JPH0439479B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な14−アミノステロイドおよびそ
れらの治療への適用、そしてまたそれらの製造方
法に関する。 フランス国特許出願2464270号は14−アミノス
テロイドタイプ、とくに14−アミノアンドロスタ
ンおよび14−アミノ−21−ノルプレグナンのオキ
シ誘導体の化合物について記述している。14−位
においてアミノ基により置換されたプレグナンお
よびアンドロスタン系のステロイドアルカロイド
もまた公知であり、例えば、14β−アミノプレグ
ナン−3β，20α−ジオールはA.アスチヤー
（Astier）等（Bull.Soc.Chim.no.9−10.P.1581〜
1582，1976）により述べられている。その他の
14β−アミノプレグナンおよび14β−アミノアン
ドロスタンもまたA.アスチヤー等
（Tetrahedron，Vol.34，P.1481〜1486，1978）
により述べられている。しかしながら、これらの
誘導体に関して薬物学的性質についても製薬学的
適用についても記述されてはいない。 フランス国特許出願第2494697号は３−アミノ
−（5α）−プレグナン−17α，20−ジオールおよび
３−アミノ−（5α）−19−ノルプレグナン−20−
オールを記述し、これらが一定のリンポ球欠乏か
ら生ずる自己免疫病を治療するための薬剤として
適用することができる免疫療法的性質を有してい
ると紹介されている。 出願人の会社で実施した研究では、驚くべきこ
とには14−アミノステロイド、詳しく言えばアミ
ノ基で14位が置換されたプレグナン−３，20−ジ
オールおよびプレグナン３，12，20−トリオール
タイプの誘導体が明確な筋変力適性を有すること
を確証することができた。 それ故、本発明はとくに心不全を治療するため
の強心剤として適用することができる積極的な筋
変力活性を有する14−アミノステロイドに基づく
新規な医薬に関する。 本発明はまた新製品として14−アミノプレグナ
ン−３，20−ジオール、14−アミノプレグナン−
３，12，20−トリオールおよび14−アミノ−21−
ノルプレグナン−３，12，20−トリオール系の14
−アミノステロイドそしてまたそれらの製造方法
に関する。 本発明に基ずく新規な薬剤は有効成分として下
記一般式（） （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基、例えばメチル基、エ
チル基またはイソプロル基を表わしそしてR1は
水素原子または水酸基を表わす）で表わされる14
−アミノステロイドを含有している。 本発明はまた当業上慣用の方法に基づいて鉱酸
または有機酸との反応により得られた一般式
（）の14−アミノステロイドの薬学的に許容し
得る塩に関する。用いる酸は塩酸、シユウ酸、酒
石酸、フマル酸、乳酸、リン酸、Ｐ−トルエンス
ルフオン酸、ギ酸、臭化水素酸、マレイン酸、ス
ルフアミン酸などから選択することができる。 本発明はまた前記一般式（）（式中、Ｒは水
素原子または１〜４個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基を表わし、そしてR1は水素原子または
水酸基であり、ＲおよびR1は同時に水素原子で
はない）により表わされる新規な14−アミノステ
ロイドそしてまた酸とのそれらの塩に関する。 一般式（）の14−アミノステロイドはそれら
の分子中にいくつかの不斉炭素原子、とくに３
−，５−，14−，17−および21−位における炭素
を含有しており且つそれ故に種々の立体異性形で
存在することができ、本発明に基づく新規な化合
物はR1が水酸基である場合にこれらの立体異性
体のいずれかの一つであり得る一方で、それらは
R1が水素原子である場合に、３−位における−
OH基および14位における−NH2基がβ配置を有
し且つ17−位における水素原子がα配置を有する
時、５−位における水素原子がαまたはβ配置を
有するか否かに関係なく20−位におけるOH基が
β配置を有する立体異性体からなるものとする。 本発明は更に詳しく言えば、前記一般式（）
（式中、Ｒはメチル基である）により表わされる
14−アミノステロイドに関する。この式におい
て、14−位における−NH2基および５位におけ
る水素原子はαまたはβ配置、好ましくはβ配置
を有することができる。同様に、17−位における
−CHROH基は17αまたは17β配置を有すること
ができる。３位における−OH基およびR1によつ
て表わされた−OH基は好ましくはβ配置を有す
る。Ｒが水素原子でない時、20−位における−
OH基はαまたはβ配置を有することができそし
てR1が水素原子である場合に、それは好ましく
はβ配置を有している。勿論、本発明は単離また
は混合物におけるこれら種々の異性体に関する。
別に指示がなければ、慣用の命名法に基づいて５
−および17−位における水素原子は下記実施例に
おいてα配置を占める。 一般式（）の化合物は下記一般式（） （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基を表わしそしてR1は
水素原子またはアルキル基を表わす）で表わされ
る３，14−ジヒドロキシステロイドから調製でき
るもので、還元反応に続くアセチル化により下記
一般式（） （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基であり、R1は水素原
子またはアセチル基でありそしてAcはアセチル
基である）で表わされる３−および20−位におい
てそしてR1が水酸基である時、12−位において
Ｏ−アセチル化された３，14，20−トリヒドロキ
システロイドを形成しそしてトリアゾ水素酸／ホ
ウ素トリフルオリド錯塩との反応により相当する
14−アジド誘導体を形成しそして次いで水素化金
属を用いてまたは接触的な水素添加による還元に
より形成されるのである。 還元を行ない、続いてアシル化によりR1が水
素原子である時、ジ−Ｏ−アセチル化トリヒドロ
キシステロイドを、またR1が水酸基である時、
トリ−Ｏ−アセチル化テトラヒドロキシステロイ
ドを形成することからなる第１工程は例えばヴア
ン・ノストランド・レインホルド（1972）発行の
「Organic Reactions in Steroid Chemistry」で
J.フライドおよびJ.A.エドワードが記述した技術
により水素化物を用いて実施することができる。
例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アル
ミニウムリチウムのようなアルミニウムまたはホ
ウ素の複水素化物を使用すること、または別法と
して触媒の存在における水素のようなその他の還
元剤を使用することができる。 一般式（）のアセチル化したステロイドを得
ることを可能にしているアセチル化反応は慣用の
技術、例えば有機溶剤中の無水酢酸による反応に
基づいて実施することができる。 第２工程において、一般式（）の誘導体はベ
ンゼン中のトリアゾ水素酸／ホウ素トリフルオリ
ド錯塩の溶液との反応により相当する14−アジド
誘導体に変換される。第３級アジド基による14−
位における水酸基の置換は予めアセチル化により
保護されている３−位、12−位（適当には）そし
て20−位におけるその他の水酸基を良好な収量で
生ずる。 14−アジド誘導体を相当する14−アミノ誘導体
に変換することからなる第３工程はアセチル保護
基の除去を次に続けている接触的な水素添加によ
るか、または水素化金属のような詳しく言えば水
素化アルミニウムリチウムのような還元剤との反
応により実施されて式（）の14−アミノステロ
イドを形成する。 一般式（）で表わされる出発ケトンはN.ダ
ニエリ著Tetrahedron，22，P.3189（1966）に記
載された方法を適用することにより調製できる。
例えば、R1が水酸基である時、３，12−ジアセ
トキシ−14−ヒドロキシエチアニン酸はメチル−
リチウムのような有機金属化合物で収理すること
ができる。その反応は有利には10℃以下の温度で
エーテル中のメチル−リチウムの溶液を次第に水
素化ナトリウムの存在においてテトラヒドロフラ
ン中の３，12−ジアセトキシ−14−ヒドロキシ−
5β−エチアニン酸の溶液に添加することにより
実施することができる。Ｒが水素である誘導体の
調製の場合に、反応はまた水素化アルミニウムリ
チウムのような還元剤により直接実施することが
できる。出発材料として使用されるエチアニン酸
誘導体は文献に記載されている（D.Taylor，J.
Chem.Soc.，1953.P.3325）。R1が水素原子である
時、３−アセトキシ−14−ヒドロキシエチアニン
酸は有機金属化合物と同じ方法で処理される。 一般式（）（式中、ＲおよびR1は水素原子を
表わす）の14−アミノステロイドもまたフランス
国特許第2464270号に記載された方法により調製
することができる。同様に、アスチヤー等
〔Bull.Soc.Chim.，no、９−10，P.1581−1582
（1976）〕により記述された調製方法もまた一般式
（）（式中、Ｒは低級アルキル基でありそして一
層厳密に言えばメチル基である）で表わされる14
−アミノステロイドを得るために適用することが
できる。 本発明に基づく方法は、十分な条件下で、一般
式（）で表わされる14−アミノステロイド誘導
体の種々の立体異性体、とくに３−位および12−
位（適当には）における水酸基および５−位にお
ける水素原子がβ配置を有する誘導体、好ましく
はβ配置を有する14−位におけるアミノ基、一方
20−位における水酸基はＲがアルキル基である
時、αまたはβ配置を有することができる誘導体
を調製することができる。 下記の実施例は本発明を説明するものであるが
本発明はこれらにより限定されるものではない。
得られた製品の構造は赤外線スペクトル、NMR
スペクトルおよびマススペクトルにより確認され
た。 実施例 １ ａ ３，20−ジ−Ｏ−アセチル−5β−プレグナ
ン−3β，4β，20−トリオールの調製 N.ダニエリ等の方法（前述した）により得ら
れた20−オキソ−5β−プレグナン−3β，14β−ジ
オール６ｇをメタノー30mlに溶解し、次いで水素
化ホウ素カリウム1.5ｇを少しずつ添加しそして
約30分放置して反応を促進させる。蒸発によりメ
タノールを除去し、残留分を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を水洗する。残留分をピリジン35ml中
の無水酢酸16.5mlで一夜処理した。加水分解しク
エンおよび水で洗滌の後、シリカカラムのクロマ
トグラフイーにより分離される二種の異性体20α
および20βからなる残留分を得る（７ｇ、収率95
％）。 ｂ 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−
ジオールの調製 前に示した如くして得られたジアセチルトリオ
ールの20α異性体210mgをベンゼン中のトリアゾ
水素酸16.5mlの溶液に溶解し、次いでその混合物
を５分間撹拌し、そして新たに蒸留したホウ素ト
リフルオリドエーテラート試薬0.4mlを添加した。
10分の反応時間の後、反応混合物は破砕した氷と
水性アンモニア溶液との混合物中に注入する。 ベンゼンで抽出を行ない、抽出物は水洗し乾燥
する。次いで残留分をテトラヒドロフラン20mlに
溶解し、そして水素化アルミニウムリチウム54mg
を添加する。１時間還流加熱の後、混合物を加水
分解し、そしてアミノプレグナンジオールの中性
フラクシヨン80mgおよび塩基性フラクシヨン77mg
を抽出する（収率49％）。融点m.p.＝258℃。 実施例 ２ 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジ
オール 実施例1aに示された如くして調製されたジア
セチルトリオールの20β異性体９ｇをトリアゾ水
素酸のベンゼン溶液600mlに溶解し、そして次に
ホウ素トリフルオリドエーテラートを５分の反応
時間の後に添加し、実施例1bと同様の処理を実
施する。 これにより14−アミノ−5β−プレグナン−3β，
20β−ジオール2.3ｇが得られる（収率32％）。酢
酸エチルから結晶化を行なう。融点m.p.＝196℃。
IRスペクトル（Nujol）ν＝3600〜2100，1585，
1030cm-1。 実施例 ３ 14α−アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジ
オール 実施例１に示された操作に従う。所望の製品を
主要製品の結晶化からの母液のシリカカラムのク
ロマトグラフイーにより14β−アミノ−5β−プレ
グナン−3β，20α−ジオール異性体から単離す
る。結晶化を酢酸エチルおよびメタノールの混合
物から行なう。融点m.p.＝188℃。 実施例 ４ 14α−アミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジ
オール 実施例２の操作に従う。所望の製品は14β−ア
ミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジオール異性
体の結晶化からの母液のシリカカラムのクロマト
グラフイーにより単離される。 製品はイソプロパノールから結晶化される。融
点m.p.＝216℃。 実施例 ５ 14β−アミノ−5β，17βH−プレグナン−3β，
20α−ジオール 20−オキソ−5β，17βH−プレグナン−3β，
14β−ジオール0.5ｇをメタノール３ml中の水素化
ホウ素カリウム120mgで還元する。反応後、慣用
の技術に基づきピリジン中の無水酢酸でアルル化
を行ない95％の収率でジ−Ｏ−アセチル−5β，
17βH−プレグナン−3β，14β，20α−トリオール
を得る。 前に示した如くして得られたジアセチルトリオ
ール0.4ｇをトリアゾ水素酸のベンゼン溶液30ml
に溶解し、そして次いでホウ素トリフルオリドエ
ーテラート0.6mlを添加する。実施例１と同様の
処理の後、水素化アルミニウムリチウム0.1ｇを
テトラヒドロフラン10ml中の残留分と反応させ
る。加水分解、酢酸エチルからの抽出および結晶
化の後、14β−アミノ−5β，17βH−プレグナン
−3β，20α−ジオール0.25ｇを得る（収率80％）。
融点m.p.＝200〜201℃。 実施例 ６ 14β−アミノ−5α−プレグナン−3β，20α−ジ
オール 実施例１の操作を5α異性体を使用して行ない、
ホウ素トリフルオリドエーテラートとの反応を促
進するために約５時間放置する。 実施例１における如く、水素化アルミニウムリ
チウムによる処理および還元の後、残留分を酢酸
エチル中に分取し、そして次いで混合物を10％塩
酸溶液で洗滌する。次いで、酢酸を蒸発により除
きそして酸相を炭酸ナトリウムで中和し且つクロ
ロホルムで抽出する。過後、液を乾燥しそし
て酢酸エチルからの結晶化後14β−アミノ−5α−
プレグナン−3β，20α−ジオールを50％を越える
収率で得る。融点m.p.＝246℃。 実施例 ７ 14β−アミノ−5α−プレグナン−3β，20β−ジ
オール 実施例1aの操作を出発プレグナンジオールの
5α異性体を用いて行ない、そして得られたジア
セチルトリオールの20β異性体を単離する。 次いで実施例1bにおけると同様の処理を行な
う。これによりジイソプロピルエーテルから再結
晶化される14β−アミノ−5α−プレグナン−3β，
20β−ジオールが得られる。融点m.p.＝213℃。 実施例 ８ 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20−ジオ
ール この化合物は出願人の会社の名称でのフランス
国特許第2464270号の実施例６に示される如くし
て調製される。 実施例 ９ 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β
−トリオール 水素化アルミニウムリチウム1.1ｇを０℃の温
度を維持しながら20−オキソ−5β−プレグナン
−3β，12β，14β−トリオールおよび相当するＯ
−アシル化された誘導体の混合物８ｇを含有する
テトラヒドロフラン130mlの溶液に添加する。こ
の混合物はエーテル中のメチル−リチウムの溶液
をテトラヒドロフラン中の3β，12β−ジアセトキ
シ−14β−ヒドロキシ−5β−エチアニン酸と窒素
雰囲気下、約10℃以下の温度において反応させる
ことにより得られたものである。 酢酸エチルを冷却した状態でテトラヒドロフラ
ンと水との混合物に添加する。溶剤を過しそし
て蒸発させた後、5β−プレグナン−3β，12β，
14β，20β−テトロール7.6ｇを無色の粉末の形で
集める。 前記製品を塩化メチレン120mlに溶解し、そし
て無水酢酸9.2mlおよび４−ジメチルアミノピリ
ジン1.2ｇをその溶液に添加する。反応混合物を
数時間撹拌し、そして次いで炭酸ナトリウムの溶
液で洗滌しそして水性相を塩化メチレンで抽出す
る。乾燥後、３，12，20−トリ−Ｏ−アセチル−
5β−プレグナン−3β，12β，14β，20ξ−テトロー
ル9.3ｇを得る。 ２種の異性体20αおよび20βを溶離剤として塩
化メチレンおよびアセトン（96.5／3.5）の混合
物を使用するメル7H60シリカのクロマトグラフ
イーにより分離する。 ３，12，20−トリ−Ｏ−アセチル−5β−プレ
グナン−3β，12β，14β，20β−テトロールをエー
テルから再結晶化する（融点、216℃）。 この製品5.7ｇをトリアゾ水素酸の約10Mベン
ゼン溶液330mlに溶解する。次いで新たに蒸留し
たホウ素トリフルオリド7.3mlを添加しそして混
合物を約25分間撹拌する。 水性アンモニアと破砕した氷の混合物によるア
ルカリ化、ベンゼンによる抽出、水による洗滌、
硫酸ナトリウム上の乾燥および蒸発の後、残留分
5.8ｇが得られ、これをエタノール300mlに溶解す
る。この溶液をパラジウム−炭酸カルシウム（５
％濃度）2.9ｇの存在において、48時間、水素雰
囲気下常温にて水素添加する。 触媒を去しそして液を蒸発乾固して無色の
泡5.5ｇを得る。これをトルエンに溶解する。 この溶液をスルフアミン酸の５％濃度溶液で数
回洗滌する。形成された沈澱を去し、且つ精製
して３，12，20−トリ−Ｏ−アセチル−14β−ア
ミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β−トリオ
ール0.5ｇを得る。この酸水性相を炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性にしそして塩化メチレンで抽出し
て同様の製品0.75ｇを得る。融点、m.p.＝211℃
（イソプロピルエーテル）。 前記の如くして得られた３，12，20−トリ−Ｏ
−アセチル−14β−アミノ−5β−プレグナン−
3β，12β，20β−トリオール0.2ｇを常温において
２時間、懸濁液を撹拌することにより水酸化ナト
リウムの1Nメタノール性溶液150ml中でケン化
し、そして次いで還流下30分間それを加熱する。 溶剤を蒸発させた後、残留分をクロロホルムで
抽出する。これにより14β−アミノ−5β−プレグ
ナン−3β，12β，20β−トリオール0.15ｇが得られ
る。このものは酢酸エチルとメタノールの混合物
から再結晶化することができる。融点、m.p.＝
238℃。 IRスペクトル（Nujol）ν＝3400，3330，
3270，3180，3100，2660，1615，1600cm-1 前記一般式（）で表わされた本発明に基づく
14−アミノステロイドは価値のある薬学的性質、
具体的に言えば積極的な筋変力活性を有してい
る。 これらの性質は、下記に示されているが、一般
式（）の14−アミノステロイドそしてまたそれ
らの薬学的に許容し得る塩は心不全を治療するた
めの薬剤として人間および動物の治療に使用でき
ることを示している。 実施された毒性試験は本発明に基づく14−アミ
ノステロイドの急性毒性が相対的に低くそしてと
くにジギトキシンおよびジゴキシンのような慣用
のジギタリスベースの化合物の急性毒性よりもか
なり低いことを示した。 試験管内における筋変力効果はランゲンドルフ
の方法い基づいて単離されたモルモツト心臓およ
び単離されたモルモツト心耳において示された。
得られた結果は本発明に基づく14−アミノステロ
イドが心不全の治療に適用できることを示してい
る。 実施例によれば、14β−アミノ−5β−プレグナ
ン−3β，12β，20β−トリオールの場合に、単離
された心臓（Profussd isslated heart）におけ
るランゲンドルフ試験は１〜30μｇ／mlの投与量
について心搏数で大よそ30〜40％の増加を示して
いる。単離したモルモツト心耳についての試験に
おいて、10-5ｇ／の濃度につきコントロール値
に比較して収縮力における150％増加が見出され
ている。これらの結果はプロパノロールの投与、
化合物の直接的な心筋作用の証明およびアドレナ
リン効果による実施の後、実験的条件を変化させ
ることにより確認されている。 14β−アミノ−21−ノル−5β−プレグナン−
3β，20β−ジオールを用いて比較し得る結果が得
られている。 本発明の実施例１，２，５および８による化合
物の筋変力作用を実験により測定した結果を次表
に示す。実験は各化合物を投与したモルモツトの
心耳に3.3Hzの刺激を与え、筋収縮の変化を化合
物を投与しないときの筋収縮の％値として示し
た。
れらの治療への適用、そしてまたそれらの製造方
法に関する。 フランス国特許出願2464270号は14−アミノス
テロイドタイプ、とくに14−アミノアンドロスタ
ンおよび14−アミノ−21−ノルプレグナンのオキ
シ誘導体の化合物について記述している。14−位
においてアミノ基により置換されたプレグナンお
よびアンドロスタン系のステロイドアルカロイド
もまた公知であり、例えば、14β−アミノプレグ
ナン−3β，20α−ジオールはA.アスチヤー
（Astier）等（Bull.Soc.Chim.no.9−10.P.1581〜
1582，1976）により述べられている。その他の
14β−アミノプレグナンおよび14β−アミノアン
ドロスタンもまたA.アスチヤー等
（Tetrahedron，Vol.34，P.1481〜1486，1978）
により述べられている。しかしながら、これらの
誘導体に関して薬物学的性質についても製薬学的
適用についても記述されてはいない。 フランス国特許出願第2494697号は３−アミノ
−（5α）−プレグナン−17α，20−ジオールおよび
３−アミノ−（5α）−19−ノルプレグナン−20−
オールを記述し、これらが一定のリンポ球欠乏か
ら生ずる自己免疫病を治療するための薬剤として
適用することができる免疫療法的性質を有してい
ると紹介されている。 出願人の会社で実施した研究では、驚くべきこ
とには14−アミノステロイド、詳しく言えばアミ
ノ基で14位が置換されたプレグナン−３，20−ジ
オールおよびプレグナン３，12，20−トリオール
タイプの誘導体が明確な筋変力適性を有すること
を確証することができた。 それ故、本発明はとくに心不全を治療するため
の強心剤として適用することができる積極的な筋
変力活性を有する14−アミノステロイドに基づく
新規な医薬に関する。 本発明はまた新製品として14−アミノプレグナ
ン−３，20−ジオール、14−アミノプレグナン−
３，12，20−トリオールおよび14−アミノ−21−
ノルプレグナン−３，12，20−トリオール系の14
−アミノステロイドそしてまたそれらの製造方法
に関する。 本発明に基ずく新規な薬剤は有効成分として下
記一般式（） （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基、例えばメチル基、エ
チル基またはイソプロル基を表わしそしてR1は
水素原子または水酸基を表わす）で表わされる14
−アミノステロイドを含有している。 本発明はまた当業上慣用の方法に基づいて鉱酸
または有機酸との反応により得られた一般式
（）の14−アミノステロイドの薬学的に許容し
得る塩に関する。用いる酸は塩酸、シユウ酸、酒
石酸、フマル酸、乳酸、リン酸、Ｐ−トルエンス
ルフオン酸、ギ酸、臭化水素酸、マレイン酸、ス
ルフアミン酸などから選択することができる。 本発明はまた前記一般式（）（式中、Ｒは水
素原子または１〜４個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基を表わし、そしてR1は水素原子または
水酸基であり、ＲおよびR1は同時に水素原子で
はない）により表わされる新規な14−アミノステ
ロイドそしてまた酸とのそれらの塩に関する。 一般式（）の14−アミノステロイドはそれら
の分子中にいくつかの不斉炭素原子、とくに３
−，５−，14−，17−および21−位における炭素
を含有しており且つそれ故に種々の立体異性形で
存在することができ、本発明に基づく新規な化合
物はR1が水酸基である場合にこれらの立体異性
体のいずれかの一つであり得る一方で、それらは
R1が水素原子である場合に、３−位における−
OH基および14位における−NH2基がβ配置を有
し且つ17−位における水素原子がα配置を有する
時、５−位における水素原子がαまたはβ配置を
有するか否かに関係なく20−位におけるOH基が
β配置を有する立体異性体からなるものとする。 本発明は更に詳しく言えば、前記一般式（）
（式中、Ｒはメチル基である）により表わされる
14−アミノステロイドに関する。この式におい
て、14−位における−NH2基および５位におけ
る水素原子はαまたはβ配置、好ましくはβ配置
を有することができる。同様に、17−位における
−CHROH基は17αまたは17β配置を有すること
ができる。３位における−OH基およびR1によつ
て表わされた−OH基は好ましくはβ配置を有す
る。Ｒが水素原子でない時、20−位における−
OH基はαまたはβ配置を有することができそし
てR1が水素原子である場合に、それは好ましく
はβ配置を有している。勿論、本発明は単離また
は混合物におけるこれら種々の異性体に関する。
別に指示がなければ、慣用の命名法に基づいて５
−および17−位における水素原子は下記実施例に
おいてα配置を占める。 一般式（）の化合物は下記一般式（） （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基を表わしそしてR1は
水素原子またはアルキル基を表わす）で表わされ
る３，14−ジヒドロキシステロイドから調製でき
るもので、還元反応に続くアセチル化により下記
一般式（） （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基であり、R1は水素原
子またはアセチル基でありそしてAcはアセチル
基である）で表わされる３−および20−位におい
てそしてR1が水酸基である時、12−位において
Ｏ−アセチル化された３，14，20−トリヒドロキ
システロイドを形成しそしてトリアゾ水素酸／ホ
ウ素トリフルオリド錯塩との反応により相当する
14−アジド誘導体を形成しそして次いで水素化金
属を用いてまたは接触的な水素添加による還元に
より形成されるのである。 還元を行ない、続いてアシル化によりR1が水
素原子である時、ジ−Ｏ−アセチル化トリヒドロ
キシステロイドを、またR1が水酸基である時、
トリ−Ｏ−アセチル化テトラヒドロキシステロイ
ドを形成することからなる第１工程は例えばヴア
ン・ノストランド・レインホルド（1972）発行の
「Organic Reactions in Steroid Chemistry」で
J.フライドおよびJ.A.エドワードが記述した技術
により水素化物を用いて実施することができる。
例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アル
ミニウムリチウムのようなアルミニウムまたはホ
ウ素の複水素化物を使用すること、または別法と
して触媒の存在における水素のようなその他の還
元剤を使用することができる。 一般式（）のアセチル化したステロイドを得
ることを可能にしているアセチル化反応は慣用の
技術、例えば有機溶剤中の無水酢酸による反応に
基づいて実施することができる。 第２工程において、一般式（）の誘導体はベ
ンゼン中のトリアゾ水素酸／ホウ素トリフルオリ
ド錯塩の溶液との反応により相当する14−アジド
誘導体に変換される。第３級アジド基による14−
位における水酸基の置換は予めアセチル化により
保護されている３−位、12−位（適当には）そし
て20−位におけるその他の水酸基を良好な収量で
生ずる。 14−アジド誘導体を相当する14−アミノ誘導体
に変換することからなる第３工程はアセチル保護
基の除去を次に続けている接触的な水素添加によ
るか、または水素化金属のような詳しく言えば水
素化アルミニウムリチウムのような還元剤との反
応により実施されて式（）の14−アミノステロ
イドを形成する。 一般式（）で表わされる出発ケトンはN.ダ
ニエリ著Tetrahedron，22，P.3189（1966）に記
載された方法を適用することにより調製できる。
例えば、R1が水酸基である時、３，12−ジアセ
トキシ−14−ヒドロキシエチアニン酸はメチル−
リチウムのような有機金属化合物で収理すること
ができる。その反応は有利には10℃以下の温度で
エーテル中のメチル−リチウムの溶液を次第に水
素化ナトリウムの存在においてテトラヒドロフラ
ン中の３，12−ジアセトキシ−14−ヒドロキシ−
5β−エチアニン酸の溶液に添加することにより
実施することができる。Ｒが水素である誘導体の
調製の場合に、反応はまた水素化アルミニウムリ
チウムのような還元剤により直接実施することが
できる。出発材料として使用されるエチアニン酸
誘導体は文献に記載されている（D.Taylor，J.
Chem.Soc.，1953.P.3325）。R1が水素原子である
時、３−アセトキシ−14−ヒドロキシエチアニン
酸は有機金属化合物と同じ方法で処理される。 一般式（）（式中、ＲおよびR1は水素原子を
表わす）の14−アミノステロイドもまたフランス
国特許第2464270号に記載された方法により調製
することができる。同様に、アスチヤー等
〔Bull.Soc.Chim.，no、９−10，P.1581−1582
（1976）〕により記述された調製方法もまた一般式
（）（式中、Ｒは低級アルキル基でありそして一
層厳密に言えばメチル基である）で表わされる14
−アミノステロイドを得るために適用することが
できる。 本発明に基づく方法は、十分な条件下で、一般
式（）で表わされる14−アミノステロイド誘導
体の種々の立体異性体、とくに３−位および12−
位（適当には）における水酸基および５−位にお
ける水素原子がβ配置を有する誘導体、好ましく
はβ配置を有する14−位におけるアミノ基、一方
20−位における水酸基はＲがアルキル基である
時、αまたはβ配置を有することができる誘導体
を調製することができる。 下記の実施例は本発明を説明するものであるが
本発明はこれらにより限定されるものではない。
得られた製品の構造は赤外線スペクトル、NMR
スペクトルおよびマススペクトルにより確認され
た。 実施例 １ ａ ３，20−ジ−Ｏ−アセチル−5β−プレグナ
ン−3β，4β，20−トリオールの調製 N.ダニエリ等の方法（前述した）により得ら
れた20−オキソ−5β−プレグナン−3β，14β−ジ
オール６ｇをメタノー30mlに溶解し、次いで水素
化ホウ素カリウム1.5ｇを少しずつ添加しそして
約30分放置して反応を促進させる。蒸発によりメ
タノールを除去し、残留分を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を水洗する。残留分をピリジン35ml中
の無水酢酸16.5mlで一夜処理した。加水分解しク
エンおよび水で洗滌の後、シリカカラムのクロマ
トグラフイーにより分離される二種の異性体20α
および20βからなる残留分を得る（７ｇ、収率95
％）。 ｂ 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−
ジオールの調製 前に示した如くして得られたジアセチルトリオ
ールの20α異性体210mgをベンゼン中のトリアゾ
水素酸16.5mlの溶液に溶解し、次いでその混合物
を５分間撹拌し、そして新たに蒸留したホウ素ト
リフルオリドエーテラート試薬0.4mlを添加した。
10分の反応時間の後、反応混合物は破砕した氷と
水性アンモニア溶液との混合物中に注入する。 ベンゼンで抽出を行ない、抽出物は水洗し乾燥
する。次いで残留分をテトラヒドロフラン20mlに
溶解し、そして水素化アルミニウムリチウム54mg
を添加する。１時間還流加熱の後、混合物を加水
分解し、そしてアミノプレグナンジオールの中性
フラクシヨン80mgおよび塩基性フラクシヨン77mg
を抽出する（収率49％）。融点m.p.＝258℃。 実施例 ２ 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジ
オール 実施例1aに示された如くして調製されたジア
セチルトリオールの20β異性体９ｇをトリアゾ水
素酸のベンゼン溶液600mlに溶解し、そして次に
ホウ素トリフルオリドエーテラートを５分の反応
時間の後に添加し、実施例1bと同様の処理を実
施する。 これにより14−アミノ−5β−プレグナン−3β，
20β−ジオール2.3ｇが得られる（収率32％）。酢
酸エチルから結晶化を行なう。融点m.p.＝196℃。
IRスペクトル（Nujol）ν＝3600〜2100，1585，
1030cm-1。 実施例 ３ 14α−アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジ
オール 実施例１に示された操作に従う。所望の製品を
主要製品の結晶化からの母液のシリカカラムのク
ロマトグラフイーにより14β−アミノ−5β−プレ
グナン−3β，20α−ジオール異性体から単離す
る。結晶化を酢酸エチルおよびメタノールの混合
物から行なう。融点m.p.＝188℃。 実施例 ４ 14α−アミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジ
オール 実施例２の操作に従う。所望の製品は14β−ア
ミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジオール異性
体の結晶化からの母液のシリカカラムのクロマト
グラフイーにより単離される。 製品はイソプロパノールから結晶化される。融
点m.p.＝216℃。 実施例 ５ 14β−アミノ−5β，17βH−プレグナン−3β，
20α−ジオール 20−オキソ−5β，17βH−プレグナン−3β，
14β−ジオール0.5ｇをメタノール３ml中の水素化
ホウ素カリウム120mgで還元する。反応後、慣用
の技術に基づきピリジン中の無水酢酸でアルル化
を行ない95％の収率でジ−Ｏ−アセチル−5β，
17βH−プレグナン−3β，14β，20α−トリオール
を得る。 前に示した如くして得られたジアセチルトリオ
ール0.4ｇをトリアゾ水素酸のベンゼン溶液30ml
に溶解し、そして次いでホウ素トリフルオリドエ
ーテラート0.6mlを添加する。実施例１と同様の
処理の後、水素化アルミニウムリチウム0.1ｇを
テトラヒドロフラン10ml中の残留分と反応させ
る。加水分解、酢酸エチルからの抽出および結晶
化の後、14β−アミノ−5β，17βH−プレグナン
−3β，20α−ジオール0.25ｇを得る（収率80％）。
融点m.p.＝200〜201℃。 実施例 ６ 14β−アミノ−5α−プレグナン−3β，20α−ジ
オール 実施例１の操作を5α異性体を使用して行ない、
ホウ素トリフルオリドエーテラートとの反応を促
進するために約５時間放置する。 実施例１における如く、水素化アルミニウムリ
チウムによる処理および還元の後、残留分を酢酸
エチル中に分取し、そして次いで混合物を10％塩
酸溶液で洗滌する。次いで、酢酸を蒸発により除
きそして酸相を炭酸ナトリウムで中和し且つクロ
ロホルムで抽出する。過後、液を乾燥しそし
て酢酸エチルからの結晶化後14β−アミノ−5α−
プレグナン−3β，20α−ジオールを50％を越える
収率で得る。融点m.p.＝246℃。 実施例 ７ 14β−アミノ−5α−プレグナン−3β，20β−ジ
オール 実施例1aの操作を出発プレグナンジオールの
5α異性体を用いて行ない、そして得られたジア
セチルトリオールの20β異性体を単離する。 次いで実施例1bにおけると同様の処理を行な
う。これによりジイソプロピルエーテルから再結
晶化される14β−アミノ−5α−プレグナン−3β，
20β−ジオールが得られる。融点m.p.＝213℃。 実施例 ８ 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20−ジオ
ール この化合物は出願人の会社の名称でのフランス
国特許第2464270号の実施例６に示される如くし
て調製される。 実施例 ９ 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β
−トリオール 水素化アルミニウムリチウム1.1ｇを０℃の温
度を維持しながら20−オキソ−5β−プレグナン
−3β，12β，14β−トリオールおよび相当するＯ
−アシル化された誘導体の混合物８ｇを含有する
テトラヒドロフラン130mlの溶液に添加する。こ
の混合物はエーテル中のメチル−リチウムの溶液
をテトラヒドロフラン中の3β，12β−ジアセトキ
シ−14β−ヒドロキシ−5β−エチアニン酸と窒素
雰囲気下、約10℃以下の温度において反応させる
ことにより得られたものである。 酢酸エチルを冷却した状態でテトラヒドロフラ
ンと水との混合物に添加する。溶剤を過しそし
て蒸発させた後、5β−プレグナン−3β，12β，
14β，20β−テトロール7.6ｇを無色の粉末の形で
集める。 前記製品を塩化メチレン120mlに溶解し、そし
て無水酢酸9.2mlおよび４−ジメチルアミノピリ
ジン1.2ｇをその溶液に添加する。反応混合物を
数時間撹拌し、そして次いで炭酸ナトリウムの溶
液で洗滌しそして水性相を塩化メチレンで抽出す
る。乾燥後、３，12，20−トリ−Ｏ−アセチル−
5β−プレグナン−3β，12β，14β，20ξ−テトロー
ル9.3ｇを得る。 ２種の異性体20αおよび20βを溶離剤として塩
化メチレンおよびアセトン（96.5／3.5）の混合
物を使用するメル7H60シリカのクロマトグラフ
イーにより分離する。 ３，12，20−トリ−Ｏ−アセチル−5β−プレ
グナン−3β，12β，14β，20β−テトロールをエー
テルから再結晶化する（融点、216℃）。 この製品5.7ｇをトリアゾ水素酸の約10Mベン
ゼン溶液330mlに溶解する。次いで新たに蒸留し
たホウ素トリフルオリド7.3mlを添加しそして混
合物を約25分間撹拌する。 水性アンモニアと破砕した氷の混合物によるア
ルカリ化、ベンゼンによる抽出、水による洗滌、
硫酸ナトリウム上の乾燥および蒸発の後、残留分
5.8ｇが得られ、これをエタノール300mlに溶解す
る。この溶液をパラジウム−炭酸カルシウム（５
％濃度）2.9ｇの存在において、48時間、水素雰
囲気下常温にて水素添加する。 触媒を去しそして液を蒸発乾固して無色の
泡5.5ｇを得る。これをトルエンに溶解する。 この溶液をスルフアミン酸の５％濃度溶液で数
回洗滌する。形成された沈澱を去し、且つ精製
して３，12，20−トリ−Ｏ−アセチル−14β−ア
ミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β−トリオ
ール0.5ｇを得る。この酸水性相を炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性にしそして塩化メチレンで抽出し
て同様の製品0.75ｇを得る。融点、m.p.＝211℃
（イソプロピルエーテル）。 前記の如くして得られた３，12，20−トリ−Ｏ
−アセチル−14β−アミノ−5β−プレグナン−
3β，12β，20β−トリオール0.2ｇを常温において
２時間、懸濁液を撹拌することにより水酸化ナト
リウムの1Nメタノール性溶液150ml中でケン化
し、そして次いで還流下30分間それを加熱する。 溶剤を蒸発させた後、残留分をクロロホルムで
抽出する。これにより14β−アミノ−5β−プレグ
ナン−3β，12β，20β−トリオール0.15ｇが得られ
る。このものは酢酸エチルとメタノールの混合物
から再結晶化することができる。融点、m.p.＝
238℃。 IRスペクトル（Nujol）ν＝3400，3330，
3270，3180，3100，2660，1615，1600cm-1 前記一般式（）で表わされた本発明に基づく
14−アミノステロイドは価値のある薬学的性質、
具体的に言えば積極的な筋変力活性を有してい
る。 これらの性質は、下記に示されているが、一般
式（）の14−アミノステロイドそしてまたそれ
らの薬学的に許容し得る塩は心不全を治療するた
めの薬剤として人間および動物の治療に使用でき
ることを示している。 実施された毒性試験は本発明に基づく14−アミ
ノステロイドの急性毒性が相対的に低くそしてと
くにジギトキシンおよびジゴキシンのような慣用
のジギタリスベースの化合物の急性毒性よりもか
なり低いことを示した。 試験管内における筋変力効果はランゲンドルフ
の方法い基づいて単離されたモルモツト心臓およ
び単離されたモルモツト心耳において示された。
得られた結果は本発明に基づく14−アミノステロ
イドが心不全の治療に適用できることを示してい
る。 実施例によれば、14β−アミノ−5β−プレグナ
ン−3β，12β，20β−トリオールの場合に、単離
された心臓（Profussd isslated heart）におけ
るランゲンドルフ試験は１〜30μｇ／mlの投与量
について心搏数で大よそ30〜40％の増加を示して
いる。単離したモルモツト心耳についての試験に
おいて、10-5ｇ／の濃度につきコントロール値
に比較して収縮力における150％増加が見出され
ている。これらの結果はプロパノロールの投与、
化合物の直接的な心筋作用の証明およびアドレナ
リン効果による実施の後、実験的条件を変化させ
ることにより確認されている。 14β−アミノ−21−ノル−5β−プレグナン−
3β，20β−ジオールを用いて比較し得る結果が得
られている。 本発明の実施例１，２，５および８による化合
物の筋変力作用を実験により測定した結果を次表
に示す。実験は各化合物を投与したモルモツトの
心耳に3.3Hzの刺激を与え、筋収縮の変化を化合
物を投与しないときの筋収縮の％値として示し
た。
【表】
表の結果から、本発明による化合物が優れた筋
変力活性を有することがわかる。 一般式（）で表わされる誘導体およびそれら
の薬学的に許容できる塩は慣用的な方法で、すな
わち適当に選択された薬学的に許容できる担体に
稀釈された有効成分、例えば錠剤、ゼラチンカプ
セル、コーテイングした錠剤、坐薬、注射液また
はシラツプの形態で投与することができる。 実施例によれば錠剤は一般式（）で表わされ
る誘導体またはラクトース・マンニツト、スター
チ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム、タルクなどのような１種以上の固形稀釈
剤を用いたその塩の一種を混合することにより調
製することができる。 適当な場合には、錠剤を通常の技術に基づいて
芯の周囲に上のせしたいくつかの層を含んで有効
成分の維持された放出または効果遅延を保証する
ことができる。コーテイングは例えばポリビニル
アセテート、カルボキシメチルセルロースまたは
セルロースアセトフタレートの１またはそれ以上
の層から構成することができる。 本発明に基づく誘導体はまた経口的に摂取させ
るためにシラツプまたは溶液の形態で投与するこ
とができる。これは式（）で表わされる誘導体
またはその薬学的に許容できる塩の一種を例えば
水またはグリセロールに溶解することによりそし
て適当には甘味料または抗酸化剤のような慣用の
添加剤を混入することにより得られる。 注射液は周知技術に基づいて調製することがで
き、そして例えば二度蒸留した水、水性アルコー
ル性溶液、プロピレングリコールなどまたはこれ
らの溶剤の混合物に溶解した式（）で表わされ
る誘導体またはその薬学的に許容できる塩の一種
からなる。適当には保存料のような適当な添加剤
を添加することができる。 投与量は選択された投与の方法、治療に対する
不満の深刻度、治療期間などに基づいて医師によ
り定められる。例えば、ヒトに対する経口投与の
場合において、投与量は0.005から５mg／Kgの間
にすることができる。
変力活性を有することがわかる。 一般式（）で表わされる誘導体およびそれら
の薬学的に許容できる塩は慣用的な方法で、すな
わち適当に選択された薬学的に許容できる担体に
稀釈された有効成分、例えば錠剤、ゼラチンカプ
セル、コーテイングした錠剤、坐薬、注射液また
はシラツプの形態で投与することができる。 実施例によれば錠剤は一般式（）で表わされ
る誘導体またはラクトース・マンニツト、スター
チ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネ
シウム、タルクなどのような１種以上の固形稀釈
剤を用いたその塩の一種を混合することにより調
製することができる。 適当な場合には、錠剤を通常の技術に基づいて
芯の周囲に上のせしたいくつかの層を含んで有効
成分の維持された放出または効果遅延を保証する
ことができる。コーテイングは例えばポリビニル
アセテート、カルボキシメチルセルロースまたは
セルロースアセトフタレートの１またはそれ以上
の層から構成することができる。 本発明に基づく誘導体はまた経口的に摂取させ
るためにシラツプまたは溶液の形態で投与するこ
とができる。これは式（）で表わされる誘導体
またはその薬学的に許容できる塩の一種を例えば
水またはグリセロールに溶解することによりそし
て適当には甘味料または抗酸化剤のような慣用の
添加剤を混入することにより得られる。 注射液は周知技術に基づいて調製することがで
き、そして例えば二度蒸留した水、水性アルコー
ル性溶液、プロピレングリコールなどまたはこれ
らの溶剤の混合物に溶解した式（）で表わされ
る誘導体またはその薬学的に許容できる塩の一種
からなる。適当には保存料のような適当な添加剤
を添加することができる。 投与量は選択された投与の方法、治療に対する
不満の深刻度、治療期間などに基づいて医師によ
り定められる。例えば、ヒトに対する経口投与の
場合において、投与量は0.005から５mg／Kgの間
にすることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基を表わし、そしてR1
は水素原子または水酸基を表わす）で表わされる
14−アミノステロイドまたはこれの薬学的に許容
し得る塩を含有することを特徴とする心臓麻痺治
療剤。 ２ Ｒが水素原子またはメチル基であることを特
徴とする特許請求の範囲第１項記載の心臓麻痺治
療剤。 ３ 14−位における−NH2基がα配置を有する
ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の心
臓麻痺治療剤。 ４ 14−位における−NH2基がβ配置を有する
ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の心
臓麻痺治療剤。 ５ 一般式（） （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基であり、そしてR1は
水素原子または水酸基であり、ＲとR1とは同時
に水素原子であことはなく、R1が水素原子であ
る場合、３位における−OH基および14位におけ
る−NH2基がβ配置を有する時そして17−位に
おける水素原子がα配置を有する時、20−位にお
ける−OH基にβ配置を有するものとする。）で
表わされることを特徴とする14−アミノステロイ
ド。 ６ Ｒがメチル基であることを特徴とする特許請
求の範囲第５項記載の14−アミノステロイド。 ７ 式（） （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキル基でありそしてR1は水
素原子または水酸基を表わす）で表わされる３，
14−ジヒドロキシステロイドを還元し、次いでア
セチル化して式（） （式中、Ｒは前記と同じ意味を有しており、
R1は水素原子またはアセチル基であり、そして
Acはアセチル基である）で表わされるＯ−アセ
チル化した３，14，20−トリヒドロキシステロイ
ドを形成し、式（）の化合物とトリアゾ水素
酸／ホウ素トリフルオライド錯塩とを反応させて
相当する14−アジド誘導体を形成し、そして次い
で水素化金属を用いてまたは接触的な水素添加に
よりこれを還元することを特徴とする一般式
（） （式中、ＲおよびR1は前記と同じ意義を有し
ている）で表わされる14−アミノステロイドの製
造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8214038 | 1982-08-12 | ||
| FR8214038A FR2531715B1 (fr) | 1982-08-12 | 1982-08-12 | Amino-14 steroides, application en therapeutique, et procede de preparation |
| FR8310031 | 1983-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5944400A JPS5944400A (ja) | 1984-03-12 |
| JPH0439479B2 true JPH0439479B2 (ja) | 1992-06-29 |
Family
ID=9276826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58139528A Granted JPS5944400A (ja) | 1982-08-12 | 1983-08-01 | １４−アミノステロイド誘導体、治療への適用および製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5944400A (ja) |
| FR (1) | FR2531715B1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2464270A1 (fr) * | 1979-08-31 | 1981-03-06 | Nativelle Sa Ets | Nouveaux derives d'amino-14 steroides, et procede pour leur preparation |
-
1982
- 1982-08-12 FR FR8214038A patent/FR2531715B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-08-01 JP JP58139528A patent/JPS5944400A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5944400A (ja) | 1984-03-12 |
| FR2531715B1 (fr) | 1985-11-22 |
| FR2531715A1 (fr) | 1984-02-17 |
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