JPH0439480B2

JPH0439480B2 -

Info

Publication number: JPH0439480B2
Application number: JP58148894A
Authority: JP
Priority date: 1982-08-20
Filing date: 1983-08-16
Publication date: 1992-06-29
Also published as: ZA836055B; FR2531964B1; JPS5948500A; FR2531964A1

Description

【発明の詳細な説明】

CEREs（欧洲科学研究センター）の研究所にお
いて行なつた本発明は、新規のステロイド誘導体
に関し、更に詳細に云えば、糖誘体でる位置を置
換した14−アミノステロイド、その調製法および
治療における用途に関する。佛国特許出願第2464270号には、14−アミノス
テロイドのタイプの化合物、特に、14−アミノア
ンドロスタンおよび14−アミノ−21−ノールプレ
グナンのヒドロキシル誘導体が記載されている。
更に、アミノ基で14位置を置換した。プレグナン
ステロイド系およびアンドロスタンステロイド系
のアルカロイドは公知である。例えば、エー・ア
ステイア（A.Astier）らは、Bull.Soc.Chim.No.９
−10，P.1581〜1582（1976）に、14β−アミノ−
3β，20α−プレグナンジオールを記載している。
更に、アステイアらは、Tetrahedron，Vol.34，
P.1481〜1486（1978）に、別の14β−アミノプレグ
ナンおよび14β−アミノアンドロスタンを記載し
ている。しかしながら、上記誘導体の薬理学的物
質および治療における用途は記載されていない。更に、治療に有効なアテロイドのアミン誘導体
は公知である。例えば、佛国特許出願第2494697
号および第2494698号には、３（5α）−アミノ−
17α，20−プレグナンジオール、３（5α）−アミノ
−19−ノール−20−プレグナノールおよびアミン
誘導体は、免疫治療性を有し、ある種のリンパ細
胞の欠如に帰因する自己免疫疾患の処置剤として
使用できると記載してある。本出願人の研究によつて、驚くべきことには、
ステロイドの新規のアミン誘導体、更に詳細に
云々ば、アミノ基で14位置を置換し、糖残基で３
位置を置換し、場合によつては、12位置に補完の
ヒドロキシル基を有する20−プレグナノール系誘
導体および21−ノール−20−プレグナノール系誘
導体が、正の変力性および抗不整脈性を有すると
云うことが判明した。従つて、本発明の目的は、糖誘導体で３位置を
置した新規の14−アミノステロイド誘導体および
無機酸または有機酸とのその附加塩にある。本発明の更に目的とするところは、糖誘導体で
３位置を置換した14−アミノステロイドを３，20
−ジヒドロキシ−14−アミノステロイドまたは
３，12，20−トリヒドロキシ−14−アミノステロ
イドから調製する方法にある。本発明は、更に、単糖類または二糖類糖誘導体
で３位置を置換した新規の14−アミノステロイ
ド、ならびに、１つまたは複数の適切な佐薬と組
合せた新規の14−アミノステロイド誘導体の１つ
または複数あるいは薬理学的に許容できる塩を作
用物質として含む薬剤組成物を心臓麻ひ治療剤と
して人間および動物の治療に使用することに関す
る。本発明に係る新規の14−アミノステロイド誘導
体は、一般式（）（式中、Ｒは、水素原子また
は炭素原子数が１〜４ケの低級アルキル基を表わ
し、R₁は置換または無置換の単糖類残基または
二糖類残基を表わし、R₂は水素原子、ヒドロキ
シル基または基−OR₃を表わし、ここでR₃は置
換または無置換の単糖類残基または二糖類残基を
表わす）で表わすことができる。一般式（）の新規の14−アミノステロイド誘
導体は、その分子内に多数の不整炭素原子を有
し、特に、３，５，14，17，21位置に炭素を有
し、且つまた、R₂が水素原子でない場合は、12
位置に炭素を有し、従つて、各種の立体異性体の
形で存在できる。即ち、本発明は、単独の異性体
または混合物の形の一般式（）の新規の製品に
関する。本発明は、更に、一般式（）の14−アミノス
テロイドの塩、特に、公知の方法にもとづき無機
酸または有機酸との反応によつて得られる塩に関
する。使用する酸は、塩酸、シユウ酸、酒石酸、
フマル酸、乳酸、リン酸、Ｐ−トルエンスルホン
酸、ギ酸、臭化水素酸、マレイン酸、スルフアミ
ン酸などから選択できる。上記一般式（）において、Ｒは、水素原子ま
たはメチル基であるのが好ましい。一般式（）においてR₁で示した糖残基は、
置換または無置換の単糖類残基または二糖類残基
である。 R₁は、例えば、単糖類残基であつてよく、特
に、例えば、２−デソキシヘキソース、６−デソ
キシヘキソース、２，６−ジデソキシヘキソー
ス、２−デソキシ−２−アミノヘキソース、３−
デソキシ−３−アミノヘキソース、３−デキキシ
−３−メトキシヘキソース、２，３，６−トリデ
ソキシヘキソース、４，６−ジデソキシ−４−メ
トキシヘキソース、２，３，６−トリデソキシ−
２，３−ジデヒドロヘキソースなどを形成するよ
り、場合によつては改質または置換したペントー
スまたはヘキソースであつてよい。本発明において使用できる単糖類の例として
は、特に、グルコース、ラムノース、フルクトー
ス、ガラクトース、マンノース、アラビノース、
ジギトキソース、シマロース、キシロース、リキ
ソース、リボース、ジギタロース、６−デソキシ
グルコース、グルコサミン、４−アミノ−２，
４，６−デソキシリキソヘキソピラノース、４−
アミノ−４，６−ジデソキシグリコピラノース、
２，３−ジデソキシラムノピラノース、４−メト
キシ−４，６−ジデソキシラムノピラノースなど
を挙げることができる。β−Ｄアノマーまたはα
−Ｌアノマーが好ましい。更に、二糖類（例え
ば、サツカロース、マルトース、ラクトース）も
使用できる。本発明に係る14−アミノステロイド誘導体は、
既述の如く、ステロイド骨格内に多数の不整炭素
原子が存在するので、各種の立方異性体の形で存
在できる。本発明に係る一般式（）では、３位
置の置換基−OR₁、５位置の水素原子、12位置の
基R₂。14位置の基−NH₂および17位置の置換基
−CHROHが、β立体置を有しているのが好まし
い。この立体配置は限定的ではなく、例えば、５
位置の水素原子はα立体配置を取つてもよい。Ｒ
がアルキル基である場合は、20位置の−OH基
は、α立体配置またはβ立体配置を取ることがで
きる。本発明は、特に、下記で置換した14−アミノス
テロイド誘導体に関する。３−Ｏ−（α−Ｌ−ラ
ムノピラノシル）−14β−アミノ−21−ノール−
5β−プレグナン−3β，20−ジオール、３−Ｏ−
（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−アミノ−5β
−プレグナン−3β，20αジオールおよびその20β
異性体、３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギトキソシル）−
14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20αジオー
ル、３−Ｏ−（４−アミノ−２，３，６−トリデ
ソキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−
14β−アミノ−5β−ピレグナン−3β，20α−ジオ
ール、３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−
14β−アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−
3β，12β，20−トリオール、３−Ｏ−（α−Ｌ−
ラムノピラノシル）−14β−アミノ−5β−プレグ
ナン−3β，12β，20β−トリオールおよびその20α
異性体、３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギトキゾシル）−
14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β−
トリオールおよびその20α異性体、３，12−Ｏ−
（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−アミノ−5β
−プレグナン−3β，12β，20β−トリオール。一般式（）の新規の14−アミノステロイド誘
導体は、下記一般式（）（式中、Ｒは、水素原
子または低級アルキル基（好ましくは、メチル
基）を表わし、R₂′は、水素原子またはヒドロキ
シル基を表わす）で表わされる14−アミノステロイドを、14位置の
基−NH₂および20位置の基−OHを保護し、場合
によつては更に、R₂′で表わした14位置の基−
OHも保護し、次いで一般式R₁−Ｘ（式中、R₁は、
既述の意味を有し、Ｘは、ハロゲン原子またはア
セチル基を表わす）の活性化糖と結合反応させ、
次いで、場合によつては、保護基を除くことによ
つて調製できる。活性化糖は、例えば、トリ−Ｏ−アセチルジギ
トキソース、トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラム
ノシルの臭化物、３−Ｏ−ベンゾイル−２，４，
６−トリデソキシ−４−トリフルオロアセトアミ
ド−α，β−Ｌ−リキソヘキソピラノシドアセチ
ル、２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−ジデソ
キシ−４−トリフルオロアセトアミドグリコピラ
ノシル、テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グリコ
シルなどであつてよい。 14位置の基−NH₂および20位置の基−OHの保
護は、通常の方法で行う。例えば、基−NH₂は、
トリエチルアミンの存在のもとで無水トリフルオ
ロ酢酸と反応させてトリフルオロアセトアミド基
−NHCOCF₃に変換でき、あるいは、ギ酸中で無
水酢酸と反応させてホルムアミド基に変換でき
る。基−OHは、適切な溶媒（例えば、ピリジ
ン）中で無水酢酸と反応させてアセチル化でき
る。糖誘導体の官能基は、14−アミノステロイドと
結合反応させる前に保護するのが好ましい。糖誘
導体のヒドロキシル基は、通常の方法で、特に、
アシル化またはベンゾイル化によつて、保護でき
る。例えば、ジギトキソースまたはラムノースの
ヒドロキシル基は、無水酢酸でアセチル化するこ
とによつてアセトキシ基に変換できる。糖の保護
法として、特に、Chem.Ber.No.53 P.2362（1920）
にイー・フイシヤツー（E.Fischer）らが記載し
ている方法を挙げることができる。場合によつて
は糖誘導体中に存在するアミノ基も、アシル基
（好ましくは、トリフルオロアセチル基）によつ
てあらかじめ保護する。糖誘導体と14−アミノステロイドとを結合させ
た後、通常の方法によつて（例えば、塩基性媒体
中で加熱して）保護基を除去する。結合反応は、適切な溶媒中で、不整炭素原子の
レベルにおいて、あらかじめ保護した糖誘導体
と、14位置および20位置の置換基のレベルに保護
基を導入した14−アミノステロイドの３位置のヒ
ドロキシル基とを反応させることによつて行う。
一般に、当量の糖誘導体と使用するが、過剰に使
用することもできる。例えば、14−アミノステロ
イド１モルについて1.5〜2.5モルの糖誘導体を使
用できる。結合条件は、通常の方法、例えば、ニーケルク
（Niekerk）らの結合法（Experientia No.28
p.123（1972）、メイヤー（Meyer）らのアミン化
糖における方法（Chem.Ber.No.104 p.1（1971））
にもとづき選択できる。例えば、２，６−ジデソ
キシヘキソースまたは４−アミノ−２，４，６−
トリデソキシヘキソースを使用する場合は、ボア
ビン（Boivin）らの方法（Tetrahedron Letfers
p.1111（1980））にもとづき結合を行うのが有利で
ある。結合反応は、室温において溶剤（ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジオキ
サン、これらの混合物）中で上記方法にもとづき
実施できるが、使用反応物質に依存して加熱を行
い、反応を賦活すれば有利である。結合反応は、14位置および20位置は保護してあ
るが12位置は保護してない14−アミノステロイド
の３位置のヒドロキシル基によつて行うのが好ま
しい。即ち、３位置のヒドロキシル基の反応性
は、場合によつては12位置にあるヒドロキシル基
の反応性よりも遥かに大きい。結合反応中に２次
生成物として形成される３位置および12位置の糖
誘導体は、容易に分離される。主として３位置お
よび12位置に糖誘導体を形成するには、過剰の糖
誘導体を反応させればよい。出発物質として使用する一般式（）（式中、
R′₂は水素原子である）の14−アミノステロイド
は、本出願人の佛国特許出願82.14038に記載の如
く、17位置にアシル基−COR（ここで、Ｒは、水
素原子またはアルキル基を表わす）を有する３，
14−ジヒドロキシステロイドを還元、アセチル化
して、３位置および20位置をアセチル化した３，
14，20−トリヒドロキシステロイドを生成し、上
記生成物を、窒化水素酸／三フツ化ホウ素錯体で
処理した後、金属水素化物によつてまたは触媒に
よる水素添加によつて還元することによつて、調
製できる。一般式（）（式中、R′₂はヒドロキシ
ル基である）の14−アミノステロイドは、本出願
人の佛国特許出願83.10031に記載の如く、同様の
方法で３，12，20−トリヒドロキシステロイドか
ら調製できる。例えば、一般式（）（式中、Ｒはメチル基で
あり、R′₂は水素原子である）で表わされる14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール
は、20−オキソ−5β−プレグナン−3β，14β−ジ
オールを、水素化ホウ素カリウムで還元した後、
ピリジン中で無水酢酸でアセチル化して、３，20
−ジ−Ｏ−アセチル−5β−プレグナン−3β，
14β，20β−トリオールを生成し、上記生成物を、
三フツ化ホウ素のエーテル蒸留物の存在のもと
で、窒化水素酸で処理し、次いで、水素化リチウ
ム／水素化アルミニウム混合物で還元することに
よつて調製できる。更に、アステイアらの方法
（Tetrahedron No.34 p.1481〜1486（1978））も使
用できる。一般式（）で表わされる14−アミノステロイ
ド誘導体は、既述の如く、有利な薬剤効果特に、
正の変力性および抗不整脈性を有し、人間および
動物の心臓麻ひの治療に使用できる。以下の実施において本発明を詳細に説明する。実施例１３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギトキソシル）−14β−ア
ミノ−21−ノール−5β−プレグナン−3β，20
−ジオールピリジン40mlに14β−アミノ−21−ノール−5β
−プレグナン−3β，20−ジオール3.2ｇを溶解し
た溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら無水酢酸１
mlを添加した。０℃において30min撹拌した後、反応生成物に
低価の重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、更に
10min撹拌した後、塩化メチレンで抽出し、真空
乾燥した。ベンゼン／ヘキサン混合物中で残渣（3.62ｇ）
を結晶化させて、20−Ｏ−アセチル−14β−アミ
ノ−21−ノール−5β−プレグナン−3β，20−ジ
オールを得た（収率83％）。上記誘導体3.66ｇを無水塩化メチレン100mlに
溶解し０℃に冷却した溶液に、磁気撹拌しなが
ら、トリエチルアミン3.4mlおよび無水トリフル
オロ酢酸3.1mlを添加した。更に20min撹拌し、
室温にもどした後、真空乾燥した。残渣を塩化メ
チレンに再び溶解し、得られた溶液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液および水で洗浄し、次いで、真空
乾燥した。得られた生成物をメチルアルコール
600mlに溶解し、次いで、樹脂IR45を充填した
300mlカラムを5hrでゆつくり通過させた（OH段
階）。薄層クロマトグラフイによつて、捕集し真
空乾燥した溶液から、結晶化してない純粋な20−
Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロアセトアミド
−21−ノール−5β−プレグナン−3β，20−ジオ
ール4.52ｇが得られた。上記誘導体0.33ｇおよびトリ−Ｏ−アセチル
0.40ｇをベンゼン30mlに溶解した溶液に、無水の
ｐ−トルエンスルホン酸0.35ｇを添加した。室温
において1hr撹拌後、反応生成物に飽和重炭酸ナ
トリウム溶液を添加し、塩化メチレンで抽出し
た。残渣（0.6ｇ）をクロマトグラフイー処理し
た（シリカ：メルク社H60、溶離剤：ヘキサン
75／ACOEt25）。３−Ｏ−（ジ−Ｏ−３，４−ア
セチル）−20−Ｏ−アセチル−14β−トリフルオ
ロアセトアミド−21−ノールー5β−プレグナン
−3β，20−ジオールと３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギト
キソシル）−20−Ｏ−アセチル−14β−トリフル
オロアセトアミド−21−ノール−5β−プレグナ
ン−3β，20−ジオールとの混合物0.4ｇが得られ
た。上記混合物をメチルアルコール16mlに溶解した
溶液に、5N苛性ソーダ４mlを撹拌しながら添加
し、2.5hr還添加熱した。得られた生成物（0.27
ｇ）をクロマトグラフイー処理した（シリカ：メ
ルク社H60、溶離剤：CH₂Cl₂93／MeOH ７／
NH₄OH 0.4）。次いで、メチルアルコール／エ
ーテル混合物中に結晶化させて、β−Ｄ誘導体
0.15ｇおよびα−Ｄアノマー0.11ｇを得た。融点Ｆ＝198〜199℃（β−Ｄアノマー）226
℃（α−Ｄアノマー）｜α_D｜＝−31゜（Ｃ＝１，CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃） δ＝0.93（CH₃−19）0.98（CH₃−18）1.30
（CH₃−6′）4.87（Ｈ−1′）ppm（β−Ｄア
ノマー） δ＝0.95（CH₃−19）1.00（CH₃−18）1.31
（CH₃−6′）4.99（Ｈ−1′）ppm（α−Ｄア
ノマー）実施例２３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）14β−
アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−3β，
20−ジオール実施例１に記載の如く調製した20−アセチル−
14β−トリフルオロセトアミド−21−ノール−5β
−プレグナン−3β，20−ジオール4.6ｇおよび２，
３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシ
ルの臭化物6.95ｇをアセトニトリル235mlに溶解
した溶液に、シアン化水銀4.96ｇを添加した。室
温において1hr撹拌後、塩化メチレンで希釈、抽
出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得
られた粗生成物（7.82ｇ）をクロマトグラフイー
処理した（シリカ：メルク社H60、溶離剤：
CH₂Cl₂／MeOH0.3％）。結晶化してない純粋な3β−Ｏ−（２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）−20−Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロア
セトアミド−21−ノール−5β−プレグナン−3β，
20−ジオール5.36ｇが得られた。上記誘導体4.6ｇをメチルアルコール130mlに溶
解した溶液に、5N苛性ソーダ32mlを添加し、4hr
還添加熱した。次いで、塩化メチレンで希釈し、
水で洗浄した後、（十分なメチルアルコール濃度
を保持して）不飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄
した。薄層クロマトグラフイーで処理し、メチル
アルコール／エーテル混合物中で結晶化させて生
成物３ｇを得た。融点Ｆ＝244℃ ｜α_D｜＝−53゜（Ｃ＝１，CHCl₃80／MeOH20） NMRスペクトル（CDCl₃） δ＝0.90（CH₃−19）0.95（CH₃−18）1.20
（CH₃−6′）4.82（Ｈ−1′）ppm 実施例３実施例１に記載の如く調製した20−Ｏ−アセチ
ル−14β−トリフルオロアセトアミド−21−ノー
ル−5β−プレグナン−3β，20−ジオール0.6ｇを
含むベンゼン溶液に、シアン化水銀0.35ｇおよび
臭化水銀0.24ｇを添加した。還添させながら、ベ
ンゼン６mlに２，３−アセチル−４，６−ジデソ
キシ−４−トリフルオロアセトアミドグルコピラ
ノシルの臭化物0.27ｇを溶解した溶液を添加し
た。1hr還添沸騰後、ベンゼン６mlにブロム糖
0.27ｇを溶解した溶液を添加し、1hr後更に、ベ
ンゼン４mlにブロム糖0.27ｇを溶解した溶液を添
加した。2.5hr還流させ、冷却し、塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し
た。有機溶剤を気化させ、残渣（1.05ｇ）をクロ
マトグラフイー処理した（シリカ：メルク社
H60、溶離剤：CH₂Cl₂／MeOH 0.4％）。アセト
ン／ヘキサン混合物中で結晶化する純粋な生成物
0.46ｇが得られた。上記生成物0.35ｇをメチルアルコール14mlに溶
解した溶液に、5N苛性ソーダ3.5mlを添加し、
3hr還流加熱し、次いで、水で希釈し、塩化メチ
レンで抽出した。エチルアルコール／エーテル混
合物中で結晶化する生成物0.18ｇが得なれた。融点Ｆ＝233℃ ｜α_D｜＝−34゜（Ｃ＝１，CHCl₃）実施例４３−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリデソ
キキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−
14β−アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−
3β，20−ジオール佛国特許出願第2464270号の実施例６に記載の
14β−アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−
3β，20−ジオール1.8ｇをギ酸39.6mlに溶解した
溶液に、室温において、無水酢酸24mlを添加し
た。混合物を60℃に30min加熱し、次いで、100
℃に加熱した。次いで、無水酢酸８mlを添加し、
100℃において約1hr反応させた。冷却後、水で希釈し、ジクロロエタンで抽出
し、重炭酸塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空乾燥した。得られた２つの中性生成物の混合物2.17ｇに、
＋５℃に冷却した苛性ソーダの0.25Nエチルアル
コール溶液42mlを添加した。室温に1hr放置後、
水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、フ
オーム状残基2.28ｇを得た。上記生成物2.18ｇをピリジン12mlに溶解した溶
液を氷浴中で−15℃に冷却した。無水酢酸0.55ｇ
を添加し、氷浴から取出さずに2hrで室温まで昇
温した。次いで、−15℃において、無水酢酸0.16
ｇを２回添加した。添加毎に昇温した。水120mlを加えた。ベンゼンで抽出し、５％ク
エン酸水溶液で洗浄した後、水洗した。かくして得られた粗生成物をクロマトグラフイ
ーで処理した（カラム：シリカ、溶離剤：ジクロ
ロメタン98／メチルアルコール２）。ペンゼン／
イソプロピルエーテル混合物中で結晶化させて、
20−アセチル−14β−ホルミルアミノ−21−ノー
ル−5β−プレグナン−3β，20−ジオール1.23ｇを
得た（収率60％）。上記生成物0.60ｇおよび３−Ｏ−ベンゾイル−
２，４，６−トリデソキシ−４−トリフルオロア
セトアミド−α，β−Ｌ−リキソヘキソピラノシ
ドアセチル1.16ｇをベンゼン50／塩化メチレン50
混合物80mlに溶解した溶液に、無水のｐ−トルエ
ンスルホン酸0.5ｇを添加し、室温において3hr撹
拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加
し、塩化メチレンで抽出した。得られた粗生成物
（1.66ｇ）をクロマトグラフイー処理して（シリ
カ：メルク社H60、溶離剤：ヘキサン３／アセト
ン１）、α−Ｌ−アノマー／β−Ｌ−アノマー混
合物0.84ｇを得た。アセトン／ヘキサン混合物中
で結晶化させて、純粋なα−Ｌ−アノマー0.50ｇ
を分離した。 α−Ｌ−アノマーをメチルアルコール24mlに溶
解し、5N苛性ソーダ６mlを添加し、1hr還流加熱
した。水で希釈し、クロロホルムで抽出した。か
くして、保護基を除去し、メチルアルコール／エ
ーテル混合物中で結晶化させて所望の生成物0.36
ｇを得た。融点Ｆ＝219〜220℃ ｜α_D｜＝−91゜（Ｃ＝１，CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃） δ＝0.93（CH₃−19）1.00（CH₃−18）1.17
（CH₃−6′）4.91（Ｈ−1′）ppm 実施例５３−Ｏ−（β−Ｄ−ジギトキソシル）−14β−ア
ミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール実施例１に記載の方法にもとづき、14β−アミ
ノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール1.7ｇを
無水酢酸で処理し、次いで、得れた生成物（非結
晶状態）を無水トリフルオロ酢酸と反応させて、
エーテル／ヘキサン混合物中で結晶化させて20−
Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロアセトアミド
−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール2.4ｇを得
た。実施例１と同様、ベンゼン120ml中で、無水の
ｐ−トルエンスルホン酸0.8ｇの存在のもとで、
上記生成物0.9ｇにトリ−Ｏ−アセチルジギトキ
ソース1.1ｇを反応させた。洗浄、抽出後、還流加熱しながら苛性ソーダで
処理し、精製後、メチルアルコール／ジエチルエ
ーテル混合物中で結晶化させてβ−Ｄ−アノマー
0.35ｇおよびα−Ｄ−アノマー0.26ｇを得た。融点Ｆ＝208℃（β−Ｄ−アノマー）｜α_D｜＝−26゜（Ｃ＝1.5，CHCl₃）実施例６３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオール実施例５と同様に操作した。但し、この場合、
アセトニトリル中で、シアン化水銀の存在のもと
で、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−
ラムノシルと反応させた。室温において1hr反応させた後、塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、
シリカ・カラムのクロマトグラフイーで精製し
て、3β−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル
−α−Ｌ−ラムノピラノシル）−20−Ｏ−アセチ
ル−14β−トリフルオロアセトアミド−5β−プレ
グナン−3β，20α−ジオールを得た。メチルアルコールに溶解した上記生成物に、
5N苛性ソーダを添加し、8hr還流加熱した。水で
希釈し、塩化メチレンで抽出し、エチルアルコー
ル／ジエチルエーテル混合物中で結晶化させて３
−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−アミ
ノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオールを得
た。融点Ｆ＝265℃ ｜α_D｜＝−49゜（Ｃ＝0.8，CHCl₃80／MeOH20） NMRスペクトル（CDCl₃＋CD₄O） δ＝0.96（CH₃−19）1.00（CH₃−18）1.06
（CH₅−21）1.28（CH₃−6′）4.90（Ｈ−1′）
ppm 実施例７３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジオール実施例１と同様、14β−アミノ−5β−プレグナ
ン−3β，20β−ジオールに無水酢酸を反応させ、
次いで、無水トリフルオロ酢酸を反応させて、20
−アセトキシ−14β−トリフルオロアセトアミド
−5β−プレグナン−3β，20β−ジオールを調整し
た。実施例２に記載の結合操作法にもとづき、上記
生成物を、アセトニトリル中で、シアン化水銀の
存在のもとで、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル
−α−Ｄ−ラムノシルの臭化物と反応させた。還
流加熱しながらメチルアルコール中で苛性ソーダ
で処理した後、エチルアルコール中で結晶化させ
て３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジオールを
得た。融点Ｆ＝263〜264℃ ｜α_D｜＝−52゜（Ｃ＝0.7，CHCl₃80／MeOH20） NMRスペクトル（CDCl₃＋CD₄O） δ＝0.95（CH₃−19）1.16（CH₃−18）1.30
（CH₃−12）1.30（CH₃−6′）4.83（Ｈ−1′）
ppm 実施例８３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−3β，20α−プレグナンジオール実施例６と同様に操作した。但し、この場合、
14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオ
ールの代わりに、５位置のプロトンが5α立体配
置を取る14β−アミノ−3β，20α−プレグナンジ
オール異性体を、同一条件で、２，３，４−トリ
−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノシルの臭化物と
結合させた。還流加熱しながら苛性ソーダのメチルアルコー
ル溶液で処理した後、エチルアルコール／エーテ
ル混合物中で結晶化させて、3β−Ｏ−（α−Ｌ−
ラムノピラノシル）−14β−アミノ−20α−プレグ
ナノールを得た。融点Ｆ＝271℃ NMRスペクトル（CDCl₃＋CD₄O） δ＝0.78（CH₃−19）0.98（CH₃−18）1.05
（CH₃−21）1.25（CH₃−6′）4.76（Ｈ−1′）
ppm 実施例９３−Ｏ−（４−アミノ−２，４，６−トリデソ
キシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）14β
−アミノ−5β−プレグナン−3β，20α−ジオー
ル実施例４と同様に操作した。但し、この場合、
14β−アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−
3β，20−ジオールの代わりに14β−アミノ−5β−
プレグナン−3β，20α−ジオールを使用し、メチ
ルアルコール／エチルエーテル混合物中で結晶化
させて所望の生成物を得た。融点Ｆ＝224℃ ｜α_D｜＝−79゜（Ｃ＝１，CHCl₃）実施例 10 ３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−
アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β−ト
リオール 14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β
−トリオール3.5ｇをピリジン50mlに溶解し０℃
に冷却した溶液に、撹拌しながら、無水酢酸１ml
を添加した。０℃において約30min、撹拌しなが
ら反応させた後、０℃の重炭酸ナトリウム溶液を
添加した。10min後、塩化メチレンで抽出し、溶
剤を気化させて除去した。かくして、結晶化によつて精製できる20−Ｏ−
アセチル−14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，
12β，20β−トリオール3.7ｇが得られた。上記生成物を０℃の塩化メチレン100mlに溶解
し、次いで、トリエチルアミン3.5mlおよび無水
トリフルオロ酢酸3.1mlを添加した。反応混合物
を約20min撹拌し、次いで、溶剤を気化させて除
去した。かくして得られた残渣を塩化メチレンに再溶解
して精製し、次いで、通常の如く、重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄した。メチルアルコールに溶解
し、樹脂IR45を充填したカラムを通過させ、20
−Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロアセトアミ
ド−5β−プレグナン−3β，12β，20β−トリオー
ル4.6ｇを得た。上述の誘導体３ｇおよび２，３，４−トリ−Ｏ
−アセチル−Ｌ−ラムノシル2.7ｇをアセトニト
リル160mlに溶解した溶液に、シアン化水銀1.9ｇ
を添加した。室温において1hr撹拌した後、塩化
メチレンで希釈、抽出し、飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄した。クロマトグラフイー処理し（シリ
カ：メルク社H60、溶離剤：塩化メチレン98.5／
メチルアルコール1.5）、３−Ｏ−（２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）−20−Ｏ−アセチル−14β−トリフルオロア
セトアミド−5β−プレグナン−3β，12β，20β−
トリオール３ｇを得た。上記の生成物をメチルアルコール60mlに溶解
し、10N苛性ソーダ６mlを添加した。6hr還流加
熱した後、水で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。かくして得られた粗の３−Ｏ−（α−Ｌ−ラ
ムノピラノシル）−14β−アミノ−5β−プレグナ
ン−3β，12β，20β−トリオール１ｇをクロマト
グラフイー処理した（シリカ：ナルク社H60、溶
離剤：塩化メチレン80／メチルアルコール20／ア
ンモニア２混合物）。メチルアルコール中で濃塩酸と反応させて塩酸
塩を調整した。融点Ｆ＝260℃ NMRスペクトル（CDCl₃4／CD₃OD1） δ＝0.93（Ｓ，Me19）1.06（Ｓ，Me18）1.26
（ｄ，ｊ＝７，Me21）1.27（ｄ，ｊ＝６，
Me6′）3.28（ｍ，H12）4.78（ｍ，Hi）
ppm 実施例 11 ３，12−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−
14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β
−ジオール実施例10に記載の如く調製した20−Ｏ−アセチ
ル−14β−トリフルオロアセトアミド−5β−プレ
グナン−3β，12β，20β−トリオール３ｇおよび
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−ラムノシ
ル4.4ｇをアセトニトリル160mlに溶解した溶液
に、シアン化水銀3.2ｇを添加した。室温において撹拌しながら1hr反応させ、塩化
メチレンで希釈、抽出し、飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。得られた生成物をメチルアルコ
ール100mlに溶解し、10N苛性ソーダ10mlを添加
した。約6hr還流加熱し、溶剤を気化し、水50ml
を添加した。生成した沈澱物を濾過し、塩化メチ
レン90／メチルアルコール10混合物中に補集し
た。通常の方法で抽出、乾燥および気化を行なつた
後、無水エチルアルコール中で結晶化させて精製
し、所望の生成物3.1ｇを得た。融点Ｆ＝240℃ IRスペクトル（ヌジヨール法） ν＝3.440，3.370，3.260，1.620，1.590cm^-1 一般式（）の14−アミノステロイド誘導体
は、正の変化性および抗不整脈性を有すると云う
ことが、実験から判明した。更に詳細に云えば、本発明に係る誘導体は、公
知の対照化合物（例えば、アウバイン、ジゴキシ
ン）よりも優れた正の変力性を有する。変化性は、天じくネズミの心耳について、通常
の測定条件において、各種投与量の収縮振幅を測
定し、対照値と比較することによつて調べた。下記の第１表に、ジゴキシン（比較試料）およ
び実施例６，７に記載の本発明に係る製品につい
て、収縮力の増加と濃度との関係を示した。

【表】上記の結果から明らかな如く、本発明に係る製
品は、ある種の濃度において、ジゴキシンよりも
大きく収縮力を増加する。更に、本発明に係る14−アミノステロイド誘導
体は、アデノシントリホスフアターゼに対して、
対照であるジゴキシンまたはウアバインと同等以
上の分子膜的抑制能を有する。一例として、第２表に、実施例２，６，７の誘
導体の結果と、ウアバインおよびジゴキシンから
成る比較試料の結果とを示した。表中、DE50の数値は、50％の抑制を示す投与
量である。第２表 DE50 ウアバイン 3.6×10^-9M ジゴキシン 5.3×10^-9M 実施例２ 1.3×10^-10M 実施例６ 1.8×10^-10M 実施例７ 7.0×10^-10M 本発明に係る誘導体は、公知のジギタリス系物
質（例えば、ジゴキシン、ウアバイン）に比し
て、毒性が少ないと云う利点を有する。例えば、実施例６の誘導体は、麻酔をかけた犬
について、毒性を示すことなく、心筋収縮力を
150％増加できる。一方、ジゴキシンでは、同一
実験条件において、増加度が約50％の場合に毒性
が現れる。更に、本発明に係る誘導体の毒性は可
逆的である。即ち、投与を中止すれば、心電図に
現れる異常は消失する。上記の結果から明らかな如く、本発明に係る誘
導体は、特に、心臓疾患の処置剤として人間およ
び動物の治療に使用できる。一般式（）の誘導体および薬理学的に許容で
きるその塩は、通常の形で、即ち、薬理学的に許
容できる適切な担体で希釈した錠剤、カプセル、
坐薬、注射液、シロツプなどの形で投与できる。例えば、錠剤は、一般式（）の誘導体または
その塩を１つまたは複数の固形希釈剤（例えば、
ラクトース、マンニトール、アミドン、ポリビニ
ルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク）と混合して調製できる。場合によつては、作
用物質が漸次的に作用するより、錠剤のコアのま
わりに複数の被覆層を成層することができる。被
覆層は、例えば、ポリ酢酸ビニル、カルボキシメ
チルセルロース、アセトフタール酸セルロースな
どから構成できる。上記の処方に対応する錠剤を調総した。錠剤Ａ３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β
−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β
−トリオール（塩酸塩） 0.2mg 佐薬（必要量） 100mg （佐薬：アミドン、タルク、ラクトース、ス
テアリン酸マグネシウム）錠剤Ｂ３−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−ア
ミノ−5β−プレグナン−3β，20β−ジオール
３mg 佐薬（必要量） 100mg （佐薬：アミドン、タルク、ラクトース、ス
テアリン酸マグネシウム）更に本発明に係る誘導体は、例えば、水または
グリセリンに一般式（）の誘導体または薬理学
的に許容できるその塩を溶解して調製したシロツ
プまたは可飲溶液の形で投与できる。この場合、
場合によつては、添加剤（例えば、甘味剤、酸化
防止剤）を添加することもできる。注射液は、通常の方法で調製でき、例えば、２
重蒸留水、アルコール水溶液、プロピレングリコ
ール溶液または上記溶剤の混合物に一般式（）
の誘導体または薬理学的に許容できるその塩を溶
解した溶液から構成できる。場合によつては、適
切な添加剤（例えば、防腐剤）を添加できる。投与量は、投与形態、疾患の程度、処置期間な
どに依存して決定する。例えば、人間の経口投与
の場合、実施例２，６，７の誘導体について、
0.05〜２mg／Kgを投与できる。場合によつては、
投与量は更に与量とする。例えば、実施例10の誘
導体の投与量は0.001〜0.05mg／Kgとするのが好
ましい。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｒは、水素原子または
炭素原子数が１〜４ケの低級アルキル基を表わ
し、R₁は置換または無置換の単糖類残基または
二糖類残基を表わし、R₂は水素原子、ヒドロキ
シル基または基−OR₃を表わし、ここでR₃は置
換または無置換の単糖類残基または二糖類残基を
表わす）で表わされる14−アミノステロイド誘導体および
その塩類。２Ｒが、水素原子またはメチル基を表わすこと
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。３ R₁が、場合によつては置換せる単糖類残基
であり、R₂が、水素原子またはヒドロキシル基
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の誘導体。４ R₁が、場合によつては改質または置換せる
ペントース残基またはヘキソース残基であること
を特徴とする特許請求の範囲第３項記載の誘導
体。５ R₁が、場合によつては置換せるグリコース
残基、ラムノース残基、ガラクトース残基、フコ
ース残基またはジギトキソース残基を表わすこと
を特徴とする特許請求の範囲第４項記載の誘導
体。６３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β
−アミノ−21−ノール−5β−プレグナン−3β，
20−ジオール、３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノ
シル）−14β−アミノ−5β−プレグナン−3β，20α
−ジオールおよびその20β異性体、３−Ｏ−（β
−Ｄ−ジギトキソシル）−14β−アミノ−5β−プ
レグナン−3β，20α−ジオール、３−Ｏ−（４−
アミノ−２，３，６−トリデソキシ−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）−14β−アミノ−5β−プ
レグナン−3β，20α−ジオール、３−Ｏ−（α−
Ｌ−ラムノピラノシル）−14β−アミノ−21−ノ
ール−5β−プレグナン−3β，12β，20−トリオー
ル、３−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β
−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β−ト
リオールおよびその20α異性体、３−Ｏ−（β−
Ｄ−ジギトキソシル）−14β−アミノ−5β−プレ
グナン−3β，12β，20α−トリオールならびに３，
12−ジ−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−14β
−アミノ−5β−プレグナン−3β，12β，20β−ト
リオールから選択したことを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の誘導体。７一般式（）（式中、Ｒは、水素原子または
炭素原子数が１〜４ケの低級アルキル基を表わ
し、R₁は置換または無置換の単糖類残基または
二糖類残基を表わし、R₂は水素原子、ヒドロキ
シル基または基−OR₃を表わし、ここでR₃は置
換または無置換の単糖類残基または二糖類残基を
表わす）で表わされる14−アミノステロイド誘導体の調製
法において、一般式（）（式中、Ｒは、水素原
子または低級アルキル基を表わし、R₂′は、水素
原子またはヒドロキシル基を表わす）で表わされる14−アミノステロイドを、14位置の
基−NH₂および20位置の基−OHをあらかじめ保
護した後、一般式R₁−Ｘ（式中、R₁は、糖残基を
表わし、Ｘは、ハロゲン原子またはアセチル基を
表わす）の活性化糖と結合反応させ、次いで、場
合によつては、保護基を除去することを特徴とす
る方法。８一般式R₁−Ｘの糖誘導体を過剰に添加する
ことを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方
法。９ 14位置の基−NH₂は、トリエチルアミンの
存在のもとで無水トリフルオロ酢酸と反応させて
トリフルオロアセトアミド基に変換することによ
つて、あるいは、ギ酸中で無水酢酸と反応させて
ホルムアミド基に変換することによつて、あらか
じめ保護し、20位置の基−OHは、ピリジン中で
無水酢酸でアセチル化することによつて、あらか
じめ保護することを特徴とする特許請求の範囲第
７項記載の方法。１０一般式（）（式中、Ｒは、水素原子また
は炭素原子数が１〜４ケの低級アルキル基を表わ
し、R₁は置換または無置換の単糖類残基または
二糖類残基を表わし、R₂は水素原子、ヒドロキ
シル基または基−OR₃を表わし、ここでR₃は置
換または無置換の単糖類残基または二糖類残基を
表わす）で表わされる14−アミノステロイド誘導体を、薬
理学的に許容できる１つまたは複数の佐薬と組合
せた作用物質として含むことを特徴とする心臓麻
ひ治療剤。