ml）中トシレート15
（84mg、0.20ミリモル）の氷冷却溶液を３−アミ
ノピリジン（25mg、0.26ミリモル）で処理した。
混合液を０℃で15分間撹拌し、次に室温に暖めて
おいた。３時間放置した後、溶液を真空中で濃縮
して粗製18を得た。この材料を塩化メチレン（２
ml）および酢酸エチル（２ml）の混合液に懸濁さ
せた。この混合液に酢酸エチル（0.5M溶液の
0.40ml、0.20ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン（3.4mg、0.014ミリモル）およびテトラキス
（トリフエニルホスフイン）パラジウム〔Ｏ〕
（0.5mg、0.0005ミリモル）中カリウムエチルヘキ
ノエートの溶液を添加した。反応混合液を窒素下
周囲温度で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮し
た。残分を水（５ml）およびエチルエーテル（５
ml）に分配した。水相を分離し、エーテルの追加
部で洗浄し、次に真空中で濃縮して二枚のRPS
プレート上でクロマトグラフイ処理（エタノー
ル／水で溶離する）した。U.V.活性バンドをプ
レートから除去し、アセトニトリル／水４：１で
抽出した。この溶液をヘキサンで４回洗浄し、次
に真空中で濃縮、凍結乾燥して化合物19を生成し
た。 実施例 ３ 無水アセトニトリル（５ml）中トシレート15
（84mg、0.20ミリモル）の氷冷却溶液を４−ジメ
チルアミノピリジン（25mg、0.20ミリモル）で処
理した。混合液を０℃で15分間撹拌し、次に室温
に暖めておいた。３時間放置した後、溶液を真空
中で濃縮して粗製20を得た。この材料を塩化メチ
レン（２ml）および酢酸エチル（２ml）の混合液
に懸濁させた。この混合液に酢酸エチル（0.5M
溶液の0.40ml、0.20ミリモル）、トリフエニルホ
スフイン（3.4mg、0.014ミリモル）およぶテトラ
キス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
〔Ｏ〕（0.5mg、0.0005ミリモル）中カリウムエチ
ルヘキノエートの溶液を添加した。反応混合液を
窒素下周囲温度で２時間撹拌し、次に真空中で濃
縮した。残分を水（５ml）およびエチルエーテル
（５ml）に分配した。水相を分離し、エーテルの
追加部で洗浄し、次に真空中で濃縮して二枚の
RPSプレート上でクロマトグラフイ処理（エタ
ノール／水で溶離する）した。U.V.活性バンド
をプレートから除去し、アセトニトリル／水４：
１で抽出した。この溶液をヘキサンで４回洗浄
し、次に真空中で濃縮、凍結乾燥して化合物21を
生成した。 実施例 ４ 段階Ａ： テトラヒドロフラン4.0ml中１−ブロモ−３−
（テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン（443
mg、2.0ミリモル）の溶液をマグネシウム（50mg、
2.0ミリモル）で処理してグリニヤール試薬を生
成し、得られた溶液を乾燥窒素下−78℃で無水テ
トラヒドロフラン（25ml）中ピリジルチオエステ
ル22（1.0ｇ、1.4ミリモル）の溶液に滴加した。
１時間後、反応混合液アンモニウム飽和溶液（35
ml）、水（10ml）および酢酸エチル（40ml）に添
加した。相を分離し、水層を酢酸エチルの追加部
（15ml）で抽出した。合わせた有機層を冷却1N塩
酸溶液、冷却10％重炭酸ナトリウム溶液、水およ
び食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、有機相を真空中で濃縮し、残分のゴム
（gum）をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理
（塩化メチレン中０〜10％酢酸エチルで溶離する）
してケトン23を生成した。 段階Ｂ： 80％水性テトラヒドロフラン５ml中THP−エ
ーテル23（772mg、1.0ミリモル）の溶液を０℃に
冷却し、トリフルオロ酢酸200μで処理した。
混合液を４時間撹拌して次に固体の重炭酸ナトリ
ウムで中和した。混合液を酢酸エチル（２×25
ml）で抽出して合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した
溶液を真空中で濃縮して残分をシリカゲル分取用
（prep）プレート上でクロマトグラフイ処理（酢
酸エチル／ヘキサンで容離する）してヒドロキシ
ケトン24を生成した。 段階Ｃ： 窒素の雰囲気下還元トルエン（10ml）中ヒドロ
キシケトン24（344mg、0.50ミリモル）の溶液を還
流で1.5時間加熱し、次に冷却して真空中で濃縮
した。得られた油をシリカゲル分取用プレート上
でクロマトグラフイ処理（酢酸エチル／ヘキサン
で溶離する）してヒドロキシプロピルカルバペネ
ム25を生成した。 段階Ｄ： テトラヒドロフラン（1.25ml、1.25ミリモル）
中カルバペネム25（102mg、0.250ミリモル）、氷酢
酸（150ml、2.5ミリモル）およびテトラブチルフ
ツ化アンモニウムの溶液を窒素雰囲気下周囲温度
で30時間撹拌した。次に反応混合液を0.5MPH７
リン酸塩緩衝液（25ml）、水（25ml）および酢酸
エチル（50ml）の添加した。層を分離し、水層を
酢酸エチルの追加部で抽出した。合わせた有機層
を食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。乾燥した溶液を真空中で濃縮して残分を
シリカゲル分取用プレート上でクロマトグラフイ
処理（酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）してジ
ヒドロキシカルバペネム26を生成した。 段階Ｅ： 無水塩化メチレン（５ml）中ジヒドロキシカル
バペネム26（53mg、0.18ミリモル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸無水物（55mg、0.18ミリモル）
の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（20
mg、0.20ミリモル）を注射器で徐々に添加した。
得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に塩化メ
チレン（20ml）で希釈して冷却PH７リン酸塩緩衝
液および食塩水で速かに洗浄した。有機相を無水
硫酸塩で乾燥し、溶媒を真空中で除去して粗トシ
レート27を生成してさらに精製せずに先に進め
た。 段階Ｆ： 無水アセトニトリル（５ml）中粗トシレート27
（45mg、0.10ミリモル）の氷冷却溶液を４−ジメ
チルアミノピリジン（12.2mg、0.10ミリモル）で
処理した。 得られた溶液を０℃で10分間撹拌
し、次に室温に暖めておいた。４時間後、混合液
を真空中で濃縮して粗ピリジニウム塩28を得た。
この材料を塩化メチレン（２ml）および酢酸エチ
ル（２ml）の混合液に懸濁させた。この混合液に
酢酸エチル（0.5M溶液の0.360ml、0.18ミリモ
ル）、トリフエニルホスフイン（3.3mg、0.013ミ
リモル）およびテトラキス（トリフエニルホスフ
イン）−パラジウム〔Ｏ〕（0.5mg、0.0005ミリモ
ル）中カリウムエチルヘキサノエートの溶液を添
加した。反応混合液を窒素下周囲温度で２時間撹
拌し、次に真空中で濃縮した。残分を水（５ml）
およびエチルエーテル（５ml）に分配した。水相
を分離し、エーテルの追加部で洗浄し、次に真空
中で濃縮して二枚のRPSプレート上でクロマト
グラフイ処理（エタノール／水で溶離する）し
た。プレートからU.V.活性バンドを除去し、
４：１アセトニトリル／水で抽出した。この溶液
をヘキサンで４回洗浄し、次に真空中で濃縮、凍
結乾燥して化合物29を生成した。
液）1750、1720、1650、1625cm-1MS（FAB）658
（Ｍ＋１） 参考例 ２ 中間体３の別の製造 窒素下0°でテロラヒドロフラン（１ml）中ジイ
ソプロピルアミン（12μ、0.087ミリモル）をヘ
キサン中1.3M BuLi（67μ、0.087ミリモル）を
添加した。0°で10分後温度を−78°に低下し、テ
ロラヒドロフラン（500μ）中メチルケトン２
（38mg、0.058ミリモル）溶液を添加した。次に−
78℃で３分撹拌し、MoO5ピリジンHMPA
（MoOPH）（38mg、0.088ミリモル）を添加した。
温度を上げ、−30℃で30分間保持した。Na2SO3
飽和溶液（600μ）、1MKH2PO4（240μ）、水
（２ml）および酢酸エチル（２ml）を添加した際、
冷却浴を除去し、反応混合液を15分間激しく撹拌
した。相を分離した後水層を酢酸エチルで再抽出
した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、濃縮して緑色油（47mg）を得
た。シラカゲル上分取用薄層クロマトグラフイ処
理（プエートを酢酸エチル−ヘキサン１：１で溶
離し、酢酸エチル−塩化メチレン１：１で抽出し
た）して回収出発物質（10mg）およびヒドロキシ
メチルケトン11（13mg、収率32％）を生成した。 NMR（CDCl3）選択吸光度８〜7.4（芳香族プロ
トン）、6.0（ｍ、−CH2 ＣＨ〓2CH2）、4.4（ｍ、Ｃ
Ｈ2OH）、0.8（Ｃ（CH3）3）TMSからの下位領域
のppm中 IR（CH2Cl2溶液）1755、1725、1650 1625cm-1 MS（FAB）674（Ｍ＋１）、262（φ3P） 参考例 ３ アリル（1R、5S、6S、8R）−２−ヒドロキシ
メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレートの製造 窒素下トルエン（１ml）中11（12mg、0.018ミリ
モル）の溶液を１時間還流で加熱し、次に無色の
油に濃縮した。シリカゲル上分取用薄層クロマト
グラフイ処理（プレートを酢酸エチル−ヘキサン
で溶離し、酢酸エチル−塩化メチレン１：１で抽
出した）してカルバペネム13（５mg、収率70％）
を生成した。 NMR（CDCl3）5.98（ｍ、−CH2 CH＝CH2）、5.39
（ｍ、CH2 CH＝CH2）、4.80（ｍ、−CH2 CH＝
CH2）、4.47（ｍ、CH2 OH）、4.22（ｍ、H5＋
H8）、3.25（ｍ、H1、H6＋OH）、1.26および1.21
（sd、１−CH3およびCH3CHO−）、0.9（Ｃ
（CH3）3）、0.07（Si（CH3）2）TMSからの下位領域
のppm中 IR（CH2Cl2溶液）1775、1710cm-1 UV（ジオキサン）max＝283nｍ／ MS（FAB） 実施例 １ 段階Ａ： 無水塩化メチレン（５ml）中ジヒドロキシカル
バペネム14（48mg、0.18ミリモル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸無水物（55mg、0.18ミリモル）
の溶液を０℃に冷却して、トリエチルアミン（20
mg、0.20ミリモル）を注射器によつて徐々に添加
した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に
塩化メチレン（20ml）で希釈し、PH７の冷却リン
酸塩緩衝液および食塩水で速かに洗浄した。有機
相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空
中で除去して粗トシレート15を生成し、さらに精
製せずに先に進めた。 段階Ｂ 無水アセトニトリル（５ml）中トシレート15
（84mg、0.20ミリモル）の氷冷却溶液をピリジン
（40mg、0.50ミリモル）で処理した。混合液を０
℃で15分間撹拌し、次に室温に暖めておいた。３
時間放置した後、溶液を真空中で濃縮して粗製16
を得た。この物質を塩化メチレン（２ml）および
酢酸エチル（２ml）の混合液に懸濁させた。この
混合液に酢酸エチル（0.5M溶液の0.40ml、0.20ミ
リモル）、トリフエニルホスフイン（3.4mg、
0.014ミリモル）およびテトラキス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム〔Ｏ〕（0.5mg、0.0005
ミリモル）中カリウムエチルヘキサノエートの溶
液を添加した。反応混合液を窒素下周囲温度で２
時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残分を水
（５ml）およびエチルエーテル（５ml）で分配し
た。水相を分離し、エーテルの追加部で洗浄し、
次に、真空中で濃縮して二枚のRPSプレート上
でクロマトグラフイ処理（エタノール／水で溶離
する）した。U.V.活性バンドをプレートから除
去し、アセトニトリル／水４：１で抽出した。こ
の溶液をヘキサンで４回洗浄し、真空中で濃縮、
凍結乾燥して化合物17を生成した。 実施例 ２ 無水アセトニトリル（５ml）中トシレート15
（84mg、0.20ミリモル）の氷冷却溶液を３−アミ
ノピリジン（25mg、0.26ミリモル）で処理した。
混合液を０℃で15分間撹拌し、次に室温に暖めて
おいた。３時間放置した後、溶液を真空中で濃縮
して粗製18を得た。この材料を塩化メチレン（２
ml）および酢酸エチル（２ml）の混合液に懸濁さ
せた。この混合液に酢酸エチル（0.5M溶液の
0.40ml、0.20ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン（3.4mg、0.014ミリモル）およびテトラキス
（トリフエニルホスフイン）パラジウム〔Ｏ〕
（0.5mg、0.0005ミリモル）中カリウムエチルヘキ
ノエートの溶液を添加した。反応混合液を窒素下
周囲温度で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮し
た。残分を水（５ml）およびエチルエーテル（５
ml）に分配した。水相を分離し、エーテルの追加
部で洗浄し、次に真空中で濃縮して二枚のRPS
プレート上でクロマトグラフイ処理（エタノー
ル／水で溶離する）した。U.V.活性バンドをプ
レートから除去し、アセトニトリル／水４：１で
抽出した。この溶液をヘキサンで４回洗浄し、次
に真空中で濃縮、凍結乾燥して化合物19を生成し
た。 実施例 ３ 無水アセトニトリル（５ml）中トシレート15
（84mg、0.20ミリモル）の氷冷却溶液を４−ジメ
チルアミノピリジン（25mg、0.20ミリモル）で処
理した。混合液を０℃で15分間撹拌し、次に室温
に暖めておいた。３時間放置した後、溶液を真空
中で濃縮して粗製20を得た。この材料を塩化メチ
レン（２ml）および酢酸エチル（２ml）の混合液
に懸濁させた。この混合液に酢酸エチル（0.5M
溶液の0.40ml、0.20ミリモル）、トリフエニルホ
スフイン（3.4mg、0.014ミリモル）およぶテトラ
キス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
〔Ｏ〕（0.5mg、0.0005ミリモル）中カリウムエチ
ルヘキノエートの溶液を添加した。反応混合液を
窒素下周囲温度で２時間撹拌し、次に真空中で濃
縮した。残分を水（５ml）およびエチルエーテル
（５ml）に分配した。水相を分離し、エーテルの
追加部で洗浄し、次に真空中で濃縮して二枚の
RPSプレート上でクロマトグラフイ処理（エタ
ノール／水で溶離する）した。U.V.活性バンド
をプレートから除去し、アセトニトリル／水４：
１で抽出した。この溶液をヘキサンで４回洗浄
し、次に真空中で濃縮、凍結乾燥して化合物21を
生成した。 実施例 ４ 段階Ａ： テトラヒドロフラン4.0ml中１−ブロモ−３−
（テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン（443
mg、2.0ミリモル）の溶液をマグネシウム（50mg、
2.0ミリモル）で処理してグリニヤール試薬を生
成し、得られた溶液を乾燥窒素下−78℃で無水テ
トラヒドロフラン（25ml）中ピリジルチオエステ
ル22（1.0ｇ、1.4ミリモル）の溶液に滴加した。
１時間後、反応混合液アンモニウム飽和溶液（35
ml）、水（10ml）および酢酸エチル（40ml）に添
加した。相を分離し、水層を酢酸エチルの追加部
（15ml）で抽出した。合わせた有機層を冷却1N塩
酸溶液、冷却10％重炭酸ナトリウム溶液、水およ
び食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、有機相を真空中で濃縮し、残分のゴム
（gum）をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理
（塩化メチレン中０〜10％酢酸エチルで溶離する）
してケトン23を生成した。 段階Ｂ： 80％水性テトラヒドロフラン５ml中THP−エ
ーテル23（772mg、1.0ミリモル）の溶液を０℃に
冷却し、トリフルオロ酢酸200μで処理した。
混合液を４時間撹拌して次に固体の重炭酸ナトリ
ウムで中和した。混合液を酢酸エチル（２×25
ml）で抽出して合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した
溶液を真空中で濃縮して残分をシリカゲル分取用
（prep）プレート上でクロマトグラフイ処理（酢
酸エチル／ヘキサンで容離する）してヒドロキシ
ケトン24を生成した。 段階Ｃ： 窒素の雰囲気下還元トルエン（10ml）中ヒドロ
キシケトン24（344mg、0.50ミリモル）の溶液を還
流で1.5時間加熱し、次に冷却して真空中で濃縮
した。得られた油をシリカゲル分取用プレート上
でクロマトグラフイ処理（酢酸エチル／ヘキサン
で溶離する）してヒドロキシプロピルカルバペネ
ム25を生成した。 段階Ｄ： テトラヒドロフラン（1.25ml、1.25ミリモル）
中カルバペネム25（102mg、0.250ミリモル）、氷酢
酸（150ml、2.5ミリモル）およびテトラブチルフ
ツ化アンモニウムの溶液を窒素雰囲気下周囲温度
で30時間撹拌した。次に反応混合液を0.5MPH７
リン酸塩緩衝液（25ml）、水（25ml）および酢酸
エチル（50ml）の添加した。層を分離し、水層を
酢酸エチルの追加部で抽出した。合わせた有機層
を食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。乾燥した溶液を真空中で濃縮して残分を
シリカゲル分取用プレート上でクロマトグラフイ
処理（酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）してジ
ヒドロキシカルバペネム26を生成した。 段階Ｅ： 無水塩化メチレン（５ml）中ジヒドロキシカル
バペネム26（53mg、0.18ミリモル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸無水物（55mg、0.18ミリモル）
の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（20
mg、0.20ミリモル）を注射器で徐々に添加した。
得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に塩化メ
チレン（20ml）で希釈して冷却PH７リン酸塩緩衝
液および食塩水で速かに洗浄した。有機相を無水
硫酸塩で乾燥し、溶媒を真空中で除去して粗トシ
レート27を生成してさらに精製せずに先に進め
た。 段階Ｆ： 無水アセトニトリル（５ml）中粗トシレート27
（45mg、0.10ミリモル）の氷冷却溶液を４−ジメ
チルアミノピリジン（12.2mg、0.10ミリモル）で
処理した。 得られた溶液を０℃で10分間撹拌
し、次に室温に暖めておいた。４時間後、混合液
を真空中で濃縮して粗ピリジニウム塩28を得た。
この材料を塩化メチレン（２ml）および酢酸エチ
ル（２ml）の混合液に懸濁させた。この混合液に
酢酸エチル（0.5M溶液の0.360ml、0.18ミリモ
ル）、トリフエニルホスフイン（3.3mg、0.013ミ
リモル）およびテトラキス（トリフエニルホスフ
イン）−パラジウム〔Ｏ〕（0.5mg、0.0005ミリモ
ル）中カリウムエチルヘキサノエートの溶液を添
加した。反応混合液を窒素下周囲温度で２時間撹
拌し、次に真空中で濃縮した。残分を水（５ml）
およびエチルエーテル（５ml）に分配した。水相
を分離し、エーテルの追加部で洗浄し、次に真空
中で濃縮して二枚のRPSプレート上でクロマト
グラフイ処理（エタノール／水で溶離する）し
た。プレートからU.V.活性バンドを除去し、
４：１アセトニトリル／水で抽出した。この溶液
をヘキサンで４回洗浄し、次に真空中で濃縮、凍
結乾燥して化合物29を生成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中 R3は水素またはメチルであり、 R1はヒドロキシ置換低級アルキルであり、 R2は水素であり、 【式】は、−NH2、−NHCH3または−Ｎ （CH3）2で置換することができるピリジニウムで
あり、 Ｌは、C1〜C4直鎖架橋基であり、 Ｙは、COO-である。］を有する化合物。 ２ 立体化学配置： を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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| US681180 | 1984-12-13 | ||
| US06/681,180 US4680292A (en) | 1984-12-13 | 1984-12-13 | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61151191A JPS61151191A (ja) | 1986-07-09 |
| JPH0438755B2 true JPH0438755B2 (ja) | 1992-06-25 |
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| JP60279380A Granted JPS61151191A (ja) | 1984-12-13 | 1985-12-13 | ２‐ヘテロアリーリウム脂肪族置換基を有するカルバペネムおよび１‐メチルカルバペネム類 |
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| JP (1) | JPS61151191A (ja) |
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