JPH03120280A

JPH03120280A - ハロメチルカルバペネム化合物の製法

Info

Publication number: JPH03120280A
Application number: JP1259424A
Authority: JP
Inventors: Shoichiro Ageo; 上尾　庄一郎; Mitsuru Imuda; 伊牟田　充; Toshio Ona; 小名　壽男; Hikari Itani; 光井谷
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1989-10-03
Filing date: 1989-10-03
Publication date: 1991-05-22
Also published as: EP0481116A1; US5064954A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の目的コこの発明は従来技術では製造が確認されていない２−ハ
ロメチルカルバペネム化合物（ＩＩ［）とその製造法を
提供してカルバペネム化合物の実用的製造を可能化する
ことを目的とする。

［利用分野］この発明は最近抗菌剤として注目を集めているカルバペ
ネム化合物製造用新化学方法およびその中間体化合物の
分野に属する。

【従来技術］２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物（１）をトル
エンスルホニル化して製造する特開昭６１−１５１１９
１号実施例４の段階Ａには生成物２−トルエンスルホニ
ルオキシメチルカルバペネム化合物（りの物理定数は開
示がない、また、このトルエンスホネートを出発原料と
して同出願明細書実施例４段階Ｂから実施例６に記載の
方法で合成した化合物群の物理定数も記載きれていない
。

本発明者はこの実施例４を忠実に追試したが、８９％の
高収率で得られた生成物はβ−ラクタム環が開裂した劇
化合物である２−（２−アリルオキシカルボニル−３，
３−メチレン−４−メチル−１−ビロリン−５−イル）
−３−ヒドロキシブタン酸ラクトン（３）であった。

（以下余白）念のため、化合物（Ｄの６位側鎖ヒドロキシ基をトリア
ルキルシリルで保護ルてから反応させた場合も、反応液
中には目的物であるトリアルキルシリル化された化合物
■などベータラクタム環を持つ化合物は生成していなか
った。

従って、「トルエンスホネート■、とそれから誘導した
化合物の構造決定、製造可能性、同類物質の記載は全て
虚像である。

［解決すべき課題］従来技術では不可能なスルホニル化の代わりに２位ヒド
ロキシメチル基の実用的な官能基化方法の開発が解決す
べき問題点である。

そこで、スルホニルオキジ基の代わりにハロゲン原子を
脱離基とすべく、常法によるヒドロキシ基のハロゲン置
換反応を試みたが、ハロゲン化物の実用的製造はできな
かった０例えば、２−ヒドロキシメチルカルバペネム化
合物（１）の塩化チオニルによるハロゲン化では生成物
は対応する２−クロロメチルカルバペネム化合物■では
なく、アリル転位体２．２−メチレン−３−クロロカル
バペナム化合物（３）であった。

（ＩＩ）を製造する第一工程と２−ホスホリルオキシメ
チルカルバペネム化合物（ＩＩ）にハロゲン化剤を作用
させて目的とする２−ハロメチルカルバペネム化合物（
ＩＩ［）を製造する第二工程からなる。

［発明の構成］この発明は、２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物
（Ｉ）にリン酸エステル化剤を作用きせて２−ホスホリ
ルオキシメチルカルバペネム化合物（式中、Ｒ’は水素
原子または置換または非置換アルキル基、Ｒ１は水素原子または置換または非置換アルキル基、Ｒ１、Ｒ４はハロゲン原子あるいは置換または非置換ア
ルコキシまたはアリールオキシ基、Ｒ８は水素原子また
はカルボキシ保護基、Ｈａｌはハロゲン原子をそれぞれ
示す）この発明は単位操作としては公知反応である。

すなわち、アリルアルコールをリン酸エステル化後、ハ
ロゲン化剤と反応許せてハロゲン化アリルを製造する方
法はシンテシス誌、１９８４年、８４１〜８４２頁に記
載がある。しかし、ベータラクタム化学の文献には、弱
求電子基であるホスホリルオキシ基を脱離基とするハロ
ゲン化反応は見当らなかった。

［課題解決手段］第一工程：リン　エステル化２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物（Ｉ）に酸捕
捉剤の存在下にリン酸エステル化剤を作用許せれば、高
収率で２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物
（ＩＩ）を製造できる。

すなわち、２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物（
Ｉ）に酸捕捉剤（ジメチルアミノピリジンなど）の存在
下に不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中でリン酸エス
テル化剤（リン酸の反応性誘導体）を−４０℃で３０分
間作用辿せれば高収率で２−ホスホリルオキシメチルカ
ルバペネム化合物（Ｉ）を製造できる。

リン酸の反応性誘導体としてはリン酸の水酸基２個がハ
ロゲンあるいは置換または非置換アルコキシまたはアリ
ールオキシ基である誘導体のハロゲン化物が好ましい、
これら反応性誘導体は無機塩基（アルカリ金属、アルカ
リ土類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
など）、有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基など）、
オキシラン（アルキレンオキシド、アラルキレンオキシ
ドなど）、ａ着剤（セライトなど）などの酸捕捉剤の存
在下に作用させる。

この反応は、好ましくは反応性水素不含の溶媒中、ヒド
ロキシメチルカルバペネム化合物（Ｉ）にノン酸の反応
性誘導体１〜５当量と酸捕捉剤０〜２モルを作用きせる
。

二工程：ハロゲ装置２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物（ＩＩ
）にハロゲン供与剤を作用させれば２−ハロメチルカル
バペネム化合物（ＩＩＩ）を製造できる。

すなわち、２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化
合物（ｒｌ）に不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中で
ハロゲン供与剤（アルカリ金属、アルカリ土類など軽金
属のハロゲン化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ジ
ハロゲン化ジアルキルシリル、トリハロゲン化モノアル
キルシリル、テトラハロゲン化シランなどのハロゲン化
シリル化合物やハロゲン化トリアルキルスズ、ジハロゲ
ン化ジアルキルスズ、トリハロゲン化モノアルキルスズ
などのハロゲン化スズ化合物など）をＯ″Ｃ−室温で１
５時間作用させれば収率よく２−ハロメチルカルバペネ
ム化合物（ＩＩ［）を製造できる。

［反応条件］前記両合成法は通常−６０〜５０℃、とくに−５０〜４
０℃の温度で１０分間〜１５時間反応させることができ
る。生成物が反応液中で安定な時はきらに長時間放置で
きる。各反応には所望により反応溶媒、無水条件、不活
性気体、攪拌などの常法を適用できる。

［反応溶媒］前記両合成法用反応溶媒としては、次化水素（ペンタン
、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン
など）、ハロゲン化次化水素（ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテ
ル、メチルイソブデルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケ
トン、シクロヘキサノンなト）、エステル（酢酸エチル
、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど）、ニドａ炭化
水素（ニトロメタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル
（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドなど）、スルホキシド（ジメチ
ルスルホキシドなど）、有機塩基（ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コノジン、キノ
リンなど）、その他の系列に属する工業用溶媒またはそ
の混合物を例示できる。

［後処理］目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、副
生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃縮、
沈殿、口過、乾燥など）により除去したのち、常用の後
処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフ
ィーなと）を組合せて処理すれば単離することができる
。

［各基の説明］Ｒ１基は水素原子または置換または非置換アルキル基で
あって、ペネム、カルバペネム系化合物の化学における
６位置換基である。特に、１位にヒドロキシ基またはハ
ロゲン原子を持つ炭素数１〜１０のアルキル基が好適で
ある０代表的なＲ１基は炭素数１〜８のアルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピルなど）、炭素数１〜８の
ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒド
ロキシイソプロピルなど）、炭素数１〜８のハロアルキ
ル（例えば、フルオロメチル、クロロメチル、１−フル
オロエチル、２−フルオロイソプロピノν、トリフルオ
ロメチルなど）、炭素数４〜８のジオキソリル（例えば
、２−才キソー４−アルキル（例えば、メチル、二チノ
呟　プロピル）ジオキソリルなど）などである。

前記ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基は最終目的
化合物に至るまでに除去できる保護基で保護されていて
もよい０代表的ヒドロキシ保護基は脱離容易なエステル
形成基［炭素数１〜１２のカルボン酸アシル（低級アル
カノイノ呟アロイルなど）、炭素数２〜１０の炭酸アシ
ル（低級アルコキシカルボニル、クロ“ロアルフキシカ
ルポニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル）などコ、炭素数２〜Ｂのエーテ
ル形成基（メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなど）、
炭素数３〜１８の炭化水素化シリル（トリメデルシリル
、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェ
ニルメチルシリル、ジフェニル第３級ブチルシリル、ジ
メチル第３級ペンチルシリルなど）、炭素数７〜１９の
活性アラルキル（トリフェニルメチルなど）などである
。

アルキル基または置換アルキル基であるＲ１基としては
炭素数１〜８のアルキルが好適である。

代表例には炭素数１〜３のアルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル）、炭素数１〜５のハロアルキル（例
えば、フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアル
キル）、炭素数１〜５の炭素置換アルキル（例えば、シ
アノアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアル
キル、保護カルボキシアルキル、アルケニル、アルキニ
ルなど）、炭素数１〜５の窒素置換アルキル（例えば、
アミノアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アロイ
ルアミノアルキル、ウレイドアルキル、ホルムイミドイ
ルアルキルなど）、炭素数１〜５の酸素置換アルキル（
例えば、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアル
キル、カルバモイルオキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ルオキシアルキル、アミノアルフキジアルキル、ハロア
ルフキジアルキルなど）、炭素数１〜５の硫黄置換アル
キル（例えば、アルキルチオアルキル、アミノアルキル
チオアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、ハロ
アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル
、アミノアルキルスルフィニルアルキル、ヒドロキシア
ルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアル
キルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニ
ルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキルなど）な
どがある、このヒドロキシを持つ基はＲ’の項に示した
ヒドロキシ保護基を有していてもよい。

アルコキシまたはアリールオキシ基であるＲ−Ｒ６基に
おける置換基の代表例はアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、シアンなどである。

カルボキシ保護基であるＲ６基はペニシリン、セファロ
スポリン化学で公知の分子中の他の部分に不都合な変化
を起こさずに着脱可能な炭素数１９までの反応用カルボ
キシ保護基、生理学的活性エステル形成基、塩形成用カ
ルボキシ保護基などである。

反応用カルボキシ保護基Ｒ６の代表例には、例えば炭素
数１〜Ｂのアルキル（メチル、メトキシメチル、エチル
、エトキシメチル、ヨードエチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、エトキシエチル、メチルチ
オエチノ呟　メクンスルホニルエチル、トリクロロエチ
ル、第３級ブチルなと）、炭素数３〜Ｂのアルケニル（
プロペニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フェニル
プロペニル、ジメチルへキセニルなど）、炭素数７〜１
９のアラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチル
ベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニト
ロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェ
ニルエチル、トリチル、ジ第３級ブチルヒドロキシベン
ジ＆、フタリジル、フェナシルなど）、炭素数６〜１２
のアリール（フェニル、トルイル、ジイソプロピルフェ
ニル、キシリル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフ
ェニル、インダニルなど）、炭素数１〜１２のアミノ（
アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセトア
ルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドなどとのエステルを構成する基）、
炭素数３〜１２の炭化水素化シリル（トリメチルシリル
、ジメチルメトキシシリル、第３級ブチルジメチルジノ
ルなと）、炭素数３〜１２０羨化水素化スタニル（トリ
メチルスタニルなど）、炭素数１〜１０のアルカノイル
（ホルミル、アセチル、プロピオニル、オクタノイルな
ど）、炭素数１〜１２のスルホン酸（メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸など）アシル、ホ
スホン酸（ジメチルリン酸、ジエチルリン酸、ジフェニ
ルリン酸など）アシル、鉱酸（塩酸、硫酸、リン酸など
）アシルなどがある。このカルボキシ保護基は最終目的
物までに脱離きせるので、保護の目的を達する限り、そ
の構造は必ずしも重要ではなく、広範囲な均等基（アミ
ド、炭酸またはカルボン酸との酸無水物など）も利用で
きる。

きらに、カルボキシ保護基Ｒ６は生理学的活性エステル
形成基も含む。

この代表例には置換基を有していてもよく、炭素数２〜
１５の１４＊置換アルキル（直鎖、分校、環状または部
分環状のアルカノイルオキシアルキル（アセトキシメチ
ル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シク
ロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニ
ルオキシシクロヘキシルメチルなど）、炭素数３〜１５
のアルフキジカルボニルオキシアルキルキシカルボニル
オキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル
、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、第３級ブト
キシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシ力ル
ポニルオキシブロビル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシエチル、シクロへキシルメトキシカルボニルオ
キシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロ
ビルなど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（メト
キシメチル、メトキシエチルなど）、炭素数４〜８の２
−オキサシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロフラニルなど）など）、炭素数８〜１２の置換
アラルキル（フェナシル、フタリジルなど）、炭素数６
〜１２のアリール（フェニル、キシリル、インダニルな
ど）、炭素数２〜１２のアルケニル（アリル、オキソジ
オキソリルメチルなど）などがある。

塩形成用カルボキシ保護基Ｒ″の代表例には、周期律表
第１〜■属、第２〜４周期に属する軽金属（リチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ア
ルミニウムなど）、炭素数１〜１２のアルキルアミン（
トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルモルホリ
ンなど）、炭素数４〜９の芳香族塩基（ピリジン、コリ
ジン、ピコリン、キノリン、ジメチルアニリンなど）な
どのアンモニウム塩類がある。

［基の変化］前記各基のアルキル部分は直鎖、分枝または環状のアル
キルである．炭素数１〜１２のアルキル基（メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級プチル、シクロブチル、シクロ
プロピルメチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、シクロペンチル、シクロプロピルエチル、ヘキシル
、シクロへキシル、シクロペンチルメチル、ヘプチル、
シクロヘプチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシ
ルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキシル
エチル、ノニル、ドデシルなど）が代表例である。これ
らは不飽和結合または後述するような置換基を有してい
てもよい。

アラルキル部分はアルキル部分とアリール部分の結合し
たものである。ａＳ数７〜１４のアルキルチオキルジル
、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピ
ル、ジフェニルメチル、メトキシジフェニルメチル、ナ
フチルメチル、フリルメチル、デエニルブロピル、オキ
サゾリルメチノ呟チアゾリルメチノ呟　イミダゾリルメ
チル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、インドリ
ルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベンゾチアゾリ
ルメチル、キノリルメチルなど）が代表例である。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。

アシル部分は前記のような構造のアシル基である。炭素
数１４までのアシル基、例えば、カルボン酸アシル（直
鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環または双環で
ヘテロ原子を有しうるアロイル、アラルカッイル、アリ
ールアルケノイルど）、スルホン酸アシル（アルキルス
ルホニル、アリールスルホニルなど）、炭酸アシル（カ
ルバモイル、カルボアルコキシなど）、スルホなどが代表例である．これらは何れも後
述するような置換基を有していてもよい。

アリール部分は単環または双環で、５〜６員環の炭素環
または異項環のアリール基である。この異項環基は異原
子として酸素、窒素、硫黄を有しうる．炭素数１〜１０
のアリール基、例えば異項環のアリール基（フリル、チ
エニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、オキサシアシリＪｕ，デアジアゾリル、トリア
ゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
ピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル
、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラ
ジニル、キノリル、ピリドピリジル基など）、炭素環の
アリール基（フェニル、ナフチル、インデニル、インダ
ニル、テトラリニルなど）が代表例である．これらは何
れも後述するような置換基を有していてよい。

前記各基に結合できる置換基の代表例には炭素官能基（
直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アラルキル、アリール、異項環基、カルボン酸ア
シル、カルバモイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シ
アノなど）；窒素官能基（アミノ、アシルアミノ、グア
ニジル、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、イソデオシアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソなど
）；酸素官能基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ
キシ、異項環オキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸ア
シルオキシ、スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキ
シなど）；硫黄官能基（メルカプト、アルキルチオ、ア
ルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル
、異項環チオ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオキ
ソ、スルホ、スルファモイルなど）；ハロゲン（フッ素
、塩素、臭素、ヨードとプソイドハロゲンなど）：シリ
ル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアルコキシシリ
ルなど）；スタニル基（トリアルキルスタニルなど）な
どを例示できる。

［効果・用途］この発明により製造きれる新規化合物２−ハロメチルカ
ルバペネム化合物（ＩＩＩ）の近接先行技術はない．２
−ハロメチルカルバペネム化合物（ＩＩＩ）に芳香族塩
基、アミンなどを作用させればヒト腎臓的酵素等に対し
て安定な新抗菌剤である２−置換メチルカルバペネム化
合物（ＩＶ）を合成できる。

（式中、ＲＩ、Ｒ１、Ｈａｌは前記と同意義、ＲＩは前
記と同意義または対イオンとともに陰電荷、Ｒｓは中性
のまたは陽電荷を持つ求核基を示す）２−置換メチルカ
ルバペネム化合物（ＩＶ）の代表的Ｒ１基には置換また
は非置換チアゾリル、ピリジルなどの第四級アリーリニ
オ基がある。ここに置換基としてはメチル、エチルなど
のアルキル基、アミツメデル、ホルムアミドメチルなど
の置換アルキル基、ジメチレン、トリメチレンなどのア
ルキレン基、ホルミル、アセデル、プロピオニルなどの
アルカノイル基、カルバモイル基、オキサシリル、トリ
アゾリル、オキサシリルなどの複素環基などの訣素置換
基、アミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどの
アルキルアミノ基、ピペリジル基などの窒素置換基、ヒ
ドロキシ基、メトキシ、エトキシなどのアルコキシ基な
どの酸素置換基、フルオロ、クロロなどのハロゲン原子
、メチルチオ、エチルチオなどのアルキルチオ基、メタ
ンスルホニルなどのアルキルスルホニル基などの硫黄置
換基などを例示できる。

他の代表的Ｒ６にはメチル、エチルなどのアルキル基ま
たはカルボキシメチル、カルバモイルメチルなどの置換
アルキル基で四級化されたジメチルアミン、モルホリン
、とペラジン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン
、トリエチレンジアミンなどの置換または非置換の脂肪
族または脂環式アミン基である脂肪族アンモニオ基があ
る。

別の代表的Ｒ′には置換または非置換アミノ、テトラゾ
リル、ピロリジル、ピペリジルなどの三級アミン基があ
る。ここに置換基としてはメチル、エチルなどのアルキ
ル基、アミノ基、ピリジニオなどのアリーリニオ基など
を例示できる。

この利用法によれば、２−ハロメチルカルバペネム化合
物（ＩＩＩ）に第１級アミン（置換または非置換のアン
モニア、複素環置換アンモニアなど）、第２級アミン（
置換または非置換のピロリジン、ピペリジン、テトラゾ
ールなど）、第３級アミン（ＩＶ換または非置換のキヌ
クリジン、トリアルキルアミン、１−アルキルピペリジ
ン、１−アルキルピロリジンなど）、複素環化合物（置
換または非置換のチアゾール、ピリジン、キノリンなど
）、複素環チオール（置換または非置換のチアゾリルチ
オール、ドリアシリルチオール、チアジアゾリルチオー
ル、テトラゾリルチオール、ピリジルチオール、インキ
ノリルチオールなど）またはそれらの反応性誘導体など
の求核試薬を常法により不活性溶媒（ジクロロメタンな
ど）中、０℃〜室温で２〜５時間作用させて２−ｆ換メ
チルカルバペネム化合物（ＩＶ）を製造する。求核試薬
が第３級アミンまたは芳香族複素環化合物である場合は
対イオンとともにアンモニオまたはアリーリニオ化合物
を生成する。

［化合物（ｍＶ）の用途］遊離化された化合物（ＩＶ）は好気性、嫌気性のダラム
陽性菌（ブドー球菌など）、ダラム陰性菌（大腸菌、緑
膿菌など）に抗菌性を示し、医薬、動物薬、殺菌剤など
として利用できる。

この発明はこの抗菌性を利用して化合物（ＩＶ）を感受
性細菌と接触させて該細菌を殺菌ないし静菌許せる方法
を提供する。また、この発明は物体内の感受性細菌繁殖
部分または繁殖が予想される部分に化合物（ＩＶ）の有
効量を含有させて殺菌し、細菌繁殖阻止、細菌繁殖予防
、消毒、腐敗防止などを行なう方法を提供する。さらに
、この発明はヒトや動物の感受性細菌感染症の予防、治
療、感染阻止による成育促進などの方法を提供する０例
えば、ヒトまたは動物の感受性細菌による感染症（呼吸
器感染症、鼻炎、鼻感染症、蓄膿症、扁桃炎、咽頭炎、
気管支炎、肺炎、肺胞陽炎、尿路感染症、腎孟腎炎、皮
膚炎、潰瘍、膿庖、１ｌＩｓ、再感染症、消化器感染症
、骨髄炎、画面症、傷および軟組織感染症、′術後感染
症、産婦人科感染症など）に対し化合物（ＩＶ）の有効
量、例えば、日用量０．１〜６ｇ（注射）、０．４〜４
ｇ（内服）、０゜０１〜１０ｍｇ（外用）を投与すれば
感受性細菌感染症を予防または治療できる。

また、化合物（ｍＶ）は他種抗菌剤の合成原料や細菌感
受性試験用材料としての用途もある。

［化合物（ｍＶ）の製剤］この発明は感受性細菌感染症の予防または治療用の化合
物（ＩＶ）の製剤を提供する。遊離酸、ベタインまたは
軽金属塩である化合物（ＩＶ）は、要すれば常用の添加
剤、作用増強物質（吸収排泄調節剤、シラスフチン、β
−ラクタメース阻害剤、他種抗菌剤など）などを加えて
、注射用製剤（静脈注射用、筋肉注射用、点滴用、皮下
注射用などにアンプル剤、バイヤル剤、液剤、懸濁剤な
どとして）、経口、外用または局所投与用製剤（点耳剤
、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、粉剤、乳剤、スプレー剤、
坐剤などとして）などとすることができる、この製剤は
化合物（ＩＶ）単独または含有率０゜０１〜９９％の製
剤用添加剤（常用の製剤用添加剤、例えば固体製剤用に
は溶解補助剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤
剤、液体製剤用には溶剤、乳化剤、懸濁剤、両割には保
存剤、吸収促進剤、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、食用色
素、安定化剤など）を加えて、各種剤型（液剤、分散剤
、懸濁剤など）に製剤化した組成物である。この剤型は
固体（カプセル剤、ペレット剤、ドライシロップ剤、顆
粒剤、凍結乾燥剤、乳剤、粉剤、坐剤、トローチ剤、錠
剤など）または液剤（分散剤、エリキシール、剤、懸濁
剤、吸入剤、注射剤、軟膏、乳剤、シロップ剤、液剤な
ど）である、カプセル剤、顆粒剤および錠剤はコーティ
ングしてもよく、単位用量剤とすることもできる。添加
剤は化合物（ＩＶ）にも患者にも無害なものを選択する
０代表的な添加剤には例えば固体製剤用には結合剤（ア
ラビヤゴム、カルボキシメチルセルローズ、ゼラチン、
葡萄糖、不すビニルビロリドン、アルギン酸ナトリウム
、ソルビトール、澱粉、シロップ、トラガカントなど）
、増量剤（ベントナイト、炭酸カルシウム、燐酸カルシ
ウム、グリシン、カオリン、乳糖、ポリカルボキシメチ
レン、食塩、ソルビトール、澱粉、しよ糖、タルクなど
）、崩壊剤（寒天、炭酸塩、ラウリル硫酸ナトノウム、
澱粉など）、滑沢剤（ホウ酸、カカオ脂、ステアリン酸
マグネシウム、パラフィン、ポリエチレングリコーノ呟
シリカ、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクな
ど）および湿潤剤（ヒドロキシプロピルセルローズなど
）；液体製剤用には溶剤（アルコール、緩衝剤、オレイ
ン酸メチル、ビーナツツ油、ごま油、水など）、乳化剤
（アラビヤゴム、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン
など）、懸濁剤（ステアリン酸アルミニウム、カルボキ
シメチルセルローズ、ゼラチン、葡萄糖、水素化油詣、
ヒドロキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ソル
ビトール、砂糖、シロップなど）、緩衝剤、分散剤およ
び溶解補助剤など；そして両者には保存剤（ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルまたはエチルエステｊＬ−、ソルビ
ン酸など）、吸収促進剤（グリセリンのモノまたはジオ
クタン酸エステル）、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、食用
色素、安定化剤などである。これらの製剤は常法によっ
て調製できる。

（以下余白）［実施例］以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

実施例生成物の物理定数は一部を表にまとめて記載した
０表中、ＩＲは波数νをＣｍ−１値で、ＮＭＲは２００
Ｍｃの条件下に測定したもので、化学シフトＳをｐｐｍ
値、結合定数ＪをＨｚ値で示す。

実施例中、量を表わす部は原料ベータラクタム１重量に
対する重量を、当量は原料ベータラクタムに対する当量
数を表わす。

中性目的物は通常、反応液に、要すれば溶媒、水などを
加え、抽出、洗浄、乾燥した後、減圧濃縮して分離する
。これを、要すればシリカゲル・クロマトグラフィーな
どで精製後詰晶化、濾過、粉末化などにより単離する。

（略　号）Ｍｅ纏メチル。

ＥｔｌｌＩ＋エチル。

Ｂｕ−ブチル。

ｐｈ■フェニル。

ＰＭＢ■ｐ−メトキシベンジル。

Ｔ８霧トルエン−ｐ−スルホニル。

火１１礼１１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（２−ト
リエチルシリルオキシエデル）−１−カルバ−２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ａ）（２２０ｍｇ、１当量）をジクロロメタン（２ｍｌ
）に溶かし、−５０℃に冷却下に４−ジメチルアミノピ
リジン（６２ｍｇ、１．１当量）とジフェニルリン酸塩
化物（０，１ｍｌ、　１．０５　当量）を滴下し同温度
で３０分攪拌する。生成する１β−メチル−２−（ジフ
ェノキシホスホリルオキシメチル）−６α−（２−トリ
エチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−ペネム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２ａ
：ＴＬＣニジリカゲル、酢酸エチル：トルエン＝ｔ　：
　４．　Ｒｒ＝０．６０　’）の溶液に塩化リチウム（
３９ｍｇ、２当量）を加え、室温として１時間攪拌する
０反応液に冷炭酸水素ナトリウム水（２０％溶液１ｍ１
）を加える。有機層を分離し、０．ＩＮＮ基塩酸冷水で
洗い、減圧濃縮すれば無色油状の１β−メチル−２−ク
ロロメチル−６α−（２−トリエチルシリルオキシエチ
ル）−１−カルバ−２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（３ａ）を得るＣ１７８ｍｇ、
収率７８％）。

ＮＭＲ：　ｇ　（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ＋　０．５４−
０．６５（ｍ、　６Ｈ）、　０．９０〜１．０１（ｍ、
　９Ｈ）、　１．０２（ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ
）、　１．２２（ｄ。

Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３８）、　２．７１〜２．８２（ｍ
、　ＬＨ）、　２．８５〜３．０５（ｍ。

ＬＨ）、　３．８０（ｓ、　３Ｈ）、　４．２０〜４．
４２＜ｍ、　２Ｈ）、　５．１５゜５．４０（ＡＢｑ、
　Ｊ＝１４Ｈｚ、　２８）、　５．２３（ｓ、　２Ｈ）
、　６．８７゜７．３９（ＡＪ＊ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ
、　４Ｂ＞。

ＩＲニジ（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’：　２９５０．１７
７（Ｌ、　１６２０゜（以下余白）ｘｎ主１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（２−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−
２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ４　Ｘ
、　ステル（１ｂ）（１３６ｍｇ、１当量）をジクロロ
メタン（１ｍｌ）に溶かし、−５０℃に冷却する。４−
ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ％　１．１当量）を
加えてからジフェニルリン謙クロリド（０，０６３ｍ１
．１．０５当量）を滴下し、同温度で３０分攪拌する６
反応終了後冷戻酸水素ナトリウム水（２０％溶液、１ｍ
１）を加え有機層を分離して０．ＩＮＮ基塩酸び冷水で
順次洗浄後、溶媒を減圧除去すれば淡黄色油状の１β−
メチル−２−（ジフェノキシホスホリルオキシメチル）
−６α−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−１−カルバ−２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（２ｂ）を得る（１９０ｍｇ、収
率９２％）。

ＮＭＲ：　　　Ｓ　　（ＣＤＣ１＊）　　ｐｐｔｌ　　
Ｏ，０２（ｓ、　　　６Ｈ）、　　　０．８９（ｓ。

９１）、　１．１８（ｄ、　Ｊｙ７．２Ｈｚ、　３８）
、　１．３０（Ｊ＝６．５）１ｚ。

３Ｈ）、　３．０５〜３．３０（ｍ、　２Ｈ）、　４．
００〜４．３２（ｍ、　２８）。

４．７９．５．１０（ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．２Ｈｚ、　
２Ｈ）、　５．１８（ｍ、　２Ｈ）。

６．８６．７．３８（Ａ、Ｂ＊ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、
　４Ｈ）、　６．９０”７．５０（ｍ。

１０Ｈ）。

ＩＲニジ（ＣＨＣＩｓ）　ｃｍ−’　２９００，１７７
０．１７００罠星透１実施例１または４と同条件下、１β−メチル−２−ヒド
ロキシメチル−６α−（２−トリエチルシリルオキシエ
チル）−１−カルバ−２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（１ａ）にジクロロメタン中
、−５０℃で４−ジメチルアミノピノジン（１，１当量
）とジフェニルリン酸クロリド（１，０５当量）を３０
分反応許せれば１β−メチル−２−（ジフェノキシホス
ホリルオキシメチル）−６α−（２−トリエチルシリル
オキシエチル）−１−カルバー２−ペネム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２ａ）の溶液を得
る。

この溶液に臭化ナトリウムのアセトニトリル溶液を滴下
、０゛Ｃで１時間攪拌する０反応液を前実施例同様に処
理すれば１β−メチル−２−ブロモメチル−６α−（２
−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−
ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（３ｂ）をｆｌｊる。

ＴＬＣニジリカゲル、酢酸エテル：トルエン＝１　：　
４．Ｒｆ＝０．６３゜（以下余白）医１１礼工１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（２−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ａｒｃ　２２０ｍｇ、１当量）をジクロロメタン（１ｍ
ｌ）に溶かし一５０℃に冷却する。４−ジメチルアミノ
ピリジン（６２ｍｇ、１．１当量）を加えてからジフェ
ニルリン酸クロリド（０，１ｍｌ。

１．０５当量）を滴下し、同温度で３０分攪拌する。生
成する１β−メチル−２−（ジフェノキシホスホリルオ
キシメチル）−６α−（２−トリエチルシリルオキシエ
チル）−１−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（２ａ：　ＴＬＣニジリカゲ
ル、酢酸エチル：トルエン＝１：４：Ｒｆ’＝０．６（
３）の溶液にヨウ化ナトリウム（１３９ｍｇ、２当量）
のアセトニトリルｌｌｌ１１溶液を滴下し０℃で１時間
攪拌する。原料（１ａ：Ｒｆ’＝０．２７　）の消失と
目的物（３ｃ　：　Ｒｆ＝０゜６４）の生成をＴＬＣ（
シリカゲル、トルエン；酢酸エチル＝４：１）で確認し
てから、反応液を酢酸エチルでうすめ、冷炭酸水素ナト
リウム水（２０％溶液ＩＩＩ＋１）を加える。有機層を
分取して０、ＩＮＮ基塩酸び冷水で洗い、減圧濃縮すれ
ば褐色油状の１β−メチル−２−ヨードメチル−６α−
（２−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー
２−ペネム−４−カルボン酸ｐ〜メトキシベンジルエス
テル（３ｃ）を得る（１８７ｍｇ、収率６９％）。

ＮＩＩＲ：δ（ＣＤＣＩｓ＞　ｐｐｍ’　０．５４〜０
．６６（ｍ、　６Ｈ）、０．８８−０．９８（ｍ、　９
Ｈ）、　１．１７（ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ）、
　１．２２（ｄ。

Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．８０〜２．９１（ｍ
、　ＬＨ）、　３．１５〜３．３０（ｍ。

ＩＨ）、　３．８０（ｓ、　３８）、　４．１０〜４．
３５（ｍ、　１１）、　５．１８゜５．４５（ＡＢｑ、
　Ｊ＝１４Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．２２（ｓ、　２Ｈ）
、　６．８８゜７．４０（ＡＪ、ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ
、　４Ｍ）。

ＩＲｉν（ＣＨＣＩ、）　ｃｍ−’＋　２９５０．１７
７０．１６０５゜烹１１互前記方法により１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−
６α−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カ
ルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（１ａ）（５，１０ｇｘ　　１当量）、４−
ジメチルアミノピリジン（１，５１ｇ。

１．１５当量）、ジフェニルリン酸クロリド（２゜２６
ｍ１．１．０２当量）、ヨウ化ナトリウム（２゜４１ｇ
、１．５当量）を用いて１β−メチル−２−ヨードメチ
ル−６α−（２−トリエチルシリル才キシエチル）−１
−カルバ−２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（３Ｃ）を合成した。

生成物分離前の反応液に０℃でピリジン１０ｍ１を加え
室温で２時間攪拌する１反応液を酢酸エチル２００＋ｎ
ｌで希め、水洗する。減圧濃縮、得られる残渣をエーテ
ルで洗えば粉末状の１β−メチル−２−ピリジニオメチ
ル−６α−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−１
−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・ヨウ化物（４ａ）を得る（　５．７６
　ｇ、収率８１％）。

ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ’　０．５４〜０
．６５（ｍ、　６１）、　０．８７−０．９９（ｍ、　
９）１）、　１．２０（ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ
）、　１．２５（ｄ。

Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３８）、　３．２５〜３．４８（ｍ
、　２Ｈ）、　３．８０（ｓ、　３１）。

４．１８〜４．３２（ｍ、　ＩＨ）、　４．．４５（ｄ
ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ。

１８）、　５．２２（ｓ、　２）１）、　５．７０．６
．００（ＡＢｑ、　Ｊ：１４．４Ｈｚ。

２１）、６．９０．７．３９（ＡｔＢ＊ｑ、４Ｈ）、　
７．３０〜９．１０（ｍ、　５Ｈ）ＩＲ：Ｌ／　（ＣＨ
ＣＩｓ）　ｃｍ−’：　２９５０．１７８０．１７２０
．１６２Ｇ。

この（４ａ）（４，０ｇ、１当量）をジクロロメタン（
１０ｍｌ）−アニソール（５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし
一４０℃に冷却する。塩化アルミニウム（２，７ｇ、３
当量）を加え同温度で２時間攪拌する０反応終了後Ｊｊ
２ｍ水素ナトリウム（２゜５ｇ、４．５当量）の水溶液
（２０ｍｌ）を加え、水冷下１０分攪拌する０反応液を
口過復水層をジクロロメタンで洗浄後、合成高分子吸着
剤柱で分離し凍結乾燥すれば白色粉末状の１β−メチル
−２−ピリジニオメチル−６α−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−カルバー２−ペネム−４−カルボキシレート
（５ａ）を得る（８６０ｍｇ、収率４７％）。

ＮＭＲ’　　　８　　（Ｄ＊（３）　　ｐｐｍ’　　０
．９０（ｄ、　　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　　　３Ｈ）９１．
０６（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．７５〜
２．８８（ｍ、　ＩＨ）、　３．３１（ｄｄ、　Ｊ＝６
．０Ｈｚ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ、　１）１）、　３．９９
（ｄｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　Ｊ−２，８Ｈｚ、　ＩＨ
）、　４．００＝４．１０（ｍ、　１８）、　５．２０
゜５．８５（ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．６Ｈｚ、　２Ｈ）、
　７．８６〜８．７４（ｍ、　５Ｈ）（以下余白）ｘＪ１１旦１β−メチル−２−ヒドロキシメゾルー６α−（２−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ａ）（４７６ｍｇ、　１当量）をジクロロメタン（２ｍ
ｌ）に溶かし一５０℃に冷却する。４−ジメチルアミノ
ピリジン（１４１ｍｇ、　　１．１５当量）を加えてか
らジフェニルリン酸クロリド（２１１μｍ、１．０２当
量）を滴下しζ同温度で３０分攪拌する。生成する１β
−メチル−２−（ジフェノキシホスホリル）オキシメチ
ル−６α−（２−トリエチルシリルオキシエチルネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（
２ａ：ＴＬＣニジリカゲル、酢酸エテル：トルエン＝１
：４：Ｒｒ＝０．６（３）の溶液にヨウ化ナトリウム（
２２５ｍｇ、　　１．５当量）のアセトニトリル２　ｍ
１ｍ液を滴下し０℃で１時間攪拌する。

生成する１β−メチル−２−ヨードメチル−６α−（２
−トリエチルシリルオキシエチルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル（３Ｃ）の溶液に１−メチルピペリジン（３６
５μｍ、３当量）を加え、室温で１．５時間かきまぜる
．反応液を酢酸エチル１０ｍ１でうすめ、水洗後、減圧
濃縮する．残渣をエーテルで洗えば１β−メチル−２−
（１−メチルピペリジニオ−１−イル）メチル−６α−
（　２−トリエチルシリルオキシエテル）−１−カルバ
ー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル（４ｂ）の粉末を得る（５３４ｍｇ，収率ニア８
％）。

ＮＭＲ！　　ε（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ”　０．５３−
０．８５（ｍ、　　６Ｈ）、０．９０〜０．９８（ｍ、
９Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．
３６（ｄ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、　　３Ｈ）、　　１．５０〜２．０５
（ｍ、　　６１（）、　　３．２５〜３．４０（ｍ。

２Ｈ）、　　３．２５＝３．４０（ｍ、　　２Ｈ）、　
　３．２８（ｓ、　　３）１）、　　３．３５〜３．６
（ｍ、　　４Ｈ）、　　３．８０（ｓ、　　３Ｈ）、　
　４．２０〜４．３３（ｍ、　　ＩＨ）、　　４．４５
（ｄｄ、　　Ｊ＝１０Ｈｚ、　　Ｊ＝３Ｈｚ、　　ＩＨ
）、　　４．７２　＆　４．９７（ＡＢｑ、　　に１４
Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　６．９０　＆　７．４０＜Ａｔ
Ｂｎｑ、　　Ｊ：８．６Ｈｚ、　　４Ｈ）。

ＩＲ：　　ｌ／（ＣＨＣＩｓ）　ｃｍ−’：　　２９４
０．　１７８０．　１７１０゜１６１０゜１β−メチル−２−（１−メチルピペリジニオ−１−イ
ル）メチル−６α−（２−トリエチルシリルオキシエチ
ル）−１−カルバパー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（４ｂ）（５２０βｇ、１当
量）をジクロロメタン（２ｍｌ）−アニソール（１ｍｌ
）の混液中（−４０℃）、塩化アルミニウム（３０４ｍ
ｇ、３当量）と３時間反応させた後、次酸水素ナトリウ
ム（２８７ｍｇ、　　４．５当量）で処理後、合成高分
子吸着剤柱で分離し凍結乾燥すれば白色粉末状の１β−
メチル−２−（１−メチルピペリジニオ−１−イル）メ
チル−６α−（２−ヒドロキシエチル）−１−カルバー
２−ペネム−４−カルボキシレート（５ｂ・第■表、化
合物４）を得る（１２５ｍｇ、収率５１％）。

Ｘ轟碧ユ１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（２−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ａ）（４４５ｍｇ、　　１当量）をジクロロメタン（２
ａ＋１）に溶かし−５０”Ｃに冷却する。４−ジメチル
アミノピリジン（１３１ｍｇ、　　１．１５当量）を加
えてからジフェニルリン酸クロリド（１９８μｌ、１．
０５当量）を滴下し、同温度で３０分攪拌する。生成す
る１β−メチル−２−（ジフェノキシホスホリル）オキ
シメチル−６α−（２−トノエチルシリルオキシエチルネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（
　２　ａ　：　ＴＬＣ　ニジリカゲル、酢酸エチル：ト
ルエン＝１：４：Ｒｆ＝０．６（３）の溶液にヨウ化ナ
トリウム（　２　１　０ｍｇ，　　１．５当量）のアセ
トニトリル２ｍｌ溶液を滴下し０℃で１時間攪拌する。

生成する１β−メチル−２−ヨードメチル−６α−（　
２−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２
−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル（３ｃ）の溶液にキヌクリジン（３１２ｍｇ、３当量
）を加え、室温で２時間かきまぜる。

反応液を酢酸エチル１０ｍｌでうすめ、水洗後、減圧濃
縮する．残渣をエーテルで洗えば１β−メチル−２−（
キヌクリジニオー１ーイル）メチル−６α−（　２−）
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（４
ｃ）の粉末を得る（５４１ａ＋ｇ，収率：８３％）。

ＮＭＲ　！　ε（ＣＤＣＩｓ）　Ｉ）Ｉ）ｍ’　０．５
３−０．６５（ｍ．　６Ｈ）、０．９０〜０．９８（ｍ
．　９８）、　１．２１（ｄ．　Ｊ＝６．２Ｈｚ．　３
）１）、　１．３３（ｄ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ．　３Ｈ）、　１．９７〜２．２２（ｍ
．　６Ｈ）、　３．２８−３．３５（ａ。

ＩＨ）、　３．４５−３．３６（ｍ．　ＩＨ）、　３．
６７〜３．８０（ｍ．　６１）。

３、８１（ｓ，　３Ｈ）、　４．２０〜４．３５（ｍ，
　ＩＨ）、　４、４４（ｄｄ．　Ｊ＝１０Ｈｚ．　Ｊ＝
ｌＨｚ．　ＩＨ）、　４．５０　＆　４．７３（ＡＢｑ
．　Ｊ＝１４Ｈｚ。

２Ｍ）、　５．２４（ｓ．　２Ｈ）、　６．９０．　７
．４１（ＡｔＢｎｑ，　Ｊ＝８．６）１ｚ。

４Ｈ）。

ｌＲ：　　ν（ＣＨＣｌａ）　ｃｍ−’Ｈ２９４０．　
１７８０．　１７０５。

１６０５。

１β−メチル−２−（キヌクリジニオー１ーイル）メチ
ル−６α−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−１
−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（４　ｃ）（　３　９　０ｍｇ。

１当量）をジクロロメタン（２ｍｌ）−アニソール（１
ｍｌ）の混液に溶かし、−４０℃に冷却し、塩化アルミ
ニウム（２２４ｍｇ，３当量）を加え、同温で２時間攪
拌する．反応後戻酸水素ナトリウム（２２１ｍ５．４．
５当量）の水溶液（１０ａｔ１）を加え、水冷下１０分
攪拌する１反応液を口過後水層をジクロロメタンで洗浄
後、合成高分子吸着剤柱で分離し凍結乾燥すれば白色粉
末状のｌβ−メチル−２−（キヌクリジニオー１−イル
）メチル−６α−（２−ヒドロキシエチル）−１−カル
バー２−ペネム−４−カルボキシレート（５ｃ＠第■表
、化合物５）を得る（９４ｍｇ、収率４８％）。

叉１贋１１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（２−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
！１）（１，０４ｇ、　２．１８ミリモル）から合成し
た粗製のｌβ−メチル−２−コードメチル−６α−（２
−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−
ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（３ｃ）のジクロロメタン１７ｍ１溶液に水冷下、ピペ
リジン（６６００１１，３当量）を加え、１時間かきま
ぜる０反応液を前記同様に処理（酢酸エチルで抽出）シ
、シリカゲルクロマト（トルエン：酢酸エチル＝１：１
）で精製すれば１β−メチル−２−（ピペリジン・−１
−イル）メチル−６α−（２−）リエチルシリルオキシ
エチル）−１−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（４ｄ）の粉末を得る（９
６０ｍｇ、収率：８１％）。

ＮＭＲ＋　ｌ；　（ＣＤＣＩｎ）　ｐｐｍ１　Ｏ，６３
（Ｑ、　Ｊ＝６．６Ｈ２，６Ｈ）。

０．９８（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　９Ｈ）、　１．１
８（ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．３０（ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　３８）、　１．３
〜１．８（ｍ、　６Ｈ）、　２．２〜２．５（ｍ、　４
８）、　３．０８　＆　３．７６（ＡＢｑ、　、Ｃ１４
，６Ｈｚ、　２Ｈ）。

３．２２（ｄｄ、　　Ｊ＝３．０Ｈｚ、　　Ｊ＝６．２
Ｈｚ、　　１Ｂ）、　　３．２−３．４（０１゜４Ｈ）
、　　３．８４（Ｉ１．　３）１）、　　４．１−４．
２（ｍ、　　ＩＨ）、　　４．２〜４．４（ｍ。

１Ｎ）、　　５．２０　＆　５．２８（ＡＢｑ、　、Ｔ
＝１２．８Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　６．９２　＆７．４
３（ＡＪｍｑ、　　Ｊ：８．８Ｈｚ、　　４Ｈ）。

１β−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）メチル−
６α−（２−）リエチルシリルオキシエチル）−１−カ
ルバ−２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（４ｄ）（８１５ｍｇ、　　１．５ミリモル
）をジクロロメタン（２０ｍｌ）−二トロメタン（２ｍ
ｌ）−アニソール（４ｍｌ）混液中（−４０”Ｃ）、塩
化アルミニウム（Ｉｇ、１５当量）と炭厳木素ナトリウ
ム（２８７ｍｇ、　　４．５当量）で脱保護した後、反
応液を実施例８と同様に処理すれば１β−メチル−２−
（ピペリジン−１−イル）メチル−６α−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−カルバー２−ペネム−４−カルボン
酸ナトリウム塩（５ｄ・第■表、化合物５）の白色粉末
を得る（１７１ｍｇ、収率３４％）。

裏星］ユ実施例５〜８の反応と同条件下、２−ハロメチル−１−
カルバー２−ペネム化合物（３ａ〜３ｃ）を対応する求
核性化合物と反応させれば第１〜■表記載の化合物を合
成できる。

Ｘ１１ユ１１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（２−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ｍ＞（１１３ｍｇ、　　０．２３ミリモル）から製造し
た１β−メチル−２−（ジフェノキシホスホリルオキシ
メチル）−６α−（２−トリエチルシリルオキシエチル
）−１−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（２ａ）のジクロロメタン溶液に
一３０℃で塩素イオン発生剤として塩化トリメチルシリ
ル（０，０３３ｍ１．１゜１当量以上）を加え１時間攪
拌する０反応液を冷炭酸水素ナトリウム水に注ぐ、有機
層を分取し、食塩水で洗浄後減圧留去すれば１β−メチ
ル−２−クロロメチル−６α−（２−トリエチルシリル
オキシエテル）−１−カルバ−２−ペネム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３ａ）の油状残渣
（Ｉ　Ｒ，１８２０ｃｍ−’）　４７ｍｇ（収率的４０
％）を得る。

この１β−メチル−２−クロロメチル−６α−（２−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルパー２−ペネ
ムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３
ａ）の反応液に一２０℃でピリジンチオール（４０ｍ組
　１．５当量）、アセトニトリル（１ｍｌ）とトリエチ
ルアミン（４８ｍｌ、１．５当量）を加え１時間攪拌す
れば１β−メチル−２−（４−ピノジルデオメチル）−
６α−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カ
ルバ−２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（５ｅ　）９４ｍｇ（収率７２％）を得る。

ＮＭＲ：　　　ｌ；　　（ＣＤＣ１ｓ）　　ｐｐｍ：　
　０．５２〜０．６８（ｍ、　　　６Ｈ）、　　　０．
８５〜１．ＯＯ（ｍ、　９Ｈ）、　１．１５（ｄ、　Ｊ
＝８．７Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．２３（ｄ。

Ｊ：６Ｈｚ、　３）１）、　３．１８（ｄｄ、　Ｊ＝６
．０Ｈｚ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　１Ｂ）。

３．０９〜３．３０（ｍ、　１）り、　３．４９．４．
９１（ＡＢｑ、　に１４．４Ｈｚ。

２Ｈ）、　３．７８（ｓ、　３Ｈ）、　４．０９（ｄｄ
、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ。

１）１）、　４．１＝４．３（ｍ、　ＩＨ）、　５．２
１（ｓ、　２Ｈ）、　６．８５．７．３０（ＡＪ＊ｑ、
Ｊ＝９Ｈｚ、　４Ｈ）、　７．０６．８．３０（ＡｔＢ
ｔｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

４Ｈ）。

［実験例］去Ｊ１倒」２（文献法）ルエンスルホニル化）工β−メ
チルー２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物（１）
の２位メチロール基を官能化するため特開昭６１−１５
１１９１号実施例４（この実施例の生成物■と後続実施
例で製造した誘導体の物理定数は記載がない）によるト
ルエンスルホニル化法を実験例１のように追試したが、
生成物はβ−ラクタム環が開裂した劇化合物（３）であ
った。

６α−（２−ヒドロキシエチル）−１β−メゾルー２−
ヒドロキシメチル−ニーカルバ−２−ペネム−３−カル
ボン酸アリルエステル（１）４８ｍｇを塩化メチレン４
　、７　ｍｌに溶解、水冷下にトリエチルアミン０゜０
３ｍ１（１，２５当量）とｐ−トルエンスルホン酸無水
物６６ｍｇ（１，１４当量）を加え、同温で１時間かき
まぜた０反応液をジクロロメタン２０１でうすめ、ｐＨ
７燐酸緩衝液１０ｍ１と飽和食塩水５１１１１で順次洗
い、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマ
トグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝２：１）により
精製して２−（２−７１３ルオキシ力ルボニル−３，３
−メチレン−４−メチル−１−ビロリン−５−イル）−
３−メチル−３−ヒドロキシ酪厳ラクトン（３）　４０
　ｍｌを得た。収率：８９％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　ｌ；　　ｐｐｍ　　：　１．１
？（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．７６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．５）１ｚ）、　３．０
〜３．２（１）１．　ｍ）、　３．９７（ＬＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝６．１Ｈｚ、　６．３Ｈｚ、　　＞、　４．５４
（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．０Ｈｚ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）
、　４．８（ＩＨ，０１）、　４．８〜４．９（２１，
ｍ）。

５．３＝５．５　＆　５．９＝８．１（３Ｈ，ｍ）、　
５．４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ＞、　６．０２
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）　ｃｍ−’　：　　２９５０ｂｒ、
　１８１３．１７２５゜火邊１例」、（文献法修飾）実験例１は６位の遊離ヒドロキシエチル基のため副反応
が起きたとの仮説を検証するため、常法通りシリル基で
保護した化合物（１）に同一反応を試みたが、目的物■
は得られなかった。

１）６α−（２−トリメチルシリルオキシエチル）−１
β−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−カルバー２〜
ベネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（１）５０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌにとかし、−４
０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸無水物４４＋ｎ
ｇ（１，を当量）とトリエチルアミン０．０２１ｍ１（
１，２当量）を加え、同温で３０分と水冷下２時間かき
まぜた。原料のスポットが消失した反応液をジクロロメ
タン１０ｍ１で希ｌＲ１ｐＨ７燐酸緩衝液１０ｍ１と飽
和食塩水５ｍｌで順次洗い、乾燥後、減圧濃縮した。残
渣のＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１＊　）には原料と目的物に相
当するピークはなく、ＩＲ（ＣＨＣｌ、　）にもベータ
ラクタムに起因する吸収は全く認められず、目的物であ
る６α−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−！β
−メチルー２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル
）−１−カルバー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステルの存在は肯定できなかった。

２）上記反応をトリエチルアミンの代わりにピリジン（
０，０１２ｍ１．１，２当量）を用いても同様の結果を
得た。

３）６α−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−１
β−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−カルバー２−
ペネム−３−カルボンｒ１１ｐ−メトキシベンジルエス
テル（１）１４３ｍｇをジクロロメタン６ｍｌにとかし
、−３５℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸無水物９
８ｍｇ（１当量）とトリエチルアミン０゜０３４ｍ１（
１，０５当量）を加え、同温で１時間と水冷下２時間か
きまぜた。原料（１）のスポットが消失した反応液のＴ
ＬＣ（シリカゲル、トルエン：酢酸エテル＝２　：　１
　）には原料より高極性の化合物に相当するスポットの
み認められ、目的物である６α−（２−トリエチルシリ
ルオキシエチル）−工β−メチル−２−（ｐ−）ルエン
スルホニルオキシメチル）−１−カルバ−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルに該当す
るスポットは認められなかった。

裏監■ユニ１（ハロゲン置換の試み）そこで、２位メチロール基を官能化のために、実験例３
〜６により、水酸基のハロゲン置換反応を試みたが不成
功に終わった。

友ｊＵ１主６α−（２−トリメチルシリルオキシエチル）−１β−
メチル−２−ヒドロキシメチル−１−カルバー２−ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
）　１３０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌにとかし、
−３０°Ｃでピリジン０．０５２ｍ１（２当量）と塩化
チオニル０．０２８ｍ１（１，２当量）とを加えて１時
間かきまぜた６反応液を酢酸エチル１０ｍ１でうすめ、
飽和炭酸水素ナトリウム水５ｍｌと飽和食塩水５ｒｎｌ
で洗い、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル・ク
ロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４：１）に
より精製して６α−（２−トリメチルシリルオキシエチ
ル）−１β−メチル−２，２−メチレン−３−クロロ−
１−力ルバベナム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル記位については３：２混合物）■９２ｍｇを
得た。

収率：６８％。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）　ｌ；　ｐｐｍ　：　０．０２
（９Ｈ．　ｓ）、　１．２０（３１。

ｄ．　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．３５（３８．　ｄ．　
Ｊ＝７．０Ｈｚ＞、　２．８０〜３．３０（２１（、　
ｍ）、　３．８０（３Ｈ．　ｓ）、　４．０５〜４．４
０（２Ｈ，　ｍ）、　５．２０（２Ｈ．　ｓ）、　５．
４０（１Ｂ．　ｄ．　Ｊ＝２．５Ｈｚ＞、　５．８２（
ＩＨ．　ｄ．　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　６、７ｇ＆　７．
４０（４Ｈ．　ＡＪｍｑ，　Ｊ”６．８Ｈｚ）。

ＩＲ　（ＣＨＣｌ．）　ａｍ”’　：　　１７６５．　
１７２０．　１６０５。

Ｘ麹亘１６α−（２−トリメチルシリルオキシエチル）−１β−
メチル−２−ヒドロキシメチル−１〜カルパー２−ベネ
ム−３−カルボン酸ｐーメトキシベンジルエステル（０
６０ｍｇをアセトニトリル２Ｉ！＋１にとかし、室温で
トリフェニルホスフィン８０ｍｇ（２当ｊｌｋ）と四塩
化炭素０．１　５ｍｌ（　１　０当量）を加えて２時間
かきまぜた０反応液のＮＭＲで実験例３の生成物と同一
の６α−（２−トリメチルシリルオキシエチル）−１β
−メチル−２，２−メチレン−３−クロロ−１−力Ｊレ
バペナムー３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ７ス
テル（２１（３位記位については３：２混合物、収率ニ
ア０％）が生成していることを確認した。

ｘｊｌ江１６α−（２−ヒドロキシエチル）−１β−メチル−２−
ヒドロキシメチル−１−カルパー２−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル０ｍｇをテトラヒ
ドロフラン２ｍｌにとかし、−３０℃でピリジン０．０
５３ｍｌ（２当量）と塩化チオニル０．０　２　９ｍｌ
（　１．２当量）を加えて１時間かきまぜた．反応液を
酢酸エチル１０ｍｌでうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム
水５ｍｌと飽和食塩水５ｍｌで洗い、乾燥後、減圧濃縮
した．残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル＝２：１）により精製して２−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−３．３−メチレン−
４−メチル−ビロリン−５−イル）−３−メチル−３−
ヒドロキシ酪酸ラクトン■の白色結晶６７ｍｇを得た．
収率：５９％。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１．＞　８　ｐｐｍ　：　１．１４（
３Ｌ　ｄ．　Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１、７４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　３．０
５＜ＩＨ．　ｍ）、　３．８１（３）１。

ｓ）、　３．９４（ＬＨ．　ｄｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ．
　Ｊ＝３．０Ｈｚ）、　４．５２（ＬＨ。

ｄｄ．　Ｊ＝９．６Ｈｚ．　Ｊ＝３．０Ｈｚ）、　４．
８３（ＬＨ．　ｍ）、　５．２８（２Ｈ。

ｓ）、　５．３８　＆　５．９５（２Ｈ．　ｄｄ．　Ｊ
＝２．２Ｈｚ）、　６．８９　＆７、３７（４Ｈ．ＡＪ
ｌｑ．　Ｊ＝６．８Ｈｚ＞。

ＩＲ　（ＣＨＣｌｍ）　ａｍ−’　：　１ｇ２０，１７
２０，１６３０。

６α−（２−ジメチル−ｔ−プチルシリルオキシエデル
）−１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−カルパ
ー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル（１）１９５ｍｇをテトラヒドロフラン３ｆｆｉ
１番ことかし、−３０℃でピリジン０．０７１ｍｌ（２
当量）と臭化チオニル０．０　４　１ｍｌ（　１．２当
Ｗｋ）を加えて１時間かきまぜた．反応液を酢酸エチル
１０ｍｌでうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水５＋ａｌ
と飽和食塩水５ｍｌで洗い、乾燥後、減圧濃縮した．残
渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（トルエン：酢酸
エチル＝４：１）により精製して６α−（２−ジメチル
−ｔ−プデルシリルオキシエチル）−１β−メチル−２
．２−メチレン−３−ブロモ−１−カルバベナム−３−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル■（３位記位
については３：１混合物）１３８ｍｇを得た．収率：６
２％。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１．＞δｐｐｍ　：　０．０７（６Ｈ
，　ｓ）、　０．８９（９Ｈ。

ｓ）、　１．２１（３Ｈ．　ｄ．Ｊ＝７．２Ｈｚ＞、　
１．３６（３１．　ｄ．　Ｊ＝７．０Ｈｚ＞、　２．８
０＝３．３０（２Ｈ．　ｍ）、　３．８０（３８．　ｓ
）、　４．０５〜４、４５（２Ｈ，　ｍ）、　５．２０
（２Ｈ．　ｓ）、　５．４１　＆　５．８５（２Ｈ。

ｄｄ．　　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　　６．８８　＆　７．
４１（４Ｈ，　　Ａ．Ｂ．ｑ．　　Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

ＩＲ　　（ＣＨＣＩｓ）　Ｃｍ−’　：　１７６５．１
７１５．１６００（以下余白）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物（ I
）に燐酸エステル化剤を作用させることを特徴とする２
−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物（II）の
製法。
（２）２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物
（II）にハロゲン化剤を作用させることを特徴とする２
−ハロメチルカルバペネム化合物（III）の製法。
（３）２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物
（II）。
（４）２−ハロメチルカルバペネム化合物（III）。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾１は水素原子または置換または非置換アル
キル基、Ｒ＾２は水素原子あるいは置換または非置換アルキル基
、Ｒ＾３、Ｒ＾４はハロゲン原子あるいは置換または非置
換アルコキシまたはアリールオキシ基、Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基、Ｈａｌはハ
ロゲン原子をそれぞれ示す）