JPH0441142B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0441142B2
JPH0441142B2 JP18295783A JP18295783A JPH0441142B2 JP H0441142 B2 JPH0441142 B2 JP H0441142B2 JP 18295783 A JP18295783 A JP 18295783A JP 18295783 A JP18295783 A JP 18295783A JP H0441142 B2 JPH0441142 B2 JP H0441142B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
histamine
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP18295783A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5984867A (ja
Inventor
Henrii Buraun Toomasu
Kurisutofuaa Yangu Rodonii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline PLC filed Critical GlaxoSmithKline PLC
Publication of JPS5984867A publication Critical patent/JPS5984867A/ja
Publication of JPH0441142B2 publication Critical patent/JPH0441142B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−マンニツヒピリジン−２−イル
基を有するジオキソシクロブテン誘導体、それら
の製法、それらを含有する医薬組成物およびヒス
タミン拮抗剤としてのそれらの用途に関する。
ヒスタミンは哺乳動物に内生する生物学的に活
性な化合物であり、受容体と呼ばれるある種の部
位との相互作用によつてその活性を発揮する。受
容体の１つのタイプはヒスタミンH1−受容体と
して知られ（Ash and Schild，Brit.J.Pharmac.
Chemorhen.27427（1966））、これらの受容体を介
して伝達されるヒスタミンの作用は、メピラミン
がその一般例である通常「抗ヒスタミン剤」と呼
ばれる薬剤（ヒスタミンH1−拮抗剤）によつて
遮断される。ヒスタミン受容体の第２のタイプ
は、H2−受容体として知られている（Black
etal.Nature 1972，236，385）。これらの受容体
はメピラミンによつて遮断されないのがブリムア
ミドによつて遮断される。これらのヒスタミン
H2−受容体を遮断する化合物はヒスタミンH2−
拮抗剤と呼ばれている。
ヒスタミンH2−拮抗剤は、H2−受容体を介し
て伝達されるヒスタミンの生物学的効果によつて
生じる疾患状態の治療に、例えば、胃酸分泌抑制
剤として、ヒスタミンH2−受容体を介して伝達
される炎症の治療に、および心臓血管系に作用す
る薬剤、例えば、ヒスタミンH2−受容体を介し
て伝達される血圧に対するヒスタミンの効果の抑
制剤として有用である。
シメチジンは十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発生潰
瘍および辺緑潰瘍および反すう性食道炎の治療
に、および胃腸管上部の出血により非常に危険で
ある患者の処置に有用であることが証明されてい
る。
いくつかの生理学的状態において、ヒスタミン
の生物学的作用はヒスタミンH1−およびH2−受
容体の両方を介して伝達され、両タイプの受容体
の遮断が有用である。これらの状態には、ヒスタ
ミンによつて伝達される炎症、例えば、皮膚炎、
およびH1−およびH2−受容体でのヒスタミンの
作用による過感作反応、例えば、アレルギーが包
含される。
本発明は、式： ［式中、 R1およびR2は、各々、炭素数１〜６のアルキ
ル、または、ｎが４〜６の−（CH2）o−結合を形
成してそれらが結合する窒素原子と共に５〜７員
環を形成する］ で示される化合物を提供するものである。
好適なR1はメチル、エチル、ｎ−プロピルま
たはイソプロピルである。好適なR2はメチル、
エチルまたはｎ−プロピルである。１つの好適な
態様において、R1R2Ｎ−はジメチルアミノを示
す。他の好適な態様において、好ましくは、R1
R2NCH2−はピロリジノメチル、ピペリジノメチ
ルまたはヘキサヒドロアゼピノメチルを示す。ピ
ペリジノメチルが特に好ましい。
ヒスタミンH2−拮抗剤としての式（）の化
合物の活性は、ウレタン麻酔したラツトのルーメ
ン灌流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を
抑制するそれらの能力および摘出したラツト子宮
の収縮のヒスタミン誘発による抑制を反転するそ
れらの能力によつて示すことができる。これら
は、アツシユおよびシールド（Ash and
Schield，Birt.J.Pharmac.Chemother.27 247
（1966））によりヒスタミンH1−受容体を介して
は伝達されないとされているヒスタミンの作用で
ある。
該化合物のヒスタミンH2−拮抗活性は、また、
ハイデンハイン小胃イヌのヒスタミン刺激による
胃酸分泌の抑制、摘出したモルモツトの右心房の
ヒスタミン誘発による頻脈の抑制および麻酔した
ネコのヒスタミン誘発による血管拡張の抑制によ
つても示すことができる。
ウレタン麻酔したラツトのルーメン灌流胃から
のヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制の測定お
よび摘出したモルモツトの右心房のヒスタミン誘
発による頻脈の抑制の測定については、本出願人
のヨーロツパ特許出願公開第0049173号に詳述し
ている。
本発明の化合物の活性レベルを示すために、発
明者らは、後記の実施例の生成物がルーメン灌流
ラツトテストで１マイクロモルKg（静脈内）以下
のED50値を、およびモルモツトの心房テストで
６以上のpA2値を有することを測定した。
本発明の化合物は、R1R2NCH2−基がピリジ
ル基の６位置換基である関連化合物よりも非常に
活性であり、活性持続期間がより長い。
さらに、本発明者らは、実施例１の化合物が投
与レベルをシメチジンと同様なピーク反応が生ず
るように調製した場合、ハイデンハイン小胃イヌ
に静脈内投与ののち、シメチジンよりも著しく増
大した活性持続期間を示すことを見出した。
式（）の化合物またはその医薬上許容される
塩を、医薬として用いるには、それらは通常、標
準的な製剤法に従つて、医薬組成物として処方さ
れる。
さらには、本発明は、前記式（）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩と医薬上許容される
担体からなる医薬組成物を提供する。
式（）の化合物およびその医薬上許容される
塩は、経口的、非経口的、経皮的または直腸的に
投与することができる。
経口投与で活性な式（）の化合物およびその
医薬上許容される塩は、シロツプ、錠剤、カプセ
ルおよびロゼンジとして処方することができる。
シロツプ処方は、一般に、エタノール、グリセリ
ンまたは水のような好適な液体担体中の該化合物
または塩の懸濁液または溶液とフレーバーまたは
着色剤からなる。該組成物が錠剤形である場合に
は、固体処方の製造に通常用いられるいずれもの
適当な医薬担体が使用される。かかる担体の例と
しては、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳
糖、シヨ糖およびセルロースが挙げられる。
代表的な非経口組成物は減菌水性担体または非
経口的に許容される油中の該化合物または塩の溶
液または懸濁液からなる。
経皮投与の代表的な組成物は、式（）の化合
物またはその塩を液体賦形剤中に含有するローシ
ヨンおよびクリームを包含する。
代表的な坐薬処方は、その方法での投与で活性
な式（）の化合物またはその医薬上許容される
塩とゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植
物性ワツクスまたは油脂のような結合剤および／
または潤滑剤からなる。
好ましくは、該組成物は、患者自身が単一用量
を投与できるように錠剤またはカプセル剤のよう
な単位投与形とする。
本発明の医薬組成物は、通常、公知のヒスタミ
ンH2−拮抗剤に対する本発明の化合物の効力を
考慮して許容される容量レベルで、公知のヒスタ
ミンH2−拮抗剤に使用されると同様な通常の方
法で、消化性潰瘍および胃酸度により生じたりま
たは悪化する他の症状の治療のためにヒトに投与
される。例えば、成人の患者には、式（）の化
合物または遊離塩基として計算したその医薬上許
容される塩を１回、15〜1500mg、好ましくは、20
〜250mgの経口投与または1.5〜150mg、好ましく
は、５〜20mgの静脈内投与、皮下または筋肉内投
与で投与し、該組成物を１日に１〜６回投与す
る。
本発明の化合物は、患者への投与レベルでは明
白な毒性徴候を全く示さない。
本発明の他の態様において、式（）の化合物
およびその医薬上許容される酸付加塩は、 例えば、式： 〔式中、R1およびR2は前記と同じ〕 で示される化合物を、式： 〔式中、Ｑはアミンと置換可能な基を意味す
る〕 で示される化合物と反応させ、ついで必要によ
り、医薬上許容される酸付加塩を形成することか
らなる方法によつて製造することができる。
式（）の化合物はヨーロツパ特許出願公開第
0049173号の方法によつて製造できる。式（）
の化合物は英国特許明細書第1563090号の方法に
よつて製造できる。
好適なＱは炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲ
ンまたは炭素数１〜６のアルキルチオ、例えば、
メチルチオ、メトキシまたはエトキシである。な
かでも、メトキシが好ましい。反応は溶媒の不存
在下または溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ルまたはアセトニトリル中で行なうことができ
る。溶媒の存在下では、反応温度は、例えば、室
温〜還流温度とすることができる。溶媒の不存在
下では、反応温度は高温、例えば、約120〜160℃
が都合よい。
式（）の化合物の医薬上許容される酸付加塩
は、通常の方法で式（）の化合物の対応する塩
基から製造することができる。例えば、該塩基を
炭素数１〜４のアルカノール中で酸と反応させる
か、またはイオン交換樹脂を用いることができ
る。式（）の化合物の塩は、イオン交換樹脂を
用いて相互に変換することができる。したがつ
て、医薬上許容されない塩も医薬上許容される塩
に変換できるので、用いることができる。
式（）の化合物の好適な医薬上許容される酸
付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビ
ン酸、フマル酸、シユウ酸、メタンスルホン酸お
よびエタンスルホン酸によつて形成される塩が包
含される。
本明細書に記載された方法の間、所望により、
いずれの基も、要すれば、通常の方法で適宜保護
することができる。
つぎに、実施例を挙げて、本発明をさらに詳し
く説明する。
実施例 １ １−〔３−〔４−（ピペリジノメチル）ピリジン
−２−イルオキシ〕プロパン−１−イルアミ
ノ〕−２−アミノシクロブタン−１−エン−３，
４−ジオン １−アミノ−２−メトキシシクロブタン−１−
エン−３，４−ジオン0.5ｇ（英国特許明細書第
1563090号に記載の方法により製造）と３−〔４−
（ピペリジノメチル）ピリジン−２−イルオキシ〕
プロパン−１−イルアミン1.05ｇをエタノール25
ml中で４時間還流する。反応の間に固体が形成す
る。反応混合物を冷却し、固体を過によつて集
める。固体をエタノール／メタノールから再結晶
して表記生成物0.88ｇを得る。融点226〜228℃． 実施例 ２ １−〔３−〔４−ジメチルアミノメチル）ピリジ
ン−２−イルオキシ〕プロパン−１−イルアミ
ノ〕−２−アミノシクロブタン−１−エン−３，
４−ジオン １−アミノ−２−メトキシシクロブタン−１−
エン−３，４−ジオン0.5ｇと３−〔４−（ジメチ
ルアミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ〕プ
ロパン−１−イルアミンを実施例１と同様な方法
によりエタノール中で還流する。得られた固体を
エタノールから再結晶して表記生成物0.79ｇを得
る。融点212〜214℃。
実施例 ３ １−〔３−〔４−（ジメチルアミノメチル）ピリ
ジン−２−イルオキシ〕プロパン−１−イルア
ミノ〕−２−アミノシクロブタン−１−エン−
３，４−ジオン １−アミノ−２−メトキシシクロブタン−１−
エン−３，４−ジオンを乾燥ピリジン中で３−
〔４−（ジメチルアミノメチル）ピリジン−２−イ
ルオキシ〕プロパン−１−イルアミノと混合し、
還流温度に加熱して表記生成物を得る。
実施例 ４ １−〔３−〔４−（ピペリジノメチルピリジン−
２−イルオキシ〕プロパン−１−イルアミノ〕
−２−アミノシクロブタン−１−エン−３，４
−ジオン １−アミノ−２−メトキシシクロブタン−１−
エン−３，４−ジオンを乾燥ピリジン中で３−
〔４−（ピペリジノメチル）ピリジン−２−イルオ
キシ〕プロパン−１−イルアミンと混合し、還流
温度に加熱して表記生成物を得る。
実施例 ５ 経口投与用医薬組成物 つぎの処方に従つて経口投与用医薬組成物を得
る。
成 分 ％（ｗ／ｗ） 実施例１の生成物 55. 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 20 着色剤 0.5 ポリビニルピロリドン 4.0 マイクロクリスタリンセルロース 8.0 トウモロコシ澱粉 8.0 グリコール酸ナトリウム 4.0 ステアリン酸マグネシウム 0.5 実施例１の生成物、二塩基性リン酸カルシウム
二水和物および着色剤を混合し、ポリビニルピロ
リドンの濃厚溶液を加え、顆粒化し、乾燥し、乾
燥顆粒をふるいに通す。セルロース、澱粉、グリ
コール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシ
ウムを該顆粒に加え、圧縮して100mg、150mgまた
は200mgの実施例１の生成物の遊離塩基を含有す
る錠剤にする。
実施例 ６ 注射用医薬組成物 実施例１の生成物をその塩酸塩に変え、これを
注射用の水（E.P.）に溶解して１〜５％（ｗ／
ｗ）溶液を得る。該溶液を過して清澄化し、バ
イアル中に充填し、密封し、ついで、滅菌し、該
溶液２mlを入れたバイアル入り注射用組成物を得
る。
参考例 １ １−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルア
ミノ）シクロブタン−１−エン−３，４−ジオ
ン １−アミノ−２−メトキシシクロブタン−１−
エン−３，４−ジオン1.27ｇと３−ヒドロキシプ
ロピルアミン0.75ｇをエタノール25ml中で４時間
還流する。反応混合物を冷却し、固体生成物を
過によつて集める。これをエタノールで洗浄し、
乾燥して表記化合物1.3ｇを得た。融点256−258
℃。
を得る。
元素分析値、 計算値（％）：C49.41，H5.92，N16.46 実測値（％）：C49.27，H5.88，N16.38 NMR：δ＝1.69（2H，ｍ），3.4〜3.7（4H，ｍ），
4.47（1H，ｔ，OH），7.32（3H，ブロード，アミ
ノプロトン）ppm。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R1およびR2は、各々、炭素数１〜６
    のアルキル、または、ｎが４〜６の−（CH2）o−
    結合を形成してそれらが結合する窒素原子と共に
    ５〜７員環を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される
    塩。 ２ R1R2Ｎ−ジメチルアミノである前記第１項
    の化合物。 ３ R1R2Ｎ−がピペリジノである前記第１項の
    化合物。 ４ １−［３−［４−（ピペリジノメチル）ピリジ
    ン−２−イルオキシ］プロパン−１−イルアミ
    ノ］−２−アミノシクロブタン−１−エン−３，
    ４−ジオンまたはその医薬上許容される塩あるい
    は、 １−［３−［４−（ジメチルアミノメチル）ピリ
    ジン−２−イルオキシ］プロパン−１−イルアミ
    ノ］−２−アミノシクロブタン−１−エン−３，
    ４−ジオンまたはその医薬上許容される塩である
    前記第１項の化合物。 ５ 式： ［式中、R1およびR2は、各々、炭素数１〜６
    のアルキル、または、ｎが４〜６の−（CH2）o−
    結合を形成してそれらが結合する窒素原子と共に
    ５〜７員環を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    および医薬上許容される担体からなることを特徴
    とするヒスタミンH2−拮抗剤組成物。 ６ 式： ［式中、R1およびR2は後記と同じ］ で示される化合物を、式： ［式中、Ｑはアミンと置換可能な基を意味す
    る］ で示される化合物と反応させ、ついで、必要によ
    り、医薬上許容される酸付加塩を形成することを
    特徴とする、式： ［式中、R1およびR2は、各々、炭素数１〜６
    のアルキル、または、ｎが４〜６の−（CH2）o−
    結合を形成してそれらが結合する窒素原子と共に
    ５〜７員環を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    の製法。
JP18295783A 1982-10-02 1983-09-29 ジオキソシクロブテン誘導体 Granted JPS5984867A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8228207 1982-10-02
GB8228207 1982-10-02
GB8232468 1982-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5984867A JPS5984867A (ja) 1984-05-16
JPH0441142B2 true JPH0441142B2 (ja) 1992-07-07

Family

ID=10533343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP18295783A Granted JPS5984867A (ja) 1982-10-02 1983-09-29 ジオキソシクロブテン誘導体

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS5984867A (ja)
ZA (1) ZA837334B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives
US5844578A (en) * 1990-01-30 1998-12-01 Seiko Epson Corporation Ink-jet recording apparatus and ink tank cartridge thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5984867A (ja) 1984-05-16
ZA837334B (en) 1985-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
DE3827727A1 (de) Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
JPH06509109A (ja) 選択的トリストミン　ｈ３受容体拮抗薬としてのｓ−（３−（４（５））−イミダゾリル）プロピル）イソチオウレア
EP0420396B1 (en) Imidazole derivatives as histamine h3-agonists
US20040116481A1 (en) Remedial agent for chronic articular rheumatism
US4590199A (en) Antihistaminic 2-(amino ethylamino) pyridines
US6894052B1 (en) Diarylalkylpiperazines active on the lower urinary tract
US4166859A (en) 2-Bromo-6-fluoro-N-(2-imidazolidinylidene)-benzamine and salts thereof and the use to treat hypertension
EP0105703B1 (en) Dioxocyclobutene compounds
EP0089153B1 (en) Pyridine derivatives
EP0180298B1 (en) Pyrimidine compounds
US4539318A (en) Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use
US3728455A (en) Novel compositions of matter
EP0105458B1 (en) Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH01313464A (ja) 血糖低下剤であるアルキルピペラジニルピリジン
US4461901A (en) Pyridyl containing 1,2-benzisothiazole-3-amine derivatives
JPS5984867A (ja) ジオキソシクロブテン誘導体
US6201011B1 (en) Therapeutic agent for allergic dermatitis
EP0172968A1 (en) Aminothiadiazine derivatives as histamine H2-antagonists
JPS60501207A (ja) 化合物
US4894372A (en) Pyridine compounds which have useful histamine-H2 antagonist activity
US4359466A (en) Guanidine compounds
EP0028117B1 (en) Guanidine compounds, process for preparing them and compositions containing them
US4307104A (en) Guanidine compounds
JPS58170779A (ja) ピリジン誘導体