JPH0440351B2

JPH0440351B2 -

Info

Publication number: JPH0440351B2
Application number: JP59256571A
Authority: JP
Inventors: Atsuro Terajima; Micho Suzuki; Yoshiichi Kimura; Mitsuyo Matsumoto
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1984-12-06
Filing date: 1984-12-06
Publication date: 1992-07-02
Also published as: JPS61137877A

Description

[Detailed description of the invention]

〔発明の目的〕本発明は一般式〔式中、R¹及びR²は水素原子又はアルキル基で
あり、R¹とR²は結合している窒素原子を伴い環
を形成し得る。〕で表わされる光学活性アセター
ル誘導体に関する。〔産業上の利用分野〕前記一般式（）で表わされる光学活性アセタ
ール誘導体は二重結合へのハロラクトン化反応に
付したのち、塩基性条件下においてエポキシドと
し、続く還元および脱アセタール化反応により式で示される光学活性(R)−（−）−２−アセチル−
５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフトールに導くことができる（下記
参考例参照）。式（）で示される光学活性(R)−（−）−２−ア
セチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフトールは無水フタル酸と
の溶融フリーデルクラフト反応などにより、光学
活性（＋）−４−デメトキシダウノマイシノンの
重要合成中間体である光学活性（−）−７−デオ
キシ−４−デメトキシダウノマイシノンを与える
（N.Tanno，et al.，Chem.Pharm.Bull.，31，
811（1983）参照）。光学活性（＋）−４−デメトキ
シダウノマイシノンは、天然型アントラサイクリ
ンより強い制癌活性を示す非天然型４−デメトキ
シアントラサイクリン、４−デメトキシダウノル
ビシンおよび４−デメトキシアドリアマイシンの
合成原料として使用できる（Y.Kimura，etal.，
Chem.Lett.，1984，501.；S.Terashima，et al.，
Tetrahedron Lett.，23，4107（1982）．参照）。
従来、式（）で示される光学活性(R)−（−）−２
−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフトールはそのラセミ
体を(S)−（−）−１−フエニルエチルアミンとのイ
ミン形成（特開昭51−98264参照）、あるいは酵母
によるケトンの不斉還元（S.Terashima，etal.，
Tetrahedron Lett.，23，、3715（1982）．参照）
を応用して光学分割して得るか、(S)−（−）−Ｎ−
（５，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２−
ナフトイル）プロリンの不斉ブロモラクトン（Ｓ
−ｓ Jew.et al.，Chem.Pharm.Bull.，27，
2351（1979）．参照）、あるいは２−アセチル−５，
８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレンの
修飾水素化アルミニウムリチウムによる不斉還元
（N.Tanno，et al.，Chem.Pharm.Bull.，31，
837（1983）．参照）を応用して合成されていた。
前者の光学分割による方法では半分量の不要な対
掌体あるいはエピマーが生成するため収率は最高
50％であり、後者の不斉合成による方法は不斉収
率がそれぞれ97％、92％であるものの、(1)不斉源
が(S)−（−）−プロリン、（1R、2S）−（−）−Ｎ−
メチルエフエドリンなどで高価である、(2)反応条
件で−78℃といつた低温が必要である、(3)水素化
アルミニウムリチウム、メチルリチウム、トリブ
チル錫ヒドリドなど取扱い困難な試薬を必要とす
るなどの欠点を有し工業的に実施するには困難な
ものである。〔発明が解決した問題点〕本発明者等は従来の欠点を克服すべく鋭意検討
した結果、本発明の光学活性アセタール誘導体が
光学活性(R)−（−）−２−アセチル−５，８−ジメ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フトールを立体特異的にかつ簡便に得るための重
要な合成中間体であることを見出し、本発明を完
成した。本発明の光学活性アセタール誘導体を用
いる光学活性(R)−（−）−２−アセチル−５，８−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−ナフトールの合成法は、(1)光学収率および化学
収率が高い、(2)原料及び不斉源が安価で入手容易
である、(3)反応条件がより緩和で簡便である等の
特徴を有している。〔発明の概要〕本発明の前記一般式（）で表わされる光学活
性アセタール誘導体は、たとえば次の方法により
製造することができる。〔式中、R¹及びR²は水素原子又はアルキル基で
あり、R¹とR²は結合している窒素原子を伴い環
を形成し得る。R³はアルキル基である。〕。〔第一工程〕本工程は２−アセチル−５，８−ジメトキシ−
３，４−ジヒドロナフタレン（）とトリアルコ
キシメタン（）を酸触媒の存在下反応を行いア
セタール誘導体（）を製造するものである。原
料に用いる式（）で示される化合物は既知の方
法（たとえば、R.A.Russell，et al.，J.Chem.
Soc.，Chem.Commun.，1983，994.；N.Tanno，
et al.，Chem.Pharm.Bull.，31，811（1983.参照）
で容易に合成できる。トリアルコキシメタン
（）としてはトリメトキシメタン、トリエトキ
シメタン等が用いられる。また、酸としてはカン
フアースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸等が用いられる。本工程は溶媒中で行うことが
望ましく、メタノール、エタノール等のアルコー
ル系溶媒が用いられる。反応温度は０℃−室温で
円滑に進行する。〔第二工程〕本工程は第一工程で得られたアセタール誘導体
（）と光学活性ジオール（）を酸触媒の存在
下アセタール交換を行い、光学活性アセタール誘
導体（）を製造するものである。光学活性ジオ
ール（）は天然型（2R，3R）−（＋）−酒石酸
ジメチル、（2R，3R）−（＋）−酒石酸ジエチル等
から容易に合成できる化合物であり（参考例及び
D.Seebach，et al.，Org.Synth.，61，24（1983）．
参照）、たとえば（2R，3R）−Ｎ，N′−ジメチル
酒石酸ジアミド、（2R，3R）−Ｎ，Ｎ，N′，N′−
テトラメチル酒石酸ジアミド、（2R，3R）−Ｎ，
Ｎ，N′，N′−テトラエチル酒石酸ジアミド、
（2R，3R）−酒石酸ジピロリジンアミド、（2R，
3R）−酒石酸ジピペリジンアミド等を用いること
ができる。本工程は溶媒中で行うことが好まし
く、用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼン、キシレン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等が挙げられる。反応温度は、
室温−150℃で進行する。以下、実施例、参考例により本発明を詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。参考例１（2R，3R）−（＋）−酒石酸ジエチル（15g、73
ｍmol）とジメチルアミン（65ml）の混合物を封
管中70℃で12.5時間撹拌した。反応液の揮発留分
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムでフイ
ルトレーシヨン（AcOEt，AcOEt／MeOH＝9/
１）後、ジクロロメタン−エーテル混合溶媒で再
結晶し、（2R，3R）−（＋）−Ｎ，Ｎ，N′，N′−テ
トラメチル酒石酸ジアミドを無色結晶7.26ｇ（48
％）として得た。 mp 184.5〜188.5℃、〔α〕²⁰ _D＋44.3°（ｃ 1.06，
EtOH）〔文献値、D.Seebach，et al.，Org.
Synth.，61，24（1983）： mp 189〜190℃、〔α〕_D＋43°（ｃ 3.0，
EtOH）〕実施例１２−アセチル−５，８−ジメトキシ−３，４−
ジヒドロナフタレン（698mg，3.0ｍmol）、dl−カ
ンフア−スルホン酸15.9mg（0.07ｍmol）、オルト
ギ酸メチル１ml、無水メタノール15mlの混合物を
０℃で12時間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液40ml中に反応混合物を注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過
後、溶媒を減圧下留去し、粗製の５，８−ジメト
キシ−２−（１，１−ジメトキシエチル）−３，４
−ジヒドロナフタレンを定量的収率で得た。この
ものを精製することなく、（2R，3R）−（＋）−
Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチル酒石酸ジアミド
（1.23ｇ，6.0ｍmol）と無水ベンゼン（25ml）を
加え、脱水しながら1.25時間加熱還流した。反応
液を冷却後、dl−カンフア−スルホン酸（20mg，
0.088ｍmol）を加え、再び脱水しながら1.25時間
加熱還流した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（50ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過後、減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−
（AcOEt，AcOEt／MeOH＝19/1）で精製し、ガ
ラス晶状の（4′R，5′R）−（−）−５，８−ジメト
キシ−２−2′−メチル−4′，5′−ビス（ジメチル
カルバモイル）−1′，3′−ジオキソラン−2′−イル
−３，４−ジヒドロナフタレン（1.16ｇ，92％）
を得た。〔α〕²⁰ _D−4.0°（ｃ 0.99，CHCl₃） IR（KBr）：1650（CO）cm^-1. MS ｍ／ｅ：418（M⁺）． NMR（CDCl₃）：δ＝1.60（3H，ｓ，CH₃），2.24
（2H，ｍ，３−H₂），2.76（2H，ｍ，４−H₂），
2.90（3H，ｓ，NMe），3.20（3H，ｓ，NMe），
3.20（3H，ｓ，NMe），3.24（3H，ｓ，NMe），
3.77（6H，ｓ，OCH₃），5.19（1H，ｄ，Ｊ＝6.6
Hz，ＣＨCON）5.30（1H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz，
ＣＨCON），6.59（1H，ｄ，Ｊ＝9.3Hz，
ArH），6.69（1H，ｄ，Ｊ＝9.3Hz、ArH），6.90
（1H，ｍ，１−Ｈ）．元素分析値：C₂₂H₃₀N₂O₆・0.25H₂Oとして計算値：Ｃ，62.47；Ｈ，7.27；Ｎ，6.62
（％）．分析値：Ｃ，62.40；Ｈ，7.22；Ｎ，6.52
（％）・参考例２（4′R，5′R）−（＋）−５，８−ジメトキシ−２
−2′−メチル−4′，5′−ビス（ジメチルカルバモ
イル）−1′，3′−ジオキソラン−2′−イル−３，４
−ジヒドロナフタレン（724mg，1.73ｍmol）を
100：1DMF−水（15ml）に溶解し、Ｎ−ブロモ
アセトアミド（718mg，5.20ｍmol）を加え０℃
で15.5時間撹拌した。さらにＮ−ブロモアセトア
ミド（239mg，1.73ｍmol）を追加し６時間撹拌
を続けた。反応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶
液（30ml）を加え、酢酸エチルで３回、ジクロロ
メタンで２回抽出を行つた。有機層をまとめて、
10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、水で２
回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗製の（1S，
2S，1′R，6′R，7′R）−（−）−２−ブロモ−５，
８−ジメトキシ−1′−メチル−7′−ジメチルカル
バモイル−4′，−8′−9′−トリオキサ−5′−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフト〔１，
２：3′，2′〕ビシクロ〔4.2.1〕ノン−2′−エン
（876mg，定量的収率）を得た。このものの一部
（799mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−
（AcOEt）で精製し、純品のサンプル（615mg，
83％）を得た。 mp 140℃（decomp）〔α〕²⁰ _D−110°（ｃ 1.02，CHCl₃）． IR（KBr）：1750（CO₂）1645（CON）cm^-1. MS ｍ／ｅ：471（〔Ｍ＋２〕⁺），469（M⁺）． NMR（CDCl₃）：δ＝1.95（3H，ｓ，CH₃），2.0〜
3.3（4H，ｍ，３−H₂＋４−H₂），3.00（3H，
ｓ，NMe），3.17（3H，ｓ，NMe），3.78（3H，
ｓ，OMe），3.81（3H，ｓ，OMe），5.23（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz，ＣＨCON），5.38（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz，ＣＨCO₂）5.87（1H，ｄ，Ｊ＝1.9
Hz，１−Ｈ），6.70（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz，
ArH），6.80（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz，ArH）．分析サンプルを得るために一部をジクロロメタ
ン−エーテルから再結晶した。 mp 140〜140.5℃ 〔α〕²⁰ _D−114°（ｃ 1.10，CHCl₃）．元素分析：C₂₀H₂₄NO₇Br 計算値：Ｃ，51.08；Ｈ，5.14；Ｎ，2.98
；Br，16.99（％）．分析値：Ｃ，51.01；Ｈ，5.10；Ｎ，2.94
；Br，17.05（％）．参考例３（1S，2S，1′R，6′R，7′R）−（−）−２−ブロ
モ−５，８−ジメトキシ−1′−メチル−7′−ジメ
チル−カルバモイル−4′，8′，9′−トリオキサ−
5′−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト〔１，２：3′，2′〕ビシクロ〔4.2.1.〕ノン−
2′−エン（mp140〜140.5℃，〔α〕²⁰ _D−114°（c1.00
，
CHCl₃））（200mg，0.43ｍmol）を無水メタノール
５mlに懸濁し、0.33Mナトリウムメトキシドメタ
ノール溶液（1.9ml）を滴下し、氷冷下30分間、
室温で５時間撹拌した。0.33Mナトリウムメトキ
シドメタノール溶液（1.9ml）を追加し、さらに
26.5時間撹拌した。氷冷下、水20mlを加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ−（AcOEt）で精製し、ガラス状の（1S，
2R，2′R，4′R，5′R）−（−）−１，２−エポキシ
−５，８−ジメトキシ−２−4′−メトキシカルボ
ニル−2′−メチル−5′−ジメチルカルバモイル−
1′，3′−ジオキソラン−2′−イル−３，４−ジヒ
ドロナフタレン143mg（80％）を得た。〔α〕²⁰ _D−132°（ｃ 1.02，CHCl₃） IR（KBr）：1760，1735（CO₂），1660（CON）cm
^-1. MS ｍ／ｅ：421（M⁺）． NMR（CDCl₃）：δ＝1.57（3H，ｓ，CH₃），1.6〜
3.3（4H，ｍ，３−H₂＋４−H₂），3.00（3H，
ｓ，NMe），3.20（3H，ｓ，NMe），3.75（3H，
ｓ，OMe），3.77（3H，ｓ，OMe），3.79（3H，
ｓ，OMe），4.41（1H，ｓ，１−Ｈ），5.21
（2H，ｓ，CH−CHCON），6.70（2H，ｍ，
Ar）．元素分析：C₂₁H₂₇NO₈として計算値：Ｃ，59.85；Ｈ，6.46；Ｎ，3.32
（％）．分析値：Ｃ，59.62；Ｈ，6.45；Ｎ，3.28
（％）．参考例４（1S，2R，2′R，4′R，5′R）−（−）−１，２−
エポキシ−５，８−ジメトキシ−２−4′−メトキ
シカルボニル−2′−メチル−5′−ジメチルカルバ
モイル−1′−3′−ジオキソラン−2′−イル−３，
４−ジヒドロナフタレン（〔α〕²⁰ _D−132°（c1.02，
CHCl₃））（129mg，0.31ｍmol）を無水THF5mlに
溶解し、５％Pd／C33mgを加えH₂雰囲気下21.5時
間撹拌した。セライトを通して過したのち、
液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（AcOEt）で精製し、ガラス状
の（2R，2′R，4′R，5′R）−（−）−２−ビドロキ
シ−５，８−ジメトキシ−２−4′−メトキシカル
ボニル−2′−メチル−5′−ジメチルカルバモイル
−1′，3′−ジオキソラン−2′−イル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン129mg（定量的収率）
を得た。〔α〕²⁰ _D−58.1°（ｃ 1.01，CHCl₃） IR（KBr）：3500（OH），1745（CO₂），1660，1655
（CON）cm^-1. MS ｍ／ｅ：423（M⁺）． NMR（CDCl₃）：δ＝1.46（3H，ｓ，CH₃），1.5〜
2.2（2H，ｍ，３−H₂），2.4〜3.2（5H，ｍ，１
−H₂＋４−H₂＋OH），2.99（3H，ｓ，NMe），
3.14（3H，ｓ，NMe），3.73（3H，ｓ，OMe），
3.77（6H，ｓ，OMe×２，5.00（1H，ｄ，Ｊ＝
6.3Hz，ＣＨCON），5.35（1H，ｄ，Ｊ＝6.3
Hz，ＣＨCO₂），6.59（2H，ｓ，ArH）．元素分析：C₂₁H₂₉NO₈として計算値：Ｃ，59.56；Ｈ，6.90；Ｎ，3.31
（％）．分析値：Ｃ，59.43；Ｈ，6.83；Ｎ，3.19
（％）．参考例５（2R，2′R，4′R，5′R）−（−）−２−ヒドロキ
シ−５，８−ジメトキシ−２−4′−メトキシカル
ボニル−2′−メチル−5′−ジメチルカルバモイル
−1′，3′−ジオキソラン−2′−イル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（〔α〕²⁰ _D−58.1°
（c1.01，CHCl₃））（94.5mg，0.22ｍmol）をエタノ
ール２mlに溶解し、濃硫酸0.5mlを加えたのち、
２時間還流した。放冷後、水10mlを加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩酸で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過
後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（AcOEt／C₆H₆＝1/4）で精製
し、49.7mg（89％）の(R)−（−）−２−アセチル−
５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフトールを得た。 mp 127.5〜129℃ 〔α〕²⁰ _D−48.4°（ｃ 0.98，CHCl₃），光学純度
100％ee（文献値：Ｓ−ｓ，Jew，et al.，Chem.
Pharm.Bull.，27，2351（1979）：mp128〜129℃，
〔α〕²⁰ _D−48.2°（ｃ 0.982，CHCl₃） IR（KBr）：3465，1703，1602，1483，1263，
1193，1105，1089，1077，968，808cm^-1. NMR（CDCl₃）：δ＝1.7〜2.1（2H，ｍ，３−
H₂），2.30（3H，ｓ，CH₃），2.6〜3.1（4H，ｍ，
１−H₂＋４−H₂），3.53（1H，ｓ，OH），3.73
（3H，ｓ，OCH₃），3.77（3H，ｓ，OCH₃），
6.63（2H，ｓ，ArH）．参考例６粗製の（1S，2S，1′R，6′R，7′R）−（−）−２
−ブロモ−５，８−ジメトキシ−1′−メチル−
7′−ジメチルカルバモイル−4′−8′−9′−トリオ
キサ−5′−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト〔１，２：3′，2′〕ビシクロ〔4.2.1〕ノ
ン−2′−エン（mp140℃，〔α〕²⁰ _D−110°（c1.02，
CHCl₃））（179mg，0.38ｍmol）をメタノール（４
ml）に懸濁させ、炭酸カリウム（55mg，0.40ｍ
mol）を加え、10.5時間撹拌した。さらに炭酸カ
リウム（10mg，0.07ｍmol）を加え13時間撹拌し
た。反応液に５％Pd／Ｃ（50mg）を加え水素雰囲
気下8.5時間撹拌後、濃塩酸（１ml）を加え４時
間還流した。冷却後、固体を別し酢酸エチルで
洗浄した。液に水（10ml）を加え、酢酸エチル
で抽出、抽出液を水洗した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（C₆H₆／AcOEt＝４）で精製
し、(R)−（−）−２−アセチル−５，８−ジメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフト
ール71.0mg（75％）を得た。 mp 129.5〜130.5℃．〔α〕²⁰ _D−49.0°（ｃ 0.99，CHCl₃），光学純度
100％ee. エーテルから再結晶し分析サンプルを得た。 mp 130〜131℃，〔α〕²⁰ _D−48.6°（ｃ 0.99，
CHCl₃）元素分析値：C₁₄H₁₈O₄として計算値：Ｃ，67.18；Ｈ，7.25（％）．分析値：Ｃ，66.94；Ｈ，7.14（％）． IR，NMRスペクトルは参考例５のものと一致
した。参考例７（2R，3R）−（＋）−酒石酸ジエチル（10ｇ，
48.5ｍmol）にピロリジン（10ｇ、141ｍmol）を
加え、18時間撹拌した。減圧濃縮後、残留物をシ
リカゲルカラム（AcOEt，MeOH／AcOEt＝1/
９）で過し（2R，3R）−（＋）−酒石酸ジピロリ
ジンアミド11.6ｇ（93％）を得た。ジクロロメタ
ン−エーテルから再結晶し10.8ｇ（87％）の純品
のサンプルを得た。 mp 132.5〜135℃ 〔α〕²⁰ _D＝＋34.2°（ｃ 1.02，EtOH）元素分析値：C₁₂H₂₀N₂O₄として計算値：Ｃ，56.24；Ｈ，7.87；Ｎ，10.93
（％）．分析値：Ｃ，56.00；Ｈ，7.88；Ｎ，10.85
（％）． IR（KBr）：3450，3400，1645，1630，1460，
1385，1110，1090cm^-1. NMR（CDCl₃）：δ＝1.6〜2.2（8H，ｍ，
[Object of the invention] The present invention relates to the general formula [In the formula, R ¹ and R ² are a hydrogen atom or an alkyl group, and R ¹ and R ² may form a ring together with the nitrogen atom to which they are bonded. The present invention relates to an optically active acetal derivative represented by the following. [Industrial Application Field] The optically active acetal derivative represented by the above general formula () is subjected to a halolactonization reaction on the double bond, then converted to an epoxide under basic conditions, and then converted to the formula by subsequent reduction and deacetalization reactions. Optical activity (R)-(-)-2-acetyl- shown by
This can lead to 5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol (see Reference Example below). Optically active (R)-(-)-2-acetyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,4- represented by formula ()
Tetrahydro-2-naphthol is converted into optically active (-)-7-deoxy-, which is an important synthetic intermediate of optically active (+)-4-demethoxydaunomycinone, by melt Friedel-Crafts reaction with phthalic anhydride. gives 4-demethoxydaunomycinone (N.Tanno, et al., Chem.Pharm.Bull., 31 ,
811 (1983)). Optically active (+)-4-demethoxydaunomycinone is a synthetic product of non-natural 4-demethoxyanthracycline, 4-demethoxydaunorubicin and 4-demethoxyadriamycin, which exhibits stronger anticancer activity than natural anthracycline. Can be used as a raw material (Y.Kimura, etal.,
Chem. Lett., 1984, 501.; S. Terashima, et al.,
Tetrahedron Lett., 23, 4107 (1982). reference).
Conventionally, the optical activity (R)-(-)-2 represented by the formula ()
-acetyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,
4-Tetrahydro-2-naphthol can be produced by forming an imine with (S)-(-)-1-phenylethylamine (see JP-A-98264) or by asymmetric reduction of ketone by yeast (S. Terashima, etal.
Tetrahedron Lett., 23 , 3715 (1982). reference)
or (S)−(−)−N−
(5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-2-
Naphthoyl) proline asymmetric bromolactone (S
-s Jew.et al., Chem.Pharm.Bull., 27 ,
2351 (1979). ), or 2-acetyl-5,
Asymmetric reduction of 8-dimethoxy-3,4-dihydronaphthalene with modified lithium aluminum hydride (N.Tanno, et al., Chem.Pharm.Bull., 31 ,
837 (1983). (see).
The former method, which uses optical resolution, produces half the amount of unnecessary enantiomers or epimers, resulting in the highest yield.
50%, and the latter method using asymmetric synthesis has asymmetric yields of 97% and 92%, respectively. -(-)-N-
(2) Requires low reaction conditions such as -78°C; (3) Requires difficult-to-handle reagents such as lithium aluminum hydride, methyllithium, and tributyltin hydride. It has the following drawbacks and is difficult to implement industrially. [Problems Solved by the Invention] As a result of intensive studies to overcome the conventional drawbacks, the present inventors found that the optically active acetal derivative of the present invention has optically active (R)-(-)-2-acetyl-5,8 -Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol was discovered to be an important synthetic intermediate for stereospecifically and easily obtaining, and the present invention was completed. Optically active (R)-(-)-2-acetyl-5,8- using the optically active acetal derivative of the present invention
Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2
-The synthetic method for naphthol has the following advantages: (1) high optical and chemical yields, (2) raw materials and chiral sources are cheap and easily available, and (3) reaction conditions are milder and simpler. It has characteristics. [Summary of the Invention] The optically active acetal derivative represented by the general formula () of the present invention can be produced, for example, by the following method. [In the formula, R ¹ and R ² are a hydrogen atom or an alkyl group, and R ¹ and R ² may form a ring together with the nitrogen atom to which they are bonded. R ³ is an alkyl group. ]. [First step] In this step, 2-acetyl-5,8-dimethoxy-
3,4-dihydronaphthalene () and trialkoxymethane () are reacted in the presence of an acid catalyst to produce an acetal derivative (). The compound represented by the formula () used as a raw material can be prepared by a known method (for example, RAR Russell, et al., J.Chem.
Soc., Chem.Commun., 1983 , 994.; N.Tanno,
et al., Chem.Pharm.Bull., 31 , 811 (see 1983).
can be easily synthesized. As the trialkoxymethane (), trimethoxymethane, triethoxymethane, etc. are used. Further, as the acid, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, etc. are used. This step is preferably carried out in a solvent, and alcoholic solvents such as methanol and ethanol are used. The reaction proceeds smoothly at a temperature of 0°C to room temperature. [Second Step] In this step, the acetal derivative () obtained in the first step is subjected to acetal exchange with the optically active diol () in the presence of an acid catalyst to produce an optically active acetal derivative (). Optically active diol () is a compound that can be easily synthesized from natural (2R,3R)-(+)-dimethyl tartrate, (2R,3R)-(+)-diethyl tartrate, etc. (Reference examples and
D. Seebach, et al., Org.Synth., 61 , 24 (1983).
), for example (2R,3R)-N,N'-dimethyltartaric acid diamide, (2R,3R)-N,N,N',N'-
Tetramethyltartaric acid diamide, (2R,3R)-N,
N,N',N'-tetraethyltartaric acid diamide,
(2R,3R)-Tartrate dipyrrolidineamide, (2R,
3R)-tartrate dipiperidinamide, etc. can be used. This step is preferably carried out in a solvent, and examples of the solvent used include benzene, toluene, chlorobenzene, xylene, tetrahydrofuran, and dioxane. The reaction temperature is
Proceed at room temperature -150°C. EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto. Reference example 1 (2R,3R)-(+)-diethyl tartrate (15g, 73
mmol) and dimethylamine (65 ml) was stirred in a sealed tube at 70°C for 12.5 hours. The volatile fraction of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was filtrated with a silica gel column (AcOEt, AcOEt/MeOH=9/
1), recrystallized from a dichloromethane-ether mixed solvent to obtain 7.26 g (48
%). mp 184.5~188.5℃, [α] ²⁰ _D +44.3° (c 1.06,
EtOH) [Literature value, D. Seebach, et al., Org.
Synth., 61 , 24 (1983): mp 189-190℃, [α] _D +43° (c 3.0,
EtOH)] Example 1 2-acetyl-5,8-dimethoxy-3,4-
A mixture of dihydronaphthalene (698 mg, 3.0 mmol), 15.9 mg (0.07 mmol) of dl-camphor-sulfonic acid, 1 ml of methyl orthoformate, and 15 ml of anhydrous methanol was stirred at 0°C for 12 hours. The reaction mixture was poured into 40 ml of saturated sodium bicarbonate solution under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 5,8-dimethoxy-2-(1,1-dimethoxyethyl)-3,4
-dihydronaphthalene was obtained in quantitative yield. Without refining this product, (2R, 3R)-(+)-
N,N,N',N'-tetramethyltartaric acid diamide (1.23 g, 6.0 mmol) and anhydrous benzene (25 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 1.25 hours while dehydrating. After cooling the reaction solution, dl-camphor-sulfonic acid (20 mg,
0.088 mmol) was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 1.25 hours while dehydrating again. After cooling, the reaction solution was poured into saturated sodium bicarbonate solution (50ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was added to a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate,
After washing successively with water and saturated brine, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation, the solvent was distilled off under reduced pressure.
Silica gel column chromatography of the residue
(AcOEt, AcOEt/MeOH=19/1) to give a glass crystalline (4'R,5'R)-(-)-5,8-dimethoxy-2-2'-methyl-4',5 '-Bis(dimethylcarbamoyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl-3,4-dihydronaphthalene (1.16 g, 92%)
I got it. [α] ²⁰ _D −4.0° (c 0.99, CHCl ₃ ) IR (KBr): 1650 (CO) cm ⁻¹ . MS m/e: 418 (M ⁺ ). NMR (CDCl ₃ ): δ=1.60 (3H, s, CH ₃ ), 2.24
(2H, m, 3-H ₂ ), 2.76 (2H, m, 4-H ₂ ),
2.90 (3H, s, NMe), 3.20 (3H, s, NMe),
3.20 (3H, s, NMe), 3.24 (3H, s, NMe),
3.77 (6H, s, OCH ₃ ), 5.19 (1H, d, J = 6.6
Hz, CH CON) 5.30 (1H, d, J = 6.6Hz,
CH CON), 6.59 (1H, d, J = 9.3Hz,
ArH), 6.69 (1H, d, J=9.3Hz, ArH), 6.90
(1H, m, 1-H). Elemental analysis value: _C22H30N2O6・_0.25H2O Calculated value: C _, _62.47 ; H, 7.27; _N , 6.62
(%). Analysis value: C, 62.40; H, 7.22; N, 6.52
(%)・Reference example 2 (4′R,5′R)-(+)-5,8-dimethoxy-2
-2'-Methyl-4',5'-bis(dimethylcarbamoyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl-3,4
-dihydronaphthalene (724 mg, 1.73 mmol)
Dissolved in 100:1 DMF-water (15 ml), added N-bromoacetamide (718 mg, 5.20 mmol) and stirred at 0°C.
The mixture was stirred for 15.5 hours. Furthermore, N-bromoacetamide (239 mg, 1.73 mmol) was added and stirring was continued for 6 hours. A 10% aqueous sodium thiosulfate solution (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate and twice with dichloromethane. Combine the organic layers,
twice with 10% sodium thiosulfate aqueous solution and twice with water.
Washed twice with saturated saline and once with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the crude (1S,
2S, 1′R, 6′R, 7′R)-(-)-2-bromo-5,
8-Dimethoxy-1'-methyl-7'-dimethylcarbamoyl-4',-8'-9'-trioxa-5'-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphtho [1,
2:3',2']bicyclo[4.2.1]non-2'-ene (876 mg, quantitative yield) was obtained. A portion of this material (799 mg) was subjected to silica gel column chromatography.
(AcOEt) and purified sample (615mg,
83%). mp 140°C (decomp) [α] ²⁰ _D −110° (c 1.02, CHCl ₃ ). IR (KBr): 1750 (CO ₂ ) 1645 (CON) cm ^-1 . MS m/e: 471 ([M+2] ⁺ ), 469 (M ⁺ ). NMR ( _CDCl3 ): δ=1.95 (3H, s, _CH3 ), 2.0~
3.3 (4H, m, 3-H ₂ +4-H ₂ ), 3.00 (3H,
s, NMe), 3.17 (3H, s, NMe), 3.78 (3H,
s, OMe), 3.81 (3H, s, OMe), 5.23 (1H,
d, J = 2.0Hz, CH CON), 5.38 (1H, d,
J = 2.0Hz, CH CO ₂ ) 5.87 (1H, d, J = 1.9
Hz, 1-H), 6.70 (1H, d, J=9.6Hz,
ArH), 6.80 (1H, d, J = 9.6Hz, ArH). A portion was recrystallized from dichloromethane-ether to obtain an analytical sample. mp 140-140.5℃ [α] ²⁰ _D −114° (c 1.10, CHCl ₃ ). Elemental analysis: C ₂₀ H ₂₄ NO ₇ Br Calculated value: C, 51.08; H, 5.14; N, 2.98
;Br, 16.99 (%). Analysis value: C, 51.01; H, 5.10; N, 2.94
;Br, 17.05 (%). Reference example 3 (1S, 2S, 1′R, 6′R, 7′R)-(-)-2-bromo-5,8-dimethoxy-1′-methyl-7′-dimethyl-carbamoyl-4′,8′, 9′-Trioxer-
5'-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphtho[1,2:3',2']bicyclo[4.2.1.]Non-
2′-ene (mp140~140.5℃, [α] ²⁰ _D −114° (c1.00
，
CHCl ₃ )) (200 mg, 0.43 mmol) was suspended in 5 ml of anhydrous methanol, 0.33 M sodium methoxide methanol solution (1.9 ml) was added dropwise, and the mixture was cooled on ice for 30 minutes.
Stirred at room temperature for 5 hours. Add 0.33M sodium methoxide methanol solution (1.9ml) and
Stirred for 26.5 hours. Under ice-cooling, 20 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (AcOEt), and a glassy (1S,
2R, 2'R, 4'R, 5'R) -(-)-1,2-epoxy-5,8-dimethoxy-2-4'-methoxycarbonyl-2'-methyl-5'-dimethylcarbamoyl-
143 mg (80%) of 1',3'-dioxolan-2'-yl-3,4-dihydronaphthalene was obtained. [α] ²⁰ _D −132° (c 1.02, CHCl ₃ ) IR (KBr): 1760, 1735 (CO ₂ ), 1660 (CON) cm
^-1 . MS m/e: 421 (M ⁺ ). NMR ( _CDCl3 ): δ=1.57 (3H, s, _CH3 ), 1.6~
3.3 (4H, m, 3-H ₂ +4-H ₂ ), 3.00 (3H,
s, NMe), 3.20 (3H, s, NMe), 3.75 (3H,
s, OMe), 3.77 (3H, s, OMe), 3.79 (3H,
s, OMe), 4.41 (1H, s, 1-H), 5.21
(2H, s, CH − CH CON), 6.70 (2H, m,
Ar). Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₇ NO ₈ Calculated value: C, 59.85; H, 6.46; N, 3.32
(%). Analysis value: C, 59.62; H, 6.45; N, 3.28
(%). Reference example 4 (1S, 2R, 2′R, 4′R, 5′R)−(−)−1,2−
Epoxy-5,8-dimethoxy-2-4'-methoxycarbonyl-2'-methyl-5'-dimethylcarbamoyl-1'-3'-dioxolan-2'-yl-3,
4-dihydronaphthalene ([α] ²⁰ _D −132° (c1.02,
CHCl ₃ )) (129 mg, 0.31 mmol) was dissolved in 5 ml of anhydrous THF, 33 mg of 5% Pd/C was added, and the mixture was stirred under H ₂ atmosphere for 21.5 hours. After passing through Celite,
The liquid was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (AcOEt) to give a glassy (2R, 2'R, 4'R, 5'R)-(-)-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-2-4 '-Methoxycarbonyl-2'-methyl-5'-dimethylcarbamoyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-1,2,3,
4-tetrahydronaphthalene 129 mg (quantitative yield)
I got it. [α] ²⁰ _D −58.1° (c 1.01, CHCl ₃ ) IR (KBr): 3500 (OH), 1745 (CO ₂ ), 1660, 1655
(CON) cm ^-1 . MS m/e: 423 (M ⁺ ). NMR ( _CDCl3 ): δ=1.46 (3H, s, _CH3 ), 1.5~
2.2 (2H, m, 3-H ₂ ), 2.4~3.2 (5H, m, 1
−H ₂ +4−H ₂ +OH), 2.99 (3H, s, NMe),
3.14 (3H, s, NMe), 3.73 (3H, s, OMe),
3.77 (6H, s, OMe×2, 5.00 (1H, d, J=
6.3Hz, CH CON), 5.35 (1H, d, J = 6.3
Hz, C H CO ₂ ), 6.59 (2H, s, ArH). Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₉ NO ₈ Calculated value: C, 59.56; H, 6.90; N, 3.31
(%). Analysis value: C, 59.43; H, 6.83; N, 3.19
(%). Reference example 5 (2R, 2′R, 4′R, 5′R)-(-)-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-2-4′-methoxycarbonyl-2′-methyl-5′-dimethylcarbamoyl-1 ',3'-dioxolan-2'-yl-1,2,3,
4-tetrahydronaphthalene ([α] ²⁰ _D −58.1°
(c1.01, CHCl ₃ )) (94.5 mg, 0.22 mmol) was dissolved in 2 ml of ethanol, and after adding 0.5 ml of concentrated sulfuric acid,
It was refluxed for 2 hours. After cooling, 10 ml of water was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated hydrochloric acid, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (AcOEt/C ₆ H ₆ = 1/4) to obtain 49.7 mg (89%) of (R)-(-)-2-acetyl-
5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol was obtained. mp 127.5-129℃ [α] ²⁰ _D -48.4° (c 0.98, CHCl ₃ ), optical purity
100%ee (Literature value: S-s, Jew, et al., Chem.
Pharm.Bull., 27 , 2351 (1979): mp128-129℃,
[α] ²⁰ _D −48.2° (c 0.982, CHCl ₃ ) IR (KBr): 3465, 1703, 1602, 1483, 1263,
1193, 1105, 1089, 1077, 968, 808 cm ^-1 . NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.7 ~ 2.1 (2H, m, 3-
H ₂ ), 2.30 (3H, s, CH ₃ ), 2.6-3.1 (4H, m,
1-H ₂ +4-H ₂ ), 3.53 (1H, s, OH), 3.73
(3H, s, OCH ₃ ), 3.77 (3H, s, OCH ₃ ),
6.63 (2H, s, ArH). Reference example 6 Crude (1S, 2S, 1′R, 6′R, 7′R)-(-)-2
-Bromo-5,8-dimethoxy-1'-methyl-
7'-dimethylcarbamoyl-4'-8'-9'-trioxa-5'-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphtho[1,2:3',2']bicyclo[4.2.1]non −2′−ene (mp140℃, [α] ²⁰ _D −110°(c1.02,
CHCl ₃ )) (179 mg, 0.38 mmol) was mixed with methanol (4
ml) and suspended in potassium carbonate (55 mg, 0.40 m
mol) and stirred for 10.5 hours. Furthermore, potassium carbonate (10 mg, 0.07 mmol) was added and stirred for 13 hours. 5% Pd/C (50 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 8.5 hours under a hydrogen atmosphere, then concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added, and the mixture was refluxed for 4 hours. After cooling, the solid was separated and washed with ethyl acetate. Water (10 ml) was added to the liquid, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, it was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (C ₆ H ₆ /AcOEt=4) to give (R)-(-)-2-acetyl-5,8-dimethoxy-1 , 71.0 mg (75%) of 2,3,4-tetrahydro-2-naphthol was obtained. mp 129.5-130.5℃. [α] ²⁰ _D −49.0° (c 0.99, CHCl ₃ ), optical purity
100% ee. An analytical sample was obtained by recrystallization from ether. mp 130~131℃, [α] ²⁰ _D −48.6° (c 0.99,
CHCl ₃ ) Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₈ O ₄ Calculated value: C, 67.18; H, 7.25 (%). Analysis value: C, 66.94; H, 7.14 (%). The IR and NMR spectra matched those of Reference Example 5. Reference example 7 (2R,3R)-(+)-diethyl tartrate (10g,
Pyrrolidine (10 g, 141 mmol) was added to the mixture (48.5 mmol) and stirred for 18 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was transferred to a silica gel column (AcOEt, MeOH/AcOEt=1/
9) to obtain 11.6 g (93%) of (2R,3R)-(+)-tartrate dipyrrolidine amide. Recrystallization from dichloromethane-ether gave 10.8 g (87%) of pure sample. mp 132.5～135℃ [α] ²⁰ _D = +34.2° (c 1.02, EtOH) Elemental analysis value: C ₁₂ H ₂₀ N ₂ O ₄ Calculated value: C, 56.24; H, 7.87; N, 10.93
(%). Analysis value: C, 56.00; H, 7.88; N, 10.85
(%). IR (KBr): 3450, 3400, 1645, 1630, 1460,
1385, 1110, 1090 cm ^-1 . NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.6 ~ 2.2 (8H, m,

【式】、3.3〜3.8（8H，ｍ，[Formula], 3.3 to 3.8 (8H, m,

【式】），4.20（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz， OH×(2)，4.50（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
[Formula]), 4.20 (2H, d, J = 7Hz, OH×(2), 4.50 (2H, d, J = 7Hz,

【式】）実施例２２−アセチル−５，８−ジメトキシ−３，４−
ジヒドロナフタレン（518mg，2.2ｍmol）とdl−
カンフアースルホン酸（10.8mg，0.05ｍmol）を
メタノール10mlに溶解し、０℃に冷却した。オル
ドギ酸メチル（0.5ml）を反応液に加え、０℃で
17時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（30ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣
に（2R，3R）−（＋）−酒石酸ジピロリジンアミ
ド（1.15ｇ，4.5ｍmol）とベンゼン（30ml）を加
え、脱水しながら75分間還流後、dl−カンフアー
スルホン酸（17mg，0.07ｍmol）を加え、再び２
時間還流を行つた。冷却後、上記と同様の処理を
行ない、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（AcOEt，MeOH／AcOEt＝1/19）で精製し、
（4′R，5′R）−（−）−５，８−ジメトキシ−２−
2′−メチル−4′，5′−ビス（ピロリジン−１−カ
ルボニル）−1′，3′−ジオキソラン−2′−イル−
３，４−ジヒドロナフタレン892mg（85％）を得
た。 mp 163.5〜164.5℃（AcOEt−Et₂O−C₆H₁₄から
再結晶）〔α〕²⁰ _D−21.1°（ｃ 1.03，CHCl(3) MS ｍ／ｅ：470（M⁺） IR（KBr）：1665，1635，1490，1440，1260，
1105，1045，800，705cm^-1. NMR（CDCl₃）：δ＝1.61（3H，ｓ，CH₃），1.7〜
2.1（8H，ｍ，[Formula]) Example 2 2-acetyl-5,8-dimethoxy-3,4-
Dihydronaphthalene (518 mg, 2.2 mmol) and dl-
Camphorsulfonic acid (10.8 mg, 0.05 mmol) was dissolved in 10 ml of methanol and cooled to 0°C. Add methyl ordoformate (0.5 ml) to the reaction mixture and heat at 0°C.
Stirred for 17 hours. The reaction mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution (30ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution, and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and (2R, 3R)-(+)-tartrate dipyrrolidine amide (1.15 g, 4.5 mmol) and benzene (30 ml) were added to the residue, and after refluxing for 75 minutes while dehydrating, dl- Add camphorsulfonic acid (17 mg, 0.07 mmol) and add 2
Reflux was performed for an hour. After cooling, the same treatment as above was performed, and the product was purified by silica gel column chromatography (AcOEt, MeOH/AcOEt = 1/19).
(4′R,5′R)-(-)-5,8-dimethoxy-2-
2'-Methyl-4',5'-bis(pyrrolidine-1-carbonyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl-
892 mg (85%) of 3,4-dihydronaphthalene was obtained. mp 163.5-164.5℃ (Recrystallized from AcOEt-Et ₂ O-C ₆ H ₁₄ ) [α] ²⁰ _D -21.1° (c 1.03, CHCl(3) MS m/e: 470 (M ⁺ ) IR (KBr) :1665, 1635, 1490, 1440, 1260,
1105, 1045, 800, 705 cm ^-1 . NMR (CDCl ₃ ): δ=1.61 (3H, s, CH ₃ ), 1.7~
2.1 (8H, m,

【式】），2.1〜2.4 （2H，ｍ，３−H₂），2.6〜2.9（2H，ｍ，４−
H₂），3.3〜4.0（8H，ｍ，[Formula]), 2.1 to 2.4 (2H, m, 3-H ₂ ), 2.6 to 2.9 (2H, m, 4-
H ₂ ), 3.3~4.0 (8H, m,

【式】）， 3.76（6H，ｓ，OCH₃×２），5.40（1H，ｄ，Ｊ
＝6.9Hz，−ＣＨCON），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝
6.9Hz，−ＣＨCON，6.59（1H，ｄ，Ｊ＝９
Hz，ArH），6.70（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ArH），
6.92（1H，ｍ，１−Ｈ）．元素分析値：C₂₆H₃₄N₂O₆として計算値：Ｃ，66.36；Ｈ，7.28；Ｎ，5.95
（％）．分析値：Ｃ，66.22；Ｈ，7.46；Ｎ，5.88
（％）．参考例８（4′R，5′R）−（−）−５，８−ジメトキシ−２
−2′−メチル−4′，5′−ビス（ピロリジン−１−
カルボニル）−1′，3′−ジオキソラン−2′−イル−
３，４−ジヒドロナフタレン（mp163.5〜164.5
℃，〔α〕²⁰ _D−21.1°（c1.03，MeOH））（419mg，0.8
9
ｍmol）をDMF−水（100：１（7.5ml）に溶解し
０℃に冷却した。Ｎ−ブロモアセトアミド（372
mg，2.7ｍmol）を加え、０℃で18時間撹拌した。
10％チオ硫酸ナトリウム溶液（20ml）を加え、酸
酸エチルで抽出した。有機層を10％チオ流酸ナト
リウム溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（AcOEt，AcOEt／MeOH＝19/1）で精製し、粗
製の（1S，2S，1′R，6′R，7′R）−（−）−２−ブ
ロモ−５，８−ジメトキシ−1′−メチル−7′−
（ピロリジン−１−カルボニル）−4′，8′，9′，−
ト
リオキサ−5′−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト〔１，２：3′，2′〕ピシクロ
〔4.2.1〕ノン−2′−エン347mg（78％）を得た。 mp 150.5℃（decomp）．〔α〕²⁰ _D−114°（c1.04，CHCl₃）． IR（KBr）：1750，1650，1495，1450，1265，
1225，1105，1095，965，955cm^-1. NMR（CDCl₃）：δ＝2.00（3H，ｓ，CH₃），1.7〜
2.1（4H，ｍ，[Formula]), 3.76 (6H, s, OCH ₃ × 2), 5.40 (1H, d, J
= 6.9Hz, -CH CON), 5.17 (1H, d, J =
6.9Hz, -CH CON, 6.59 (1H, d, J=9
Hz, ArH), 6.70 (1H, d, J=9Hz, ArH),
6.92 (1H, m, 1-H). Elemental analysis value: C ₂₆ H ₃₄ N ₂ O ₆ Calculated value: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95
(%). Analysis value: C, 66.22; H, 7.46; N, 5.88
(%). Reference example 8 (4′R,5′R)-(-)-5,8-dimethoxy-2
-2'-methyl-4',5'-bis(pyrrolidine-1-
carbonyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl-
3,4-dihydronaphthalene (mp163.5~164.5
°C, [α] ²⁰ _D −21.1° (c1.03, MeOH)) (419 mg, 0.8
9
mmol) in DMF-water (100:1 (7.5 ml) and cooled to 0°C. N-bromoacetamide (372
mg, 2.7 mmol) and stirred at 0°C for 18 hours.
A 10% sodium thiosulfate solution (20ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 10% sodium thiosulfate solution, water, and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (AcOEt, AcOEt/MeOH = 19/1) to obtain crude (1S, 2S, 1′R, 6′R, 7′R)-( -)-2-bromo-5,8-dimethoxy-1'-methyl-7'-
(pyrrolidine-1-carbonyl)-4′,8′,9′,-
347 mg (78%) of trioxa-5'-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphtho[1,2:3',2']picyclo[4.2.1]non-2'-ene were obtained. mp 150.5℃ (decomp). [α] ²⁰ _D −114° (c1.04, CHCl ₃ ). IR (KBr): 1750, 1650, 1495, 1450, 1265,
1225, 1105, 1095, 965, 955 cm ^-1 . NMR (CDCl ₃ ): δ = 2.00 (3H, s, CH ₃ ), 1.7 ~
2.1 (4H, m,

【式】）、2.1〜3.1 （4H，ｍ，３−H₂＋４−H₂），3.43.8（4H，ｍ，
[Formula]), 2.1~3.1 (4H, m, 3-H ₂ +4-H ₂ ), 3.43.8 (4H, m,

【式】），3.80（3H，ｓ，OCH₃），3.83 （3H，ｓ，OCH₃），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz−
ＣＨCO），5.29（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，−CH
CO），5.88（1H，ｄ，Ｊ＝1.7Hz，１−Ｈ），
6.76（2H，ｍ，ArH）．分析サンプルを得るため、酢酸エチル−エーテ
ルで再結晶した。 mp 149.5〜150.5℃（decomp）．〔α〕²⁰ _D−116°（c1.04，CHCl₃）．元素分析値：C₂₂H₂₆NO₇Brとして計算値：Ｃ，53.24；Ｈ，5.28；Ｎ，2.82
（％）．分隙値：Ｃ，53.30；Ｈ，5.21；Ｎ，2.74
（％）．参考例９（1S，2S，1′R，6′R，7′R）−（−）−２−ブロ
モ−５，８−ジメトキシ−1′−メチル−7′−（ピ
ロリジン−１−カルボニル）−4′，8′，9′−トリオ
キサ−5′−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト〔１，２：3′，2′〕ビシクロ〔4.2.1〕ノ
ン−2′−エン（mp 150.5℃（decomp），〔α〕²⁰ _D−
114°（ｃ 1.04，CHCl₃））（201mg，0.40ｍmol）を
メタノール（４ml）に懸濁させ、炭酸カリウム
（68mg，0.49ｍmol）を加え12時間撹拌した。さ
らに炭酸カリウム（13mg，0.09ｍmol）を加え３
時間撹拌後、５％Pd／Ｃ（50mg）を加え水素雰囲
気下67時間撹拌した。反応液に濃酸塩（２ml）を
加え４時間還流、冷却後不溶物を別し、酢酸エ
チルで洗浄した。液を水で２回、飽和食塩水で
１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（C₆H₆／AcOEt＝４）にて精製し、
82.4mg（81％）の(R)−（−）−２−アセチル−５，
８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフトールを得た。 mp 129.5〜130℃．〔α〕²⁰ _D−47.6°（ｃ 1.02，CHCl₃），光学純度
100％ee。 IR，NMRスペクトルは参考例５のものと一致
した。[Formula]), 3.80 (3H, s, OCH ₃ ), 3.83 (3H, s, OCH ₃ ), 5.10 (1H, d, J=2Hz-
CH CO), 5.29 (1H, d, J=2Hz, - CH
CO), 5.88 (1H, d, J = 1.7Hz, 1-H),
6.76 (2H, m, ArH). To obtain an analytical sample, it was recrystallized from ethyl acetate-ether. mp 149.5-150.5℃ (decomp). [α] ²⁰ _D −116° (c1.04, CHCl ₃ ). Elemental analysis value: C ₂₂ H ₂₆ NO ₇ Calculated value as Br: C, 53.24; H, 5.28; N, 2.82
(%). Gap value: C, 53.30; H, 5.21; N, 2.74
(%). Reference example 9 (1S, 2S, 1′R, 6′R, 7′R)-(-)-2-bromo-5,8-dimethoxy-1′-methyl-7′-(pyrrolidine-1-carbonyl)-4′ ,8′,9′-trioxa-5′-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphtho[1,2:3′,2′]bicyclo[4.2.1]non-2′-ene (mp 150.5 °C (decomp), [α] ²⁰ _D −
114° (c 1.04, CHCl ₃ )) (201 mg, 0.40 mmol) was suspended in methanol (4 ml), potassium carbonate (68 mg, 0.49 mmol) was added, and the mixture was stirred for 12 hours. Furthermore, add potassium carbonate (13 mg, 0.09 mmol) and
After stirring for an hour, 5% Pd/C (50 mg) was added and the mixture was stirred for 67 hours under a hydrogen atmosphere. Concentrated acid salt (2 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was refluxed for 4 hours. After cooling, insoluble materials were separated and washed with ethyl acetate. The liquid was washed twice with water and once with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (C ₆ H ₆ /AcOEt=4),
82.4 mg (81%) of (R)-(-)-2-acetyl-5,
8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol was obtained. mp 129.5~130℃. [α] ²⁰ _D −47.6° (c 1.02, CHCl ₃ ), optical purity
100%ee. The IR and NMR spectra matched those of Reference Example 5.

Claims

[Claims] 1. General formula An optically active acetal derivative represented by [wherein,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms or alkyl groups, and R ¹
and R ² may form a ring with the nitrogen atom to which they are attached. ].