JPH0441430A - エンドセリン変換酵素阻害剤 - Google Patents
エンドセリン変換酵素阻害剤Info
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- JPH0441430A JPH0441430A JP14673790A JP14673790A JPH0441430A JP H0441430 A JPH0441430 A JP H0441430A JP 14673790 A JP14673790 A JP 14673790A JP 14673790 A JP14673790 A JP 14673790A JP H0441430 A JPH0441430 A JP H0441430A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
り棗二息且里５里
本発明は式
で表される化合物（ホスホラミトン）又はその薬理的に
許容しつる塩のエンドセリン変換酵素阻害剤としての用
途に関するものである。
許容しつる塩のエンドセリン変換酵素阻害剤としての用
途に関するものである。
疋來立呈迷
エンドセリン（以下ＥＴと略す）は２１個のアミノ酸か
ら成るポリペプチドであり、ヒト及び各種哺乳動物の血
管内皮細胞及び各種組繊細胞において生産され、強力な
平滑筋収縮作用を有する。特に血管平滑筋収縮作用は、
既知物質のなかでも最も強力でかつ持続性である。ＥＴ
生成の機序は、先ずプレプロエンドセリンが生合成され
、細胞内でプロセシングを受けてビッグエンドセリン（
以下ｂＥＴと略す）となり、次にｂＥＴのＴｒｐ”−Ｖ
ａｌ”結合がエンドセリン変換酵素（以下ＥＴＣＥと略
す）によって加水分解を受けてＥＴが生成するとされて
いる。強力な平滑筋収縮作用を有するＥＴは体内の各組
織に広く分布し、生体の恒常性の維持に深く関与すると
同時に、ＥＴの過剰生産は、高血圧、虚血性心不全、心
筋梗塞、狭心症、急性腎不全、クモ膜下出血後の脳血管
章縮、脳梗塞、気管支喘息、臓器移植後の急性不全等の
原因の一つと考えられる。従ってＥＴの過剰生産を抑制
することは、上記の各種疾病の予防及び治療に有溢と考
えられ、ＥＴＣＥ阻害剤の出現が切望されている。
ら成るポリペプチドであり、ヒト及び各種哺乳動物の血
管内皮細胞及び各種組繊細胞において生産され、強力な
平滑筋収縮作用を有する。特に血管平滑筋収縮作用は、
既知物質のなかでも最も強力でかつ持続性である。ＥＴ
生成の機序は、先ずプレプロエンドセリンが生合成され
、細胞内でプロセシングを受けてビッグエンドセリン（
以下ｂＥＴと略す）となり、次にｂＥＴのＴｒｐ”−Ｖ
ａｌ”結合がエンドセリン変換酵素（以下ＥＴＣＥと略
す）によって加水分解を受けてＥＴが生成するとされて
いる。強力な平滑筋収縮作用を有するＥＴは体内の各組
織に広く分布し、生体の恒常性の維持に深く関与すると
同時に、ＥＴの過剰生産は、高血圧、虚血性心不全、心
筋梗塞、狭心症、急性腎不全、クモ膜下出血後の脳血管
章縮、脳梗塞、気管支喘息、臓器移植後の急性不全等の
原因の一つと考えられる。従ってＥＴの過剰生産を抑制
することは、上記の各種疾病の予防及び治療に有溢と考
えられ、ＥＴＣＥ阻害剤の出現が切望されている。
しかしながら、未だＥＴＣＥ阻害剤はおろか、ＥＴＣＥ
自身その実体が明らかでない。
自身その実体が明らかでない。
日が しよ−と る０
本発明の解決しようとする課題は、ＥＴＣＥの阻害剤を
見出すことである。
見出すことである。
−るための
以上の背景のもとに本発明者らは、先ずウシの頚動脈か
ら血管内皮細胞を採取し、それを人工的に培養し、培養
細胞からＥＴＣＥを見出した。次にこのＥＴＣＥに対す
る阻害剤を見出すべく種々の化合物を試験したところ、
ホスホラミトンが強い阻害活性を示すことを見出した。
ら血管内皮細胞を採取し、それを人工的に培養し、培養
細胞からＥＴＣＥを見出した。次にこのＥＴＣＥに対す
る阻害剤を見出すべく種々の化合物を試験したところ、
ホスホラミトンが強い阻害活性を示すことを見出した。
ホスホラミトンはストレプトマイセス・タナシェンシス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔａｎａｓｈｉｅｎｓｉ
ｓ）等の放線菌によって生産され［テトラヘドロン・レ
ターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、第
１巻、 ９７−１００項（１９７２年）］バチルス・サ
ーモプロテオリティカス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒ
ｍｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓ）が産出するタン自分
解酵素サーモライシン（ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｎ）に対
して強い阻害作用を有することが知られている［バイオ
ケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ
ューケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄＢ
ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎｓ）第６５巻、３５２頁−３５７頁（
１９７５年）］。
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔａｎａｓｈｉｅｎｓｉ
ｓ）等の放線菌によって生産され［テトラヘドロン・レ
ターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、第
１巻、 ９７−１００項（１９７２年）］バチルス・サ
ーモプロテオリティカス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒ
ｍｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓ）が産出するタン自分
解酵素サーモライシン（ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｎ）に対
して強い阻害作用を有することが知られている［バイオ
ケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ
ューケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄＢ
ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎｓ）第６５巻、３５２頁−３５７頁（
１９７５年）］。
しかしながら、ホスホラミトンのＥ’ＴＣＥ阻害作用に
ついては、従来全く知られていなかった。
ついては、従来全く知られていなかった。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ホスホラミトン又
はその薬理的に許容しつる塩が優れたＥＴＣＥ阻害作用
を有しており、ＥＴの過剰生産に起因する各種疾病、例
えば高血圧、虚血性心不全、心筋梗塞、狭心症、急性腎
不全、クモ膜下出血後の脳血管零線、脳梗塞、気管支喘
息、臓器移植後の急性不全等に対する治療剤及び／又は
予防剤として有用な医薬化合物であることを見出し、本
発明を完成するに至った。
はその薬理的に許容しつる塩が優れたＥＴＣＥ阻害作用
を有しており、ＥＴの過剰生産に起因する各種疾病、例
えば高血圧、虚血性心不全、心筋梗塞、狭心症、急性腎
不全、クモ膜下出血後の脳血管零線、脳梗塞、気管支喘
息、臓器移植後の急性不全等に対する治療剤及び／又は
予防剤として有用な医薬化合物であることを見出し、本
発明を完成するに至った。
以下に生化学的及び薬理学的実験例を記載し、ホスホラ
ミトンがＥＴＣＥの優れた阻害剤であることを示す。
ミトンがＥＴＣＥの優れた阻害剤であることを示す。
ｌ ＥＴＣＥの・ 「
摘出したウシ新鮮頚動脈から内皮細胞を掻採りトリブン
ン消化法Ｉこよって細胞を分散させたのち常法どおり細
胞培養し、２．６Ｘ１０１ｃ個の培養細胞をガラスホモ
ジナイザーにて破砕し、１０．０００ Ｘ ｇで遠心し
て粗膜画分を集め、次に超音波処理ののち１０５，００
０ｘｇの遠心沈澱（ミクロゾーム画分）を得た。ＥＴＣ
Ｅ活性は、合成ヒトｂＥＴ−１（３種のｂＥＴの１つ）
を基質として中性ｐＨで酵素と反応させ、生成したＥＴ
ｌ（ｂＥＴ−１から産出するＥＴ）を高速液体クロマト
法（以下ＨＰＬＣと略す）及びラジオイムノアッセイ法
（同ＲＩＡ）にて測定した。その結果ＥＴＣＥ活性は上
述のミクロゾーム画分にあり、更に０．５％トリトンＸ
−１００処理でＥＴＣＥはミクロゾーム画分から可溶化
された。この可溶化ＥＴＣＥ画分は２６４ｍｇのタン白
を含み、その比活性は３．７ｎｍｏｌ Ｅ Ｔ ／ ｍ
ｇタン白／時間であった。酵素反応の至適ｐＨは７１付
近てあり、ｐ）１６．６以下或はｐＨ７，６以上で酵素
活性は著減した。
ン消化法Ｉこよって細胞を分散させたのち常法どおり細
胞培養し、２．６Ｘ１０１ｃ個の培養細胞をガラスホモ
ジナイザーにて破砕し、１０．０００ Ｘ ｇで遠心し
て粗膜画分を集め、次に超音波処理ののち１０５，００
０ｘｇの遠心沈澱（ミクロゾーム画分）を得た。ＥＴＣ
Ｅ活性は、合成ヒトｂＥＴ−１（３種のｂＥＴの１つ）
を基質として中性ｐＨで酵素と反応させ、生成したＥＴ
ｌ（ｂＥＴ−１から産出するＥＴ）を高速液体クロマト
法（以下ＨＰＬＣと略す）及びラジオイムノアッセイ法
（同ＲＩＡ）にて測定した。その結果ＥＴＣＥ活性は上
述のミクロゾーム画分にあり、更に０．５％トリトンＸ
−１００処理でＥＴＣＥはミクロゾーム画分から可溶化
された。この可溶化ＥＴＣＥ画分は２６４ｍｇのタン白
を含み、その比活性は３．７ｎｍｏｌ Ｅ Ｔ ／ ｍ
ｇタン白／時間であった。酵素反応の至適ｐＨは７１付
近てあり、ｐ）１６．６以下或はｐＨ７，６以上で酵素
活性は著減した。
即ち、本酵素は極めて狭い中性ｐｌ（領域でのみ活性で
あるという著しい特徴を有する。またＥＤＴＡや叶フェ
ナンスロリンとい−った２価金属キレート剤で完全に阻
害されたので、本酵素は活性中心に金属を配位した金属
プロテアーゼの一種であることが判明した。また、ゲル
濾過法による本酵素の分子量は約１００．０００であっ
た。
あるという著しい特徴を有する。またＥＤＴＡや叶フェ
ナンスロリンとい−った２価金属キレート剤で完全に阻
害されたので、本酵素は活性中心に金属を配位した金属
プロテアーゼの一種であることが判明した。また、ゲル
濾過法による本酵素の分子量は約１００．０００であっ
た。
２ ホスホラミ ′ンのＥＴＣＥ 宙実験例１で得ら
れたＥＴＣＥが金属ブロテアゼの一種であるとの知見を
もとに、各種金属プロテアーゼ阻害物質によるＥＴＣＥ
阻害効果を調べたところ、ホスホラミトンがＥＴＣＥを
阻害した。
れたＥＴＣＥが金属ブロテアゼの一種であるとの知見を
もとに、各種金属プロテアーゼ阻害物質によるＥＴＣＥ
阻害効果を調べたところ、ホスホラミトンがＥＴＣＥを
阻害した。
即ち、ＥＴＣＥＩＩμｇとｌμＭｂＥＴ−１を、ホスホ
ラミトン不在及び存在下にて０５Ｍトリス塩酸緩衝液（
ｐＨ７，２）中で３７°Ｃ１９０分間反応させて、ＥＴ
生成量をＲＩＡ法にて定量し、ホスホラミトンのＥＴＣ
Ｅ阻害活性を測定した。第１表に示す結果から、ホスホ
ラミトンのＥＴＣＥに対する５０％阻害濃度は約１μＭ
であった。
ラミトン不在及び存在下にて０５Ｍトリス塩酸緩衝液（
ｐＨ７，２）中で３７°Ｃ１９０分間反応させて、ＥＴ
生成量をＲＩＡ法にて定量し、ホスホラミトンのＥＴＣ
Ｅ阻害活性を測定した。第１表に示す結果から、ホスホ
ラミトンのＥＴＣＥに対する５０％阻害濃度は約１μＭ
であった。
ブタの冠状動脈を摘出後、幅１ｍｍ、長さ１０ｍｍのラ
セン状標本を作製した。内皮細胞を剥離後、９５％０２
．５％Ｃ０２の混合ガスで飽和したクレブス・ヘンゼラ
イト液を満たした５＋＋１のマグヌス管に懸垂し、張力
の変化を等尺性に測定記録した。３０ｎＭ ｂＥＴ−１
をマグヌス管内に添加することにより得られた収縮に対
するホスホラミトン１ｍＭの影響を検討した。尚、ホス
ホラミトンはｂＥＴ−１添加６０分前にマグヌス管に添
加した。
セン状標本を作製した。内皮細胞を剥離後、９５％０２
．５％Ｃ０２の混合ガスで飽和したクレブス・ヘンゼラ
イト液を満たした５＋＋１のマグヌス管に懸垂し、張力
の変化を等尺性に測定記録した。３０ｎＭ ｂＥＴ−１
をマグヌス管内に添加することにより得られた収縮に対
するホスホラミトン１ｍＭの影響を検討した。尚、ホス
ホラミトンはｂＥＴ−１添加６０分前にマグヌス管に添
加した。
第１図に示すようにホスホラミトン（１ｍＭ）はｂＥＴ
−１による血管収縮をほぼ完全に抑制した。
−１による血管収縮をほぼ完全に抑制した。
雄性ウィスターキョウトラットをベントパルビタールナ
トリウム麻酔下にて、大腿動脈及び大腿静脈にそれぞれ
血圧測定用及び薬剤投与用カニユーレを挿入した。手術
１日後、圧トランスデュサーを介し無麻酔、無拘束下に
血圧及び心拍数を測定した。尚、心拍数は血圧の脈波よ
り心拍計を用い測定した。ｂ Ｅ Ｔ −１２ｎｍｏｌ
／ｋｇ静脈内投与により惹起される血圧及び心拍数の変
化に対するホスホラミトン１−１０ｍｇ／ｋｇの影響を
検討した。尚、ホスホラミトンはｂＥＴ−１投与３分前
に静脈内投与した。
トリウム麻酔下にて、大腿動脈及び大腿静脈にそれぞれ
血圧測定用及び薬剤投与用カニユーレを挿入した。手術
１日後、圧トランスデュサーを介し無麻酔、無拘束下に
血圧及び心拍数を測定した。尚、心拍数は血圧の脈波よ
り心拍計を用い測定した。ｂ Ｅ Ｔ −１２ｎｍｏｌ
／ｋｇ静脈内投与により惹起される血圧及び心拍数の変
化に対するホスホラミトン１−１０ｍｇ／ｋｇの影響を
検討した。尚、ホスホラミトンはｂＥＴ−１投与３分前
に静脈内投与した。
第２−３図に示すようにホスホラミトン１−１０ｍｇ／
ｋｇは用量依存的にｂＥＴ−１の昇圧反応（第２図）及
び心拍数の減少（第３図）を抑制した。特にホスホラミ
トン１０ｍｇ／ｋｇは上記の反応をほぼ完全に抑制した
。
ｋｇは用量依存的にｂＥＴ−１の昇圧反応（第２図）及
び心拍数の減少（第３図）を抑制した。特にホスホラミ
トン１０ｍｇ／ｋｇは上記の反応をほぼ完全に抑制した
。
５ モルモ にお（るｂＥＴ−１圧
雄性モルモットをウレタン及びアルファーフロラロース
麻酔下に、気管カニユーレを施し人工呼吸を行った。動
物の自発呼吸はサクシニルコリンにより消失せしめた。
麻酔下に、気管カニユーレを施し人工呼吸を行った。動
物の自発呼吸はサクシニルコリンにより消失せしめた。
血圧は総頚動脈に挿入したカニユーレを圧トランスデユ
ーサ−に接続して測定した。気道抵抗の変化はコンチェ
トとレスラの方法に従い気管内カニユーレの側圧を指標
として測定した。ｂ Ｅ Ｔ −１４ｎｍｏｌ／ｋｇの
静脈内投与により惹起される昇圧反応及び気道抵抗の増
加に対するホスホラミトン１０ｍｇ／ｋｇの影響を検討
した。尚、ホスホラミトンはｂＥＴ−１投与２分前に静
脈内投与した。
ーサ−に接続して測定した。気道抵抗の変化はコンチェ
トとレスラの方法に従い気管内カニユーレの側圧を指標
として測定した。ｂ Ｅ Ｔ −１４ｎｍｏｌ／ｋｇの
静脈内投与により惹起される昇圧反応及び気道抵抗の増
加に対するホスホラミトン１０ｍｇ／ｋｇの影響を検討
した。尚、ホスホラミトンはｂＥＴ−１投与２分前に静
脈内投与した。
第４−５図に示すようにホスホラミトン１０ｍｇ／ｋｇ
はｂＥＴ−１誘発による昇圧反応（第４図）及び気道抵
抗の増加（第５図）をほぼ完全に抑制した。
はｂＥＴ−１誘発による昇圧反応（第４図）及び気道抵
抗の増加（第５図）をほぼ完全に抑制した。
上記の生化学及び薬理試験によって明らかにされたよう
に、ホスホラミトン又はその薬理的に許容しうる塩は優
れたＥＴＣＥ阻害作用を有しており、ＥＴの過剰生産に
起因する各種疾病、例えば高血圧、虚血性心不全、心筋
梗塞、狭心症、急性腎不全、クモ膜下出血後の脳血管零
線、脳梗塞、気管支喘息、臓器移植後の急性不全等に対
する治療剤及び／又は予防剤として有用な医薬化合物で
ある。
に、ホスホラミトン又はその薬理的に許容しうる塩は優
れたＥＴＣＥ阻害作用を有しており、ＥＴの過剰生産に
起因する各種疾病、例えば高血圧、虚血性心不全、心筋
梗塞、狭心症、急性腎不全、クモ膜下出血後の脳血管零
線、脳梗塞、気管支喘息、臓器移植後の急性不全等に対
する治療剤及び／又は予防剤として有用な医薬化合物で
ある。
本発明の有効成分であるホスホラミトンは遊離体として
も又はその薬理的に許容しつる塩としても投与すること
ができる。薬理的に許容しうる塩は、ホスホラミトンに
薬理的に許容される塩基性化合物を作用させることによ
り容易に製造することができる。該塩基性化合物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルノウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等を挙げることができる。
も又はその薬理的に許容しつる塩としても投与すること
ができる。薬理的に許容しうる塩は、ホスホラミトンに
薬理的に許容される塩基性化合物を作用させることによ
り容易に製造することができる。該塩基性化合物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルノウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等を挙げることができる。
ホスホラミトン又はその薬理的に許容しつる塩は経口的
にも非経口的にも投与することができる。
にも非経口的にも投与することができる。
投与形態としては、錠剤、火剤、散剤、カプセル剤若し
くは顆粒剤等の固形剤であってもよく、また溶液、懸濁
液、乳液若しくは分散液等の液剤であってもよい。更に
非経口的に投与する場合には、注射剤、点滴注射剤とし
ても用いることができる。
くは顆粒剤等の固形剤であってもよく、また溶液、懸濁
液、乳液若しくは分散液等の液剤であってもよい。更に
非経口的に投与する場合には、注射剤、点滴注射剤とし
ても用いることができる。
更に、ホスホラミトン又はその薬理的に許容しつる塩は
適当な医薬担体と混合して用いることもできる。医薬担
体としては、例えばアラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン、乳糖、砂糖、
コーンスターチ、結晶セルロース、リン酸カリウム、グ
リシン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、ばれいしょデンプン又はラウリン硫酸
ナトリウム等が挙げられる。
適当な医薬担体と混合して用いることもできる。医薬担
体としては、例えばアラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン、乳糖、砂糖、
コーンスターチ、結晶セルロース、リン酸カリウム、グ
リシン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、ばれいしょデンプン又はラウリン硫酸
ナトリウム等が挙げられる。
ホスホラミトン又はその薬理的に許容しうる塩の投与量
は、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状の程度及び投
与経路等によっても異なるが、通常成人において１日当
り、特に経口投与では０．５〜１００ｎ＋ｇ／ｋｇ、好
ましくは１〜５０＋ｎｇ／ｋｇが適当である。
は、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状の程度及び投
与経路等によっても異なるが、通常成人において１日当
り、特に経口投与では０．５〜１００ｎ＋ｇ／ｋｇ、好
ましくは１〜５０＋ｎｇ／ｋｇが適当である。
（以下余白）
実施例１
（錠剤）
ホスホラミトン ４５０ｇトウモロコシ
デンプン ２０．１ｇ乳糖
８２．４ｇポリビニルピロリドン ３．
０ｇ結晶セルロース ３８．０ｇステアリ
ン酸マグネシウム １．５ｇ合計
１９０ｇ ホスホラミトン、乳糖、トウモロコシデンプン及び結晶
セルロースを混合し、これにポリビニルピロリドンのア
ルコール溶液を加え混練造粒し、乾燥後整粒する。次い
でステアリン酸マグネシウムを加え、打錠機で直径８ｍ
ｍ、重量１９０ｍｇの錠剤とした。
デンプン ２０．１ｇ乳糖
８２．４ｇポリビニルピロリドン ３．
０ｇ結晶セルロース ３８．０ｇステアリ
ン酸マグネシウム １．５ｇ合計
１９０ｇ ホスホラミトン、乳糖、トウモロコシデンプン及び結晶
セルロースを混合し、これにポリビニルピロリドンのア
ルコール溶液を加え混練造粒し、乾燥後整粒する。次い
でステアリン酸マグネシウムを加え、打錠機で直径８ｍ
ｍ、重量１９０ｍｇの錠剤とした。
実施例２
（注射剤）
ホスホラミトン１０ｇを注射用蒸留水２βに溶解する。
この溶液を孔径０．２２μＭのメンプランフランフィル
ターで濾過後、無菌操作にて２ｍ７！宛アンプルに分注
し、溶封して注射剤とする。
ターで濾過後、無菌操作にて２ｍ７！宛アンプルに分注
し、溶封して注射剤とする。
実施例３
（散剤）
ホスホラミトン １０ｇ乳糖
９０ｇ０ｇ合計
１００ｇ上記成分をＶ型混合機中で均一に混合して１
０倍散を得る。
９０ｇ０ｇ合計
１００ｇ上記成分をＶ型混合機中で均一に混合して１
０倍散を得る。
良吸旦廟呈
本発明のホスホラミトン又はその薬理的に許容しうる塩
を含有してなるエンドセリン変換酵素阻害剤は、エンド
セリンが関与する血管及び気管筋収縮作用に拮抗する薬
剤として、ひいてはヒトの高血圧症、気管支喘息、急性
腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管彎縮及び臓
器移植後の急性不全の治療薬として有用である。
を含有してなるエンドセリン変換酵素阻害剤は、エンド
セリンが関与する血管及び気管筋収縮作用に拮抗する薬
剤として、ひいてはヒトの高血圧症、気管支喘息、急性
腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管彎縮及び臓
器移植後の急性不全の治療薬として有用である。
第１図はホスホラミトン非存在下（・）及びホスホラミ
トン存在下（０）のブタ摘出冠状動脈標本におけるビッ
グエンドセリン−１収縮に対する作用を示す。 第２図はラットにおけるビッグエンドセリンｌ誘発の昇
圧反応（○）に対するホスホラミトン１ｍｇ／ｋｇ （
ム）及び１０ｍｇ／ｋｇ （ＩＩ）の作用を示す。 第３図はラットにおけるビッグエンドセリン１誘発の心
拍数減少（○）に対するホスホラミトン１ｍｇ／ｋｇ
（ム）及び１０ｍｇ／ｋｇ （厘）の作用を示す。 第４図はモルモットにおけるビッグエンドセリン−１誘
発血圧の変化（○）に対するホスホラミトン１０ｎ＋ｇ
／ｋｇ （・）の作用を示す。 第５図はモルモットにおけるピングエンドセリン−１誘
発気道抵抗の変化（○）に対するホスホラミトン１０ｍ
ｇ／ｋｇ （・）の作用を示す。
トン存在下（０）のブタ摘出冠状動脈標本におけるビッ
グエンドセリン−１収縮に対する作用を示す。 第２図はラットにおけるビッグエンドセリンｌ誘発の昇
圧反応（○）に対するホスホラミトン１ｍｇ／ｋｇ （
ム）及び１０ｍｇ／ｋｇ （ＩＩ）の作用を示す。 第３図はラットにおけるビッグエンドセリン１誘発の心
拍数減少（○）に対するホスホラミトン１ｍｇ／ｋｇ
（ム）及び１０ｍｇ／ｋｇ （厘）の作用を示す。 第４図はモルモットにおけるビッグエンドセリン−１誘
発血圧の変化（○）に対するホスホラミトン１０ｎ＋ｇ
／ｋｇ （・）の作用を示す。 第５図はモルモットにおけるピングエンドセリン−１誘
発気道抵抗の変化（○）に対するホスホラミトン１０ｍ
ｇ／ｋｇ （・）の作用を示す。
Claims (1)
- （１） ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ で表される化合物（ホスホラミドン）又はその塩を含有
してなるエンドセリン変換酵素阻害剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14673790A JPH0441430A (ja) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | エンドセリン変換酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14673790A JPH0441430A (ja) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | エンドセリン変換酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0441430A true JPH0441430A (ja) | 1992-02-12 |
Family
ID=15414457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14673790A Pending JPH0441430A (ja) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | エンドセリン変換酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0441430A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5608078A (en) * | 1993-03-30 | 1997-03-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Phosphonomethyldipeptides and process for preparation thereof |
-
1990
- 1990-06-05 JP JP14673790A patent/JPH0441430A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5608078A (en) * | 1993-03-30 | 1997-03-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Phosphonomethyldipeptides and process for preparation thereof |
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