JPH0441156B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なペプチドのＮ−アシル誘導体
に関する。

トリペプチドであるＬ−Pro−Ｌ−Leu−Gly
−NH₂（MIF）は、メラニン細胞刺激ホルモンで
ある（メルクインデツクス９版1976年参照）。内
分泌作用のほかにこのトリペプチドは、中枢神経
系に神経伝達効果又は神経変調効果を与える。臨
床研究によると、MIFは、単独で又はＬ−Dopa
と組み合わせて、パーキンソン病患者のふるえ、
硬直及び失動病に良好な影響を与える（Can.
Med.Assoc.J.107巻1097頁1972年及びWien.Klin.
Wschr.87巻822頁1975年参照）。しかしこのトリ
ペプチドの幅広い治療上の応用は、不満足な経口
活性及び短い作用期間によつて妨げられる。

Ｌ−Pro−Ｌ−Leu−Gly−NH₂の薬理作用を
保持しながら、分子構造の変更によつて経口活性
及び長い作用期間を有する化合物を得ることも試
みられた。その努力は中央にあるＬ−ロイシンを
Ｄ−ロイシンに（米国特許4278595号）又はＬ−
もしくはＤ−ロイシンのＮ−アルキル体に置き換
えることに集中された。

Ｌ−プロリンを酸又はアミノ酸で置換すること
はほとんど試みられなかつた。なぜならばＬ−ピ
ログルタミン酸に置き換えることを除いては、こ
れは無害であるが（Acta.Pharm.Suec.13巻289頁
（1976年）、薬理学的に不活性な生成物に導くにす
ぎない（J.Med.Chem.21巻165頁1978年）。

本発明者らは、次式 Ｘ−NH−CR²R³−C0−NH−CH₂−CO−R¹
Ｉ （式中R¹はNH₂基を意味し、R²及びR³は同一
でも異なつてもよく、C₁〜C₅−アルキル基、フ
エニル基、ベンジル基又はナフチル基を意味し、
又はそれらに共通の炭素原子と一緒に３〜７個の
炭素原子を有する脂肪族の環系を意味してもよ
く、又は１，１−もしくは２，２−インダンジイ
ル基を意味し、Ｘはピロール−２−イルカルボニ
ル基、インドール−２−イルカルボニル基、シク
ロペンチルカルボニル基、Ｌ−ピロリジン−２−
イルカルボニル基、Ｌ−４，５−デヒドロピロリ
ジン−２−イルカルボニル基、Ｌ−５−オキソピ
ロリジン−２−イルカルボニル基、Ｌ−１，３−
チアゾリジン−４−イルカルボニル基又はＬ−
１，４−チアザン−２−イルカルボニル基を意味
する）で表わされるペプチドのＮ−アシル誘導
体、ならびに生理的に容認される酸によるその塩
が中枢神経系に良好に作用することを見出した。

塩形成のためには特に下記の生理的に容認され
る酸が適する。塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、
こはく酸、フマル酸及びりんご酸。

R²とR³が相異なるときは、式H₂Ｎ−CR²R³−
COOHの出発物質はラセミ体として存在する。
これは公知方法により対掌体に分割され、純粋な
Ｄ−又はＬ−化合物として反応に用いられる。

Ｘ−OHが光学活性のアミノ酸であるときは、
式H₂Ｎ−CR²R³−COOHの出発物質も、そのラ
セミ体の形で反応に用いられる。そうすると２種
の立体異性ペプチドの混合物が得られ、これはク
ロマトグラフイ又は結晶化により分離できる。

新規化合物は、出発物質であるＸ−OH、H₂Ｎ
−CR²R³−COOH及びH₂Ｎ−CH₂−CO−R¹（各
記号は前記の意味を有する）を、ペプチド化学に
普通の方法で縮合させることにより製造される。

合成は、まずＸ−OHをH₂Ｎ−CR²R³−COOH
と縮合させ、次いで得られた化合物をH₂Ｎ−
CH₂−CO−R¹と反応させるか、あるいはまずH₂
Ｎ−CR²R³−COOHをH₂Ｎ−CH₂−CO−R¹と縮
合させ、生成したペプチドをＸ−OHと反応させ
ることにより行われる。個々の反応工程は、個々
の工程で反応に関与しないアミン機能及び酸機能
を適当な保護基で塞えだのち行われる。保護基の
脱離は反応後に、ペプチド化学における常法によ
り行われる。この方法はメトーデン・デル・オル
ガニツシエン・ヘミー／１巻及び／２巻
1974年版に詳しく記載されている。

新規化合物のためには下記の合成法が特に好ま
しい。場合により存在するNH基がベンジルオキ
シカルボニル基又はブチルオキシカルボニル基に
より保護されたカルボン酸Ｘ−OHを、次式 H₂Ｎ−CR²R³−CO−OR⁶ （R⁶はメチル基又はエチル基を意味する）の
アミノ酸エステルと反応させて、次式 Ｘ−NH−CR²R³−CO−OR⁶ の中間生成物にする。このためには一般に、カル
ボン酸Ｘ−OHの遊離酸機能を、アミノ酸誘導体
に作用させる前に活性化することが必要であ
る。カルボン酸の活性誘導体として優れているも
のは混合無水物（これはクロル義酸アルキルエス
テル例えばクロル義酸イソブチルエステル又はク
ロル義酸エチルエステルをその場で作用させるこ
とにより製造される）、カルボジイミド（好まし
くはジシクロヘキシルカルボジイミド）への付加
生成物又は活性エステル（好ましくはＮ−ヒドロ
キシこはく酸イミド及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミドから場合によりその場で製造できるＮ−
ヒドロキシこはく酸イミドエステル）である。活
性誘導体の縮合は、有機溶剤例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、トルオール又はジメチルホルムアミドの中
で、あるいは水−有機媒質中で塩基の存在下に行
われる。塩基としては、好ましくはトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリ
ウムが用いられる。反応温度は−10〜＋30℃、反
応時間は３時間ないし４日である。

化合物のエステル基は、水中又は水−有機媒
体中で、当量の希アルカリを用いて０〜40℃で
（反応時間は１時間ないし２日）処理することに
より、加水分解的に分離される。

酸性にして対応する仕上げ処理を行つたのち、
次式 Ｘ−NH−CR²R³−CO−OH のカルボン酸が得られ、これを次式 H₂Ｎ−CH₂−CO−R¹ のグリシン誘導体と反応させる。

その場合は一般に、カルボン酸の遊離酸機能
を、グリシン誘導体に作用させる前に活性化する
ことが必要である。この活性化は、前記方法で混
合酸無水物、カルボジイミドの付加物又は活性エ
ステルを生成することにより起こる。

こうしてＸが窒素原子の含有しない式の本発
明の化合物が得られる。Ｘが窒素原子の含有する
ときは、さらに保護基を脱離せねばならない。そ
れがベンジルオキシカルボニル基ならば、脱離は
不活性溶剤中で貴金属触媒の存在下に室温で水素
化することにより行われる。好ましい貴金属触媒
はパラジウム、白金又はラネ−ニツケルである。
好ましい実施態様においては、例えば炭末上の10
％パラジウムが用いられる。溶剤としては好まし
くはメタノール、酢酸エチル又は氷酢酸が用いら
れる。保護基が三級ブチルオキシカルボニル基で
あるときは、脱離は好ましくは過剰のトリフルオ
ル酢酸を用いて、又は不活性有機溶剤例えば酢酸
エチル、ジオキサン又はテトラヒドロフランの中
の塩化水素の溶液を用いて行われる。脱離反応は
０〜20℃で行われる。反応時間は５〜30分であ
る。

新規なジペプチドのＮ−アシル誘導体は、蛋白
分解酵素の作用に対しほとんど安定で、経口投与
で有効であり、そして長い有効期間を有する。

新物質の優越性は、特に下記のモデル試験によ
り示される。モデル試験１及び２は抗パーキンソ
ン作用を証明し、３は本願発明の物質を害なしに
適用することができることを示す物理療法上のパ
ラメーターである。モデル試験４は抑うつ作用を
証明する。

１ エバーレツト・ジーエムによれば（ガラツテ
イニ及びデユークら著アンチデプレツサント・
ドラツグス1967年164頁以下）、Ｌ−ドーパ及び
パーギリンの配合物（弱い興奮作用を有する）
をマウスに与える。中枢刺激性物質で前処置す
ることにより、まず明瞭な興奮状態を起こさせ
る。新規なトリペプチドはこの試験例におい
て、用量0.02mg／Kgの経口投与で有効である。

２ コリン作用剤ピロカルピンをラツトに投与す
ると、末梢症状のほかに中枢性ひつつきを起こ
し（Arch.exp.Path.Pharmak.247巻317頁1964
年）、これは中枢性抗コリン作用剤により、た
だし中枢性モノアミン刺激剤によつても防止で
きる（クライスコツト及びホフマン著6Int.
Congress.Pharmacol.ヘルシンキ1975年
Abstr.825）。本発明のトリペプチドによる経口
前処置は、ピロカルピンにより誘導される中枢
性ひつかきを抑制する。

３ モデル試験１及び２で有効な物質を、さらに
マウスについて有効性及び毒性を調べた。その
場合症状をアーヴインの方法（プシコフアルマ
コロギア13巻222頁1968年）により把握して定
量した。種々の試験因子について、物質投与の
直前ならびに経口投与の1/2時間後、１時間後、
３時間後及び24時間後に測定した。各用量ごと
に３匹の動物群を使用し、マクロロンかごに馴
れてから30分後に、最初の挙動試験を行つた。
基本挙動、中枢刺激及び温和な抑制ならびに自
律神経症状を把握した。個々には次のものであ
る。

身体の挙動 四肢の位置 掃除挙動 意識混濁 自発及び誘導の歩行活性 呼吸 知覚運動反応（反射） 眼瞼開き幅 瞳孔の大きさ 体温その他 新規物質は歩行力の上昇ならびに増強された
かぎ回り、直立及び掃除動作を起こさせる。こ
の微候はドパミン様活性及びドパミン刺激性の
物質においても同様に起こる。

新規物質はしたがつてドパミン様経過を明ら
かに刺激する。モデル試験１（Ｌ−ドーパ強化）
では、外用ドパミンの作用が増強され、試験２
（ピロカルピン刺激）及び試験３（作用像）では
内在ドパミンがその効果を増強する。

４ 中程度の用量のモルフインで皮下に前処置さ
れたラツトは、全挙動については目立たない。
しかし追加の外部刺激を加えると、例えば尾に
クリツプをはさむと、ラツトは突然硬くなつて
強硬症を起こす。刺激を除くとラツトは再び目
立たなくなる（ステイルレ著ツール・フアルマ
コロギー・カタトニゲネル・シユトツフ1971年
30頁参照）。この刺激により誘導される状態は、
本発明のトリペプチドの静脈注射によつて防止
できる。

したがつて本発明のペプチドは単独で又はＬ−
ドーパと組み合わせて、パーキンソン病及びパー
キンソン様症状ならびにうつ病の経口治療に適す
る。さらにこれは阿片剤依存の防止又は処置に用
いられる。

本発明の化合物は常法により経口的又は非経口
的（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）に投与する
ことができる。蒸気又は噴霧として鼻腔に適用す
ることも行われる。

用量は患者の年令、状態及び体重により、なら
びに投与形態により異なるが、通常は１日の用量
は経口で体重１Kgにつき約0.1〜100mg、非経口で
体重１Kgにつき約0.01〜10mgである。

新規化合物は固形又は液状の常用のガレヌス投
与形態、例えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、糖衣錠、座剤、溶液剤又は噴霧剤と
して用いられる。これらは常法により製造され
る。すなわち有効物質を普通のガレヌス助剤、例
えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、
流動性調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化
剤、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射ガス
を用いて加工する（ズツカーら著フアルマツオイ
テイツシエ・テクノロギー1978年版参照）。こう
して得られる製剤は、有効物質を普通は0.1〜99
重量％の量で含有する。

実験の部： すべての反応の経過は、シリカゲル製板F₂₅₄
（メルク社製）を使用する薄層クロマトグラフイ
により追跡された。展開剤としては、処理される
化合物の極性によつて、ジクロルメタン／アセト
ン20：１〜５：１、ジクロルメタン／メタノール
20：１〜２：１又はブタノール／酢酸エチル／氷
酢酸／水４：１：１：１が用いられた。

下記の実施例により得られた新規化合物は、薄
層クロマトグラフイによれば純粋である。NMR
スペクトルは与えられた構造と一致する。セライ
トはジヨンスーマンビル社の過助剤である。

Ｄ−又はＬ−２−メチルロイシンメチルエステ
ルの製造： メタノール1170ml中のＤ，Ｌ−２−メチルロイ
シンメチルエステル233.0gの溶液に、撹拌しなが
らＬ（＋）−酒石酸220.0ｇを添加する。Ｌ−２−
メチルロイシンメチルエステルの酒石酸塩の析出
は短時間後に始まる。沈殿を完結するため５℃で
一夜放置する。次いで沈殿を過し、少量のメタ
ノールで洗浄し、クロロホルム1500mlと10％炭酸
ソーダ溶液500mlとの間で分配する。水相をクロ
ロホルムを用いて２回抽出し、一緒にしたクロロ
ホルム抽出液を100mlの水で３回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち真空で蒸発する。〔α〕
²⁰ _D＝＋−20°（ｃ＝1.0ジクロルメタン）のＬ−２−
メチルロイシンメチルエステルが78ｇ（34％）得
られる。

Ｌ−２−メチルロイシンメチルエステルの酒石
酸塩の母液から、前記と同様にして塩基を遊離さ
せ（130ｇ）、これにメタノール中でＤ（−）−酒石
酸122ｇを添加する。Ｄ−２−メチルロイシンメ
チルエステルの酒石酸塩が沈殿し、これを前記と
同様にＤ−２−メチルロイシンメチルエステルに
する（68ｇ、31％）．〔α〕²⁰ _D＝−21°（ｃ＝1.0ジク
ロルメタン）。

実施例 1a ピロール−２−イルカルボニル−Ｌ−２−メチ
ルロイシル−グリシンアミド ジオキサン200ml中のピロール−２−カルボン
酸11.1ｇに、10℃でジシクロヘキシルカルボジイ
ミド23.0ｇ及びＬ−２−メチルロイシンメチルエ
ステル16.0gを添加する。反応混合物を10℃で２
時間、次いで室温で24時間攪拌する。生成したジ
シクロヘキシル尿素を過したのち真空で蒸発
し、残留物を酢酸エチル中に移し、10％くえん酸
水溶液、炭酸ソーダ溶液及び水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち真空で蒸発する。
シリカゲルカラムを用いるクロマトグラフイによ
り精製すると（ジクロルメタン／酢酸エチル10：
１で溶出）、ピロール−２−イルカルボニル−Ｌ
−２−メチルロイシンメチルエステルが7.5ｇ得
られた。

ジオキサン／水（４：１）100ml中のピロール
−２−イルカルボニル−Ｌ−２−メチルロイシン
メチルエステル6.4ｇに、1N水酸化ナトリウム溶
液13mlを室温で添加する。24時間後にジオキサン
の大部分を真空で留去し、残留物に水50mlを添加
し、酢酸エチルで数回抽出する。水相をくえん酸
を添加してPH２〜３となし、生成したカルボン酸
を酢酸エチルで抽出する。少量の水で洗浄したの
ち、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で蒸発する
と、ピロール−２−イルカルボニル−Ｌ−２−メ
チルロイシンが6.0ｇ得られる。

これをジメチルホルムアミド50ml及びトリエチ
ルアミン2.8mlに溶解し、−10℃で攪拌しながらク
ロル蟻酸イソブチルエステル2.7mlを滴加する。
得られた非対称酸無水物の溶液に15分後に、ジメ
チルホルムアミド10ml中のグリシンアミド塩酸塩
3.3ｇ及びトリエチルアミン4.2mlを添加する。−
10℃で１時間、次いで室温で48時間攪拌したの
ち、真空で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に移
し、有機相を10％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ溶
液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
したのち真空で蒸発する。残留物をシリカゲルカ
ラムを用いるクロマトグラフイにかけると（ジク
ロルメタン／メタノール５：１で溶出）、融点113
〜128℃（ジクロルメタン／エーテル）、〔α〕²⁰ _D＝
＋3°（ｃ＝0.5メタノール）のピロール−２−イル
カルボニル−Ｌ−２−メチルロイシル−グリシン
アミドが3.3ｇ（56％）得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

1b ピロール−２−イルカルボニル−Ｄ−２−
メチルロイシル−グリシンアミド（48％）、融
点95〜125℃（ジクロルメタン／エーテル）、
〔α〕²⁰ _D＝−4°（ｃ＝0.5メタノール） 2a シクロペンチル−カルボニル−Ｌ−２−メ
チルロイシル−グリシンアミド（59％）、融点
125〜131℃（イソプロパノール／エーテル）、
〔α〕²⁰ _D＝−12°（ｃ＝0.5メタノール） 2b シクロペンチル−カルボニル−Ｄ−２−メ
チルロイシル−グリシンアミド（49％）、融点
124〜130℃（イソプロパノール／エーテル）、
〔α〕²⁰ _D＝＋11°（ｃ＝0.5メタノール） 3a インドール−２−イルカルボニル−Ｌ−２
−メチルロイシル−グリシンアミド（37％）、
融点130〜140℃（ジクロルメタン／エーテル／
ヘキサン）、〔α〕²⁰ _D＝＋11°（ｃ＝0.5メタノール） 3b インドール−２−イルカルボニル−Ｄ−２
−メチルロイシル−グリシンアミド（45％）、
融点120〜135℃（ジクロルメタン／エーテル／
ヘキサン）、〔α〕²⁰ _D＝−14°（ｃ＝0.5メタノール） 実施例 4a Ｌ−プロリル−Ｌ−２−メチルロイシル−グリ
シンアミド ジメチルホルムアミド90ml中のＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリン13.7ｇ及びトリエ
チルアミン7.7mlに、−10℃でクロル蟻酸イソブチ
ルエステル7.3mlを滴加する。得られた非対称酸
無水物の溶液に、15分後にＬ−２−メチルロイシ
ンメチルエステル8.8ｇを添加し、−10℃で１時
間、次いで室温で16時間攪拌する。反応混合物を
酢酸エチル中に移し、有機相を10％くえん酸水溶
液、炭酸ソーダ溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち真空で蒸発すると、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−２−メチルロイシンメチルエステルが20.6ｇ得
られる。

これをジオキサン／水（４：１）250mlに室温
で溶解し、指示薬としてのチモールフタレンを用
いてアルカリ消費を調節しながら、1N水酸化ナ
トリウム溶液55mlを１mlまでの少量ずつ用いて攪
拌下にけん化する。当量の塩酸で酸性にしたの
ち、ジオキサンの大部分を真空で留去する。残留
物を酢酸エチル中に移し、希炭酸水素カリウム溶
液を用いて抽出する。水性抽出液を酸性にしたの
ち、酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を一緒にし
て少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち真空で蒸発すると、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−２−メチルロイシ
ンが13.6ｇ得られる。

ジメチルホルムアミド50ml中のＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−２−メチル
ロイシン11.3ｇ及びトリエチルアミン4.5mlに、−
10℃で撹拌しながらクロル蟻酸イソブチルエステ
ル3.9mlを滴加する。得られた非対称酸無水物の
溶液に、−10℃で撹拌しながらグリシンアミド塩
酸塩3.6ｇ及びトリエチルアミン4.6mlを添加し、
−10℃で１時間、次いで室温で48時間撹拌したの
ち真空で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に移
し、有機相を10％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ溶
液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
したのち真空で蒸発する。残留物をシリカゲルカ
ラムを用いるクロマトグラフイ（ジクロルメタ
ン／メタノール５：１で溶出）により精製する
と、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−２−メチルロイシル−グリシンアミドが
6.6ｇ得られる。

この化合物4.6ｇをメタノール150mlに溶解し、
炭末上のパラジウム（10％）0.5ｇの存在下に水
素化する。セライト上で過し、液を真空で蒸
発する。残留物をエーテル中で摩擦して結晶化さ
せると、融点128〜132℃（エーテル）、〔α〕²⁰ _D＝
−33°（ｃ＝0.5メタノール）のＬ−プロリル−Ｌ
−２−メチルロイシル−グリシンアミドが2.7ｇ
得られる。

4b Ｌ−プロリル−Ｄ−２−メチルロイシル−
グリシンアミド（35％）、融点155〜160℃（エ
ーテル／ヘキサン）、〔α〕²⁰ _D＝−37°（ｃ＝0.5メ
タノール） 5a Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−２−メチルロイ
シル−グリシンアミド（23％）、融点188〜191
℃（メタノール／エーテル）、〔α〕²⁰ _D＝−4°（ｃ
＝0.5メタノール） 5b Ｌ−ピログルタミル−Ｄ−２−メチルロイ
シル−グリシンアミド（23％）、融点202〜204
℃（ジクロルメタン／エーテル）、〔α〕²⁰ _D＝−
25°（ｃ＝0.5メタノール） 実施例 6a ４，５−デヒドロ−Ｌ−プロリル−Ｌ−２−メ
チルロイシル−グリシンアミド Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４，５−デヒド
ロ−Ｌ−プロリンから実施例4aと同様にして、
Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４，５−デヒドロ
−Ｌ−プロリル−Ｌ−２−メチルロイシル−グリ
シンアミドを製造する。保護基の脱離は下記のよ
うに行う。ブチルオキシカルボニル化合物0.8ｇ
を、ジオキサン中の6N塩化水素溶液15mlを用い
て室温で10分間処理する。次いで真空で蒸発し、
残留物をトルオールと共に数回蒸発したのち、イ
ソプロパノール／エーテルから結晶化すると、融
点137〜153℃（イソプロパノール／エーテル）の
４，５−デヒドロ−Ｌ−プロリル−Ｌ−２−メチ
ルロイシル−グリシンアミドが0.5ｇ得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

6b ４，５−デヒドロ−Ｌ−プロリル−Ｄ−２
−メチルロイシル−グリシンアミド（27％）、
〔α〕²⁰ _D＝−15°（ｃ＝0.5メタノール） 7a Ｌ−１，３−チアゾリジン−４−イルカル
ボニル−Ｌ−２−メチルロイシル−グリシンア
ミド塩酸塩、融点155〜165℃（メタノール／エ
ーテル）、〔α〕²⁰ _D＝−61°（ｃ＝0.5メタノール） 7b Ｌ−１，３−チアゾリジン−４−イルカル
ボニル−Ｄ−２−メチルロイシル−グリシンア
ミド塩酸塩、融点190〜200℃（メタノール／エ
ーテル）、〔α〕²⁰ _D＝−50°（ｃ＝0.5メタノール） 8a Ｌ−１，４−チアザン−３−イルカルボニ
ル−Ｌ−２−メチルロイシル−グリシンアミド
塩酸塩、融点184〜188℃（メタノール／エーテ
ル）、〔α〕²⁰ _D＝＋13°（ｃ＝0.5メタノール） 8b Ｌ−１，４−チアザン−３−イルカルボニ
ル−Ｄ−２−メチルロイシル−グリシンアミド
塩酸塩、融点176〜181℃（メタノール／エーテ
ル）、〔α〕²⁰ _D＝＋2°（ｃ＝0.5メタノール） 実施例 ９ Ｌ−プロリル−１−アミノシクロペント−１−
イルカルボニル−グリシンアミド ジオキサン50ml中の１−アミノシクロペンタン
−１−カルボン酸メチルエステル5.6ｇに、10℃
でトリエチルアミン5.4ml及びＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−プロリンのＮ−ヒドロキシこ
はく酸イミドエステル13.5ｇを添加する。反応混
合物を10℃で２時間撹拌し、次いで水20mlを加え
て室温で20時間反応させる。混合物を酢酸エチル
中に移し、有機相を10％くえん酸水溶液、炭酸ソ
ーダ溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥したのち真空で蒸発する。固体残留物を結
晶化すると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリル−１−アミノシクロペンタン−１−カ
ルボン酸メチルエステルが11.5ｇ（79％）得られ
る。

得られたメチルエステル8.2ｇをメタノール100
mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液44mlを加
えて室温で20時間けん化する。塩酸で酸性にした
のち、真空でメタノールを除くため蒸発濃縮し、
残留水溶液を酢酸エチルで抽出する。一緒にした
抽出液を少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥したのち蒸発する。残留物をトルオールと共
に数回蒸発すると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリル−１−アミノシクロペンタン−
１−カルボン酸が7.8ｇ（約100％）得られる。

ジメチルホルムアミド30ml中のこの化合物7.7
ｇ及びトリエチルアミン2.9mlに、−10℃で撹拌し
ながらクロル蟻酸イソブチルエステル2.7mlを滴
加する。得られた非対称酸無水物の溶液に15分後
に、ジメチルホルムアミド20ml中のグリシンアミ
ド塩酸塩2.3ｇ及びトリエチルアミン2.9mlを添加
し、−10℃〜０℃で１時間、次いで室温で48時間
撹拌する。仕上げ処理のため混合物を酢酸エチル
中に移し、10％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ溶液
及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち真空で蒸発する。シリカゲル上で精製し
（ジクロルメタン／メタノール15：１で溶出）、次
いで酢酸エチル／トルオールから結晶化すると、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−
１−アミノシクロペント−１−イルカルボニル−
グリシンアミドが5.0ｇ（75％）得られる。

これをメタノール100mlに溶解し、炭末上のパ
ラジウム（10％）0.5ｇの存在下に水素化する。
理論量の水素が吸収されたのちセライト上で過
し、液を真空で蒸発し、残留物をイソプロパノ
ール及びエーテルから結晶化すると、融点167〜
168℃（イソプロパノール／エーテル）のＬ−プ
ロリル−１−アミノシクロペント−１−イルカル
ボニル−グリシンアミドが2.9ｇ（86％）得られ
る。

同様にして下記の化合物が得られる。

10 Ｌ−プロリル−１−アミノシクロプロプ−１
−イルカルボニル−グリシンアミド（15％）、
〔α〕²⁰ _D＝−37°（ｃ＝0.5メタノール） 11 Ｌ−プロリル−１−アミノシクロブト−１−
イルカルボニル−グリシンアミド（40％）、
〔α〕²⁰ _D＝−39°（ｃ＝0.5メタノール） 12 Ｌ−プロリル−１−アミノシクロヘキシ−１
−イルカルボニル−グリシンアミド（36％）、
融点143〜146℃（イソプロパノール／エーテ
ル／ヘキサン）、〔α〕²⁰ _D＝−36°（ｃ＝0.6メタノ
ール） 13 Ｌ−プロリル−１−アミノシクロヘプト−１
−イルカルボニル−グリシンアミド（31％）、
融点170〜174℃（イソプロパノール／エーテ
ル） 14 Ｌ−プロリル−２−アミノインダン−２−イ
ルカルボニル−グリシンアミド（29％）、融点
178〜181℃（酢酸エチル）、〔α〕²⁰ _D＝−38°（ｃ
＝0.5メタノール） 実施例 15 Ｌ−プロリル−Ｄ−１−アミノインダン−１−
イルカルボニル−グリシンアミド及びＬ−プロ
リル−Ｌ−１−アミノインダン−１−イルカル
ボニル−グリシンアミド ジオキサン80ml中の１−アミノインダン−１−
カルボン酸メチルエステル13.4gに、10℃でトリ
エチルアミン11.4ml及びＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−プロリンのＮ−ヒドロキシこはく酸
イミドエステル26.0ｇを添加する。反応混合物を
10℃で４時間撹拌したのち、水15mlを添加して室
温で18時間反応させる。混合物を酢酸エチル中に
移し、有機相を10％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ
溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥したのち真空で蒸発すると、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｄ，Ｌ−１−アミ
ノインダン−１−カルボン酸の粗製メチルエステ
ルが20.5ｇ（74％）得られる。

これをジオキサン300mlに溶解し、4N水酸化ナ
トリウム溶液18.0mlを加えて室温でけん化する。
希塩酸で酸性にしたのち、真空でジオキサンを大
部分蒸発除去し、残留物を酢酸エチル中に移し、
有機相を炭酸水素カリウム溶液を用いて抽出す
る。一緒にした水抽出液を塩酸で酸性にしたの
ち、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥したのち
真空で蒸発すると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｄ，Ｌ−１−アミノインダン
−１−カルボン酸が11.0ｇ（約55％）得られる。

ジメチルホルムアミド30ml中のこの化合物10.2
ｇ及びトリエチルアミン3.8mlに、−10℃で撹拌し
ながらクロル蟻酸イソブチルエステル3.5mlを滴
加する。得られた非対称酸無水物に10分後に、ジ
メチルホルムアミド30ml中のグリシンアミド塩酸
塩3.0ｇの懸濁液及びトリエチルアミン3.8mlを添
加し、−10〜０℃で１時間、次いで室温で48時間
撹拌する。仕上げ処理のため混合物を酢酸エチル
中に移し、10％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ溶液
及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち真空で蒸発する。残留物をシリカゲルを用
いるクロマトグラフイにかけると（ジクロルメタ
ン／メタノール20：１で溶出）、旋光度が上昇す
る順序で下記の両異性体が純粋な形で得られる。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル
−Ｄ−１−アミノインダン−１−イルカルボニル
−グリシンアミド3.9ｇ（34％）及びＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−１−ア
ミノインダン−１−イルカルボニル−グリシンア
ミド0.8ｇ（７％）。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル
−Ｄ−１−アミノインダン−１−イルカルボニル
−グリシンアミド3.7ｇをメタノール250mlに溶解
し、炭末上のパラジウム（10％）0.5ｇの存在下
に水素化する。理論量の水素が吸収されたのち、
混合物をセライト上で過し、液を真空で蒸発
し、残留物を酢酸エチル／石油エーテルから結晶
化すると、〔α〕²⁰ _D＝−86°（ｃ＝0.5メタノール）の
Ｌ−プロリル−Ｄ−１−アミノインダン−１−イ
ルカルボニル−グリシンアミド（15b）が2.1ｇ
（83％）得られる。

同様にしてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロピル−Ｌ−１−アミノインダン−１−イル
カルボニル−グリシンアミド0.7ｇから、〔α〕²⁰ _D
＝＋14°（ｃ＝0.5メタノール）のＬ−プロリル−
Ｌ−１−アミノインダン−１−イルカルボニル−
グリシンアミド（15a）が0.4ｇ（80％）得られ
る。

同様にして下記の化合物が得られる。

16a（参考例） Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ
−（２，２，１）−ビシクロヘプト−２−イルカ
ルボニル−グリシンアミド（11％）、融点233〜
238℃（ジクロルメタン／石油エーテル）、〔α〕
²⁰ _D＝−55°（ｃ＝0.5メタノール） 16b（参考例） Ｌ−プロリル−Ｄ−２−アミノ
−（２，２，１）−ビシクロヘプト−２−イルカ
ルボニル−グリシンアミド（26％）、融点153〜
160℃（ジクロルメタン／石油エーテル）、〔α〕
²⁰ _D＝＋3°（ｃ＝0.5メタノール） 17a Ｌ−プロリル−Ｌ−２−メチルフエニルア
ラニル−グリシンアミド（20％）、融点158〜
164℃（メタノール／エーテル／ヘキサン）、
〔α〕²⁰ _D＝＋48°（ｃ＝0.5メタノール） 17b Ｌ−プロリル−Ｄ−２−メチルフエニルア
ラニル−グリシンアミド（18％）、融点184〜
186℃（メタノール／エーテル／ヘキサン）、
〔α〕²⁰ _D＝−93°（ｃ＝0.4メタノール） 18a Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−フエ
ニルプロピオニル−グリシンアミド（21％）、
融点138〜142℃（ジクロルメタン／エーテル／
ヘキサン）、〔α〕²⁰ _D＝−15°（ｃ＝0.5メタノール） 18b Ｌ−プロリル−Ｄ−２−アミノ−２−フエ
ニルプロピオニル−グリシンアミド（24％）、
融点86〜92℃（ジクロルメタン／エーテル／ヘ
キサン）、〔α〕²⁰ _D＝−42°（ｃ＝0.5メタノール） 19a Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−フエ
ニルブチリル−グリシンアミド（15％）、融点
151〜158℃（イソプロパノール／エーテル）、
〔α〕²⁰ _D＝−5°（ｃ＝0.5メタノール） 19b Ｌ−プロリル−Ｄ−２−アミノ−２−フエ
ニルブチリル−グリシンアミド（33％）、融点
174〜175℃（イソプロパノール／エーテル）、
〔α〕²⁰ _D＝−63°（ｃ＝0.5メタノール） 20a Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−フエ
ニルバレリル−グリシンアミド（10％）、〔α〕
²⁰ _D＝−4°（ｃ＝0.5メタノール） 20b Ｌ−プロリル−Ｄ−２−アミノ−２−フエ
ニルバレリル−グリシンアミド（30％）、融点
138〜141℃（エーテル／ヘキサン）、〔α〕²⁰ _D＝
−65°（ｃ＝0.5メタノール） 21a Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−（１
−ナフチル）−プロピオニル−グリシンアミド
（10％）、融点115〜120℃、〔α〕²⁰ _D＝−9°（ｃ＝
0.5メタノール） 21b Ｌ−プロリル−Ｄ−２−アミノ−２−（１
−ナフチル）−プロピオニル−グリシンアミド
（25％）、融点113〜120℃、〔α〕²⁰ _D＝−34°（ｃ＝
0.5メタノール） 実施例 22（参考例） 実施例15と同様に操作し、ただしベンジルオキ
シカルボニル保護基を、氷酢酸中で臭化水素酸を
用いて脱離すると、下記の化合物が得られる。

22a Ｌ−プロリル−Ｌ−２−アミノ−２−ｐ−
ブロムフエニル−ブチリル−グリシンアミド臭
化水素酸塩（10％）、融点196〜210℃、〔α〕²⁰ _D
＝0°（ｃ＝0.5メタノール） 22b Ｌ−プロリル−Ｄ−２−アミノ−２−ｐ−
ブロムフエニル−ブチリル−グリシンアミド臭
化水素酸塩（25％）、融点185〜202℃、〔α〕²⁰ _D
＝−51°（ｃ＝0.5メタノール） 製剤例： 実施例 Ａ 下記組成の錠剤を錠剤機により圧搾製造する。

40mg 実施例2bの物質 120mg とうもろこし殿粉 13.5mg ゼラチン 45mg 乳糖 2.25mg エーロシル（超顕微鏡的に微粉状
の化学的に純粋な珪酸） 6.75mg ばれいしよ殿粉（６％のりとし
て） 実施例 Ｂ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

20mg 実施例2bの物質 60mg 心物質 60mg 糖衣材料 心物質はとうもろこし殿粉９部、乳糖３部及び
ルビスコルVA64（ビニルピロリドン−ビニルア
セテート共重合物60：40、Pharm.Ind.1962
586）１部から成る。糖衣材料は蔗糖５部、とう
もろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部及びタル
ク１部から成る。こうして製造された糖衣錠を、
次いで耐胃液性の皮膜で被覆する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 Ｘ−NH−CR²R³−C0−NH−CH₂−CO−R¹
   Ｉ （式中R¹はNH₂基を意味し、R²及びR³は同一
   でも異なつてもよく、C₁〜C₅−アルキル基、フ
   エニル基、ベンジル基又はナフチル基を意味し、
   又はそれらに共通の炭素原子と一緒に３〜７個の
   炭素原子を有する脂肪族の環系を意味してもよ
   く、又は１，１−もしくは２，２−インダンジイ
   ル基を意味し、Ｘはピロール−２−イルカルボニ
   ル基、インドール−２−イルカルボニル基、シク
   ロペンチルカルボニル基、Ｌ−ピロリジン−２−
   イルカルボニル基、Ｌ−４，５−デヒドロピロリ
   ジン−２−イルカルボニル基、Ｌ−５−オキソピ
   ロリジン−２−イルカルボニル基、Ｌ−１，３−
   チアゾリジン−４−イルカルボニル基又はＬ−
   １，４−チアザン−２−イルカルボニル基を意味
   する）で表わされるペプチドのＮ−アシル誘導
   体、ならびに生理的に容認される酸によるその
   塩。