JPH0439480B2

JPH0439480B2 -

Info

Publication number: JPH0439480B2
Application number: JP58148894A
Authority: JP
Priority date: 1982-08-20
Filing date: 1983-08-16
Publication date: 1992-06-29
Also published as: FR2531964A1; FR2531964B1; JPS5948500A; ZA836055B

Description

[Detailed description of the invention]

CEREs（欧洲科学研究センター）の研究所にお
いて行なつた本発明は、新規のステロイド誘導体
に関し、更に詳細に云えば、糖誘体でる位置を置
換した14−アミノステロイド、その調製法および
治療における用途に関する。佛国特許出願第2464270号には、14−アミノス
テロイドのタイプの化合物、特に、14−アミノア
ンドロスタンおよび14−アミノ−21−ノールプレ
グナンのヒドロキシル誘導体が記載されている。
更に、アミノ基で14位置を置換した。プレグナン
ステロイド系およびアンドロスタンステロイド系
のアルカロイドは公知である。例えば、エー・ア
ステイア（A.Astier）らは、Bull.Soc.Chim.No.９
−10，P.1581〜1582（1976）に、14β−アミノ−
3β，20α−プレグナンジオールを記載している。
更に、アステイアらは、Tetrahedron，Vol.34，
P.1481〜1486（1978）に、別の14β−アミノプレグ
ナンおよび14β−アミノアンドロスタンを記載し
ている。しかしながら、上記誘導体の薬理学的物
質および治療における用途は記載されていない。更に、治療に有効なアテロイドのアミン誘導体
は公知である。例えば、佛国特許出願第2494697
号および第2494698号には、３（5α）−アミノ−
17α，20−プレグナンジオール、３（5α）−アミノ
−19−ノール−20−プレグナノールおよびアミン
誘導体は、免疫治療性を有し、ある種のリンパ細
胞の欠如に帰因する自己免疫疾患の処置剤として
使用できると記載してある。本出願人の研究によつて、驚くべきことには、
ステロイドの新規のアミン誘導体、更に詳細に
云々ば、アミノ基で14位置を置換し、糖残基で３
位置を置換し、場合によつては、12位置に補完の
ヒドロキシル基を有する20−プレグナノール系誘
導体および21−ノール−20−プレグナノール系誘
導体が、正の変力性および抗不整脈性を有すると
云うことが判明した。従つて、本発明の目的は、糖誘導体で３位置を
置した新規の14−アミノステロイド誘導体および
無機酸または有機酸とのその附加塩にある。本発明の更に目的とするところは、糖誘導体で
３位置を置換した14−アミノステロイドを３，20
−ジヒドロキシ−14−アミノステロイドまたは
３，12，20−トリヒドロキシ−14−アミノステロ
イドから調製する方法にある。本発明は、更に、単糖類または二糖類糖誘導体
で３位置を置換した新規の14−アミノステロイ
ド、ならびに、１つまたは複数の適切な佐薬と組
合せた新規の14−アミノステロイド誘導体の１つ
または複数あるいは薬理学的に許容できる塩を作
用物質として含む薬剤組成物を心臓麻ひ治療剤と
して人間および動物の治療に使用することに関す
る。本発明に係る新規の14−アミノステロイド誘導
体は、一般式（）（式中、Ｒは、水素原子また
は炭素原子数が１〜４ケの低級アルキル基を表わ
し、R₁は置換または無置換の単糖類残基または
二糖類残基を表わし、R₂は水素原子、ヒドロキ
シル基または基−OR₃を表わし、ここでR₃は置
換または無置換の単糖類残基または二糖類残基を
表わす）で表わすことができる。一般式（）の新規の14−アミノステロイド誘
導体は、その分子内に多数の不整炭素原子を有
し、特に、３，５，14，17，21位置に炭素を有
し、且つまた、R₂が水素原子でない場合は、12
位置に炭素を有し、従つて、各種の立体異性体の
形で存在できる。即ち、本発明は、単独の異性体
または混合物の形の一般式（）の新規の製品に
関する。本発明は、更に、一般式（）の14−アミノス
テロイドの塩、特に、公知の方法にもとづき無機
酸または有機酸との反応によつて得られる塩に関
する。使用する酸は、塩酸、シユウ酸、酒石酸、
フマル酸、乳酸、リン酸、Ｐ−トルエンスルホン
酸、ギ酸、臭化水素酸、マレイン酸、スルフアミ
ン酸などから選択できる。上記一般式（）において、Ｒは、水素原子ま
たはメチル基であるのが好ましい。一般式（）においてR₁で示した糖残基は、
置換または無置換の単糖類残基または二糖類残基
である。 R₁は、例えば、単糖類残基であつてよく、特
に、例えば、２−デソキシヘキソース、６−デソ
キシヘキソース、２，６−ジデソキシヘキソー
ス、２−デソキシ−２−アミノヘキソース、３−
デソキシ−３−アミノヘキソース、３−デキキシ
−３−メトキシヘキソース、２，３，６−トリデ
ソキシヘキソース、４，６−ジデソキシ−４−メ
トキシヘキソース、２，３，６−トリデソキシ−
２，３−ジデヒドロヘキソースなどを形成するよ
り、場合によつては改質または置換したペントー
スまたはヘキソースであつてよい。本発明において使用できる単糖類の例として
は、特に、グルコース、ラムノース、フルクトー
ス、ガラクトース、マンノース、アラビノース、
ジギトキソース、シマロース、キシロース、リキ
ソース、リボース、ジギタロース、６−デソキシ
グルコース、グルコサミン、４−アミノ−２，
４，６−デソキシリキソヘキソピラノース、４−
アミノ−４，６−ジデソキシグリコピラノース、
２，３−ジデソキシラムノピラノース、４−メト
キシ−４，６−ジデソキシラムノピラノースなど
を挙げることができる。β−Ｄアノマーまたはα
−Ｌアノマーが好ましい。更に、二糖類（例え
ば、サツカロース、マルトース、ラクトース）も
使用できる。本発明に係る14−アミノステロイド誘導体は、
既述の如く、ステロイド骨格内に多数の不整炭素
原子が存在するので、各種の立方異性体の形で存
在できる。本発明に係る一般式（）では、３位
置の置換基−OR₁、５位置の水素原子、12位置の
基R₂。14位置の基−NH₂および17位置の置換基
−CHROHが、β立体置を有しているのが好まし
い。この立体配置は限定的ではなく、例えば、５
位置の水素原子はα立体配置を取つてもよい。Ｒ
がアルキル基である場合は、20位置の−OH基
は、α立体配置またはβ立体配置を取ることがで
きる。本発明は、特に、下記で置換した14−アミノス
テロイド誘導体に関する。３−Ｏ−（α−Ｌ−ラ
ムノピラノシル）−14β−アミノ−21−ノール−
5β−プレグナン−3β，20−ジオール、３−Ｏ−
（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−アミノ−5β
−プレグナン−3β，20αジオールおよびその20β
異性体、３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギトキソシル）−
14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20αジオー
ル、３−Ｏ−（４−アミノ−２，３，６−トリデ
ソキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−
14β−アミノ−5β−ピレグナン−3β，20α−ジオ
ール、３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−
14β−アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−
3β，12β，20−トリオール、３−Ｏ−（α−Ｌ−
ラムノピラノシル）−14β−アミノ−5β−プレグ
ナン−3β，12β，20β−トリオールおよびその20α
異性体、３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギトキゾシル）−
14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β−
トリオールおよびその20α異性体、３，12−Ｏ−
（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−アミノ−5β
−プレグナン−3β，12β，20β−トリオール。一般式（）の新規の14−アミノステロイド誘
導体は、下記一般式（）（式中、Ｒは、水素原
子または低級アルキル基（好ましくは、メチル
基）を表わし、R₂′は、水素原子またはヒドロキ
シル基を表わす）で表わされる14−アミノステロイドを、14位置の
基−NH₂および20位置の基−OHを保護し、場合
によつては更に、R₂′で表わした14位置の基−
OHも保護し、次いで一般式R₁−Ｘ（式中、R₁は、
既述の意味を有し、Ｘは、ハロゲン原子またはア
セチル基を表わす）の活性化糖と結合反応させ、
次いで、場合によつては、保護基を除くことによ
つて調製できる。活性化糖は、例えば、トリ−Ｏ−アセチルジギ
トキソース、トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラム
ノシルの臭化物、３−Ｏ−ベンゾイル−２，４，
６−トリデソキシ−４−トリフルオロアセトアミ
ド−α，β−Ｌ−リキソヘキソピラノシドアセチ
ル、２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−ジデソ
キシ−４−トリフルオロアセトアミドグリコピラ
ノシル、テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グリコ
シルなどであつてよい。 14位置の基−NH₂および20位置の基−OHの保
護は、通常の方法で行う。例えば、基−NH₂は、
トリエチルアミンの存在のもとで無水トリフルオ
ロ酢酸と反応させてトリフルオロアセトアミド基
−NHCOCF₃に変換でき、あるいは、ギ酸中で無
水酢酸と反応させてホルムアミド基に変換でき
る。基−OHは、適切な溶媒（例えば、ピリジ
ン）中で無水酢酸と反応させてアセチル化でき
る。糖誘導体の官能基は、14−アミノステロイドと
結合反応させる前に保護するのが好ましい。糖誘
導体のヒドロキシル基は、通常の方法で、特に、
アシル化またはベンゾイル化によつて、保護でき
る。例えば、ジギトキソースまたはラムノースの
ヒドロキシル基は、無水酢酸でアセチル化するこ
とによつてアセトキシ基に変換できる。糖の保護
法として、特に、Chem.Ber.No.53 P.2362（1920）
にイー・フイシヤツー（E.Fischer）らが記載し
ている方法を挙げることができる。場合によつて
は糖誘導体中に存在するアミノ基も、アシル基
（好ましくは、トリフルオロアセチル基）によつ
てあらかじめ保護する。糖誘導体と14−アミノステロイドとを結合させ
た後、通常の方法によつて（例えば、塩基性媒体
中で加熱して）保護基を除去する。結合反応は、適切な溶媒中で、不整炭素原子の
レベルにおいて、あらかじめ保護した糖誘導体
と、14位置および20位置の置換基のレベルに保護
基を導入した14−アミノステロイドの３位置のヒ
ドロキシル基とを反応させることによつて行う。
一般に、当量の糖誘導体と使用するが、過剰に使
用することもできる。例えば、14−アミノステロ
イド１モルについて1.5〜2.5モルの糖誘導体を使
用できる。結合条件は、通常の方法、例えば、ニーケルク
（Niekerk）らの結合法（Experientia No.28
p.123（1972）、メイヤー（Meyer）らのアミン化
糖における方法（Chem.Ber.No.104 p.1（1971））
にもとづき選択できる。例えば、２，６−ジデソ
キシヘキソースまたは４−アミノ−２，４，６−
トリデソキシヘキソースを使用する場合は、ボア
ビン（Boivin）らの方法（Tetrahedron Letfers
p.1111（1980））にもとづき結合を行うのが有利で
ある。結合反応は、室温において溶剤（ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジオキ
サン、これらの混合物）中で上記方法にもとづき
実施できるが、使用反応物質に依存して加熱を行
い、反応を賦活すれば有利である。結合反応は、14位置および20位置は保護してあ
るが12位置は保護してない14−アミノステロイド
の３位置のヒドロキシル基によつて行うのが好ま
しい。即ち、３位置のヒドロキシル基の反応性
は、場合によつては12位置にあるヒドロキシル基
の反応性よりも遥かに大きい。結合反応中に２次
生成物として形成される３位置および12位置の糖
誘導体は、容易に分離される。主として３位置お
よび12位置に糖誘導体を形成するには、過剰の糖
誘導体を反応させればよい。出発物質として使用する一般式（）（式中、
R′₂は水素原子である）の14−アミノステロイド
は、本出願人の佛国特許出願82.14038に記載の如
く、17位置にアシル基−COR（ここで、Ｒは、水
素原子またはアルキル基を表わす）を有する３，
14−ジヒドロキシステロイドを還元、アセチル化
して、３位置および20位置をアセチル化した３，
14，20−トリヒドロキシステロイドを生成し、上
記生成物を、窒化水素酸／三フツ化ホウ素錯体で
処理した後、金属水素化物によつてまたは触媒に
よる水素添加によつて還元することによつて、調
製できる。一般式（）（式中、R′₂はヒドロキシ
ル基である）の14−アミノステロイドは、本出願
人の佛国特許出願83.10031に記載の如く、同様の
方法で３，12，20−トリヒドロキシステロイドか
ら調製できる。例えば、一般式（）（式中、Ｒはメチル基で
あり、R′₂は水素原子である）で表わされる14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール
は、20−オキソ−5β−プレグナン−3β，14β−ジ
オールを、水素化ホウ素カリウムで還元した後、
ピリジン中で無水酢酸でアセチル化して、３，20
−ジ−Ｏ−アセチル−5β−プレグナン−3β，
14β，20β−トリオールを生成し、上記生成物を、
三フツ化ホウ素のエーテル蒸留物の存在のもと
で、窒化水素酸で処理し、次いで、水素化リチウ
ム／水素化アルミニウム混合物で還元することに
よつて調製できる。更に、アステイアらの方法
（Tetrahedron No.34 p.1481〜1486（1978））も使
用できる。一般式（）で表わされる14−アミノステロイ
ド誘導体は、既述の如く、有利な薬剤効果特に、
正の変力性および抗不整脈性を有し、人間および
動物の心臓麻ひの治療に使用できる。以下の実施において本発明を詳細に説明する。実施例１３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギトキソシル）−14β−ア
ミノ−21−ノール−5β−プレグナン−3β，20
−ジオールピリジン40mlに14β−アミノ−21−ノール−5β
−プレグナン−3β，20−ジオール3.2ｇを溶解し
た溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら無水酢酸１
mlを添加した。０℃において30min撹拌した後、反応生成物に
低価の重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、更に
10min撹拌した後、塩化メチレンで抽出し、真空
乾燥した。ベンゼン／ヘキサン混合物中で残渣（3.62ｇ）
を結晶化させて、20−Ｏ−アセチル−14β−アミ
ノ−21−ノール−5β−プレグナン−3β，20−ジ
オールを得た（収率83％）。上記誘導体3.66ｇを無水塩化メチレン100mlに
溶解し０℃に冷却した溶液に、磁気撹拌しなが
ら、トリエチルアミン3.4mlおよび無水トリフル
オロ酢酸3.1mlを添加した。更に20min撹拌し、
室温にもどした後、真空乾燥した。残渣を塩化メ
チレンに再び溶解し、得られた溶液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液および水で洗浄し、次いで、真空
乾燥した。得られた生成物をメチルアルコール
600mlに溶解し、次いで、樹脂IR45を充填した
300mlカラムを5hrでゆつくり通過させた（OH段
階）。薄層クロマトグラフイによつて、捕集し真
空乾燥した溶液から、結晶化してない純粋な20−
Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロアセトアミド
−21−ノール−5β−プレグナン−3β，20−ジオ
ール4.52ｇが得られた。上記誘導体0.33ｇおよびトリ−Ｏ−アセチル
0.40ｇをベンゼン30mlに溶解した溶液に、無水の
ｐ−トルエンスルホン酸0.35ｇを添加した。室温
において1hr撹拌後、反応生成物に飽和重炭酸ナ
トリウム溶液を添加し、塩化メチレンで抽出し
た。残渣（0.6ｇ）をクロマトグラフイー処理し
た（シリカ：メルク社H60、溶離剤：ヘキサン
75／ACOEt25）。３−Ｏ−（ジ−Ｏ−３，４−ア
セチル）−20−Ｏ−アセチル−14β−トリフルオ
ロアセトアミド−21−ノールー5β−プレグナン
−3β，20−ジオールと３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギト
キソシル）−20−Ｏ−アセチル−14β−トリフル
オロアセトアミド−21−ノール−5β−プレグナ
ン−3β，20−ジオールとの混合物0.4ｇが得られ
た。上記混合物をメチルアルコール16mlに溶解した
溶液に、5N苛性ソーダ４mlを撹拌しながら添加
し、2.5hr還添加熱した。得られた生成物（0.27
ｇ）をクロマトグラフイー処理した（シリカ：メ
ルク社H60、溶離剤：CH₂Cl₂93／MeOH ７／
NH₄OH 0.4）。次いで、メチルアルコール／エ
ーテル混合物中に結晶化させて、β−Ｄ誘導体
0.15ｇおよびα−Ｄアノマー0.11ｇを得た。融点Ｆ＝198〜199℃（β−Ｄアノマー）226
℃（α−Ｄアノマー）｜α_D｜＝−31゜（Ｃ＝１，CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃） δ＝0.93（CH₃−19）0.98（CH₃−18）1.30
（CH₃−6′）4.87（Ｈ−1′）ppm（β−Ｄア
ノマー） δ＝0.95（CH₃−19）1.00（CH₃−18）1.31
（CH₃−6′）4.99（Ｈ−1′）ppm（α−Ｄア
ノマー）実施例２３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）14β−
アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−3β，
20−ジオール実施例１に記載の如く調製した20−アセチル−
14β−トリフルオロセトアミド−21−ノール−5β
−プレグナン−3β，20−ジオール4.6ｇおよび２，
３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシ
ルの臭化物6.95ｇをアセトニトリル235mlに溶解
した溶液に、シアン化水銀4.96ｇを添加した。室
温において1hr撹拌後、塩化メチレンで希釈、抽
出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得
られた粗生成物（7.82ｇ）をクロマトグラフイー
処理した（シリカ：メルク社H60、溶離剤：
CH₂Cl₂／MeOH0.3％）。結晶化してない純粋な3β−Ｏ−（２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）−20−Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロア
セトアミド−21−ノール−5β−プレグナン−3β，
20−ジオール5.36ｇが得られた。上記誘導体4.6ｇをメチルアルコール130mlに溶
解した溶液に、5N苛性ソーダ32mlを添加し、4hr
還添加熱した。次いで、塩化メチレンで希釈し、
水で洗浄した後、（十分なメチルアルコール濃度
を保持して）不飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄
した。薄層クロマトグラフイーで処理し、メチル
アルコール／エーテル混合物中で結晶化させて生
成物３ｇを得た。融点Ｆ＝244℃ ｜α_D｜＝−53゜（Ｃ＝１，CHCl₃80／MeOH20） NMRスペクトル（CDCl₃） δ＝0.90（CH₃−19）0.95（CH₃−18）1.20
（CH₃−6′）4.82（Ｈ−1′）ppm 実施例３実施例１に記載の如く調製した20−Ｏ−アセチ
ル−14β−トリフルオロアセトアミド−21−ノー
ル−5β−プレグナン−3β，20−ジオール0.6ｇを
含むベンゼン溶液に、シアン化水銀0.35ｇおよび
臭化水銀0.24ｇを添加した。還添させながら、ベ
ンゼン６mlに２，３−アセチル−４，６−ジデソ
キシ−４−トリフルオロアセトアミドグルコピラ
ノシルの臭化物0.27ｇを溶解した溶液を添加し
た。1hr還添沸騰後、ベンゼン６mlにブロム糖
0.27ｇを溶解した溶液を添加し、1hr後更に、ベ
ンゼン４mlにブロム糖0.27ｇを溶解した溶液を添
加した。2.5hr還流させ、冷却し、塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し
た。有機溶剤を気化させ、残渣（1.05ｇ）をクロ
マトグラフイー処理した（シリカ：メルク社
H60、溶離剤：CH₂Cl₂／MeOH 0.4％）。アセト
ン／ヘキサン混合物中で結晶化する純粋な生成物
0.46ｇが得られた。上記生成物0.35ｇをメチルアルコール14mlに溶
解した溶液に、5N苛性ソーダ3.5mlを添加し、
3hr還流加熱し、次いで、水で希釈し、塩化メチ
レンで抽出した。エチルアルコール／エーテル混
合物中で結晶化する生成物0.18ｇが得なれた。融点Ｆ＝233℃ ｜α_D｜＝−34゜（Ｃ＝１，CHCl₃）実施例４３−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリデソ
キキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−
14β−アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−
3β，20−ジオール佛国特許出願第2464270号の実施例６に記載の
14β−アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−
3β，20−ジオール1.8ｇをギ酸39.6mlに溶解した
溶液に、室温において、無水酢酸24mlを添加し
た。混合物を60℃に30min加熱し、次いで、100
℃に加熱した。次いで、無水酢酸８mlを添加し、
100℃において約1hr反応させた。冷却後、水で希釈し、ジクロロエタンで抽出
し、重炭酸塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空乾燥した。得られた２つの中性生成物の混合物2.17ｇに、
＋５℃に冷却した苛性ソーダの0.25Nエチルアル
コール溶液42mlを添加した。室温に1hr放置後、
水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、フ
オーム状残基2.28ｇを得た。上記生成物2.18ｇをピリジン12mlに溶解した溶
液を氷浴中で−15℃に冷却した。無水酢酸0.55ｇ
を添加し、氷浴から取出さずに2hrで室温まで昇
温した。次いで、−15℃において、無水酢酸0.16
ｇを２回添加した。添加毎に昇温した。水120mlを加えた。ベンゼンで抽出し、５％ク
エン酸水溶液で洗浄した後、水洗した。かくして得られた粗生成物をクロマトグラフイ
ーで処理した（カラム：シリカ、溶離剤：ジクロ
ロメタン98／メチルアルコール２）。ペンゼン／
イソプロピルエーテル混合物中で結晶化させて、
20−アセチル−14β−ホルミルアミノ−21−ノー
ル−5β−プレグナン−3β，20−ジオール1.23ｇを
得た（収率60％）。上記生成物0.60ｇおよび３−Ｏ−ベンゾイル−
２，４，６−トリデソキシ−４−トリフルオロア
セトアミド−α，β−Ｌ−リキソヘキソピラノシ
ドアセチル1.16ｇをベンゼン50／塩化メチレン50
混合物80mlに溶解した溶液に、無水のｐ−トルエ
ンスルホン酸0.5ｇを添加し、室温において3hr撹
拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加
し、塩化メチレンで抽出した。得られた粗生成物
（1.66ｇ）をクロマトグラフイー処理して（シリ
カ：メルク社H60、溶離剤：ヘキサン３／アセト
ン１）、α−Ｌ−アノマー／β−Ｌ−アノマー混
合物0.84ｇを得た。アセトン／ヘキサン混合物中
で結晶化させて、純粋なα−Ｌ−アノマー0.50ｇ
を分離した。 α−Ｌ−アノマーをメチルアルコール24mlに溶
解し、5N苛性ソーダ６mlを添加し、1hr還流加熱
した。水で希釈し、クロロホルムで抽出した。か
くして、保護基を除去し、メチルアルコール／エ
ーテル混合物中で結晶化させて所望の生成物0.36
ｇを得た。融点Ｆ＝219〜220℃ ｜α_D｜＝−91゜（Ｃ＝１，CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃） δ＝0.93（CH₃−19）1.00（CH₃−18）1.17
（CH₃−6′）4.91（Ｈ−1′）ppm 実施例５３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギトキソシル）−14β−ア
ミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール実施例１に記載の方法にもとづき、14β−アミ
ノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール1.7ｇを
無水酢酸で処理し、次いで、得れた生成物（非結
晶状態）を無水トリフルオロ酢酸と反応させて、
エーテル／ヘキサン混合物中で結晶化させて20−
Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロアセトアミド
−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール2.4ｇを得
た。実施例１と同様、ベンゼン120ml中で、無水の
ｐ−トルエンスルホン酸0.8ｇの存在のもとで、
上記生成物0.9ｇにトリ−Ｏ−アセチルジギトキ
ソース1.1ｇを反応させた。洗浄、抽出後、還流加熱しながら苛性ソーダで
処理し、精製後、メチルアルコール／ジエチルエ
ーテル混合物中で結晶化させてβ−Ｄ−アノマー
0.35ｇおよびα−Ｄ−アノマー0.26ｇを得た。融点Ｆ＝208℃（β−Ｄ−アノマー）｜α_D｜＝−26゜（Ｃ＝1.5，CHCl₃）実施例６３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール実施例５と同様に操作した。但し、この場合、
アセトニトリル中で、シアン化水銀の存在のもと
で、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−
ラムノシルと反応させた。室温において1hr反応させた後、塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、
シリカ・カラムのクロマトグラフイーで精製し
て、3β−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル
−α−Ｌ−ラムノピラノシル）−20−Ｏ−アセチ
ル−14β−トリフルオロアセトアミド−5β−プレ
グナン−3β，20α−ジオールを得た。メチルアルコールに溶解した上記生成物に、
5N苛性ソーダを添加し、8hr還流加熱した。水で
希釈し、塩化メチレンで抽出し、エチルアルコー
ル／ジエチルエーテル混合物中で結晶化させて３
−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−アミ
ノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオールを得
た。融点Ｆ＝265℃ ｜α_D｜＝−49゜（Ｃ＝0.8，CHCl₃80／MeOH20） NMRスペクトル（CDCl₃＋CD₄O） δ＝0.96（CH₃−19）1.00（CH₃−18）1.06
（CH₅−21）1.28（CH₃−6′）4.90（Ｈ−1′）
ppm 実施例７３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジオール実施例１と同様、14β−アミノ−5β−プレグナ
ン−3β，20β−ジオールに無水酢酸を反応させ、
次いで、無水トリフルオロ酢酸を反応させて、20
−アセトキシ−14β−トリフルオロアセトアミド
−5β−プレグナン−3β，20β−ジオールを調整し
た。実施例２に記載の結合操作法にもとづき、上記
生成物を、アセトニトリル中で、シアン化水銀の
存在のもとで、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル
−α−Ｄ−ラムノシルの臭化物と反応させた。還
流加熱しながらメチルアルコール中で苛性ソーダ
で処理した後、エチルアルコール中で結晶化させ
て３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジオールを
得た。融点Ｆ＝263〜264℃ ｜α_D｜＝−52゜（Ｃ＝0.7，CHCl₃80／MeOH20） NMRスペクトル（CDCl₃＋CD₄O） δ＝0.95（CH₃−19）1.16（CH₃−18）1.30
（CH₃−12）1.30（CH₃−6′）4.83（Ｈ−1′）
ppm 実施例８３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−3β，20α−プレグナンジオール実施例６と同様に操作した。但し、この場合、
14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオ
ールの代わりに、５位置のプロトンが5α立体配
置を取る14β−アミノ−3β，20α−プレグナンジ
オール異性体を、同一条件で、２，３，４−トリ
−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシルの臭化物と
結合させた。還流加熱しながら苛性ソーダのメチルアルコー
ル溶液で処理した後、エチルアルコール／エーテ
ル混合物中で結晶化させて、3β−Ｏ−（α−Ｌ−
ラムノピラノシル）−14β−アミノ−20α−プレグ
ナノールを得た。融点Ｆ＝271℃ NMRスペクトル（CDCl₃＋CD₄O） δ＝0.78（CH₃−19）0.98（CH₃−18）1.05
（CH₃−21）1.25（CH₃−6′）4.76（Ｈ−1′）
ppm 実施例９３−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリデソ
キシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）14β
−アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオー
ル実施例４と同様に操作した。但し、この場合、
14β−アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−
3β，20−ジオールの代わりに14β−アミノ−5β−
プレグナン−3β，20α−ジオールを使用し、メチ
ルアルコール／エチルエーテル混合物中で結晶化
させて所望の生成物を得た。融点Ｆ＝224℃ ｜α_D｜＝−79゜（Ｃ＝１，CHCl₃）実施例 10 ３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β−ト
リオール 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β
−トリオール3.5ｇをピリジン50mlに溶解し０℃
に冷却した溶液に、撹拌しながら、無水酢酸１ml
を添加した。０℃において約30min、撹拌しなが
ら反応させた後、０℃の重炭酸ナトリウム溶液を
添加した。10min後、塩化メチレンで抽出し、溶
剤を気化させて除去した。かくして、結晶化によつて精製できる20−Ｏ−
アセチル−14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，
12β，20β−トリオール3.7ｇが得られた。上記生成物を０℃の塩化メチレン100mlに溶解
し、次いで、トリエチルアミン3.5mlおよび無水
トリフルオロ酢酸3.1mlを添加した。反応混合物
を約20min撹拌し、次いで、溶剤を気化させて除
去した。かくして得られた残渣を塩化メチレンに再溶解
して精製し、次いで、通常の如く、重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄した。メチルアルコールに溶解
し、樹脂IR45を充填したカラムを通過させ、20
−Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロアセトアミ
ド−5β−プレグナン−3β，12β，20β−トリオー
ル4.6ｇを得た。上述の誘導体３ｇおよび２，３，４−トリ−Ｏ
−アセチル−Ｌ−ラムノシル2.7ｇをアセトニト
リル160mlに溶解した溶液に、シアン化水銀1.9ｇ
を添加した。室温において1hr撹拌した後、塩化
メチレンで希釈、抽出し、飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄した。クロマトグラフイー処理し（シリ
カ：メルク社H60、溶離剤：塩化メチレン98.5／
メチルアルコール1.5）、３−Ｏ−（２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）−20−Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロア
セトアミド−5β−プレグナン−3β，12β，20β−
トリオール３ｇを得た。上記の生成物をメチルアルコール60mlに溶解
し、10N苛性ソーダ６mlを添加した。6hr還流加
熱した後、水で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。かくして得られた粗の３−Ｏ−（α−Ｌ−ラ
ムノピラノシル）−14β−アミノ−5β−プレグナ
ン−3β，12β，20β−トリオール１ｇをクロマト
グラフイー処理した（シリカ：ナルク社H60、溶
離剤：塩化メチレン80／メチルアルコール20／ア
ンモニア２混合物）。メチルアルコール中で濃塩酸と反応させて塩酸
塩を調整した。融点Ｆ＝260℃ NMRスペクトル（CDCl₃4／CD₃OD1） δ＝0.93（Ｓ，Me19）1.06（Ｓ，Me18）1.26
（ｄ，ｊ＝７，Me21）1.27（ｄ，ｊ＝６，
Me6′）3.28（ｍ，H12）4.78（ｍ，Hi）
ppm 実施例 11 ３，12−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−
14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β
−ジオール実施例10に記載の如く調製した20−Ｏ−アセチ
ル−14β−トリフルオロアセトアミド−5β−プレ
グナン−3β，12β，20β−トリオール３ｇおよび
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−ラムノシ
ル4.4ｇをアセトニトリル160mlに溶解した溶液
に、シアン化水銀3.2ｇを添加した。室温において撹拌しながら1hr反応させ、塩化
メチレンで希釈、抽出し、飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。得られた生成物をメチルアルコ
ール100mlに溶解し、10N苛性ソーダ10mlを添加
した。約6hr還流加熱し、溶剤を気化し、水50ml
を添加した。生成した沈澱物を濾過し、塩化メチ
レン90／メチルアルコール10混合物中に補集し
た。通常の方法で抽出、乾燥および気化を行なつた
後、無水エチルアルコール中で結晶化させて精製
し、所望の生成物3.1ｇを得た。融点Ｆ＝240℃ IRスペクトル（ヌジヨール法） ν＝3.440，3.370，3.260，1.620，1.590cm^-1 一般式（）の14−アミノステロイド誘導体
は、正の変化性および抗不整脈性を有すると云う
ことが、実験から判明した。更に詳細に云えば、本発明に係る誘導体は、公
知の対照化合物（例えば、アウバイン、ジゴキシ
ン）よりも優れた正の変力性を有する。変化性は、天じくネズミの心耳について、通常
の測定条件において、各種投与量の収縮振幅を測
定し、対照値と比較することによつて調べた。下記の第１表に、ジゴキシン（比較試料）およ
び実施例６，７に記載の本発明に係る製品につい
て、収縮力の増加と濃度との関係を示した。 The present invention, carried out in the laboratories of CEREs (European Center for Scientific Research), relates to novel steroid derivatives, more specifically to 14-amino steroids substituted with sugar derivatives, their preparation and therapeutic uses. Regarding. French Patent Application No. 2464270 describes compounds of the 14-aminosteroid type, in particular hydroxyl derivatives of 14-aminoandrostane and 14-amino-21-norpregnane.
Furthermore, the 14th position was substituted with an amino group. Pregnane and androstane steroid alkaloids are known. For example, A. Astier et al., Bull.Soc.Chim.No.9
-10, P.1581-1582 (1976), 14β-amino-
3β,20α-pregnanediol is described.
Furthermore, Astea et al., Tetrahedron, Vol.34,
P. 1481-1486 (1978) describes other 14β-aminopregnanes and 14β-aminoandrostanes. However, the use of the above derivatives in pharmacological substances and therapy is not described. Furthermore, therapeutically effective amine derivatives of atheroids are known. For example, France Patent Application No. 2494697
and No. 2494698, 3(5α)-amino-
17α,20-pregnanediol, 3(5α)-amino-19-nol-20-pregnanediol and amine derivatives have immunotherapeutic properties and are useful as agents for the treatment of autoimmune diseases due to the absence of certain lymphoid cells. It says it can be used. As a result of the applicant's research, surprisingly,
New amine derivatives of steroids, more specifically, 14 positions are substituted with amino groups and 3 positions are substituted with sugar residues.
20-pregnanol derivatives and 21-nol-20-pregnanol derivatives substituted at positions and, in some cases, having a complementary hydroxyl group at the 12-position are said to have positive inotropic and antiarrhythmic properties. It has been found. The object of the present invention is therefore new 14-aminosteroid derivatives in the 3-position with sugar derivatives and their salts with inorganic or organic acids. A further object of the present invention is to prepare a 14-aminosteroid substituted at the 3-position with a sugar derivative at 3,20
- a method for preparing it from dihydroxy-14-aminosteroids or 3,12,20-trihydroxy-14-aminosteroids. The present invention further provides novel 14-aminosteroids substituted at the 3-position with monosaccharide or disaccharide sugar derivatives, as well as novel 14-aminosteroid derivatives in combination with one or more suitable adjuvants. The present invention relates to the use of a pharmaceutical composition containing a plurality of or a plurality of pharmacologically acceptable salts as an active substance in the treatment of humans and animals as a therapeutic agent for cardiac paralysis. The novel 14-aminosteroid derivative according to the present invention has the general formula () (wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ₁ is a substituted or unsubstituted represents a monosaccharide residue or a disaccharide residue, R ₂ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a group -OR ₃ , where R ₃ represents a substituted or unsubstituted monosaccharide residue or a disaccharide residue) It can be expressed as The novel 14-aminosteroid derivatives of the general formula () have a large number of asymmetric carbon atoms in their molecules, in particular carbons at the 3, 5, 14, 17, 21 positions, and also have R ₂ If is not a hydrogen atom, then 12
It has carbon in position and therefore can exist in various stereoisomeric forms. The invention thus relates to new products of the general formula () in the form of single isomers or mixtures. The invention furthermore relates to salts of 14-aminosteroids of the general formula (), in particular salts obtainable by reaction with inorganic or organic acids according to known methods. The acids used are hydrochloric acid, oxalic acid, tartaric acid,
It can be selected from fumaric acid, lactic acid, phosphoric acid, P-toluenesulfonic acid, formic acid, hydrobromic acid, maleic acid, sulfamic acid, and the like. In the above general formula (), R is preferably a hydrogen atom or a methyl group. The sugar residue represented by R ₁ in the general formula () is
It is a substituted or unsubstituted monosaccharide residue or disaccharide residue. R ₁ may for example be a monosaccharide residue, in particular for example 2-desoxyhexose, 6-desoxyhexose, 2,6-didesoxyhexose, 2-desoxy-2-aminohexose, 3-desoxyhexose,
Desoxy-3-aminohexose, 3-dexoxy-3-methoxyhexose, 2,3,6-tridesoxyhexose, 4,6-didesoxy-4-methoxyhexose, 2,3,6-tridesoxyhexose
It may be a pentose or hexose, optionally modified or substituted, to form a 2,3-didehydrohexose or the like. Examples of monosaccharides that can be used in the present invention include glucose, rhamnose, fructose, galactose, mannose, arabinose,
Digitoxose, cimarose, xylose, lyxose, ribose, digitalose, 6-desoxyglucose, glucosamine, 4-amino-2,
4,6-desoxylyxohexopyranose, 4-
amino-4,6-didesoxyglycopyranose,
Examples include 2,3-didesoxyrhamnopyranose and 4-methoxy-4,6-didesoxyrhamnopyranose. β-D anomer or α
-L anomer is preferred. Additionally, disaccharides (eg, sutucarose, maltose, lactose) can also be used. The 14-aminosteroid derivative according to the present invention is
As mentioned above, since there are a large number of asymmetric carbon atoms in the steroid skeleton, it can exist in the form of various cubic isomers. In the general formula () according to the present invention, a substituent _-OR1 at the 3-position, a hydrogen atom at the 5-position, and a group _R2 at the 12-position. Preferably, the group _-NH2 in position 14 and the substituent -CHROH in position 17 have a β configuration. This configuration is not limited, for example, 5
The hydrogen atom at the position may have an α configuration. R
When is an alkyl group, the -OH group at the 20-position can have the α or β configuration. The invention particularly relates to 14-aminosteroid derivatives substituted as follows. 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-amino-21-nol-
5β-pregnane-3β,20-diol, 3-O-
(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-amino-5β
-Pregnane-3β, 20α diol and its 20β
Isomer, 3-O-(β-D-digitoxocyl)-
14β-amino-5β-pregnane-3β,20α diol, 3-O-(4-amino-2,3,6-tridesoxy-α-L-lyxohexopyranosyl)-
14β-amino-5β-pyregnane-3β,20α-diol, 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-
14β-amino-21-nol-5β-pregnane-
3β,12β,20-triol, 3-O-(α-L-
rhamnopyranosyl)-14β-amino-5β-pregnane-3β,12β,20β-triol and its 20α
Isomer, 3-O-(β-D-digitoxocyl)-
14β-amino-5β-pregnane-3β, 12β, 20β-
triol and its 20α isomer, 3,12-O-
(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-amino-5β
-Pregnane-3β, 12β, 20β-triol. A novel 14-aminosteroid derivative of the general formula () has the following general formula () (wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (preferably a methyl group), and R ₂ ' represents a hydrogen atom or (represents hydroxyl group) The 14-amino steroid represented by R 2 ' is protected by protecting the group -NH ₂ at the 14-position and the group -OH at the 20-position, and optionally further protecting the group -NH 2 at the 14-position represented by R ₂ '.
OH is also protected and then the general formula R ₁ -X, where R ₁ is
having the above-mentioned meaning, X represents a halogen atom or an acetyl group) with an activated sugar,
Then, in some cases, it can be prepared by removing the protecting group. Activated sugars include, for example, tri-O-acetyl digitoxose, tri-O-acetyl-α-L-rhamnosyl bromide, 3-O-benzoyl-2,4,
6-Tridesoxy-4-trifluoroacetamide-α,β-L-lyxohexopyranoside acetyl, 2,3-di-O-acetyl-4,6-didesoxy-4-trifluoroacetamidoglycopyranosyl, tetra -O-acetyl-α-D-glycosyl, etc. The protection of the group _-NH2 at the 14-position and the group -OH at the 20-position is carried out in a conventional manner. For example, the group _-NH2 is
It can be converted to a trifluoroacetamide group _-NHCOCF3 by reaction with trifluoroacetic anhydride in the presence of triethylamine, or it can be converted to a formamide group by reaction with acetic anhydride in formic acid. The group -OH can be acetylated by reaction with acetic anhydride in a suitable solvent (eg pyridine). The functional groups of the sugar derivative are preferably protected before the conjugation reaction with the 14-amino steroid. The hydroxyl group of the sugar derivative can be removed in the usual manner, especially by
Protection can be achieved by acylation or benzoylation. For example, the hydroxyl group of digitoxose or rhamnose can be converted to an acetoxy group by acetylation with acetic anhydride. As a sugar protection method, especially Chem.Ber.No.53 P.2362 (1920)
One example is the method described by E. Fischer et al. If necessary, the amino groups present in the sugar derivative are also protected beforehand by an acyl group (preferably a trifluoroacetyl group). After coupling the sugar derivative and the 14-aminosteroid, the protecting group is removed by conventional methods (eg, by heating in a basic medium). The coupling reaction is carried out in a suitable solvent with the previously protected sugar derivative at the level of the asymmetric carbon atom and the hydroxyl group at the 3-position of the 14-aminosteroid with protective groups introduced at the level of the substituents at the 14- and 20-positions. This is done by reacting with.
Generally, equivalent amounts of sugar derivatives are used, but excesses can also be used. For example, 1.5 to 2.5 moles of sugar derivative can be used per mole of 14-aminosteroid. The binding conditions can be determined using conventional methods, such as the binding method of Niekerk et al. (Experientia No. 28).
p.123 (1972), Meyer et al.'s method for aminated sugars (Chem.Ber.No.104 p.1 (1971))
You can choose based on. For example, 2,6-didesoxyhexose or 4-amino-2,4,6-
When using tridesoxyhexose, the method of Boivin et al. (Tetrahedron Letfers
p. 1111 (1980)). The coupling reaction can be carried out at room temperature in a solvent (benzene, toluene, acetonitrile, methylene chloride, dioxane, or a mixture thereof) according to the above method, but depending on the reactants used, it may be advantageous to activate the reaction by heating. It is. The coupling reaction is preferably carried out with the hydroxyl group at the 3-position of the 14-aminosteroid protected at the 14- and 20-positions but unprotected at the 12-position. That is, the reactivity of the hydroxyl group at the 3-position is in some cases much greater than the reactivity of the hydroxyl group at the 12-position. The 3- and 12-position sugar derivatives formed as secondary products during the conjugation reaction are easily separated. To form sugar derivatives mainly at the 3- and 12-positions, it is sufficient to react with an excess of the sugar derivative. The general formula () used as a starting material (wherein,
₁₄ -aminosteroids with acyl group -COR (where R is a hydrogen atom or an alkyl group) at the 17th position, as described in the applicant's French Patent Application No. 82.14038. 3,
3, which is acetylated at the 3- and 20-positions by reducing and acetylating 14-dihydroxysteroids.
14,20-trihydroxysteroids are produced by treating said product with a hydronitridic acid/boron trifluoride complex followed by reduction by a metal hydride or by catalytic hydrogenation. , can be prepared. 14-Aminosteroids of the general formula () (in which R′ ₂ is a hydroxyl group) can be prepared using 3,12,20-trihydroxy Can be prepared from steroids. For example, 14β- represented by the general formula () (wherein R is a methyl group and R′ ₂ is a hydrogen atom)
Amino-5β-pregnane-3β,20α-diol is obtained by reducing 20-oxo-5β-pregnane-3β,14β-diol with potassium borohydride.
Acetylated with acetic anhydride in pyridine, 3,20
-di-O-acetyl-5β-pregnane-3β,
14β,20β-triol is produced, and the above product is
It can be prepared by treatment with hydronitridic acid in the presence of an ethereal distillate of boron trifluoride followed by reduction with a lithium hydride/aluminum hydride mixture. Furthermore, the method of Asteia et al. (Tetrahedron No. 34 p. 1481-1486 (1978)) can also be used. As mentioned above, the 14-aminosteroid derivative represented by the general formula () has advantageous drug effects, particularly
It has positive inotropic and antiarrhythmic properties and can be used to treat cardiac paralysis in humans and animals. The invention will be explained in detail in the following examples. Example 1 3-O-(β-D-digitoxocyl)-14β-amino-21-nol-5β-pregnane-3β,20
-diol 14β-amino-21-nol-5β in 40ml of pyridine
-A solution in which 3.2 g of pregnane-3β,20-diol was dissolved was cooled to 0°C, and while stirring, acetic anhydride 1
ml was added. After stirring for 30 min at 0°C, a low aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction product and further
After stirring for 10 minutes, the mixture was extracted with methylene chloride and dried under vacuum. Residue (3.62g) in benzene/hexane mixture
was crystallized to obtain 20-O-acetyl-14β-amino-21-nol-5β-pregnane-3β,20-diol (yield 83%). To a solution of 3.66 g of the above derivative dissolved in 100 ml of anhydrous methylene chloride and cooled to 0° C., 3.4 ml of triethylamine and 3.1 ml of trifluoroacetic anhydride were added with magnetic stirring. Stir for another 20min,
After returning to room temperature, it was vacuum dried. The residue was redissolved in methylene chloride and the resulting solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, then dried in vacuo. The resulting product is dissolved in methyl alcohol.
Dissolved in 600ml and then filled with resin IR45
It was passed slowly through a 300 ml column for 5 hours (OH stage). By thin-layer chromatography, uncrystallized pure 20-
4.52 g of O-acetyl-14β-trifluoroacetamido-21-nol-5β-pregnane-3β,20-diol was obtained. 0.33g of the above derivative and tri-O-acetyl
0.35 g of anhydrous p-toluenesulfonic acid was added to a solution of 0.40 g dissolved in 30 ml of benzene. After stirring for 1 hr at room temperature, saturated sodium bicarbonate solution was added to the reaction product and extracted with methylene chloride. The residue (0.6 g) was chromatographed (silica: Merck H60, eluent: hexane).
75/ACOEt25). 3-O-(di-O-3,4-acetyl)-20-O-acetyl-14β-trifluoroacetamide-21-nor-5β-pregnane-3β,20-diol and 3-O-(β-D- 0.4 g of a mixture with digitoxocyl)-20-O-acetyl-14β-trifluoroacetamido-21-nol-5β-pregnane-3β,20-diol was obtained. To a solution of the above mixture in 16 ml of methyl alcohol was added 4 ml of 5N caustic soda with stirring, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. The product obtained (0.27
g) was chromatographed (silica: Merck H60, eluent: CH ₂ Cl ₂ 93/MeOH 7/
_NH4OH0.4 ). The β-D derivative was then crystallized in a methyl alcohol/ether mixture.
0.15 g and 0.11 g of α-D anomer were obtained. Melting point F=198-199℃ (β-D anomer) 226
°C (α-D anomer) | α _D | = −31° (C = 1, CHCl ₃ ) NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ = 0.93 (CH ₃ −19) 0.98 (CH ₃ −18) 1.30
(CH ₃ -6') 4.87 (H-1') ppm (β-D anomer) δ=0.95 (CH ₃ -19) 1.00 (CH ₃ -18) 1.31
( _CH3-6 ')4.99(H-1')ppm (α-D anomer) Example 2 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)14β-
Amino-21-nol-5β-pregnane-3β,
20-Diol 20-acetyl- prepared as described in Example 1
14β-trifluorosetamido-21-nol-5β
-pregnane-3β,20-diol 4.6 g and 2,
4.96 g of mercuric cyanide was added to a solution of 6.95 g of 3,4-tri-O-acetyl-α-L-rhamnosyl bromide dissolved in 235 ml of acetonitrile. After stirring for 1 hr at room temperature, diluted with methylene chloride, extracted and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The obtained crude product (7.82 g) was chromatographed (silica: Merck H60, eluent:
_CH2Cl2 _/ MeOH0.3%). Uncrystallized pure 3β-O-(2,3,4-
tri-O-acetyl-α-L-rhamnopyranosyl)-20-O-acetyl-14β-trifluoroacetamido-21-nol-5β-pregnane-3β,
5.36 g of 20-diol were obtained. Add 32 ml of 5N caustic soda to a solution of 4.6 g of the above derivative dissolved in 130 ml of methyl alcohol, and
The mixture was heated under reflux. Then diluted with methylene chloride,
Washing with water followed by unsaturated sodium chloride solution (keeping sufficient methyl alcohol concentration). Workup by thin layer chromatography and crystallization in a methyl alcohol/ether mixture gave 3 g of product. Melting point F = 244°C | α _D | = -53° (C = 1, CHCl ₃ 80/MeOH20) NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ = 0.90 (CH ₃ -19) 0.95 (CH ₃ -18) 1.20
( _CH3-6 ')4.82(H-1') ppm Example 3 20-O-acetyl-14β-trifluoroacetamide-21-nol-5β-pregnane-3β,20 prepared as described in Example 1 - To a benzene solution containing 0.6 g of diol was added 0.35 g of mercury cyanide and 0.24 g of mercury bromide. While reducing, a solution of 0.27 g of 2,3-acetyl-4,6-didesoxy-4-trifluoroacetamidoglucopyranosyl bromide in 6 ml of benzene was added. After boiling for 1 hour, add bromine sugar to 6 ml of benzene.
A solution in which 0.27 g of bromo sugar was dissolved was added, and after 1 hour, a solution in which 0.27 g of bromo sugar was dissolved in 4 ml of benzene was added. Refluxed for 2.5 hr, cooled, diluted with methylene chloride, and extracted with saturated sodium bicarbonate solution. The organic solvent was evaporated and the residue (1.05 g) was chromatographed (Silica: Merck & Co., Ltd.
H60, eluent: CH ₂ Cl ₂ /MeOH 0.4%). Pure product crystallizes in acetone/hexane mixture
0.46g was obtained. Add 3.5 ml of 5N caustic soda to a solution of 0.35 g of the above product dissolved in 14 ml of methyl alcohol,
Heated at reflux for 3 hours, then diluted with water and extracted with methylene chloride. 0.18 g of product was obtained which crystallized in the ethyl alcohol/ether mixture. Melting point F = 233°C | α _D | = −34° (C = 1, CHCl ₃ ) Example 4 3-O-(4-amino-2,4,6-tridesoxy-α-L-lixohexopyranosyl )−
14β-amino-21-nol-5β-pregnane-
3β,20-diol Described in Example 6 of French Patent Application No. 2464270
14β-amino-21-nol-5β-pregnane-
To a solution of 1.8 g of 3β,20-diol dissolved in 39.6 ml of formic acid was added 24 ml of acetic anhydride at room temperature. Heat the mixture to 60℃ for 30min, then 100℃
heated to ℃. Then, 8 ml of acetic anhydride was added,
The reaction was carried out at 100°C for about 1 hour. After cooling, it was diluted with water, extracted with dichloroethane, washed with aqueous bicarbonate, dried over sodium sulfate, and dried in vacuo. 2.17 g of the resulting mixture of two neutral products,
42 ml of a 0.25N solution of caustic soda in ethyl alcohol cooled to +5°C was added. After leaving it at room temperature for 1 hour,
Diluted with water, extracted with methylene chloride, and washed to obtain 2.28 g of a foamy residue. A solution of 2.18 g of the above product in 12 ml of pyridine was cooled to -15°C in an ice bath. Acetic anhydride 0.55g
was added, and the temperature was raised to room temperature over 2 hours without removing it from the ice bath. Then, at −15°C, acetic anhydride 0.16
g was added twice. The temperature was increased after each addition. Added 120ml of water. It was extracted with benzene, washed with a 5% aqueous citric acid solution, and then washed with water. The crude product thus obtained was chromatographed (column: silica, eluent: dichloromethane 98/methyl alcohol 2). Penzen/
crystallized in an isopropyl ether mixture,
1.23 g of 20-acetyl-14β-formylamino-21-nol-5β-pregnane-3β,20-diol was obtained (yield 60%). 0.60 g of the above product and 3-O-benzoyl-
1.16 g of 2,4,6-tridesoxy-4-trifluoroacetamide-α,β-L-lyxohexopyranoside acetyl was dissolved in 50% benzene/50% methylene chloride.
To the solution in 80 ml of the mixture was added 0.5 g of anhydrous p-toluenesulfonic acid and stirred for 3 hours at room temperature, then saturated sodium bicarbonate solution was added and extracted with methylene chloride. The obtained crude product (1.66 g) was chromatographed (silica: Merck H60, eluent: 3 parts hexane/1 part acetone) to obtain 0.84 g of α-L-anomer/β-L-anomer mixture. Ta. 0.50 g of pure α-L-anomer crystallized in an acetone/hexane mixture
was separated. The α-L-anomer was dissolved in 24 ml of methyl alcohol, 6 ml of 5N caustic soda was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. It was diluted with water and extracted with chloroform. Thus, the protecting group was removed and crystallized in a methyl alcohol/ether mixture to give the desired product 0.36
I got g. Melting point F = 219 ~ 220℃ | α _D | = -91° (C = 1, CHCl ₃ ) NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ = 0.93 (CH ₃ -19) 1.00 (CH ₃ -18) 1.17
( _CH3-6 ')4.91(H-1')ppm Example 5 3-O-(β-D-digitoxocyl)-14β-amino-5β-pregnane-3β,20α-diol Method as described in Example 1 Based on this, 1.7 g of 14β-amino-5β-pregnane-3β,20α-diol was treated with acetic anhydride, and then the obtained product (in amorphous state) was reacted with trifluoroacetic anhydride,
Crystallized in an ether/hexane mixture to give 20−
2.4 g of O-acetyl-14β-trifluoroacetamide-5β-pregnane-3β,20α-diol was obtained. As in Example 1, in the presence of 0.8 g of anhydrous p-toluenesulfonic acid in 120 ml of benzene,
1.1 g of tri-O-acetyl digitoxose was reacted with 0.9 g of the above product. After washing and extraction, it is treated with caustic soda while heating under reflux, and after purification, it is crystallized in a methyl alcohol/diethyl ether mixture to obtain the β-D-anomer.
0.35 g and 0.26 g of α-D-anomer were obtained. Melting point F = 208°C (β-D-anomer) | α _D | = −26° (C = 1.5, CHCl ₃ ) Example 6 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-
Amino-5β-pregnane-3β,20α-diol The same procedure as in Example 5 was carried out. However, in this case,
2,3,4-tri-O-acetyl-α-L- in acetonitrile in the presence of mercuric cyanide.
Reacted with rhamnosyl. After reacting for 1 hr at room temperature, diluted with methylene chloride and treated with saturated sodium bicarbonate solution,
Purified by chromatography on a silica column, 3β-O-(2,3,4-tri-O-acetyl-α-L-rhamnopyranosyl)-20-O-acetyl-14β-trifluoroacetamide-5β- Pregnane-3β,20α-diol was obtained. The above product dissolved in methyl alcohol,
Added 5N caustic soda and heated to reflux for 8 hours. Diluted with water, extracted with methylene chloride and crystallized in an ethyl alcohol/diethyl ether mixture.
-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-amino-5β-pregnane-3β,20α-diol was obtained. Melting point F = 265°C | α _D | = -49° (C = 0.8, CHCl ₃ 80/MeOH20) NMR spectrum (CDCl ₃ + CD ₄ O) δ = 0.96 (CH ₃ -19) 1.00 (CH ₃ -18) 1.06
(CH ₅ −21) 1.28 (CH ₃ −6′) 4.90 (H −1′)
ppm Example 7 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-
Amino-5β-pregnane-3β,20β-diol Similarly to Example 1, 14β-amino-5β-pregnane-3β,20β-diol was reacted with acetic anhydride,
Then, by reacting trifluoroacetic anhydride, 20
-Acetoxy-14β-trifluoroacetamide-5β-pregnane-3β,20β-diol was prepared. Based on the coupling procedure described in Example 2, the above product was converted to the bromide of 2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-rhamnosyl in acetonitrile in the presence of mercuric cyanide. I reacted. Treatment with caustic soda in methyl alcohol with heating under reflux followed by crystallization in ethyl alcohol gives 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-
Amino-5β-pregnane-3β,20β-diol was obtained. Melting point F = 263 ~ 264 °C | α _D | = −52 ° (C = 0.7, CHCl ₃ 80/MeOH20) NMR spectrum (CDCl ₃ + CD ₄ O) δ = 0.95 (CH ₃ −19) 1.16 (CH ₃ −18 ) 1.30
(CH ₃ -12) 1.30 (CH ₃ -6') 4.83 (H-1')
ppm Example 8 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-
Amino-3β,20α-pregnanediol The same procedure as in Example 6 was carried out. However, in this case,
Instead of 14β-amino-5β-pregnane-3β,20α-diol, the 14β-amino-3β,20α-pregnane diol isomer in which the proton at the 5-position takes the 5α configuration was prepared under the same conditions as 2,3,4- Coupled with bromide of tri-O-acetyl-α-L-rhamnosyl. After treatment with a solution of caustic soda in methyl alcohol under reflux, crystallization in an ethyl alcohol/ether mixture gives 3β-O-(α-L-
Rhamnopyranosyl)-14β-amino-20α-pregnanol was obtained. Melting point F = 271°C NMR spectrum (CDCl ₃ + CD ₄ O) δ = 0.78 (CH ₃ -19) 0.98 (CH ₃ -18) 1.05
(CH ₃ −21) 1.25 (CH ₃ −6′) 4.76 (H−1′)
ppm Example 9 3-O-(4-amino-2,4,6-tridesoxy-α-L-lyxohexopyranosyl)14β
-Amino-5β-pregnane-3β,20α-diol The same procedure as in Example 4 was carried out. However, in this case,
14β-amino-21-nol-5β-pregnane-
14β-amino-5β- instead of 3β,20-diol
Pregnane-3β,20α-diol was used and crystallized in a methyl alcohol/ethyl ether mixture to give the desired product. Melting point F = 224°C | α _D | = −79° (C = 1, CHCl ₃ ) Example 10 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-
Amino-5β-pregnane-3β,12β,20β-triol 14β-amino-5β-pregnane-3β,12β,20β
-Dissolve 3.5g of triol in 50ml of pyridine and bring it to 0°C.
Add 1 ml of acetic anhydride to the cooled solution while stirring.
was added. After reacting at 0° C. with stirring for about 30 min, 0° C. sodium bicarbonate solution was added. After 10 min, extraction was performed with methylene chloride, and the solvent was removed by evaporation. Thus, 20-O- which can be purified by crystallization
Acetyl-14β-amino-5β-pregnane-3β,
3.7 g of 12β,20β-triol was obtained. The above product was dissolved in 100 ml of methylene chloride at 0°C, then 3.5 ml of triethylamine and 3.1 ml of trifluoroacetic anhydride were added. The reaction mixture was stirred for approximately 20 min, then the solvent was removed by evaporation. The residue thus obtained was purified by redissolving in methylene chloride and then washing as usual with sodium bicarbonate solution. Dissolved in methyl alcohol and passed through a column packed with resin IR45 for 20
4.6 g of -O-acetyl-14β-trifluoroacetamide-5β-pregnane-3β,12β,20β-triol was obtained. 3g of the above derivative and 2,3,4-tri-O
-1.9 g of mercury cyanide is added to a solution of 2.7 g of acetyl-L-rhamnosyl dissolved in 160 ml of acetonitrile.
was added. After stirring at room temperature for 1 hr, diluted with methylene chloride, extracted, and washed with saturated sodium bicarbonate. Chromatographically treated (silica: Merck H60, eluent: methylene chloride 98.5/
Methyl alcohol 1.5), 3-O-(2,3,4-
tri-O-acetyl-α-L-rhamnopyranosyl)-20-O-acetyl-14β-trifluoroacetamide-5β-pregnane-3β,12β,20β-
3 g of triol was obtained. The above product was dissolved in 60 ml of methyl alcohol and 6 ml of 10N caustic soda was added. After heating under reflux for 6 hours, it was diluted with water and extracted with methylene chloride. 1 g of the thus obtained crude 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-amino-5β-pregnane-3β,12β,20β-triol was subjected to chromatography treatment (silica: Narc H60, eluent: 80 methylene chloride/20 methyl alcohol/2 mixture of ammonia). The hydrochloride salt was prepared by reaction with concentrated hydrochloric acid in methyl alcohol. Melting point F=260℃ NMR spectrum (CDCl ₃ 4/CD ₃ OD1) δ=0.93 (S, Me19) 1.06 (S, Me18) 1.26
(d, j=7, Me21) 1.27 (d, j=6,
Me6') 3.28 (m, H12) 4.78 (m, Hi)
ppm Example 11 3,12-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-
14β-amino-5β-pregnane-3β, 12β, 20β
-diol 3 g of 20-O-acetyl-14β-trifluoroacetamide-5β-pregnane-3β,12β,20β-triol prepared as described in Example 10 and 2,3,4-tri-O-acetyl-L- 3.2 g of mercury cyanide was added to a solution of 4.4 g of rhamnocil dissolved in 160 ml of acetonitrile. The reaction was allowed to proceed for 1 hr with stirring at room temperature, diluted with methylene chloride, extracted, and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The resulting product was dissolved in 100 ml of methyl alcohol and 10 ml of 10N caustic soda was added. Heat under reflux for about 6 hours to vaporize the solvent and add 50ml of water.
was added. The precipitate formed was filtered and collected in a mixture of 90 methylene chloride/10 methyl alcohol. After extraction, drying and evaporation in the usual manner, purification by crystallization in absolute ethyl alcohol yielded 3.1 g of the desired product. Melting point F = 240℃ IR spectrum (nujiol method) ν = 3.440, 3.370, 3.260, 1.620, 1.590 cm ^-1 The 14-aminosteroid derivative of the general formula () has positive variability and antiarrhythmic properties. It was revealed from the experiment. More specifically, the derivatives according to the invention have positive inotropy that is superior to known control compounds (eg, Aubain, Digoxin). Variability was investigated by measuring the contraction amplitudes of various doses in the auricles of heavenly rats under normal measurement conditions and comparing them with control values. Table 1 below shows the relationship between the increase in contractile force and the concentration for digoxin (comparative sample) and the products according to the invention as described in Examples 6 and 7.

【表】上記の結果から明らかな如く、本発明に係る製
品は、ある種の濃度において、ジゴキシンよりも
大きく収縮力を増加する。更に、本発明に係る14−アミノステロイド誘導
体は、アデノシントリホスフアターゼに対して、
対照であるジゴキシンまたはウアバインと同等以
上の分子膜的抑制能を有する。一例として、第２表に、実施例２，６，７の誘
導体の結果と、ウアバインおよびジゴキシンから
成る比較試料の結果とを示した。表中、DE50の数値は、50％の抑制を示す投与
量である。第２表 DE50 ウアバイン 3.6×10^-9M ジゴキシン 5.3×10^-9M 実施例２ 1.3×10^-10M 実施例６ 1.8×10^-10M 実施例７ 7.0×10^-10M 本発明に係る誘導体は、公知のジギタリス系物
質（例えば、ジゴキシン、ウアバイン）に比し
て、毒性が少ないと云う利点を有する。例えば、実施例６の誘導体は、麻酔をかけた犬
について、毒性を示すことなく、心筋収縮力を
150％増加できる。一方、ジゴキシンでは、同一
実験条件において、増加度が約50％の場合に毒性
が現れる。更に、本発明に係る誘導体の毒性は可
逆的である。即ち、投与を中止すれば、心電図に
現れる異常は消失する。上記の結果から明らかな如く、本発明に係る誘
導体は、特に、心臓疾患の処置剤として人間およ
び動物の治療に使用できる。一般式（）の誘導体および薬理学的に許容で
きるその塩は、通常の形で、即ち、薬理学的に許
容できる適切な担体で希釈した錠剤、カプセル、
坐薬、注射液、シロツプなどの形で投与できる。例えば、錠剤は、一般式（）の誘導体または
その塩を１つまたは複数の固形希釈剤（例えば、
ラクトース、マンニトール、アミドン、ポリビニ
ルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク）と混合して調製できる。場合によつては、作
用物質が漸次的に作用するより、錠剤のコアのま
わりに複数の被覆層を成層することができる。被
覆層は、例えば、ポリ酢酸ビニル、カルボキシメ
チルセルロース、アセトフタール酸セルロースな
どから構成できる。上記の処方に対応する錠剤を調総した。錠剤Ａ３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β
−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β
−トリオール（塩酸塩） 0.2mg 佐薬（必要量） 100mg （佐薬：アミドン、タルク、ラクトース、ス
テアリン酸マグネシウム）錠剤Ｂ３−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−ア
ミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジオール
３mg 佐薬（必要量） 100mg （佐薬：アミドン、タルク、ラクトース、ス
テアリン酸マグネシウム）更に本発明に係る誘導体は、例えば、水または
グリセリンに一般式（）の誘導体または薬理学
的に許容できるその塩を溶解して調製したシロツ
プまたは可飲溶液の形で投与できる。この場合、
場合によつては、添加剤（例えば、甘味剤、酸化
防止剤）を添加することもできる。注射液は、通常の方法で調製でき、例えば、２
重蒸留水、アルコール水溶液、プロピレングリコ
ール溶液または上記溶剤の混合物に一般式（）
の誘導体または薬理学的に許容できるその塩を溶
解した溶液から構成できる。場合によつては、適
切な添加剤（例えば、防腐剤）を添加できる。投与量は、投与形態、疾患の程度、処置期間な
どに依存して決定する。例えば、人間の経口投与
の場合、実施例２，６，７の誘導体について、
0.05〜２mg／Kgを投与できる。場合によつては、
投与量は更に与量とする。例えば、実施例10の誘
導体の投与量は0.001〜0.05mg／Kgとするのが好
ましい。[Table] As is clear from the above results, the product according to the invention increases contractile force to a greater extent than digoxin at certain concentrations. Furthermore, the 14-aminosteroid derivative according to the present invention has the following effects on adenosine triphosphatase:
It has a molecular membrane inhibitory ability that is equal to or higher than that of the control digoxin or ouabain. As an example, Table 2 shows the results for the derivatives of Examples 2, 6, and 7 and the results for a comparative sample consisting of ouabain and digoxin. In the table, the DE50 value is the dose showing 50% inhibition. Table 2 DE50 Ouabain 3.6×10 ^-9 M Digoxin 5.3×10 ^-9 M Example 2 1.3×10 ^-10 M Example 6 1.8×10 ^-10 M Example 7 7.0×10 ^-10 M Derivatives according to the present invention has the advantage of being less toxic than known digitalis-based substances (eg, digoxin, ouabain). For example, the derivative of Example 6 increased myocardial contractility in anesthetized dogs without exhibiting toxicity.
Can be increased by 150%. On the other hand, with digoxin, toxicity appears when the degree of increase is approximately 50% under the same experimental conditions. Furthermore, the toxicity of the derivatives according to the invention is reversible. That is, if administration is discontinued, the abnormalities appearing in the electrocardiogram disappear. As is clear from the above results, the derivative according to the present invention can be used in the treatment of humans and animals, particularly as a therapeutic agent for heart diseases. Derivatives of general formula () and pharmacologically acceptable salts thereof may be prepared in the usual forms, i.e. tablets, capsules, diluted with suitable pharmacologically acceptable carriers,
It can be administered in the form of suppositories, injections, syrups, etc. For example, tablets may contain a derivative of general formula () or a salt thereof in one or more solid diluents (e.g.
Lactose, mannitol, amidone, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, talc). In some cases, more than one coating layer can be applied around the core of the tablet, so that the active substance acts gradually. The coating layer can be composed of, for example, polyvinyl acetate, carboxymethyl cellulose, cellulose acetophthalate, or the like. Tablets corresponding to the above formulation were reviewed. Tablet A 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β
-amino-5β-pregnane-3β, 12β, 20β
-Triol (hydrochloride) 0.2mg Adjuvant (required amount) 100mg (Adjuvant: amidon, talc, lactose, magnesium stearate) Tablet B 3-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-amino-5β-pregnane-3β ,20β-diol
3 mg Adjuvant (required amount) 100 mg (Adjuvant: amidon, talc, lactose, magnesium stearate) Furthermore, the derivative according to the present invention can be added, for example, to water or glycerin with a derivative of the general formula () or a pharmacologically acceptable derivative thereof. It can be administered in the form of a syrup or drinkable solution prepared by dissolving the salt. in this case,
In some cases, additives (eg sweeteners, antioxidants) may also be added. The injection solution can be prepared by a conventional method, for example, 2
General formula () in heavy distilled water, aqueous alcohol solution, propylene glycol solution or a mixture of the above solvents
or a pharmacologically acceptable salt thereof. Optionally, suitable additives (eg preservatives) can be added. The dosage will depend on the mode of administration, the extent of the disease, the duration of treatment, etc. For example, in the case of oral administration to humans, for the derivatives of Examples 2, 6, and 7,
0.05-2 mg/Kg can be administered. In some cases,
The dose is also given. For example, the dosage of the derivative of Example 10 is preferably 0.001 to 0.05 mg/Kg.

Claims

[Scope of Claims] 1 General formula () (wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ₁ represents a substituted or unsubstituted monosaccharide residue or represents a saccharide residue, R ₂ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a group -OR ₃ , where R ₃ represents a substituted or unsubstituted monosaccharide residue or disaccharide residue) A 14-aminosteroid derivative represented by and salts thereof. 2. The derivative according to claim 1, wherein R represents a hydrogen atom or a methyl group. 3. The derivative according to claim 1 or 2, wherein R ₁ is an optionally substituted monosaccharide residue, and R ₂ is a hydrogen atom or a hydroxyl group. 4. The derivative according to claim 3, wherein R ₁ is a pentose residue or a hexose residue, which may be modified or substituted as the case requires. 5. The derivative according to claim 4, wherein 5 R ₁ represents an optionally substituted glycose residue, rhamnose residue, galactose residue, fucose residue or digitoxose residue. 6 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β
-amino-21-nol-5β-pregnane-3β,
20-diol, 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β-amino-5β-pregnane-3β,20α
-diol and its 20β isomer, 3-O-(β
-D-digitoxocyl)-14β-amino-5β-pregnane-3β,20α-diol, 3-O-(4-
Amino-2,3,6-tridesoxy-α-L-lixohexopyranosyl)-14β-amino-5β-pregnane-3β,20α-diol, 3-O-(α-
L-rhamnopyranosyl)-14β-amino-21-nol-5β-pregnane-3β,12β,20-triol, 3-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β
-amino-5β-pregnane-3β,12β,20β-triol and its 20α isomer, 3-O-(β-
D-digitoxocyl)-14β-amino-5β-pregnane-3β,12β,20α-triol and 3,
12-di-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-14β
-amino-5β-pregnane-3β, 12β, 20β-triol. 7 General formula () (wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ₁ represents a substituted or unsubstituted monosaccharide residue or disaccharide residue, _R2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a group _-OR3 , where _R3 represents a substituted or unsubstituted monosaccharide residue or disaccharide residue) In the method for preparing a 14-aminosteroid derivative represented by the general formula () (in the formula, R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₂ ' represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) A 14-aminosteroid represented by _the general formula R ₁ -X (wherein R ₁ represents a sugar residue and X represents a halogen atom or an acetyl group) with an activated sugar, and then, if necessary, removing a protective group. 8. The method according to claim 7, characterized in that the sugar derivative of general formula R ₁ -X is added in excess. The group _-NH2 at the 9-14 position can be converted to a trifluoroacetamide group by reaction with trifluoroacetic anhydride in the presence of triethylamine or formamide group by reaction with acetic anhydride in formic acid. and the group -OH at position 20 is previously protected by acetylation with acetic anhydride in pyridine, according to claim 7. the method of. 10 General formula () (wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ₁ represents a substituted or unsubstituted monosaccharide residue or disaccharide residue, _R2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a group _-OR3 , where _R3 represents a substituted or unsubstituted monosaccharide residue or disaccharide residue) A therapeutic agent for cardiac paralysis, characterized in that it contains a 14-aminosteroid derivative represented by the following as an active substance in combination with one or more pharmacologically acceptable adjuvants.